i  

T.C

ANKARA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

POLİKİSTİK OVER SENDROMLU HASTALARDA ORAL

KONTRASEPTİF ÖN TEDAVİSİNİ TAKİBEN, OVULASYON

İNDÜKSİYONUNUN İLK GÜNÜNDE GONADOTROPİN SALGILATICI

HORMON (GnRH) ANTAGONİSTİ BAŞLANAN HASTALARLA, GnRH

ANTAGONİSTİNİN KLASİK OLARAK BAŞLANDIĞI HASTALARDA

IN VİTRO FERTİLİZASYON (IVF) SONUÇLARININ

KARŞILAŞTIRILMASI

Dr. Evren KOÇBULUT

KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI

TIPTA UZMANLIK TEZİ

DANIŞMAN

Prof. Dr. Murat SÖNMEZER

ANKARA

2011

ii  

TEZ DEĞERLENDİRME JÜRİSİ RAPORU

iii  

ÖNSÖZ

Bu tezin ortaya çıkışında, yürütülmesi ve sonuçlaması aşamalarında desteğini hiçbir

zaman esirgemeyen tez danışmanım Prof. Dr. Murat Sönmezer’e, laboratuar aşamasında

verdiği desteklerden dolayı Uz. Dr. Sinan Özkavukçu’ya, istatistik aşamasındaki

desteklerinden dolayı Yrd. Doç. Dr. Derya Öztuna’ya, İhtisas sürem boyunca yetişmemde

emeği geçen tüm hocalarım, uzmanlarım ve yardımlarını esirgemeyen asistan arkadaşlarıma,

beni yetiştirip büyüten ve bugünlere gelirken yaşadığım her türlü zorlukta yanımda olan

annem, babam ve kardeşime teşekkürü bir borç bilirim.

Dr. Evren KOÇBULUT

iv  

İÇİNDEKİLER

Kabul ve Onay ...................................................................................................................... i

Önsöz .................................................................................................................................... ii

İçindekiler .................................................................................................................... iii,iv,v

Simgeler ve kısaltmalar Dizini .......................................................................................... vi

Şekiller Dizini..................................................................................................................... vii

Tablolar dizini .................................................................................................................. viii

1.GİRİŞ..................................................................................................................................1

2.GENEL BİLGİLER ..........................................................................................................3

2.1.Polikistik Over Sendromu .................................................................................3

2.2. Polikistik Over Sendromu Patofizyolojisi .......................................................5

2.3. PKOS’ta ovulasyon indüksiyon yöntemleri ....................................................8

2.3.1. Diyet ve Klomifen Sitrat (CC.............................................................8

2.3.2. İnsulin duyarlılaştırıcı ajanlar: Metformin......................................8

2.3.3. Diğer insulin duyarlılaştırıcı ajanlar (Thiazolidindionlar) .......... 9

2.3.4. Laparoskopik Overyan Drilling ......................................................10

2.3.5 Aromataz İnhibitörleri......................................................................10

2.3.6. Gonadotropinler ...............................................................................11

2.4. PKOS ve IVF....................................................................................................12

2.4.1. GnRH Antagonistleri ve Kombine Oral Kontraseptifler..............13

2.4.2. PKOS’ta antagonistlerin siklusun erken fazında uygulamaları ..14

v  

3.GEREÇ VE YÖNTEMLER...........................................................................................15

3.1 Hasta grubu ......................................................................................................15

3.2. Ovulasyon indüksiyonu ve antagonist protokolleri......................................15

3.3. Hastaların laboratuar ve klinik takibi...........................................................16

3.4. Ovulasyonun tetiklenmesi, oosit toplanması, ICSI ve embriyo transferi...16

3.5. Overyan Hiperstimulasyon Sendromu ile ilgili kriterler.............................17

3.6. İstatistik ............................................................................................................18

4.BULGULAR ....................................................................................................................19

4.1.Demografik özellikler.......................................................................................19

4.2. Oosit toplanmasından önceki klinik takip, ultrasonografik takip, ilaç dozları

ve siklusun hormonal verileri ................................................................................20

4.3. Stimulasyon süresince FSH, LH, Estradiol (E2) ve Progesteron

hormonlarının belirli günlerde gruplararası farklarının değerlendirilmesi ....20

4.3.1. Siklustaki FSH değişimleri...............................................................20

4.3.2. Siklustaki LH değişimleri.................................................................21

4.3.3. Siklustaki Estradiol değişimleri.......................................................22

4.3.4. Siklustaki progesteron değişimleri..................................................23

4.3.5. Prematüre lüteinizasyon ile ilgili sonuçlar .....................................24

4.3.5.1. Progesteronun ≥ 1,2 olduğu hastalar ...............................24

4.3.5.2. Progesteronun ≥ 1,9 olduğu hastalar ...............................24

4.4. Oosit toplanması sonrasında elde edilen oosit, fertilizasyon, embriyo

ve gebelikle ilişkili sonuçlar ...................................................................................24

vi  

5.TARTIŞMA .....................................................................................................................26

6.SONUÇLAR ....................................................................................................................30

ÖZET...................................................................................................................................31

SUMMARY.........................................................................................................................32

KAYNAKLAR....................................................................................................................33

EKLER................................................................................................................................37

EK-1 Bilgilendirilmiş Gönüllü Onam Formu..................................................................37

Ek-2 Hasta takip Formu....................................................................................................38

vii  

SİMGELER VE KISALTMALAR

PKOS : Polikistik over sendromu

LH : Lüteinleştirici Hormon

P : Progesteron

GnRH : Gonadotropin Salıtıcı Hormon

IVF : İn Vitro Fertilizasyon

A : Androstenedion

FSH : Folikül Stimüle Edici Hormon

DHEA : Dehidro Epiandrostenedion

DHEA-S : Dehidro Epiandrostenedion Sülfat

17-OHP : 17α-hidroksiprogesteron

CC : Klomifen Sitrat

LOD : Laparoskopik Overyan Driling

IUI : İntrauterin İnseminasyon

KOK : Kombine Oral Kontraseptif

hCG : Human Koryonik Gonadotropin

ICSI : İntrasitoplazmik Sperm Enjeksiyonu

OKK : Oosit Kumulus Kompleksleri

E2 : Estradiol

OHSS : Overyan Hiperstimulasyon Sendromu

r-FSH : Rekombinant FSH

SHBG : Serbest Hormon Bağlayıcı Globulin

viii  

ŞEKİLLER DİZİNİ

Şekil 4.3.2. Siklustaki LH değişim eğrileri .......................................................................21

Şekil 4.3.3. Siklustaki E2 değişim eğrileri ........................................................................22

Şekil 4.3.4. Siklustaki progesteron değişim eğrileri ........................................................23

ix  

TABLOLAR DİZİNİ

Tablo 2.1. PKOS’ta tanı kriterleri ..................................................................................... 4

Tablo 3.4. Embriyo kalite skorlaması ..............................................................................17

Tablo 3.5. Overyan Hiperstimulasyon Sendromu ile ilgili kriterler..............................17

Tablo 4.1 Hastaların demografik özellikleri ....................................................................19

Tablo 4.2.1. Oosit toplanmasından önce elde edilen klinik, ultrasonografik ve

laboratuar bulgular.........................................................................................................20

Tablo 4.3.1. Siklustaki FSH değişimleri .........................................................................20

Tablo 4.3.2. Siklustaki LH değişimleri ...........................................................................21

Tablo 4.3.3. Siklustaki Estradiol değişimleri ..................................................................22

Tablo 4.3.4. Siklustaki progesteron değişimleri .............................................................23

Tablo 4.4. Oosit toplanmasından sonraki dönem sonuçları ...........................................25

1  

1.GİRİŞ

Polikistik Over Sendromu (PKOS) reprodüktif dönemdeki kadınların yaklaşık

%10’unda görülen hiperandrojenizm, kronik anovulasyon, bilateral polikistik görünümde

overler ve sıklıkla hiperinsülinemi ve insülin rezistansı ile karakterize bir hastalıktır.

Hiperinsülinemi ve insülin rezistansı overyan androjen metabolizmasında anormalliklere ve

değişen gonadotropin yanıtına neden olmaktadır. Polikistik over sendromuna sahip olan

hastalar sıklıkla overyan stimulasyona aşırı bir yanıt vermekte ve bu hastalarda aşırı büyümüş

overler, karında asit gelişimi, hemokonsantrasyon ve buna bağlı böbrek fonksiyonlarında

bozulma, oligüri ve bazen de akciğer ödemi ile karakterize overyan hiperstimulasyon

sendromu (OHSS) ile daha sık olarak karşılaşılmaktadır (1). Ayrıca PKOS’lu hastalarda

menstrüel siklusun başlangıcında lüteinleştirici hormon (LH) düzeyleri sıklıkla yüksek

düzeyde izlenmekte ve yüksek LH ve bunun beraberinde yüksek progesteronun (P) folikül ve

oosit gelişimi üzerinde olumsuz bir etkiye yol açtığı bilinmektedir. Bu yüksek LH düzeylerini

baskılamak amacı ile bazı tedavi seçenekleri mevcuttur. Bunlardan biri gonadotropinler ile

yapılan ovulasyon indüksiyon tedavisi öncesinde oral kontraseptif kullanılarak overyan

yanıtın baskılanmasıdır. PKOS’lu hastalarda kontrollü overyan hiperstimulasyon yapılırken,

hem gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) agonistleri ile gerçekleştirilen uzun protokol

öncesinde, hem de GnRH antagonist protokolleri öncesinde oral kontraseptifler kullanılabilir.

GnRH antagonistleri 2000’li yılların başlarında yapılan 5 randomize kontrollü çalışma ile

birlikte etkin bir şekilde ovulasyon indüksiyon rejimlerinde kullanılmaya başlanmıştır (2).

Ovulasyon indüksiyon rejimlerinde GnRH agonist veya antagonistlerinin kullanılmasındaki

ana amaç erken LH yükselmesini ve ovulasyonu önlemektir. Klasik olarak GnRH

antagonistleri iki farklı şekilde başlanabilir. Bunlarda ilki “sabit protokol” olarak adlandırılır

ve GnRH antagonisti ovulasyon indüksiyonun 6. gününde başlanır. İkincisi ise, “esnek

protokol” olarak adlandırılır ve GnRH antagonisti en büyük folikül çapı 13-14 mm olunca ya

da serum estradiol düzeyi 300-350 pg/ml’yi geçince başlanır. GnRH antagonistlerinin

kullanıldığı protokollerde en sık karşılaşılan problemlerden birisi erken dönemde serum LH

ve progesteron düzeylerinde meydana gelen yükselmeye bağlı olarak oosit ve endometrium

üzerinde olumsuz bir etkiye yol açabilecek “prematür lüteinizasyon''un gerçekleşmesidir.

GnRH antagonistlerinin PKOS’lu hastalarda, menstrüel siklusun erken döneminde

başlanması ilk olarak bir intrauterin inseminasyon çalışmasında (3), daha sonra da GnRH

uzun protokolünün kontrol grubu olarak kullanıldığı karşılaştırmalı bir IVF çalışmasında

gerçekleştirilmiştir (4). Çalışmamızda PKOS hastalarında %2-35 arasında izlenen (5)

2  

prematür lüteinizasyonun önlenmesi amacı ile oral kontraseptif ile gerçekleştirilen ön tedavi

sonrasında klasik olarak GnRH antagonisti başlanan hastalar ile ovulasyon indüksiyonu ile

aynı anda GnRH antagonistleri başlanan hastaların invitro fertilizasyon (IVF) sonuçlarının

karşılaştırmak amaçlanmıştır.

3  

2.GENEL BİLGİLER

2.1. POLİKİSTİK OVER SENDROMU

Polikistik over görünümü, ultrasonografi başta olmak üzere görüntüleme yöntemleri

kullanılarak genel populasyonun %20-33’ünde saptanmaktadır (6). Ancak ultrasonografide

polikistik over görünümü olan her kadında klinik ve biyokimyasal sendrom bulguları

görülmemektedir. Bu klinik ve biyokimyasal yakınmalar; menstrüel siklus bozuklukları,

obezite, androjenik alopesi, hirşutizm, akne, serum LH, testosteron, androstenedion (A) ve

insulin konsantrasyonunda artma olarak sayılabilir (7). Bu sebeplerden dolayı hastalık çok

heterojen bir kliniğe sahiptir. Kimi hastalarda tüm klasik semptomlar izlenirken, bir grup

hasta ise sadece tek bir bulgu ile kendini gösterebilmektedir (8).

Hastalığın kliniği erken ve geç bulgular olarak ikiye ayrılabilir. Erken bulgular

grubunda, amenore, oligomenore, hirşutizm, temporal kellik, santral obezite ve infertilite

izlenirken; geç bulgular grubunda ise tip 2 diyabet gelişimine eğilim, anovulasyona sekonder

endometrial kanser, kardiovasküler hastalıklar ve metabolik sendrom yer alır.

Tarihsel olarak PKOS ilk kez Stein ve Levental tarafından laparotomi sırasında

polikistik görünümlü overlere sahip oligo-amenoreli kadınlardan yapılan over biopsisi

sonuçlarının patolojik incelemelerinin 1935 yılında yayınlanması ile tanımlanmıştır.

Hastalığın heterojen yapısından dolayı tanı ölçütlerinin oluşturulmasında

zorlanılmıştır. Ancak 2003 yılında Rotterdam da yapılan PKOS görüş birliği grubu

çalıştayında tanı kriterlerine son hali verilmiştir (Tablo 2.1) (9). Bu kriterlere göre oligo-

anovulasyon, klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenizm bulguları ve ultrasonografide

polikistik over görünümü belirti veya bulguları arasından en az ikisine sahip olanlarda

polikistik over tanısı konulmaktadır. Ancak daha sonra bu ölçütler kullanıldığında dahi PKOS

tanısı ve PKOS’lu hastaların saptanmasında bir karmaşa yaşanmış ve “androgen excess

society” tarafından yeni bir tanım belirleme zorunluluğu ortaya çıkmıştır (10). Bu topluluğun

yeni tanımına göre; klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenemi mutlaka bulunacak, diğer

hiperandrojenemi sebepleri ve ovulatuar hastalıklar ekarte edilecek, bunlara ilave olarak

oligo-anovulasyon ve/veya polikistik overler bulunacaktır. Yani bu yeni tanımlama ile oligo-

anovulasyon veya polikistik over kriterlerlerinden biri bulunmayan hastalar da PKOS tanısı

alabilir. Ya da diğer bir deyişle polikistik over görünümüne sahip, hiperandrojenemik ancak

normal ovulasyonlu hastalar da PKOS tanısı alabilecek duruma gelmiştir (10,11).

4  

TABLO 2.1. PKOS’TA TANI KRİTERLERİ (9,10)

ESHRE/ASRM (Rotterdam) 2003 En az iki ölçüt 1-Oligo veya anovulasyon 2-Klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenizm bulguları 3-Polikistik over görünümü ve diğer hiperandrojenizm sebeplerinin dışlanması (Konjenital adrenal hiperplazi, androjen salan tümörler ve kuşing hastalığı v.b.) Androjen Excess Society (AES) 2006 Aşağıdakilerin hepsi 1-Klinik ve /veya biyokimyasal hiperandrojenemi 2-Overyan disfonksiyon(oligo-anovulasyon ve/veya polikistik overler) 3-Diğer sebeplerin dışlanması

5  

2.2.POLİKİSTİK OVER SENDROMU PATOFİZYOLOJİSİ

PKOS’un sebebi olabilecek patofizyolojik değişiklikler henüz tam olarak ortaya

konamamıştır. Bu hastalarda iç içe geçmiş insülin direnci, hiperandrojenizm ve değişmiş

gonadotropin dinamikleri mevcuttur. Anovulasyonun asıl sebebi yetersiz folikül stimüle edici

hormon (FSH) salınımı olabilir. İnsulin direnci ya da eşlik eden obezite tek başına

anovulasyonu açıklayamaz. Dunaif ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada sadece obez ancak

normal menstrüel düzeni olan kadınlara göre PKOS’lu ve obez kadınlarda insülin direncinin

daha fazla olduğu bildirilmiştir (12). Ancak insulin direnci ile hiperandrojenizm arasında bir

ilişki olduğuda gerçektir. Barbieri ve Ryan tarafından tanımlanan hiperandrojenizm, insülin

rezistansı ve akantozis nigrikans’tan oluşan HAİR-AN sendromu bunun en önemli

destekçisidir (13). İnsulin düzeylerini düşürme tedavisinde kullanılan diazoksit, dolaşan

androjen düzeylerini düşürür, ancak overden gonadotropin sekresyonunu baskılayıp androjen

seviyelerini düşüren GnRH analogları insulin seviyelerinde bir düşüşe yol açmaz (14).

Yapılan invivo çalışmalarda insülinin overyan teka hücrelerden testosteron salınımını artırdığı

ve bu androjenlerin kontraovulatuar etkileri olduğu gözlenmiştir. Bu kavram PKOS’daki

infertilite tedavilerinden kilo verme, antiinsülin ajan kullanımının ve overyan driling

tedavisinin de altyapısını oluşturur.

PKOS’lu kadınların cilt fibroblast, kas ve adipositlerinden yapılan hücre kültürlerinde

insulin rezistansının sebebinin insulin reseptörlerinde sinyal sonrası erken yollarda bir

defektin olabileceğini ortaya koymuştur. Bu hastalarda normalde tirozin kinaz ve tirozin

fosforilasyonu ile çalışan bu reseptörlerde artmış bir serin fosforliasyonu görülmüş ve

insulinin aktivitesi engellenmiştir. Serin fosforilasyonu insulin aktivitesini bozarken

pregnonolondan başlayan yolda sitokrom p 450 enzim sistemi elemanlarından 17 hidroksilaz

ve 17.20 liyaz enzim aktivitelerini arttırıp dehidroepiandrostenion (DHEA) seviyelerini

arttırarak sırasıyla androstenedion (A) ve testosteron seviyelerini yükseltmektedir. Serbest yağ

asitleri artmış hastalarda bu süreç daha güçlü olmaktadır.(15).

Androjen biyosentezinde rol alan sitokrom p450 yan zincir klivaj enzimi genini

kodlayan CYP11A PKOS için bir ideal fonksiyonel gen olarak görülüp bununla ilgili birçok

çalışma yapılmıştır (11). PKOS ile bu gen arasında ilişki için yeterli bulgu gösterilememiştir.

Bir glikoprotein olan serbest hormon bağlayıcı globulin (SHBG) insanlarda seks

steroidlerini plazmada taşır. Seks hormon bağlayıcı globuline bağlı seks steroidleri biyolojik

olarak inaktiftir. İnsülin SHBG sekresyonunu inhibe ettiğinden insulin direnci SHBG

6  

seviyelerinde düşmeye ve biyolojik olarak aktif olan serbest testestosteronda artma ve

hiperandrojenemiye neden olur. SHBG’deki değişiklikler PKOS fenotipinin ortaya çıkmasına

yardım edebilir. Bu yüzden SHBG geni ile ilgili çalışmalarda SHBG globulin geni içindeki

varyasyonların PKOS’a predispozisyon veya PKOS fenotiplerini modifiye edebileceğini

işaret eden bazı kanıtlar bulunmakla birlikte bu bulguları doğrulayacak geniş çalışmalar

gerekmektedir. PKOS androjen fazlalığı bulunan bir hastalık olduğu için androjen sinyalinde

etkili genler PKOS etyolojisinde rol alabilir diye androjen reseptör geninde genetik

varyasyonların ve X inaktivasyonunun rolü de araştırılmıştır. Androjen reseptör geni X

kromozomuna bağlıdır ve X kromozomunun bir kopyası kadınlarda inaktif olduğu için X-

inaktivasyon paterni androjen reseptör aktivitesi ve PKOS’u etkileyebilir. Bazı kısıtlı

çalışmalarda androjen reseptör genindeki varyasyonların PKOS etyolojisinde önemli

olabileceği bildirilmektedir (11).

Başka bir nokta ise PKOS’da LH’nın salınım atım sıklığı, amplitüdü ve

konsantrasyonunun artmış olmasıdır. Bunun sonucunda teka hücrelerinden androjen salınımı

artar. GnRH analogları ya da kombine oral kontraseptifler kullanılarak LH serum düzeylerinin

düşürülmesi androjen salınımında azalmaya yol açar. Karşıt olarak izole FSH eksikliğine

bağlı östrojeni az olan kadınlarda baskılanamayan LH ise PKOS ya da androjen fazlalığına

yol açmaz (16).

PKOS’ta yukarıda açıklanan anovulasyon patogenezlerine ek olarak endojen FSH’ın

az oluşu anovulasyonu açıklayacak en önemli sebeplerden birisidir. PKOS’ta tam maturasyon

olmadığı için, büyümesi durmuş olan foliküllerin aromataz aktivitesi çok düşüktür. Bu

nedenle serum östrojen seviyeleri de sınırlıdır. Bu düzeyler FSH’yı baskılasa da, LH’yı

baskılamaya çoğu zaman yetmez. Ancak yine de düşük-orta serum östrojen düzeyleri nedeni

ile östrojen pozitif “feed-back”i olmaz ve LH tetiklenmesi gerçekleşmez. Ekzojen FSH

verilen PKOS’lu hastaların overlerinde yüksek doz estrojen üretme potansiyeli mevcuttur.

Zaten yapılan invivo çalışmalarda PKOS’ta granüloza hücrelerin yeterli FSH uyarımı ile

aromataz aktivitesi yoluyla estrojen üretebildiğini göstermiştir (17).

7  

PKOS’ta androjen ve estrojenlerin günlük üretimleri artmıştır. Ancak çoğu zaman

baskın folikül oluşamayacağı için serum estradiol düzeyi preovulatuar LH tetiklemesi için

“pozitif feedback” yaratacak düzeye ulaşamaz ve ovulasyon gerçekleşemez. Androjen

artışının göstergeleri olarak; testosteron, androstenedion (A), dehidroepiandosteron (DHEA),

dehidroepiandosteron sülfat (DHEA-S), 17α-hidroksiprogesteron (17-OHP) ve estron artar.

Estron seviyelerinde artışın sebebi artmış A’un periferik aromatizasyon dönüşümü

nedeniyledir. Küçük foliküller kaynaklı inhibin-B artışı da izlenebilir (15).

8  

2.3. PKOS’TA OVULASYON İNDÜKSİYON YÖNTEMLERİ

Her ne kadar farklı klinik belirtilere sebep olsa da, reprodüktif endokrinoloji pratiğinde

hastaların acil çözüm bulunmasını istedikleri yakınmalarının en önemlilerinden bir tanesi

kronik anovulasyona sekonder gelişen infertilitedir. Bu sebeple PKOS’lu hastalarda infertilite

tedavisinde ana hedef anovulasyona yönelik çözümler bulmaktır.

2.3.1. Diyet ve Klomifen Sitrat (CC)

PKOS’ta ovulasyonu sağlamada en fizyolojik yöntem özellikle obez grupta kilo

verilmesinin sağlanmasıdır. Özellikle düzenli egzersiz ve diyet kilo verilmesinde önemli bir

etki sağlayabilir. Bunda başarılı olunamazsa, 1. basamak ilaç tedavisi olarak hastaların %75-

80 oranında cevap verdiği antiöstrojen bir ajan olan klomifen sitrata geçilir. Klomifen sitratın

PKOS’ta kullanımında dikkat edilecek noktalardan bir tanesi, düşük olasılıkla da olsa, çok

fazla sayıda folikül gelişimine neden olabilmesidir. Bu nedenle 50 mg’lik dozla başlanır ve

siklusun 3-7 veya 5-9. günleri arasında kullanılır. Bu tedaviyle hastaların %50’si ovulatuar

hale gelir. Cevap alınamayan olgularda en fazla 100-150 mg dozuna kadar çıkılır ve bu

dozlarda %75-80 oranlarında ovulasyon elde edilir (18). 100-150 mg’ın üzerindeki dozlarda

ovulasyon açısından yarar sağlanması çoğunlukla söz konusu değildir. Klomifen ile ilgili

ikinci önemli nokta ise endometrial östrojen reseptörlerinde oluşturduğu kompetatif

inhibisyona bağlı olarak endometriumun ince kalması ve gelişememesidir. Bir kez böyle bir

durum ile karşılaşıldığında artık klomifen sitrat kullanımında ve doz artışında ısrar

edilmemelidir.

2.3.2. İnsulin duyarlılaştırıcı ajanlar: Metformin

Karaciğerden glukoz salınımını azaltıp periferik glukoz alınımını artıran metforminin

etkinliği ilk kez Nestler ve arkadaşları tarafından yayınlanmıştır (19). Lord ve arkadaşları

tarafından 2003 yılında yapılan metaanalizde ise klomifen sitrata metformin eklenen

hastalarda ovulasyon oranını 4 kat artırdığı tespit edilmiştir (20.).

Stefano Palomba ve ark. tarafından 2009 yılında yapılan bir metaanalizde

anoovulatuar, infertil ve hiç tedavi görmemiş PKOS’lu hastalarda metformin+klomifen sitrat

ile yalnız metformin ya da yalnız klomifen sitrat alan hastalar arasında gebelik sonuçları

açısından anlamlı bir fark yaratan sonuç bulunmamış olup, mevcut veriler ışığında ilk

basamak tedavi de başarıyı arttırmada metformin kullanımının etkinliği yönünde veri elde

edilememiştir (21). 2010 yılında yapılmış bir “cochrane” metaanalizinde metforminin;

9  

plasebo ya da tedavi almayan grupla karşılaştırıldığı çalışmalar incelenmiş ve klinik gebelik

veya canlı doğum oranlarında anlamlı bir fark saptanmamıştır (22). 2011 yılında Neil

Johnson tarafından yayınlanan, obez olmayan toplam 285 PKOS’lu hastada metformin ve

klomifen sitratı karşılaştıran 3 çalışmanın dahil edildiği metaanalizde klinik gebelik ve doğum

oranları değerlendirilmiş ve her iki grup arasında anlamlı fark saptanmamış ve tek başına

metforminin de etkili olduğu vurgulanmıştır (23).

Metformin kullanan az miktarda hastada laktik asidoz gözlendiğinden böbrek ve

karaciğer yetmezliği olanlar, kronik alkolizm hastalarında ve furosemid kullanan kalp

yetmezlikli hastalarda kullanılmamalıdır.

2.3.3. Diğer insulin duyarlılaştırıcı ajanlar (Thiazolidindionlar)

Metforminin endokrin ve reprodüktif parametrelerde iyileştirici etkilerinin olduğunun

klinik çalışmalarla ortaya konmasından sonra dikkatler diğer insulin duyarlılaştırıcı ajanlara

çevrilmiştir. İlk çalışmalar troglitazon ile yapılmış ancak şiddetli karaciğer yan etkileri

nedeniyle terk edilmiştir. Daha sonra yeni nesil ilaçlar olan rosiglitazon ve pioglitazon

üzerinde çalışmalar yoğunlaşmıştır. Dört mg/gün dozda rosiglitazon ve 30 mg/gün dozda

pioglitazon’un insülin rezistansı hiperinsülinemiyi azalttığı, ovulasyonu sağladığı, menstrüel

siklusu düzelttiği tespit edilmiştir. Rosiglitazonun 4mg dozunun metforminin oluşturduğu

etkiyi göstermediği obez hastalarda etkili sonuçlar verdiği izlenmiştir. Bazı çalışmalarda

rosiglitazon veya pioglitazonun insulin rezistansı ve hiperandrojenizmin düzeltilmesinde

metformine daha üstün oldukları bildirilmiştir. Klomifen sitrat dirençli olgularda

rosiglitazon+klomifen kombinasyonunun metformin+klomifen sitrat kombinasyonuna göre

ovulasyon indüksiyonunda daha iyi sonuçlar verdiği ancak her iki grup arasında gebelik

sonuçları arasında anlamlı bir fark olmadığı saptanmıştır (24).

İman Abdel Mohsen tarafından 2011 yılında yayınlanan rosiglitazon+klomifen sitrat

alan grupla sadece klomifen sitrat alan PKOS’lu hastaların karşılaştırıldığı randomize

kontrollü çalışmada 91 hasta değerlendirilmiştir. Bu çalışmada rosiglitazon+klomifen sitrat

alan grupta 12 haftalık süreçte toplamsal ovulasyonun anlamlı ölçüde fazla olduğu, açlık

insulin değerlerinin anlamlı şekilde düştüğü ve glukoz değerlerinin bundan etkilenmediği

ancak her iki grup arasında gebelik sonuçlarının anlamlı ölçüde farklı olmadığı bildirilmiştir

(25). Ancak bu grup ilaçların metformin gibi kilo verdirici etkisi yoktur. PKOS’lu küçük

hasta gruplarında elde edilen bu sonuçların daha geniş seriler içeren çalışmalarda

tekrarlanmasına gereksinim duyulmaktadır.

10  

Rosiglitazonun kullanımında koroner olayları artırdığını bildiren bir yayın olsa da, bu

takip eden yayınlarla doğrulanmamıştır. Bu ilaçların gebelik kategorilerin C olduğu, hayvan

çalışmalarında fetal gelişme geriliği yaptıkları unutulmamalı ve ovulasyon indüksiyonu

amacıyla kullanıldıklarında gebelik bulgusu ortaya çıktığında kesilmeleri gerektiği

bilinmelidir (24).

PKOS’lu küçük hasta gruplarında elde edilen bu sonuçların daha geniş hasta serileri

içeren çalışmalarda tekrarlanmasına gereksinim duyulmaktadır.

2.3.4. Laparoskopik Overyan Drilling

PKOS’unda temel problemlerden biri teka hücrelerinden fazla miktarda androjen

üretiminin gerçekleşmesidir. “Overyan driling” adı verilen ve laparoskopik olarak

gerçekleştirilen (LOD) yöntemde overyan stromada yer alan teka hücrelerinin bir kısmı

koterizasyon yardımı ile yok edilerek androjen yükü azaltılmakta ve böylece ovulasyonun

gerçekleşmesi sağlanmaktadır. Overyan driling ile ilgili 2005 yılında yapılan bir metaanalizde

4 randomize çalışma değerlendirilmiş ve PKOS’lu hastalarda LOD ile gonadotropin

indüksiyonu arasında canlı doğum oranları açısından anlamlı fark bulunamamıştır. Ancak

LOD sonrası çoğul gebelik oranlarının daha az olduğu saptanmıştır (26). Günümüzde

klomifen direnci gösteren hastalarda overyan drilling değerlendirilebilir bir yöntem gibi

gözükmektedir. Klomifen ile birlikte metformin alan gruba göre etkinliği net olarak bilinmese

de, bugün için infertilite araştırması nedeniyle laparoskopi planlanan PKOS’lu hasta grubu

için alternatif bir tedavi seçeneği olarak değerlendirilebilir

2.3.5 Aromataz İnhibitörleri

PKOS’ta son yıllarda kullanılan alternatif bir tedavi yöntemi de aromataz

inhibitörleridir. Aromataz enzimi androstenodionun estrona, testosteronun da estradiole

hidroksilasyonla dönüşümde görevli sitokrom p450 grubundan bir enzimdir. Bu enzim bloke

olursa östrojen düşecek ve FSH üzerindeki negatif “feed-back” kalkacak ve ovulasyon yolu

açılacaktır. Hali hazırda meme kanserinde kullanılan ve 3. kuşak aromataz inhibitörü olarak

sınıflandırılan bu grup ilaçlardan selektif olan anastrozol ve letrozol PKOS’ta ovulasyon

indüksiyonu amacı kullanılmaktadırlar (27). Özet olarak klomifen dirençli olgularda bir

seçenek olarak karşımıza 2000 yılında çıkan bu ajanlarla ilgili klomifen+ metformin grubu ile

karşılaştırmalı çalışmalara ihtiyaç vardır.

11  

Letrozol ile yapılan pilot çalışmalar PKOS’lu infertil hastalarda en az CC kadar etkili

ve güvenli olduğunu göstermiştir. PKOS’lu hastalarda multipl folliküler gelişimden kaçınmak

önemli olduğu için siklusa letrozol ile başlanıp daha sonra düşük doz gonadotropinle

indüksiyona devam edilebilir ve letrozolün endometrium üzerine olan negatif etkilerinden de

bu yolla kaçınılabilir. Özellikle maliyeti azaltması ve monofolliküler gelişim PCOS’lu infertil

hastalarda letrozolün CC’ye iyi alternatif tedavi yöntemi olarak kabul edilmesini sağlar (29).

2.3.6. Gonadotropinler

İnfertilite yakınması olan PKOS’lu hastaların %80’i diyet ve kolmifen sitrat (CC) ile

ovulatuar hale gelmektedir. CC+metformin, LOD, letrozol gibi alternatif tedavilerle ovulatuar

olan hastalar dışında kalan hastalarda gonadotropinler kullanılarak overyan hiperstimulasyon

yapılabilir. Diğer infertilite nedenleri dışlanmış, 6 aydır ovulatuar olmasına rağmen gebe

kalamayan hastalar “açıklanamayan infertilite” olarak sınıflandırılır ve ovulasyon indüksiyon

rejimlerine ek olarak intrauterin inseminasyon (IUI) uygulanır. Üç veya dört siklus IUI

sonrası hale gebelik elde edemeyen hastalara gonadotropin tedavisini ve takiben IVF

uygulanır.

PKOS’lu hastalarda FSH ile ovulasyon indüksiyonunda çok sayıda folikül olması ve

bu foliküllerin FSH’ya duyarlı olması nedeniyle karşılaşılan en büyük sorun OHSS’dir (1).

İkinci büyük sorun ise çok sayıda folikül gelişmesine bağlı karşılaşılan çoğul gebeliklerdir.

Bahsedilen bu tür komplikasyonlar nedeniyle PKOS’ta düşük doz gonadotropinlerin

kullanılması zorunlu olmuştur. Buna göre 50-75 IU FSH ile tedaviye başlanıp doz 37.5IU’yi

geçmeyecek şekilde artırılır (28). Başka bir seçenek de daha yüksek dozla başlayıp herhangi

bir folikülün boyu 10 mm’ye ulaştığında dozu düşürmek şeklinde olmaktadır (30). Ancak bu

tedavi yöntemi daha fazla deneyim gerektirir ve çoğul gebelik riski yüksektir

12  

2.4. PKOS ve IVF

Doğal sikluslar şeklinde başlayan IVF uygulamalarına sonraki dönemlerde

gonadotropinlerle indüksiyon eklenmiştir. Gonadotropinlerle ovulasyon indüksiyonu sırasında

görülen erken LH yükselmesinin IVF sonuçları üzerinde negatif bir etkiye yol açtığı

görülünce, erken LH yükselmesini engellemek amacıyla 1986 yılından itibaren GnRH

analogları tedaviye eklenmiştir (31). LH tetiklenmesinin baskılanması sonucunda daha kaliteli

oositler ile birlikte gebelik oranlarında artış saptanmıştır. Bu şekilde bir önceki siklusun orta

luteal fazında GnRH agonisti başlanan rejimlerde IVF sonuçların daha iyi olduğu izlenmiştir

(GnRH analog uzun protokolü) (32,33).

Günümüzde IVF rejimlerinde hem agonististik GnRH analogların hem de antagonistik

GnRH analoglarının kullanıldığı rejimler vardır. Prematür LH tetiklenmesini engellemek

amacıyla kullanılan bu tedavilerde antagonistler; aynı etkiye daha kısa sürede yapabilmesi,

LH tetiklenmesinin saptandığı durumda acil müdahale şansı vermesi (34), hastanın daha az

iğne olması ve daha az maliyet sağlaması nedeniyle yer bulmuştur. Günümüzde iki tür

antagonist kullanım şekli vardır: ovulasyon indüksiyonun 6.gününde antagonistin başlandığı

sabit antagonist protokol, ve serum estradiol’ün 300-350 pg/dl’yi geçtiğinde veya herhangi bir

folikülün 14-15 mm olduğunda antagonistin başlandığı esnek (fleksibl) protokol. Her iki

protokolde de GnRH antagonisti hCG gününe kadar devam edilmektedir. Dünyada şu an

genel olarak esnek protokol kullanılmaktadır.

Hangi analoğun daha başarılı olduğu konusundaki tartışmalar günümüzde de devam

etmektedir. Bu konuyla ilgili en kapsamlı çalışmalardan biri Al-Inany ve Aboulghar

tarafından 2002 yılında yapılan uzun GnRH agonist ve sabit GnRH antagonist protokollerini

karşılaştıran 5 çalışmanın değerlendirildiği metaanalizdir. Bu metaanaliz sonucunda

antagonist grupta %5 oranında daha az gebelik elde edildiği bildirilmiştir. Ancak antagonist

grupta OHSS riski daha az bulunmuştur (2). Daha sonra yapılan metaanalizler ve yine aynı

ekibin 2007 yılında yayınlanan ve 27 çalışmanın değerlendirildiği başka bir metaanalizinde

gebelik oranlarında GnRH agonist lehine sonuçlar elde etmişlerdir. Bu metaanalizlerde

kullanılan çalışmaların altgrup analizleri sonucunda antagonist gruptaki hastaların demografik

ve klinik özelliklerinin dikkate alınmadığı, antagonist grubundaki hastaların daha yaşlı ve

önceden birden çok başarısız IVF denemeleri olduğu gözlenmiştir. Bunun sonucunda yapılan

düzeltilmiş analizde antagonist ve agonist grupları arasında fark olmadığı saptanmıştır (35.36)

13  

Bugün için yapılan çalışmalar değerlendirldiğinde agonist sikluslarında çok az yüksek

gebelik oranları yönünde veriler izlenmektedir.. Ancak kısa tedavi süresi, hastanın bu sürede

daha az enjeksiyon olması, prematür LH tetiklenmesini baskılamadaki etkinliği, OHSS’nin

daha az görülmesi ve maliyet düşüklüğü nedeniyle antagonist protokolün IVF tedavisinde

kullanımı son yıllarda giderek artan bir önem kazanmıştır.

2.4.1. GnRH Antagonistleri ve Kombine Oral Kontraseptifler

Kombine oral kontraseptiflerin (KOK) antagonist sikluslarında kullanımı erken

foliküler fazda serum gonadotropin düzeylerini baskılayarak erken foliküler fazda foliküllerin

senkronize bir şekilde büyümesini sağlar. Kombine orak kontraseptif önkullanımı ile düzenli

bir şekilde oluşturulan çekilme kanaması ovulasyon indüksiyonu zamanın ayarlanmasını

kolaylaştırmıştır (37). KOK sonrası antagonist kullanımı ile antagonistlerin KOK ön tedavisi

olmadan kullanımının karşılaştırıldığında FSH ve LH seviyelerindeki baskılanmanın KOK ön

tedavisi sonrasında daha derin olduğu izlenmiştir (38,39)

Haim Pinkas ve arkadaşlarının 2008 yılında yaptığı retrospektif bir çalışmada GnRH

antagonisti alan hastalardan KOK alanlarla almayan hastaları karşılaştırılmış ve KOK alan

grupta daha fazla gonadotropin gereksinimi olması dışında anlamlı fark saptanmamıştır.

Siklus planlamasında KOK kullanımının hafta sonu oosit toplama işlemi yapılmamasını

sağlaması açısından da alternatif bir tedavi seçeneği olabileceği bildirilmiştir (40).

2004 yılında Hwang ve arkadaşları tarafından PKOS‘lu hastalarda yapılan bir

çalışmada KOK ön tedavisini takiben 3.günden başlayarak antagonist ile uzun agonist

protokolünü karşılaştıran prospektif randomize bir çalışmada 25 ve 26 hastalık gruplar

karşılaştırılmış ve iki grup arasında gebelik sonuçları arasında anlamlı fark bulunmamıştır,

KOK ön tedavisi sonrasında cetrorelix alan hastalarda LH çok daha belirgin bir şekilde

baskılanmış, prematür LH tetiklenmesi izlenmemiş ve sonuç olarak da injeksiyon sayısı daha

az, hCG günü estrojen seviyesi daha az ve kullanılan gonadotropin dozu daha az olarak

bulunmuştur (4).

14  

2.4.2. PKOS’ta antagonistlerin siklusun erken fazında uygulamaları

2003 yılında Kolibianakis ve arkadaşları tarafından yayınlanan prospektif randomize

kontrollü bir çalışmada rekombinant FSH ile ovulasyon indüksiyonu yapılan ve antagonist

protokolü uygulanan, tedavi öncesi KOK kullanmamış hastalarda bir gruba antagonist 1.

günde diğer gruba ise klasik olarak 6.günde başlanmış ve serum LH ve estradiol düzeyinde

foliküler faz sırasında anlamlı bir azalma saptanırken, folliküler gelişimde, gebelik

oranlarında ve devam eden gebelik oranlarında bir farklılık saptanmamıştır (41).

2007 yılında ise Kolibianakis ve arkadaşları tarafından yapılan başka bir çalışmasında

ise PKOS olan 52 hastaya uzun agonist protokol, 26 hastaya 1.gün antagonist protokolü

uygulamıştır. Bu randomize kontrollü çalışmada hormon düzeyleri ve foliküler gelişim

değerlendirilmiştir. Agonist ile kıyaslandığında antagonist alan hastalarda anlamlı olarak

siklusun bazı günlerinde daha fazla folikül, yüksek estradiol, yüksek progesteron düzeyleri

saptanmıştır. Sonuçta rekombinant gonadotropin kullanılan PKOS’lu hastalarda FSH ile aynı

gün antagonist başlanmasının uzun agonist protokole göre erken foliküler büyüme ve

hormonal çevrede farklılaşmaya yol açtığı saptanmıştır (42)

Sonuçta PKOS’lu infertil hastalarda erken fazda antagonist başlanması ile artmış LH

düzeyleri daha iyi baskılanabilir. Oral kontraseptif ön tedavisi bunu güçlendirebilir ve

antagonist sikluslarda görülen follikülerin asenkronize gelişimi de kombine oral

kontraseptiflerle engellenebilir. Tüm bu önermelerin gebelik oranlarına veya kullanılan ilaç

dozu, maliyete yararı, OHSS riskine etkisi günümüzde randomize kontrollü çalışmalarla

araştırılmaya ihtiyaç duyulan alanlardır.

15  

3.GEREÇ VE YÖNTEMLER

3.1 Hasta grubu

Araştırmaya Ankara Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

polikliniğine ve Ankara Üniversitesi Üreme Sağlığı Teşhis Tedavi Araştırma ve Uygulama

Merkezine Aralık-2007 ile Aralık-2010 arası infertilite nedeni ile başvuran, polikistik over

sendromu tanısı konulmuş ve bu nedenle 2 veya daha az IVF denemesi olan 38 yaşından

küçük 30 hasta dahil edilmesi planlanmıştır. Bütün hastalarda menstrüel siklusun

(indüklenmiş veya spontan) başlangıcında serum FSH, LH, estradiol ve antral folikül sayımını

da içeren bazal değerlendirme yapılmıştır. PKOS tanı ölçütleri olarak Roterdam kriterleri esas

alınmıştır (9). Ultrasonografik olarak PKOS görünümü, oligo-amenore varlığı ve

biyokimyasal ya da klinik olarak hiperandrojenizm tanı ölçütlerinden en az ikisinin bulunması

durumunda PKOS tanısı konulmuştur. Beraberinde erkek faktör infertilitesi olan hastalar,

başka bir endokrinolojik ya da metabolik bozukluğu olan ve buna bağlı olarak hormonal

tedavi alan hastalar ile endometriotik kistleri olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

Hastalar kapalı, mühürlü zarflarda tek ve çift numaralar kullanılarak randomize edilmiş ve iki

gruba ayrılmıştır.

3.2. Ovulasyon indüksiyonu ve antagonist protokolleri

Çalışmaya dahil edilen bütün hastalar oral kontraseptif ön tedavisini (Yasmin; 3 mg

drospirenon ve 0.03 mg etinilestradiol) takiben birinci grupta (çalışma grubu) ovulasyon

indüksiyonu ile birlikte (siklusun 2 ya da 3. günü) GnRH antagonisti başlanmış, ikinci grupta

ise (kontrol grubu) gonadotropin stimulasyonu başlandıktan sonra en büyük folikül çapı 13-14

mm olunca ya da serum estradiol düzeyi 350 pg/ml’yi geçince GnRH antagonisti

başlanmıştır. Ovulasyon indüksiyonu amacı ile 150-200 IU rekombinant FSH (Gonal F,

Merc-Serono veya Puregon, Schering Plough) kullanılmıştır. Vücut kitle indeksi 25

kg/m2’nin altında olan hastalarda 150 IU, 25kg/m2’nin üzerinde olan hastalarda ise 175-200

IU arasında gonadotropin başlangıç dozu kullanılmıştır. GnRH antagonisti olarak Cetrorelix-

Cetrotide 0.25 µg (Merc-Serono) ya da Ganirelix-Orgalutran 0.25 µg (Schering Plough)

kullanılmıştır. GnRH antagonisti ve gonadotropinler standart olarak 15.00-17.00 arasında

yapılmıştır.

16  

3.3. Hastaların laboratuar ve klinik takibi

Hastalarda overyan stimulasyona verilen yanıt; foliküler ve endometrial gelişimi

gözlemek amacı ile overyan stimulasyonun 1-2, 5-6, ve human koryonik gonadotropin (hCG)

verilme günlerinde transvajinal ultrasonografi ile değerlendirilmiştir. Her iki gruptaki

hormonal değişimi gözlemlemek ve prematür lüteinizasyonu izlemek amacı ile bütün

kontrollerde endometrial kalınlık ölçülmüş, endometrium hiper ekojen görünüm açısından

değerlendirlmiş ve serum FSH, LH, progesteron, estradiol, düzeyleri değerlendirilerek

hormonal stimulasyona karşı endokrinolojik yanıt değerlendirilmiştir. Prematüre

lüteinizasyon tanı kriteri olarak LH’nın >10 IU/L, veya progesteronun ≥1.2ng/ml olması esas

alınmış, ayrıca literatürdeki tanım farklıkları nedeni ile serum progesteron düzeyi ≥1.9ng/ml

alınarak başka bir analiz daha yapılmıştır.

3.4. Ovulasyonun tetiklenmesi, oosit toplanması, ICSI ve embriyo transferi:

En az 3 folikül 18 mm olunca, son folikül maturasyonunu tetiklemek ve ovulasyonu

sağlamak amacı ile 250 μg rekombinant hCG (Ovitrelle, Merck-Serono) kullanılmıştır.

Folikül sıvıları, hCG uygulamasının 35-36. saatlerinde transvajinal ultrasonografi eşliğinde

oosit toplama (oosit pick-up) iğnesi (Swemed, İsveç) kullanılarak önceden ısıtılmış tüplere

alınmış ve embriyoloji laboratuarına sabit 37°C’de ulaştırılmıştır. Oosit-kümülüs

kompleksleri (OKK) folikül sıvısından toplandıktan sonra hyalüronidaz enzimi (Hyase,

Vitrolife, İsveç) ile oositler granuloza hücrelerinden ayrılmıştır. Takiben bütün olgun

metafaz-II oositler intrasitoplazmik sperm injeksiyonu (ICSI) yöntemiyle insemine edilmiştir.

ICSI’den 16-18 saat sonra döllenme kontrolü amacıyla pronukleus (PN) değerlendirmesi

yapılmış ve 2PN paterni gösteren zigotlar normal olarak değerlendirilip embriyo kültürüne

devam edilmiştir. Rutin embriyo kontrolleri ve sınıflandırılması inseminasyondan sonra 2. ve

3. günlerde morfolojik olarak yapılmıştır (Tablo 3.4). Transfer edilen embriyo sayısı Sağlık

Bakanlığı’nın embriyo sayısı ile ilgili 6 Mart 2010 tarihinde getirmiş olduğu yönetmelikten

önce 2 ya da 3, daha sonra ise 1 olarak belirlenmiştir. En az 2 grade A embriyo olan hastalara

2 embriyo transferi yapılırken, 1 grade A embriyo gelişen hastalarda 3 embriyo transferi

gerçekleştirilmiştir.

17  

Tablo 3.4. Embriyo kalite skorlaması (43)

Grade 1 (yüksek kaliteli embriyo) Blastomer sayısı günüyle uyumlu, blastomerler eşit

büyüklükte ve sitoplazmik faragmantasyon yok

Grade 2 (iyi embriyo) Blastomer sayısı günüyle uyumsuz, ya da

blastomerler eşit büyüklükte ve sitoplazmada

fragmantasyon oranı %20’nin altında

Grade 3 (yeterli embriyo) Blastomerler eşit büyüklükte değil ve/veya

fragmantasyon oranı %20-50 arasındadır

Grade 4 (kötü embriyo) Blastomerler eşit büyüklükte değil ve fragmantasyon

%50’nin üzerindedir ve dejeneratif görüntü mevcut

3.5. Overyan Hiperstimulasyon Sendromu ile ilgili kriterler

OHSS tanısı konulmasında 1989 yılında Golan ve arkadaşları tarafından düzenlenen

sınıflama kullanılmıştır (tablo 3.3) (43).

Tablo 3.5.OHSS sınıflaması ve tanı kriterleri (44)

Hafif OHSS

Grade 1 Abdominal gerginlik ve rahatsızlık

Grade 2 Bulantı/kusma/diare ve 5-12 cm overler

Orta Derece OHSS

Grade 3 Ultrasonografik olarak asit tesbiti

Şiddetli OHSS

Grade 4 Klinik asit/hidrotoraks ve solunum zorluğu

Grade 5 Kan volümü değişikliği, hemokonsantrasyon ve viskozite artışı , koagülasyon

bozuklukları, böbrek yetmezliği ve oligüri

18  

3.6. İstatistik

İstatiksel analiz ’SPSS 11.5 for windows’ paket programı kullanılarak yapıldı.

Sonuçların değerlendirmesinde ve karşılaştırılmasında Mann-Whitney U testi, Ki-Kare testi

ve Friedman testi kullanıldı. P değerinin <0.05 olması istatistiksel olarak anlamlı farklılık

olarak kabul edildi.

Her iki gruptaki hastalar overyan stimulasyon süresi, kullanılan toplam gonadotropin

dozu, toplam antagonist dozu, hCG günü serum estradiol düzeyi, hCG günü endometrial

kalınlık, endometrium hiperekojen görünümü, prematür lüteinizasyon, olgun oosit sayısı

(metafaz 2), döllenme oranı, en iyi kalitedeki embriyo sayısı, implantasyon (embriyo

tutunma) ve gebelik oranları, canlı doğum oranları açısından değerlendirildi. Çalışmamız

A.Ü. Tıp Fakültesi etik kurulu tarafından onaylanmıştır (145-4396).

19  

4.BULGULAR

Çalışma başlangıcında öngördüğümüz kriterlere uygun 30 hasta dahil edilmiş, ancak

her iki grupta birer hastada gonadotropinlere yeteri yanıt alınamaması nedeni ile siklus iptal

edilmiş, 2 hasta siklusun 4 ve 5. günlerinde tedaviye gelmiş, 2 hastanın da laboratuar

takiplerinin hafta sonuna denk gelen günlerde hormonal değerlendirme yapılamamış ve

çalışmaya dahil edilmemiştir. Sonuç olarak toplamda 24 hasta değerlendirilmiş ve 12’ şer

hastalık iki grup halinde randomize edilmiştir.

4.1.Demografik özellikler

Hastalıkların demografik özellikleri olarak yaşları, infertilite süreleri, vücut kitle

indeksleri, daha önceki gebelik durumları, daha önceki IVF ve IUI denemeleri

değerlendirilmiş ve sonuçta her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı herhangi bir fark

bulunmamıştır (Tablo 4.1). KOK öncesi ilk infertilite değerlendirilmesi sırasındaki bazal

hormon değerlendirmesi ve antral folikül sayıları açısından iki grup benzer olarak

bulunmuştur. Her iki grupta ikişer hastanın daha önce bir kez abortus öyküsü mevcuttur

(p:0.623). Çalışma grubundaki hastalarda en çok 3 IUI denemesi, kontrol grubunda ise en çok

4 IUI denemesi tespit edilmiştir (p:0.251). Her iki grupta da en çok 2 IVF denemesi olduğu

tespit edilmiştir (p:0.6). Bu değerlerin de her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı

kabul edilebilecek bir farkı saptanmamıştır.

Tablo 4.1 Hastaların demografik özellikleri

Karakteristik özellikler 1.gün antagonist grup Klasik antagonist grup P değeri Yaş (yıl) 27 (12) 27.50 (12) 0.538 Eşlerinin yaşı (yıl) 32.5 (12) 29 (12) 0.078 İnfertilite süreleri (yıl) 5 5.5 0.931 Vücut kitle indeksi (kg/m2) 24.6 24.55 0.862 median değerler verilmiştir.

20  

4.2. Oosit toplanmasından önceki klinik takip, ultrasonografik takip, ilaç dozları ve siklusun hormonal verileri

Hastaların kullandığı antagonist dozları, rFSH dozları, stimulasyon süreleri, en yüksek

serum estradiol (E2) düzeyi, , hCG günü 16 mm’den büyük folikül sayıları, hCG günü

endometrial kalınlıkları, endometriumun hiperekojen görünümü ve siklus başı antral folikül

sayılarının karşılaştırılması yapıldı. Bu parametreler arasında birinci gün antagonist başlanan

grupta diğer gruba nazaran istatiksel olarak anlamlı şekilde daha fazla antagonist ilaç

kullanımı ve yine istatiksel olarak anlamlı olarak daha düşük kalınlıkta endometrium saptandı.

Tablo 4.2.1. Oosit toplanmasından önce elde edilen klinik, ultrasonografik ve laboratuar bulgular

1.gün antagonist grubu Klasik antagonist grubu p-değeri Siklus başı antral folikül sayısı (n) 15 16 0.479 Stimülasyon süresi (gün) 10 10 0.330 Antagonist kullanım süresi (gün) 9.5 6 <0.05 rFSH dozu (IU) 1456 1293 0.419 En yüksek E2 düzeyi (pg/ml) 3610 2614 0.564 hCG günü >16 oosit (n) 8.5 7.5 0.620 hCG günü endometrial kalınlık (mm) 9.15 11.5 0.043

Median değerler kullanılmıştır

4.3. Stimulasyon süresince FSH, LH, Estradiol (E2) ve Progesteron hormonlarının belirli günlerde gruplararası farklarının değerlendirilmesi

4.3.1. Siklustaki FSH değişimleri

Çalışmamızda siklusun 1.günü, 5.-6. günü ve hCG günü ölçülen FSH değerleri

arasında iki grup arasında istatiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır.

Tablo 4.3.1. Siklustaki FSH değişimleri (IU/L)

Günler 1.gün antagonist Klasik antagonist p-değeri FSH-1 6.15 6.28 0.418 FSH 5-6 8.46 9.25 0.796 FSH hCG 8.05 8.9 0.563 Median değerler kullanılmıştır

21  

4.3.2. Siklustaki LH değişimleri

Çalışmamızda siklusun 1.günü, 6.-7. Günleri ve hCG günü ölçülen LH değerleri

arasında her iki grup arasında istatiksel anlam gösteren bir fark bulunmadı.

Tablo 4.3.2. Siklustaki LH değişimleri (IU/L)

Günler 1.gün antagonist Klasik t i t

p-değeri LH-1 4.94 5.55 0.525 LH-6-7 1.65 2.05 0.260 LH hCG 1.55 1.45 0.840 Median değerler kullanılmıştır

Şekil 4.3.2. Siklustaki LH değişim eğrileri

LH’nın grafiksel değişimi beklediğimiz gibi 1.gün antagonist grubunda daha baskılanmış bir şekilde

izlense de bu fark istatiksel olarak anlamlı sonuç vermemiştir.

22  

4.3.3. Siklustaki Estradiol değişimleri

Siklustaki estradiol değişimleri incelendiğinde 1.gün yapılan hormonal ölçümlerde

istatistiksel olarak anlamlı olacak düzeyde 1.gün antagonist grubunda daha yüksek estradiol

düzeyleri saptanmıştır. Diğer günler arasında fark yoktur.

Tablo 4.3.3. Siklustaki Estradiol değişimleri (pg/ml)

Günler 1.gün antagonist Klasik antagonist p-değeri E2-1 63 50.5 0.018 E2-5-6 1067 1390 0.273 E2-hCG 3474 2766 0.729

• Median değerler kulanılmıştır.

Şekil 4.3.3. Siklustaki E2 değişim eğrileri

23  

4.3.4. Siklustaki progesteron değişimleri

Siklusun 1. ,5-6., ve hCG günlerinde yapılan progesteron hormonu ölçümleri arasında

anlamlı fark saptanmamıştır.

Tablo 4.3.4. Siklustaki progesteron değişimleri (ng/ml)

Günler 1.gün Klasik antagonist p-değeri P1 1.0 0.82 0.057 P5-6 0.99 0.85 0.354 phCG 1.2 1 0.386 Median değerler kullanılmıştır.

Şekil 4.3.4. Siklustaki progesteron değişim eğrileri

Siklus boyunca 1.gün antagonist grubu ile klasik antagonist grupları arasında serum

progesteron takipleri açısından istatistiksel olarak farklılık bulunmamıştır.

24  

4.3.5. Prematüre lüteinizasyon ile ilgili sonuçlar

Her iki grupta hiçbir hastanın LH değeri 10 IU/L’nin üzerine çıkmamıştır.

4.3.5.1. Progesteronun ≥ 1,2 olduğu hastalar

Progesteronun siklusun 5-6 veya hCG günlerinde 1.2 ng/ml’ye eşit veya büyük olduğu

hastaların sayısının gruplar arası değerlendirmesinde istatistiksel anlamlılık gösteren fark

bulunmamıştır. Birinci gün antagonist grubunda 7 hastanın klasik antagonist grubunda 3

hastanın progesteron değerleri 1.2 ng/ml ye eşit veya üzerinde bulunmuştur ( p=0.098).

4.3.5.2 Progesteronun ≥ 1.9ng/ml olduğu hastalar

Siklusun 5-6. Günleri ve hCG günlerinde serum progesteronun 1.9’a eşit veya büyük olduğu

hasta sayısı klasik antagonist grubunda 2; 1.gün antagonist grubunda ise 1 olarak bulunmuş ve

bu sayılar arası istatistiksel anlamlı fark bulunmamıştır (p=1.000).

4.4. Oosit toplanması sonrasında elde edilen oosit, fertilizasyon, embriyo ve gebelikle

ilişkili sonuçlar

Çalışmamızda elde edilen toplam oosit sayısı, metafaz 2 oosit sayısı, matür oosit yüzdesi,

fertilizasyon oranı, implantasyon oranı, 2.gün ve 3. Gün grade 1 embriyo sayısı, transfer

edilen embriyo sayısı, gebelik, klinik gebelik, çoğul gebelik ve canlı doğum oranları açısından

gruplar arasında değerlendirilmiş ve kullanılan tüm parametrelerde her iki grup arasında

istatistiki anlamlılık gösteren bir fark bulunmamıştır. Endometrial hiperekojenite

izlenmemiştir.

25  

Tablo 4.4 Oosit toplanmasından sonraki dönem sonuçları

1.gün Klasik p-değeri Toplam oosit sayısı (n) 16.5 12.5 0.140 M2 oosit (n) 15.5 11 0.155 M2 oosit (%) %88.45 %91.25 1 Fertilizasyon (%) 47 54.5 0.311 2. Gün G1 embriyo (n) 2.5 2 0.704 3. Gün G1 embriyo (n) 3 3 0.561 Transfer edilen embriyo (mean) 2,08 2,42 0.569 Dondurulan embriyo (n) 4 4 0.939 İmplantasyon oranı (%) %36 (9/25) %20.7 (6/29) 0.210 Klinik gebelik (n, %) 6 (%50) 5 (%41.7) 0.682 Çoğul gebelik (n) 3 1 0.590 Canlı doğum (n) 4 4 1 Abortus (n) 2 1 0.642

• G1: grade 1, G2: Grade 2

26  

5.TARTIŞMA

Randomize prospektif olarak tasarlanan çalışmamız açıklanamayan infertiliteye sahip

polikistik over sendromlu hastalarda oral kontraseptif ön tedavisini takiben erken antagonist

uygulaması ile klasik olarak antagonist başlanmasını karşılaştıran ilk çalışmadır. Polikistik

over sendromunda erken antagonist kullanımı ile ilgili literatürde yayımlanmış tek çalışmada,

erken GnRH antagonisti kullanan hastalar ile GnRH agonisti hastalar karşılaştırılmıştır.

Klasik olarak ovulasyon indüksiyonunun 6.günü ya da, serum estradiolü 300-350

pg/ml’yi geçince ya da en büyük folikül çapı 13 mm’yi geçince GnRH antagonisti

başlanmaktadır. Her ne kadar 1 ay olarak kullanılan KOK sonrasında overyan baskılanma

oluşsa da, nadiren PKOS’lu hastalarda gonadotropinlere karşı var olan aşırı duyarlılık nedeni

ile overyan yanıt çok aşırı olmakta ve planlanan zamandan daha önce LH pik yapmaya

başlamakta ve prematür lüteinizasyon oluşmaktadır. Bu bağlamda, erken yani ovulasyon

indüksiyonu ile birlikte GnRH antagonistinin başlanmasındaki ana hipotezimiz prematür

lüteinizasyonun engellenmesi ve böylece gebelik sonuçları üzerinde olumlu bir etkininin

sağlanmasıdır.

Çalışma başlangıcından önce yapılan değerlendirmede, her iki grubun siklus

başlangıcındaki hormonal parametreleri benzerdi. Ayrıca gruplar arasında demografik

özellikler açısından da bir fark bulunmamıştı. Kombine oral kontraseptif ön tedavisi sonrası

siklus başında yapılan değerlendirmede ise antral folikül sayımı, bazal hormonal

değerlendirme (serum estradiolu hariç) stimulasyon süresi, kullanılan r-FSH dozu, en yüksek

estradiol düzeyi, hCG günü 16 mm’den büyük oosit sayıları her iki grupta birbirine benzerdi.

Ancak beklenildiği gibi 1.gün antagonist grubunda kullanılan antagonist ilaç dozu anlamlı

ölçüde fazla bulunmuştur (p<0.05). Bunun klinik açıklaması daha fazla maliyet ve hastanın

daha fazla injeksiyon olmasıdır. Diğer bir fark ise endometrial kalınlığın 1.gün antagonist

grubunda daha düşük olarak saptanmış olmasıdır. hCG günü ortalama endometrial kalınlık 1.

gün antagonist grubunda 9.15 mm olarak saptanırken, klasik antagonist grubunda 11.5mm

bulunmuştur(p:0.043). Ancak buna rağmen implantasyon oranının daha fazla olarak

saptanması dikkate değer bir bulgudur. Bu antagonistlerin serum estradiol düzeyi üzerindeki

etkisine bağlı olarak ortaya çıksa da, hipofiz dışı direkt etkilerine de bağlı olarak ortaya

çıkabilir. Ancak gebelik sonuçları arasında gruplar arasında anlamlı bir farklılık

saptanamamış olması nedeni ile klinik bir öneminin olmadığı söylenebilir. Siklusun daha önce

belirlenmiş günlerinde yapılan FSH ölçümlerinde her iki grup arasında anlamlı bir fark

27  

saptanmamıştır. Ayrıca LH düzeyleri de gruplar arasında anlamlı olarak farklı değildir. Ancak

şunu belirtmek gerekir ki özellikle verilerin eğri üzerindeki gösterimine bakıldığında 1.gün

antagonist başlanan grupta LH daha baskılı bir seyir izlemiş ancak bu seyir ile diğer grup

arasında anlamlı istatistiksel bir fark saptanmamıştır. Bu sonuç PKOS hastalarında siklus

başında izlenen ve gebelik sonuçları üzerinde negatif bir etki yaratan yüksek serum LH

düzeylerinin baskılanması açısından önemli olabilir. Bu sonuç Kolibianakis ve ark. tarafından

30’ar kişilik iki grupta, PKOS’u olmayan hastalarda erken antagonistin klasiğe göre daha

baskılı LH ve düşük estradiol düzeylerine neden olduğunu gösteren çalışması ile paralellik

göstermektedir (41). Ancak çalışmamızdaki düşük hasta sayısına rağmen LH ölçümlerinin

1.gün antagonist grubunda daha düşük seyretmesi daha fazla hasta sayısına ulaşıldığında

istatistiksel olarak anlamlı fark yaratacağını düşündürmektedir.

Estradiol hormonu siklusun 1.gününde 1.gün antagonist grubunda istatistiksel olarak

anlamlı düzeyde yüksekti (p=0.018). Median değerlerine bakılacak olursa 1.gün grubunda

63pg/ml iken klasik grupta 50.5 pg/ml olarak bulundu. Siklusun 5.-6. günlerinde ve hCG

günü ölçülen değerler ise anlamlı fark içermemekle birlikte 1.gün antagonist grubunda

overyan stimulasyona nispeten daha yüksek E2 değeriyle başlamış olan grupta 5.-6. Gün

ortalaması daha düşük hCG günü ortalaması ise daha yüksek bulunmuştur. Klinik olarak

farklılık yaratmayan bu değerin küçük hasta grupları nedeni ile rastlantısal olduğunu

düşünmekteyiz, çünkü her iki grup KOK tedavisi öncesi hormonal olarak benzerdi. Ayrıca her

iki grupta 12 IU/l’nin altında olan bazal serum FSH ile birlikte değerlendirildiğinde, bazal

serum estradiol değerinin 75 pg/ml’nin altında olması normal overyan rezerv ile ilişkili olarak

gösterilmektedir.

PKOS’ta infertilite tedavisinde agonist ile antagonistlerin kullanıldığı grupları

kıyaslayan çalışmalarda GnRH antagonist kullanan hastalarda daha belirgin bir LH ve E2

baskılanması izlenmiştir. Antagonist grupları kıyaslayan ve PKOS olmayan hastaları içeren

literatürdeki tek çalışmada folliküler fazda estradiol düzeyleri 1.gün antagonist grubunda

beklendiği şekilde anlamlı olarak düşük bulunmuştur (41). Bizim çalışmamızda ise siklusun

1.gününde anlamlı yüksek E2 düzeyleri bulunan hastaların midfolliküler fazda E2 düzeyleri

erken GnRH antagonist başlanmasına bağlı olarak daha düşük bulunmuş, ancak istatistiksel

anlamlılık tespit edilmemiştir.

Progesteron hormonunun siklus süresince değişimleri incelendiğinde, belirlenmiş

hiçbir günde istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Progesteron ölçümleri bir

28  

eğri halinde çizildiğinde ise 1.gün antagonist grubunda göreceli olarak hep klasik gruptan

daha yüksek değerlerde seyretmiştir. Biz bu sonucu tedavi başlangıcında 1. Gün GnRH

antagonist uygulanan grupta gonadotropin dozlarının daha az düşerek ya da hiç düşmeden

kullanma ile ilgili olduğunu düşünmekteyiz. Bu sonuç 1. gün GnRH antagonist grubunda,

istatistiksel olarak anlamlı olmasa da, daha fazla gonadotropin kullanımı ile de paralellik

göstermektedir. Çalışmayı tasarlarken tahmin edileceği üzere iki grup arasında progesteron

düzeylerindeki baskılanmada anlamlı bir farklılık saptanmamıştır. Aynı şekilde Kolibianakis

ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada da benzer şekilde siklusun herhangi bir gününde

1.gün antagonist uygulanan grupta bunda progesteron değerleri klasik gruba göre anlamlı

düzeyde baskılanmamıştır.Bizim çalışmamızda da benzer sonuç bulunmuştur (41).

Prematür lüteinizasyon olarak kabul ettiğimiz değer, LH hormonun 10 IU/L’nin

üstüne çıkışı hiçbir grupta saptanmamıştır. Bu durum, antagonistlerin agonistlere tercih

edilme sebebi olarak bildirilen çalışmalarla uyum göstermiş olsa da, LH düzeylerinde klasik

gruba göre bir daha ciddi bir baskılanma izlenmiş olsa da, istatistiksel olarak anlamlı düzeye

ulaşmamıştır. Sadece LH düzeyleri göreceli olarak daha düşük seyretmiştir (1 gün ile klasik

grupta median değerler sırası ile; 4.94’e karşı 5.55 IU/L, 2.49’e karşı 3.4 IU/L, 1.65’e karşı

2.05IU/L)

Prematür lüteinizasyon olarak kabul ettiğimiz diğer bir kriter ise progesteron

hormonunun 1.2 ng/ml’ye eşit veya daha yüksek olarak seyrettiği hastaların kıyaslanmasında

ise istatistiksel anlamlılık gösteren sonuç bulunmamıştır (p:0.098). Birinci gün antagonist

grubunda 7 hasta, klasik grupta ise 3 hastanın progesteron değerleri 5.-6. Günler ve hCG

günlerinde 1.2’ye eşit veya daha yüksek bulunmuştur. Bu da beklentilerimizden farklı bir

sonuçtur. Ancak bu durumun 1.gün antagonist uygulanan hastalarda dozların düşürülmeden

ya da daha da düşürülerek kullanımı ile olduğunu ya da özellikle rFSH’a bağlı belirgin

granuloza hücre stimulasyonu ile ilişkili olduğunu öngörüyoruz.

Diğer bir analiz de progesteronun 1.9’un üstünde olan hastaların kıyaslanması ile

yapılmış olup bu değere eşit veya daha yüksek olan hastalar kıyaslanmış ve anlamlı fark

bulunmamıştır. Birinci gün antagonist grubunda 1 hastanın klasik grupta ise 2 hastanın

değerleri 1.9’un üstünde saptanmış ancak bu fark istatistiksel anlamlılık yaratmamıştır

(p:1.00)

Çalışmamızın hormonal sonuçlarını değerlendirdikten sonra diğer bir bölümü de hastaların bu

sikluslar sonucunda elde edilen oosit, fertilizasyon, embriyo kaliteleri, implantasyon oranları,

29  

klinik gebelik ve canlı doğumla ilgili sonuçlarının değerlendirilmesidir. Birinci gün antagonist

grubunda istatistiksel olarak anlamlı olmasa da daha çok oosit toplanmıştır (16.5’e karşı 12.5;

P=0.140). Ayrıca M2 oosit sayıları da 1.gün grubunda istatistiksel olarak anlamlı olmasa da

daha yüksek olarak bulunmuştur (15.5’e karşı 11.0; p:0.155). Matür oositlerin matür

olmayanlara oranının kıyaslanmasında da gruplar arasında anlamlı fark saptanmamıştır

(%88.5’ e karşı %91.25; p=1.0). İkinci gün grade 1 ve 3.gün grade 1 embriyo sayıları arasında

da anlamlı bir fark saptanmamıştır.

1.gün antagonist grubunda ortalama 2.08 klasik grupta ise ortalama 2,42 embriyo

transfer edilmiştir. Bu değerler arası anlamlı fark yoktur .Ülkemizde 6 Mart 2010 tarihinde

yürürlüğe konulan yasal düzenlemeler nedeniyle 1.gün antagonist grubunda 6 hastaya, klasik

antagonist grubunda ise 4 hastaya tek embriyo transfer edilmiştir.

Çalışmamızın en dikkat çekici sonuçlarından biri de 1.gün antagonist grubunda

implantasyon oranının daha yüksek olarak saptanmasıdır (%36’ya karşı %20.7). Bu sonucun

daha yüksek dozda gonadotropin kullanımı ile mi ile olduğu tam olarak bilinmemektedir ve

daha fazla sayıda hasta içeren ileri moleküler çalışmalara gereksinim vardır. Çalışmamızda

her iki grupta elde edilen biyokimyasal gebeliklerin hepsi klinik gebelik olarak devam etmiş

1.gün grubunda 6 klinik gebelik klasik grupta ise 5 klinik gebelik elde edilmiştir. Ancak

anlamlı farklılık göstermemiştir (%50’ye karşı %41.2 p=0.682). Burada dikkat edilecek nokta

ise her ne kadar anlamlı fark olmasa da 1.gün grubunda transfer edilen embriyo sayısının daha

düşük olmasında karşı daha fazla gebeliğin elde edilmesidir. Bu sonuç da yüksek

implantasyon oranı ile ilişkili olabilir. Çalışma grubunda 4, kontrol grubunda 4 canlı doğum

olmuş ve %33.3lük bir canlı doğum oranı elde edilmiştir. Çalışma grubunda 1 ikiz doğum

olmuştur.Ayrıca her iki grupta da hiç OHSS vakası izlenmemiştir. Bu zaten antagonistlerin

PKOS hastalarındaki kullanımı ile ilgili en önemli avantajlarından birini oluşturmaktadır.

Polikistik over sendromuna bağlı Ankara Üniversitesi’nde yapılmış olan bu çalışma

kriterler net olarak belirlendiğinde oldukça dar bir hasta grubunda gerçekleştirilmiştir.

Türkiye’de yıllık ortalama 1000 dolaylarında siklus yapan bir merkez olmamıza rağmen

çalışmamızı kısıtlı hasta sayıları ile gerçekleştirebildiğimiz aşikardır. Ancak mevcut

çalışmamız PKOS’lu açıklanamayan infertilitesi olan hastalarda KOK tedavisini takiben her

iki gruba da antagonistin farklı günlerde başlanıp sonuçlarının kıyaslandığı tek çalışmadır. Bu

yüzden pilot ya da öncül bir çalışma olarak nitelendirmekteyiz.

30  

6.SONUÇLAR

Çalışmamız uzun yılların verileri sonucunda artık PKOS’lu infertil hastalarda daha

fazla kabul gören antagonist kullanımın etkilerini değerlendiren çalışmaları bir adım ileri

götürerek antagonistlerinde kullanım sürelerini değerlendirmeyi amaçlamıştır. Yeni ortaya

atılan KOK sonrası uzun antagonist konseptini değerlendirmiş ve yapılmış olan tek çalışmayı

bazı yönlerden desteklerken bazı yönlerden ise aleyhine bulgular ortaya konmuştur. Sonuç

olarak infertilite araştırmalarının en önemli sonucu olan eve canlı bebek götürme oranına

baktığımızda erken antagonist rejimi belirgin bir avantaj sağlamamıştır. Daha fazla antagonist

dozu, daha fazla injeksiyon ve daha fazla maliyet getirirken canlı doğum oranı artmamıştır.

Ancak 1 gün antagonist grubunda izlenen yüksek implantasyon oranı daha fazla sayıda hasta

içeren çalışmalar ile desteklendiğinde gebelik oranları açısından da fark yaratıp yaratmadığı

araştırılmadılır. Ayrıca bu çalışmadan sonraki araştırmaların yine KOK sonrası klasik

antagonist siklusları ile hiç KOK kullanılmadan erken antagonist uygulamalarının

karşılaştırılması yönünde olmasının uygun olacağını düşünmekteyiz. Şu an KOK

kullanmadan erken antagonist başlanan PKOS’lu hastalarla KOK sonrası klasik antagonist

kullanan hastaların kıyaslandığı bir çalışmayı da yürütmekteyiz.

31  

ÖZET

POLİKİSTİK OVER SENDROMLU HASTALARDA ORAL KONTRASEPTİF ÖN TEDAVİSİNİ TAKİBEN, OVULASYON İNDÜKSİYONUNUN İLK GÜNÜNDE GONADOTROPİN SALGILATICI HORMON (GnRH) ANTAGONİSTİ BAŞLANAN HASTALARLA, GnRH ANTAGONİSTİNİN KLASİK OLARAK BAŞLANDIĞI HASTALARDA IN VİTRO FERTİLİZASYON (IVF) SONUÇLARININ KARŞILAŞTIRILMASI

Amaç: Açıklanamayan infertilite nedeniyle IVF adayı olan PKOS’lu hastalarda kullanılan, KOK kullanımını takiben gonadotropin stimulasyonu başlandıktan sonra en büyük folikül çapı 13-14 mm olunca ya da serum estradiol düzeyi 350 pg/ml’yi geçince başlanan GnRH antagonist rejimi ile antagonistin gonadotropin stimulasyonu ile aynı gün başlandığı rejimin gebelik sonuçlarını kıyaslamak ve etkinliğini belirlemek amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem: Polikistik over sendromu tanısı konulmuş ve bu nedenle 2 veya daha az IVF denemesi olan 38 yaşından küçük 24 hasta değerlendirilmiştir. PKOS tanı kriterleri olarak Roterdam kriteleri esas alınmıştır. Hastalar iki gruba randomize edilmiş ve hepsi bir önceki siklusta KOK ön tedavisi almıştır. Birinci grupta (çalışma grubu) ovulasyon indüksiyonu ile birlikte (siklusun 2 ya da 3. günü) GnRH antagonisti başlanmış, ikinci grupta ise (kontrol grubu) gonadotropin stimulasyonu başlandıktan sonra en büyük folikül çapı 13-14 mm olunca ya da serum estradiol düzeyi 350 pg/ml’yi geçince GnRH antagonisti başlanmıştır.

Sonuçlar: Her iki grup arasında yaş, vücut kitle indeksi, infertilite süreleri, daha önceki abortus sayıları, IUI ve IVF denemeleri, siklus başı antral folikül sayıları, stimülasyon süresi, rFSH dozları, en yüksek E2 düzeyleri, hCG günü oosit sayıları, toplanan oosit sayıları, fertilizasyon oranları, implantasyon oranları, klinik gebelik, canlı doğum sayıları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır.Çalışma grubunda kullanılan antagonist dozu istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek, hCG günü endometrial kalınlık ise anlamlı derecede düşük saptanmış, grupların hiçbirinde OHSS saptanmamıştır.

Yorum: İnfertilite araştırmalarının en önemli sonucu olan eve canlı bebek götürme oranına

baktığımızda erken antagonist rejimi belirgin bir avantaj sağlamamıştır. Daha fazla antagonist

dozu, daha fazla injeksiyon ve daha fazla maliyet getirirken canlı doğum oranı artmamıştır.

Ancak 1 gün antagonist grubunda izlenen yüksek implantasyon oranı daha fazla sayıda hasta

içeren ileri çalışmalarda araştırılmasına gereksinim vardır.

Anahtar Sözcükler: IVF, PKOS, KOK ön tedavisi, Erken antagonist, OHSS

32  

SUMMARY

Comparison of IVF outcomes between classical GnRH Antagonist protocol and iniation of GnRH antagonists at first day of ovulation induction in PCOS patients pre-treated with Oral Contraceptive pills

Aim: To compare the effectiveness and pregnancy outcomes of protocol that used in PCOS patients candidated to IVF owing to unexplained infertlity which consisted of iniation of GnRH antagonists after gonadotropin stimulation following oral contraceptive pre-treatment when seum E2>350 pg/ml or the largest follicul reached to 13-14 mm length in diameter and initiation of GnRH antagonist at the same day with Gonadotropin stimulation.

Material and Method: 24 patients with PCOS evaluated those were younger than 38, two or less previous IVF cycles. Rotterdam criterias were used for diagnosis of PCOS. Patients randomized into two groups and both of the groups were pre-treated with oral contraceptive pills in the previos cyle. In the first group (study group) GnRH antagonist was initiated on the starting day of ovulation induction (day 2-3 of cycle), in the second group (control group) GnRH antagonist administration was initiated when the largest follicle has reached to a size of 13-14 mm in diameter or when serum E2 levels has reached 350 pg/ml following gonadotropin stimulation.

Results: There were no statistically significant diferences between the groups with regard to age, BMI, duration of infertility, number of previous abortions, number of previous IUI and IVF cycles, antral follicule count at the beginning of cycles, duration of stimulation, doses of rFSH, maximum levels of E2, oocyte numbers at the day of hCG administratiom, fertilization rates, implantation rates, number of retrieved oocytes, clinical pregnancy, and live birth rates. The antagonist doses administered in study group were found to be significantly higher. Endometrial thickness at the day hCG administration was found to be significantly lower in study gproup. No OHSS was detected.

Conclusion: Early antagonist regimen was not found to be advantageous ragarding take home home baby rates that was considered as the most precious parameter of success in infertility studies. Despite the need of higher doses of antagonist administration, higher numbers of injections and higher treatment costs live birth rates were not to be improved significantly. However the high implantation rates that observed in the early antagonist group was appeared promising about providing a beneficial effect which may be demonstrated in studies with bigger populations.

Keywords: IVF, PCOS, Oral contraceptive pretreatment, Early antagonist, OHSS

33  

KAYNAKLAR

1. Aboulghar MA, Mansour RT. Ovarian hyperstimulation syndrome: classifications and critical analysis of preventive measures. Hum Reprod Update. 2003;9:275–289.

2. Al-Inany H, Aboulghar M. GnRH antagonist in assisted reproduction: a Cochrane review. Hum Reprod (2002) 17:874-885.

3. Elkind-Hirsch KE, Webster BW, Brown CP and Vernon MW (2003) Concurrent ganirelix and follitropin beta therapy is an effective and safe regimen for ovulation induction in women with polycystic ovarysyndrome. Fertil Steril 79,603–607. 4. Hwang JL, Seow KM, Lin YH, Huang LW, Hsieh BC, Tsai YL, Wu GJ, Huang SC.Chen CY, Chen PH, et al. (2004) Ovarian stimulation by concomitant administration of cetrorelix acetate and HMG following Diane-35 pre-treatment for patients with polycystic ovary syndrome: a prospective randomized study. Hum Reprod 19,1993–2000.

5. Segal S, Glatstein I, McShane P, Hotamisligil S, Ezcurra D, Carson R.Premature luteinization and in vitro fertilization outcome in gonadotropin/gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles in women with polycystic ovary syndrome.Fertil Steril. 2009 May;91(5):1755-9. Epub 2008 Apr 3.

6.Polson, D.W., Adams, J., Wadsworth, j. And Franks, s. (1988) Polycystic ovaries-a common finding in normal women . Lancet, i, 870-872

7. Balen A, Michelmore K. Debate .What is polycystic ovary syndrome?Are national views important? Human Reproduction Vol.17, No.9 pp, 2219-2227, 2002

8.Huirne J.A., Homburg R., Lambalk C.B. Are GnRH antagonists comparable to agonists for use in IVF Human Reproduction Vol. 22, No.11 pp, 2805-2813, 2007

9. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PKOS Consensus Workshop Group, Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long term health risks related to polycystic ovary syndrome, FERTİLİTY AND STERİLİTY VOL. 81, NO. 1, Jan 2004

10. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, et al.(2006) Positions statement: crtiteria for defining polikistik ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenik syndrome: an Androjen Excess Society Guideline. J Clin Endocrinol Metab, 91:4237-4245

11. Üreme Endokrinolojisi Teknikleri ve Cerrahisi.2011. Editör: Bülent Gülekli.Bölüm-2 sf:163-174. Yılmaz Şahin.PKOS.

12. Dunaif A, Segal KR, Futterweit W, et al. Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary syndrome. Diabetes. 1989;38:1165–1174

13. Barbieri RL, Ryan KJ. Hyperandrogenism, insulin resistance and acanthosis nigricans syndrome: a common endocrinopathy with distinct pathophysiologic features. Am J Obstet Gynecol. 1983;147:90–101.

34  

14. Nestler JE, Barlascini CO, Matt DW, et al. Suppression of serum insulin by diazoxide reduces serum testosterone levels in obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1989;68:1027–1032.

15. Marc A. Fritz and Leon Speroff. Clinical Gynecologic Endocrinology and İnfertility.8.Edition. Chapter 12: Chronic Anovulation and the Polycystic Ovary Sydrome.Pg:495-533.2011

16. Matthews CH, Borgato S, Beck-Peccoz P, et al. Primary amenorrhea and infertility due to mutation in the [beta] subunit of follicle-stimulating hormone. Nat Genet. 1993;5:83–86.

17. Almahbobi G, Anderiesz C, Hutchinson P, et al. Functional integrity of granulosa cells from polycystic ovaries. Clin Endocrinol (Oxf). 1996;44:571–580.

18. Imani B, Eijkemnas MJ, te Velde ER, et al. Predictors of patients remaining anovulatory during clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotropic oligoamenorrheic infertility. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:2361–2365

19. Nestler JE, Jakubowicz D, Evans W, et al. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 1998;338:1876–1880.

20. Lord JM, Flight IHK, Norman RJ. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2003;327:951–956.

21. Stefano Palomba, Renato Pasquali, Francesco Orio Jrand John E. Nestler (2009) Clomiphene citrate, metformin or both as first-step approach in treating anovulatory infertility in patients with polycystic ovary syndrome (PKOS): a systematic review of head-to-head randomized controlled studies and meta-analysis. Clinical Endocrinology (2009) 70, 311–321

22. L O Tso, Michael F Costello, Régis B Andriolo, Vilmon Freitas.(2010)Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome. The Cochrane Library 2010, Issue 11

23. Neil Johnson. (2011)Metformin is a reasonable first-line treatment option for non-obese women with infertility related to anovulatory polycystic ovary syndrome – A meta-analysis of randomised trials.Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology 2011; 51: 125–129

24. S.Fica, A. Albu, M.Constantin, GA. Dobri, C Davila.(2008) Insulin resistance and fertility in polycystic ovary syndrome.Journal of Medicine and Life.Vol. 1, No.4,october-December

25. Iman Abdel Mohen.(2011). A randomized controlled trial of the effect of rosiglitazone and clomiphene citrate versus clomiphene citrate alone in overweight/obese women with polycystic ovary syndrome.Gynecological Endocrinology.1-4 Early online

26. Farquhar C, Lilford RJ, Marjoribanks J, et al. Laparoscopic “drilling” by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome [review]. The Cochrane Library. 2006;1:1–13.

35  

27. Holzer H, Casper R, Tulandi T. A new era in ovulation induction. Fertil Steril. 2006;85:277–284.

28. Meldrum DR. Low dose follicle-stimulating hormone therapy for polycystic ovarian disease. Fertil Steril. 1991;55:1039–1040.

29. ROBERTF.CASPER,MD,FRCS(C) and MOHAMEDF.M.MITWALLY, MD, HCLD, FACOG Use of the AromataseInhibitor Letrozole for Ovulation Induction in WomenWith Polycystic Ovarian Syndrome. CLINICAL OBSTETRICS AND GYNECOLOGY Volume 54, Number 4, 685–695 2011

30. Macklon NS, Fauser BCJM. Ovulation induction: step-up and step-down regimens. In: Kempers RD, Cohen J, Haney AF, et al, eds. Fertility and Reproductive Medicine: Proceedings of the XVI World Congress on Fertility and Sterility. San Francisco. New York: Elsevier Science B.V.; 1998:529–536.

31. Wildt L, Diedrich K, van der Ven H, al Hasani S, Hübner H, Klasen R.Ovarian hyperstimulation for in-vitro fertilization controlled by GnRH agonist administered in combination with human menopausal gonadotrophins.Hum Reprod. 1986 Jan;1(1):15-9 32. Daya S. Gonadotropin releasing hormone agonist protocols for pituitary desensitization in in vitro fertilization and gamete intrafallopian transfer cycles. Cochrane Database Syst Rev (2000) CD001299.

33. Huirne JA, Lambalk CB, van Loenen AC, Schats R, Hompes PG, Fauser BC, Macklon NS. Contemporary pharmacological manipulation in assisted reproduction. Drugs (2004a) 64:297-322.

34. Sönmezer M, Pelin Cil A, Atabekoğlu C, Ozkavukçu S, Ozmen B. Does premature

luteinization or early surge of LH impair cycle outcome? Report of two successful outcomes.J

Assist Reprod Genet. 2009 Mar;26(2-3):159-63. Epub 2009 Feb 18.

35. Al-Inany HG, Bou-Setta AM, Aboulghar M. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted conception. Cochrane Database Syst Rev (2006) 3. CD001750.

36. Engel JB, Griesinger G, Schultze-Mosgau A, Felberbaum R, Diedrich K. GnRH agonists and antagonists in assisted reproduction: pregnancy rate. Reprod Biomed Online (2006) 13:84-87.

37. van Heusden AM, Fauser BC. Activity of the pituitary-ovarian axis in the pill-free interval during use of low-dose combined oral contraceptives. Contraception (1999) 59:237-243.

38. Huirne JA, van Loenen AC, Donnez J, Pirard C, Homburg R, Schats R, McDonnell J, Lambalk CB. Effect of an oral contraceptive pill on follicular development in IVF/ICSI patients receiving a GnRH antagonist: a randomized study. Reprod Biomed Online (2006b) 13:235-245.

39. Rombauts L, Healy D, Norman RJ. A comparative randomized trial to assess the impact of oral contraceptive pretreatment on follicular growth and hormone profiles in GnRH antagonist-treated patients. Hum Reprod (2006) 21:95-103.

40. H.Pinkas, O. Sapir. The effect of oral contraseptive pill for scheduling prior to GnRH-antagonist protocol on IVF cyle parameters and pregnancy outcome. J Asist Reprod Genet (2008; 25:29-33)

36  

41. E.M.Kolibianakis,C.Albano,M.Camus et all.İnitiation of gonadotropin releasing hormone antagonist on day 1 as compared to day 6 of stimulation :Effect on hormonal levels and follicular development in vitro fertilization cycles. The Journal of Clinical Endocrinology & metabolism 88(12):5632-5637 2003

42. T.G. Lainas,EM Kolibianakis.İnitiation of GnRH antagonist on day 1 of stimulation as compared to the long agonist protocol in PKOS patients.A randomized controlled trial: effect on hormonal levels and follicular development. Human Reproduction. Vol.22,no.6 pp.1540-1546,2007

43. Veeck LL. Oocyte quality and assisted conception. Acta Eur Fertil. 1992 Nov-Dec;23(6):275-88. Review

44. Golan A, Ron-el R, Herman A, Soffer Y, Weinraub Z, Caspi E. Ovarian hyperstimulation syndrome: an update review.Obstet Gynecol Surv. 1989 Jun;44(6):430-40. Review

37  

EK-1 HASTA TAKİP FORMU

HASTA TAKİP FORMU Hasta Adı: Protokol: OK takiben Antagonist 5-6 gün : OK takiben Antagonist 1. Gün : Avi. No: Yaşı: Eşinin yaşı: BMI(kg/m2): İnfertilite Süresi: HSG/Histeroskopi: G P A Y Daha önce OI+ IUI yapılmış mı? Kaç Kez: İlaç: Doz: Daha önceki İVF denemeleri: Şu anki protokol: Protokol: İlaç: Doz: Peak Estradiol: Oosit sayısı: MII oosit: Grade 1 Embriyo sayısı: hCG Estradiol: Stimulasyon süresi: hCG günü>16 mm folikül sayısı: hCG günü endometriyum kalınlığı: İmplantasyon oranı: Gebelik: Toplam gonadotropin dozu: Siklus başı antral follikül sayısı: / 1 3 5 7 8 10 hCG günü FSH: LH: E2: P:

38  

EK-2 BİLGİLENDİRİLMİŞ GÖNÜLLÜ ONAM FORMU Bilgilendirilmiş Gönüllü Olur Formu

Sayın………………………………….

Polikistik over sendromuna (PKOS) sahip olan hastalar sıklıkla overyan stimulasyona

(yumurtaları geliştirici tedavi) aşırı bir yanıt vermektedirler ve bu hastalarda yumurtalıkların

aşırı büyümesi, karında sıvı birikmesi, karında biriken sıvı nedeniyle damar içindeki kanın

yoğunlaşarak hacminin azalması ve buna bağlı böbrek fonksiyonlarında bozulma, idrara

çıkamama ve bazen de akciğer ödemi ile karakterize “overyan hiperstimulasyon sendromu”

ile PKOS olmayan hastalara göre daha sık olarak karşılaşılmaktadır. Ayrıca PKOS’lu

kadınlarda tedavi başlangıcında lüteinize edici hormon (LH) düzeyleri ve bunun beraberinde

getirdiği progesteron hormonu da erken yükselebilmektedir. Bu da yumurta gelişimi üzerinde

olumsuz etkiye yol açabilmektedir. Bu olumsuzluklardan korunmak ve yüksek hormon

değerlerini baskılamak amacıyla bazı tedavi şekilleri vardır. Bunlardan biri tedavi öncesinde

oral kontraseptif (doğum kontrol hapları) verilmesi bunu takiben GnRH anologları ile uzun

protokol uygulanması veya GnRH antagonistleri ile kısa protokol uygulanmasıdır.

Antagonistler ile tedavi ise iki şekilde yapılabilir. Birincisi indüksiyon tedavisinin (yumurta

geliştirici tedavi) 6. gününde antagonist başlanması diğeri ise tedavi sürecinde lider folikül

13-14 mm olunca yada serum estradiol düzeyi 350 pg/ml’i bulunca antagonist başlanmasıdır.

Antagonist protokollerinde sık karşılaşılan sorunlardan biri yukarıda da belirtildiği gibi

LH’nın ve buna bağlı olarak progesteronun erken yükselmesi olan prematür lüteinizasyondur

(yumurtlamanın istenilen zamandan daha erken ortaya çıkması). Bu olay yumurta kalitesini

kötü etkileyebileceği gibi endometriyum (döllenen yumurtanın-embriyo- tutunacağı rahim içi

zarı) için de zararlı olabilmektedir. Bu durumun önlenmesi için çalışmamızda bir hasta

grubuna tedavi öncesi doğum kontrol hapı verilerek klasik antagonist protokolü uygulanacak,

diğer hasta grubuna ise indüksiyon tedavisiyle aynı anda antagonist tedavisine başlanacaktır.

Bu amaç ile GnRH antagonistlerinin PKOS’lu hastalarda, menstrüel siklusun erken

döneminde başlanması kısıtlı sayıda da olsa çalışmalarla gösterilmiştir.

Çalışma süresince rutin tüp bebek uygulamalarında olduğu gibi ultrasonografi ve kan

hormon düzeyleri takipleri yapılacaktır ve çalışma sonunda hasta grupları arasında tedavi

sırasındaki hormon değerleri, yumurta ve embriyo kaliteleri ve gebelik oranları

kıyaslanacaktır. Çalışmaya 60 hasta dahil edilecek 30 hastaya doğum kontrol hapı sonrası

39  

klasik antagonist tedavisi 30 hastaya ise indüksiyon ile aynı anda başlanan antagonist tedavisi

uygulanacaktır. Çalışmaya katılım tamamı ile kendi rızanıza bağlıdır ve istediğiniz takdirde

istediğiniz zaman tek taraflı olarak çalışmadan çekilme hakkına sahip olduğunuzu

bilmelisiniz. Sizden bu çalışma için yapılacak testlerden dolayı hiçbir ek ücret talep

edilmeyecektir.

Aklınıza takılan herhangi bir soru olduğu takdirde arayabileceğiniz numaralar:

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD: 312 595 64 05

Sorumlu araştırmacı: Doç. Dr. Murat Sönmezer: 312 595 7027

“Polikistik Over Sendromlu (PKOS) hastalarda, ovulasyon indüksiyonunun ilk gününde

GnRH (Gonadotropin Salıcı Hormon) antagonisti başlanan hastalarla, oral kontraseptif ön

tedavisini takiben GnRH antagonistinin klasik olarak başlandığı hastalarda In Vitro

Fertilizasyon (IVF) sonuçlarının karşılaştırılması” başlıklı çalışma bana sözlü olarak da

açıklandı. Çalışma ile ilgili tüm sorularıma tatmin edici cevaplar aldım. Çalışmaya kendi

rızamla gönüllü olarak katılmayı kabul ediyorum.

Hastanın Adı-Soyadı: Tarih: İmza:

Doktor Adı-Soyadı: Tarih: İmza:

Tanıklık Eden Kurum Yetkilisinin

Adı-Soyadı: Tarih: İmza: