IL DIABETE MELLITO

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Regolazione della glicemia Glicemia = concentrazione plasmatica di glucosio

Variazioni fisiologiche della glicemia Aumento post-prandiale Diminuzione con lo sforzo fisico e il digiuno

1 solo ormone ipoglicemizzante: l’INSULINA• Secreta dalle cellule -pancreatiche• Una secrezione basale continua consente l’utilizzo periferico del glucosio • Picchi di secrezione post-prandiali

Numerosi ormoni iperglicemizzanti• Consentono di evitare o compensare l’ipoglicemia • Esempi: glucagone, catecolamine, GH, cortisolo..• Il glucagone favorisce in particolare il rilascio epatico di glucosio durante il

digiuno

L’ insulina

Ormone peptidico prodotto dalle cellule beta delle isole pancreatiche di Langherans (90 %)• Proinsulina = pro-ormone insulina (catene A+B) + peptide C

(Connecting peptide)

Regolazione della secrezione di insulina• Secrezione stimolata dall’aumento della glicemia e dagli amino-acidi• Secrezione inibita dall’ipoglicemia e da alcuni ormoni

Meccanismo d’azione• Attivazione del recettore insulinico situato sulla membrana delle cellule

bersaglio cascata di risposte intracellulari, in particolare ingresso di glucosio nella cellula attraverso il trasportatore GLUT-4 e attivazione di numerose vie metaboliche (essenzialmente a livello di fegato, muscolo e tessuto adiposo)

• Una volta entrato nella cellula il glucosio può essere: Direttamente utilizzato dalla cellula se richiede energia (glicolisi) Immagazzinato sotto forma di glicogene (glicogenogenesi epatica) grassi

(lipogenesi nel tessuto adiposo)

insulina

Pro-insulina Peptide C

Variazioni dei livelli di glicemia/insulinemia con l’alimentazione

New Approaches to Glycemic Management in Diabetes, 2001

Effetti metabolici dell’insulina L’insulina è un’ ormone IPOGLICEMIZZANTE e ANABOLIZZANTE

Metabolismo glicidico: favorisce ingresso cellulare del glucosio (non nel sistema nervoso) favorisce glicogenogenesi epatica e trasformazione di glucosio in

acidi grassi inibisce glicogenolisi

Metabolismo lipidico: favorisce sintesi epatica di trigliceridi a livello del tessuto adiposo sintesi e accumulo di acidi grassi,

effetto anti-chetogeno e anti-lipolitico

Metabolismo proteico: favorisce ingresso cellulare di aminoacidi e sintesi proteica inibisce il catabolismo proteico

I markers del metabolismo glicidico

Glicemia Variazioni fisologiche (a digiuno 70-110 mg/dl; aumento post-

prandiale, generalmente < 140 mg/dl; diminuzione con l’esercizio fisico)

Glicosuria Definizione: presenza di glucosio nelle urine Generalmente patologica, si verifica quando viene superata la

soglia di riassorbimento renale del glucosio (circa 180 mg/dl) Se abbondante determina aumento del volume urinario poliuria

(diuresi > 2500 cc/24h circa )

Emoglobina glicosilata (HbA1c) Frazione dell’emoglobina capace di legare il glucosio, utilizzata

come marker dei valori medi di glicemia nelle ultime settimane

I corpi chetonici Gli acidi grassi rappresentano una forma di energia

alternativa al glucosio; il glucagone favorisce la beta-ossidazione degli acidi grassi a livello epatico

produzione di corpi chetonici (aceto-acetato acetone, acido -idrossibutirico) che vengono liberati nella circolazione sanguigna (chetosi) e eliminati nelle urine (chetonuria)

La formazione di corpi chetonici si può verificare in 2 tipi di situazioni, totalmente diverse

Digiuno prolungato o ipoglicemia nelle urine presenza di chetonuria isolata

Carenza insulinica profonda nelle urine presenza di glicosuria abbondante + chetonuria

Definizione del diabete mellito

Il diabete mellito viene definito dalla presenza di una iperglicemia cronica, secondaria a un difetto di produzione e/o di azione dell’insulina.

L’iperglicemia cronica induce una serie di complicanze sistemiche che interessano in particolare occhi, reni, sistema cardiovascolare e sistema nervoso.

I criteri diagnostici sono stati rivalutati nel 1997(ADA: American Diabetes Association)

Criteri diagnostici (ADA, 1997)

Il diabete mellito (DM) può essere definito da uno dei seguenti criteri:

In base alla glicemia Glicemia a digiuno > 126 mg/dl Oppure: in presenza di sintomatologia tipica qualsiasi valore

di glicemia > 200 mg/dl

In base al test di carico orale con glucosio 75 g (= OGTT o “curva glicemica” con misurazione della glicemia ogni 30’ per 2 ore) Glicemia 2 ore dopo carico orale > 200 mg/dl

Altre definizioni (ADA, 1997)

Normale tolleranza ai carboidrati (NT) Glicemia a digiuno < 100 mg/dl OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale <

140 mg/dl

Intolleranza ai carboidrati (IGT) OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale >

140 mg/dl e < 200 mg/dl

Alterata glicemia a digiuno (IFG) Glicemia a digiuno < 100 mg/dl

100126

Glicemia a digiuno

Glicemia2 ore post-carico orale

140

200

(mg/dl) (mg/dl)

DM

N

IFG

DM

IGT

NT

Classificazione del diabete mellito

Diabete di tipo 1 una malattia tipicamente AUTO-IMMUNE, anche se esistono forme “idiopatiche” il meccanismo principale è la profonda carenza insulinica interessa essenzialmente bambini e adolescenti

Diabete di tipo 2 iperglicemia legata a insulino-resistenza (= difetto di azione dell’insulina) + carenza insulinica relativa e progressiva. interessa essenzialmente l’adulto e rappresenta la forma di diabete PIU’ FREQUENTE comune associazione con obesità e altre malattie metaboliche

Altre forme di diabete mellito Diabete secondario

Malattie endocrine,patologie pancreatiche, farmaci.. Alcune forme sono reversibili

Malattie genetiche Difetti genetici della secrezione o dell’azione dell’insulina Sindrome genetiche complesse con diabete

Diabete gestazionale > 30 % sviluppano diabete di tipo 2 nel corso della vita

Il diabete mellito di tipo 1 Malattia auto-immune caratterizzata da infiltrazione linfocitaria

(linfociti T) delle isole di Langherans pancreatiche, seguita da progressiva distruzione delle cellule -pancreatiche e profonda carenza di produzione insulinica

Fattori di rischio Aplotipo HLA (tipo II, in particolare DR3/4) Familiarità: 5-15 % Possibile associazione con altre malattie auto-immuni

(ipotiroidismo, morbo celiaco…) Possibili fattori scatenanti (infezioni virali, agenti tossici..)

Storia naturale del diabete di tipo 1

Devendra D et al. BMJ 328:752,2004

I markers biologici del diabete di tipo 1

L’auto-immunità nel diabete di tipo 1 induce la produzione di anticorpi specifici, che precedono l’insorgenza della malattia (valore predittivo) e ne confermano la patogenesi

Trattasi essenzialmente di Anticorpi anti-isole pancreatiche (ICA) Anticorpi anti-insulina (IAA) Altri (anti-GAD, anti-proinsulina, …)

Presentazione clinica del diabete di tipo 1

Rappresenta < 10 % dei casi di diabete

Una patologia dell’ età evolutiva essenzialmente bambini e adolescenti, più raramente adulti giovani (90 % < 20 anni) Tipicamente magri Con l’aumento dell’obesità infantile fino a 20-25 % dei nuovi

casi sono obesi

Esordio tipicamente subacuto/acuto Subacuto: poliurodipsia, dimagrimento Acuto: cheto-acidosi

Fisiopatologia del diabete di tipo 1

La carenza insulinica determina l’incapacità delle cellule (in particolare adipose e muscolari) ad utilizzare il glucosio, con 2 conseguenze immediate:

1. Accumulo di glucosio nel plasma iperglicemia marcata superamento della soglia renale di riassorbimento glicosuria poliuria poliurodipsia

2. Utilizzo di fonti alternative di energia Riserve lipidiche perdità di massa grassa Riserve proteiche perdità di massa magra

(muscolare)

Nella cheto-acidosi diabetica si associano carenza insulinica e iperproduzione di glucagone

dimagrimento

La cheto-acidosi diabetica Se la situazione precedente continua ad evolvere

perché non diagnosticata in tempo si verificano:

1. Disidratazione severa per poliuria ipotensione, tachicardia, torpore..

2. Produzione massiccia di corpi chetonici acidosi metabolica (cheto-acidosi) con iperventilazione

secondaria e turbe digestive (vomito..) che peggiorano la disidratazione

La cheto-acidosi è una complicanza spontaneamente fatale del diabete di tipo 1

Quadro clinico della cheto-acidosi diabetica

La cheto-acidosi diabetica non è brutale

Insorgenza + rapidamente progressiva di sintomi ingravescenti: Sintomi generali: poliurodipsia, astenia, dimagrimento,

disidratazione Sintomi digestivi: dolori addominali frequenti, nausea,

vomito.. Sintomi neurologici: somnolenza, confusione, coma

Il miglioramento della prognosi passa per una diagnosi precoce

Quadro metabolico della cheto-acidosi diabetica

Iperglicemia severa (da 3 a 6-7 volte la norma) con aumento degli acidi grassi liberi, ipertrigliceridemia e iperosmolarità plasmatica

Acidosi metabolica con diminuzione del pH e dei bicarbonati

Diminuzione della pCO2 per iperventilazione di compenso

Glicosuria e chetonuria abbondanti

Condizioni d’insorgenza della cheto-acidosi diabetica

Cheto-acidosi inaugurale Spesso la 1° manifestazione della malattia Classicamente tipica del diabete di tipo 1

Fattori precipitanti Nel diabetico già trattato errori nella

somministrazione di insulina o interruzione dell’insulinoterapia

Infezioni (> 25 % dei casi) Malattie acute intercorrenti

Fisiopatologia del diabete di tipo 2

Caratterizzato da 2 elementi essenziali

Insulino-resistenza: inadeguata utilizazione del glucosio da parte delle cellule, che non rispondono normalmente alla stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo pre-recettoriale, recettoriale o post-recettoriale.

Difetto della -cellula: anche se inizialmente relativo (la secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai ammesso che l’insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a una produzione di insulina insufficiente a compensare la resistenza insulinica

Storia naturale del diabete di tipo 2

La lunga fase pre-clinica è responsabile di una sottovalutazione della malattia e di una diagnosi spesso tardiva

Fattori di rischio per il diabete di tipo 2

Il diabete di tipo 2 è il più frequente (> 90 % dei casi di diabete)

Tipicamente caratteristico dell’ età matura (> 40 anni), interessa pazienti sempre più giovani

Fattori di rischio Familiarità ++ (ereditarietà multigenica) Età Obesità Stile di vita: alimentazione e sedentarietà

Patologie associate (frequenti) Dislipidemia, sindrome metabolica..

Obesità e diabete L’obesità viene definita da un “body mass index” = BMI > 30 kg/m2;

interessa circa 20 % della popolazione mondiale (stima del 2003)

L’obesità viscerale è particolarmente dannosa da un punto di vista metabolico, perché resistente all’effetto anti-lipolitico dell’insulina aumentata produzione di acidi grassi liberi (NEFA) insulino-resistenza a livello di muscolo e fegato.

Il tessuto adiposo non è una semplice riserva di grassi ma un vero organo endocrino le cellule adipose producono varie molecole capaci di indurre insulino-resistenza, in particolare leptina, TNF-, resistina, interleuchina-6

Ciò spiega come l’obesità rappresenta un fattore di rischio per il diabete di tipo 2 e perché la riduzione ponderale migliora la glicemia dell’obeso.

Ipoglicemia e diabete Complicanza brutale del diabete trattato (con insulina

o alcuni farmaci antidiabetici orale)

Definita da glicemia plasmatica < 70 mg/dl

2 condizioni d’insorgenza: Aumento inadeguato della concentrazione di insulina

plasmatica (errore di somministrazione) Apporto glicidico insufficiente dopo somministrazione di

insulina o farmaci antidiabetici, o inadeguato al fabbisognodell’organismo (es: attività fisica)

Fisiopatologia dell’ipoglicemia

L’ipoglicemia provoca:

Una neuroglicopenia = diminuzione della concentrazione di glucosio a livello del sistema nervoso Alterazione delle funzioni cognitive, ansia, agitazione Nelle forme gravi confusione, convulsioni, coma

Un’attivazione del sistema nervoso autonomo simpatico Manifestazioni “adrenergiche” : fame, sudorazione, tremore,

tachicardia..

Dopo l’ipoglicemia il recupero dipende dalla capacità di secrezione degli ormoni di “contro-regolazione”, iperglicemizzanti (adrenalina, glucagone, GH, cortisolo..)

Alterazioni biochimiche dei tessuti secondarie all’iperglicemia cronica

Glicosilazione di numerosi proteine cellulari e extra-cellulari Emoglobina glicosilata e fruttosamina circolanti (markers di equilibrio glicemico)

Glicosilazione di collagene e proteine a lunga vita con formazione di complessi AGE che alterano la matrice vascolare contribuiscono a microangiopatia /glomerulopatia.

Stress ossidativo

Aumentata produzione di ione superossido (0.) a livello della catena

respiratoria mitocondriale, di radicali liberi, con diminuzione di NO disfuzione endoteliale che favorisce l’ateroma e le sue complicanze.

Aumentata produzione di sorbitolo (via dei polioli) Glucosio sorbitolo poco diffusibile rigonfiamento cellulare osmotico es: cataratta

Le complicanze del diabete La microangiopatia diabetica

Alterazioni specifiche del microcircolo retinopatia, nefropatia e neuropatia diabetiche

La macroangiopatia diabetica Ateromatosi precoce e diffusa complicanze

cardiovascolari

Altre complicanze Aumentata sensibilità alle infezioni Cataratta Piede diabetico

La microangiopatia diabetica1. La RETINOPATIA diabetica

• Retinopatia semplice proliferativa• Altre complicanze visive: glaucoma, cataratta.. “oftalmopatia diabetica” complessa con calo del visus

2. La NEFROPATIA diabetica• Glomerulopatia diabetica IRC progressiva• Fattori aggravanti: macroangiopatia e ipertensione

3. La NEUROPATIA diabetica• Patogenesi mista: microangiopatia + danni metabolici

diretti (polioli, alterazioni della mielina…)

La RETINOPATIA DIABETICA2 stadi evolutivi principali

1. Retinopatia semplice: dilatazione capillare, microaneuvrismi, essudati + emorragie puntiformi

2. Retinopatia proliferante: dopo una fase “pre-proliferativa” con segni di ischemia retinica, neovascolarizzazione, fibrosi retinica complicanze acute: emorragie, distacco di retina rischio di cecità

La NEFROPATIA DIABETICAL’evoluzione progressiva delle lesioni glomerulari può portare a IRC terminale

1° Stadio: Ipertrofia/ iperfunzione renale con aumento della clearance della creatinina

2° Stadio : Ispessimento della membrana basale glomerulare con iperfiltrazione e microalbuminuria (20-200 ug/min)

3° Stadio : Nefropatia diabetica iniziale con macroalbuminuria e aumento della PA (filtrazione glomerulare normale)

4° Stadio : Nefropatia diabetica conclamata con IRC progressiva, macroalbuminuria e ipertensione arteriosa

5° Stadio : Glomerusclerosi diffusa con IRC terminale

La NEUROPATIA DIABETICA2 aspetti

Neuropatia periferica Danni a carico dei nervi sensitivi + motori parestesie,

ipoestesie, danni trofici, neuropatie dolorose acute--

Neuropatia autonomica Danni a carico del sistema nervoso autonomo Manifestazioni viscerali (gastroparesi, alvo irregolare,

ritenzione urinaria, impotenza..) Manifestazioni cardiovascolari (ipotensione ortostatica,

morte improvvisa..) Ridotta percezione dell’ipoglicemia

La MACROANGIOPATIA DIABETICA

Una forma di ATEROMATOSI istologicamente aspecifica ma precoce e diffusa, con frequente interessamento plurisegmentare delle arterie di medio calibro distali

Fattori aggravanti: Obesità Ipertensione arteriosa Fumo Dislipidemia (in particolare ipercolesterolemia con

aumento LDL)

Insulino-resistenza e macroangiopatia

Obesità viscerale

INSULINO-RESISTENZA

DIABETE di tipo 2

DislipidemiaLDL; HDL; TG

ATEROMATOSI ACCELERATA

Ipertensionearteriosa

Infiammazione

stato protrombotico

Stress ossidativo

Complicanze della macroangiopatia diabetica

Sono quelle dell’ateromatosi diffusa:

Cardiopatie ischemiche Angina / infarto miocardico

Patologia cerebrovascolare TIA / ictus cerebrale

Patologia ischemica periferica (ateriopatia obliterante) Claudicatio intermittens / ischemia acuta /

gangrena

Il piede diabetico

Una sintesi delle varie complicanze del diabete mellito: Ischemia (macroangiopatia) Ridotta troficità tessutale (microangiopatia/neuropatia) Infezioni (batteriche, micosi..)

Vari tipi di lesioni Deformazioni osteoarticolari (neuropatia) Ulcere (origine vascolare e neurogena) Infezioni Gangrena

Esempio di ulcera diabetica