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Il concetto di autoimmunità fu coniato agli inizi del XX secoloDal premio Nobel Paul Ehrlich (1854-1915).Horror autotoxicusla capacità di reagire contro i costituenti del proprio organismo
Reazioni del sistema immunitario contro i costituenti self
IgM a basso titolo
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Reazioni autoimmuni
che si traducono in un danno
per l’organismo
Colpiscono 3% della popolazione: importante causa di morbilità e mortalità
Terapia difficile
non si può eliminare la causa, si tende ad agire sui meccanismi patogenetici
Interazione tra fattori
Endogeni: geni, età, sesso
e
Ambiente: virus, batteri,radiazioni
Studio dei meccanismi patogenetici comuniinvece dell’organo
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La patologia autoimmune
è caratterizzata dalla:
1.Produzione di anticorpi che reagiscono contro i tessuti self
2.La reazione non deve essere conseguenza di una lesione tissutale
ma deve essere la causa primaria della malattia
Il danno ai tessuti è riconducibile a reazioni di ipersensibilità di II e III tipo
2.Produzione di cellule T effettrici reattivi contro i peptidi self
Il danno è indotto da reazioni di ipersensibilità di IV tipo
Autoanticorpi fisiologici, IgM, servono per rimuovere detriti
Autoanticorpi malattie autoimmuni IgG
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Maggiore causa di morbilità e mortalità nel mondoIncidenza nella popolazione occidentale è del 5-7%
Possono essere organo-specifiche o sistemiche
Difficile terapia Recenti successi terapia anti TNF
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Tiroidite di Hashimoto
Malattia emolitica autolimmune
Gastrite atrofica autoimmune (anemia perniciosa)
Sclerosi multipla
Orchite autoimmune
Sindrome di Goodpasture
Trombocitopenia autoimmune
Diabete mellito di I tipo
Miastenia grave
Malattia di Graves
Cirrosi biliareEpatite autoimmune
Colite ulcerosa
Lupus eritematoso sistemicoArtrite reumatoideSindrome di Sjogren Miopatie infiammatorie
SclerodermiaPoliarterite nodosa
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Studi di famigliee
Gemelli monozigoti
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Molteplici meccanismi permettono di eliminare le cellule autoreattive
Nessuno meccanismo è perfetto
Ciascun meccanismo influenza la risposta immunitaria ad un diverso livello
Attivazione risposta immunitaria
Infiammazione
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Incontro con il ligando quando il linfocita è immaturo
Concentrazione elevata e costante dell’antigene
Interazione con il ligando in assenza di segnali costimalatori
Mancata interazione risposta innata e specifica
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Tolleranza centrale e Tolleranza centrale e perifericaperiferica
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Tolleranza centralelifociti T
Selezione negativa: nel timo i linfociti T self-reattivi vanno incontro ad apoptosi
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Nel midollo I Linf B autoreattivi effettuano
la revisione recettoriale(riarrangiamento in Linf B non autoreattivi,
25-50%)
Tolleranza centralelifociti B
Self antigens
Nel midollo Linf B autoreattivi vanno in apoptosi
Self antigens
Apoptosis
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Anergia
Delezione
Soppressione
…se cloni autoreattivi sfuggono alla tolleranza centrale
Tolleranza periferica
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Mancanza del doppio segnale
Ag presentato da cellule prive di segnali costimolatori
CD40L
APC CD40
Produzione di citochine
Valido anche per i linf B
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Segnali inibitori
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Delezione clonale attraverso l’apoptosi indotta dall’attivazione
I linfociti T autoreattivi esprimono BIM non controbilanciata
da proteine Bcl-2 antiapoptotiche
BIM
Fas
I linfociti T autoreattivi esprimono FasFasL
Anche i linfociti B autoreattivi esprimono Fas
Linf B autoreattivo
FasFasL
Linf T
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Iperespressione del recettore per IL-2 e inibizione del legame con IL-2Non attivazione
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L’interazione di Fsa e FasL provoca apoptosi delle cellule T attivate ed è alla base della delezione delle cell T autoreattive
Topi con mutazioni di Fas (lrp) o con FasL (gld) manifestano sintomi simile al LES
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Rilevante morte cellulare associata
inadeguata capacità apoptotica
Rilascio CpGnon metilate
TLR9
Rilasciodi antigeni
intracellulari
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Treg CD4 CD25 originano nel timo, hanno elevato CTL4A, FOXP3
Tr1, CD4 , producono: IL-10, TGF-β, INF-γ, IL-5 e bassi livelli di IL-2 e IL-4
Th3: TGF-β, IL-4 e IL-10
Critica la trascrizione di Il-2
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Soppressione di cellule T regolatorie:
Alterata espressione di Foxp3 è associato a malattie autoimmuni nell’uomo
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Perché la tolleranza viene distrutta?
Fattori genetici ereditari Predisponenti alterano la tolleranza verso gli Ag self
Fattori ambientali(infezioni, lesioni)attivano i linfociti autoreattivi
Alterazioni nella risposta immunitaria
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Geni che regolano l’immunoreatività:Fas, FasL, Bcl-2Citochine
Geni che regolano la presentazione /riconoscimento del Ag HLATCR
Associazione malattie autoimmuni e alcuni alleli del locus DR (2,3,4 e 5) del MHC
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Organo specifiche
Non organo specifiche
Intermedie
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Prodotti derivati da microorganismi agiscono da adiuvanti per le cellule dell’immunità innata
LPS, DNA batterico e virus
Il rapporto Th1 e Th2 può essere sbilanciato da
infezioni batteriche e virali o
da elminti
Iodio e tiroideUV e LESConcausa
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Autoimmunità e infezioni
Le infezioni possono aumentare l’espressione di molecole costimolatorie
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Autoimmunità e infezioni
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Errori nella tolleranza periferica
Errori nella tolleranza centrale
Rilascio di antigeni anatomicamente sequestrati (cristallino,testicoli)
Ipotesi del molecular mimicry
Neo-self determinants
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Meccanismi di distruzione degli eritrociti nell’anemia emolitica autoimmune
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Morbo di Graves
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Malattie autoimmuni della tiroide
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Miastenia grave
Terapia:Farmaci anticolinesterasici
L’inibizione dell’enzima AchE permette all’Ach di interagire ripetutamente con i recettori liberi.
Glucocorticoidi Immunosoppressori
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ES. di antigeni anatomicamente sequestrati
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Gli anticorpi verso gli antigeni della parete streptococcica cross-regiscono con gli Ag del tessuto cardiaco e con il connettivo delle
valvole(miocardite e lesione delle valvole)
Ipotesi del molecular mimicry e reattività crociata
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Farmaci immunosoppressori: corticosteroidi, azatioprina, ciclosporinaA, rapamicina, ecc.
Terapia con Ag
Anti- TNF
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Malattia multisistemica a patogenesi autoimmune cronica
interessa
vasi, articolazioni, pelle e rene
Artrite, eruzioni cutanee e glomerulonefrite
Colpisce prevalentemente donne tra 20 e 60 anni
HLA-DR2 e HLA-DR3
Linf T reattivi contro proteine nucleari
Anticorpi anti nucleo in circolo
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Eritema a farfallaManifestazioni polmonari
Manifestazioni cardiache
Nefriti
Artrite
Fenomeno di Raynaud
Rash Fotosensibilità
Ulcere orali Artrite
SierositeDanno renale
proteinuria >0.5g/24 h o cilindruria
Alterazioni neurologicheconvulsioni, psicosi
Alterazioni ematologicheanemia emolitica,
bianchi <4000, linfociti <1500,
piastrine <100.000Disordine immunologico
Anticorpi anti-DNA, anti-Sm, VDRL
ANA pos
Criteri per la classificazione del LES
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Formazione di Ab diretti contro varie componenti del nucleo e del citoplasma
ANA
1.anti-dsDNA: specifico, correla con attività di malattia2.Anti-istoni: LES e LES da farmaci3.Antiribonucleoproteine (RNP)4. Antinucleolo
Altri Ab legano antigeni di superficie epressi su:
globuli rossi: anemia emoliticapiastrine: trombocitopenia autoimmuneneutrofili e linfociti: leucopeniaoppure legano proteine plasmatice, quali: Protrombina, Annessina V, Proteina C e proteina S,β-2 glicoproteina e successivamente vengono esposti ai fosfolipidi. (anticorpi antifosfolipidi)
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HLA-DR2HLA-DR3
Alterazioni nei componenti C1q e C4 compromettono la rimozione dei complessi Ag-Ab
Carenza di C1q porta ad una alterata rimozione dei corpi apoptotici
Alterazioni nei componenti C1q e C4 del sistema del complemento comprometteno la rimozione dei complessi Ag-Ab
Carenza di C1q porta ad una alterata rimozione dei corpi apoptotici
Le componenti citoplasmatiche e nucleari delle cellule apoptotiche non rimosse
possono diventare immunogene
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Fattori ambientali:
Radiazioni UV
Infezioni virali: EBV
Farmaci: idralazina, procainamide, penicillamina
Ormoni: durante l’età riproduttiva il LES è 10 volte più frequente nelle donne che negli uomini
Fumo
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Cellule apoptotiche liberano
Ag che inducono la produzione di autoanticorpi
Linfociti B specifici per il DNA autologo legano complessi proteine nucleari-DNA
Processano le proteine
Presentano ai Linf TH
Produzione di Ab anti-DNA
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Alterazioni immunologiche:
Eventi dei segnali mediati dal TCR o BCR
Aumentata produzione di proteine tirosine fosforilate e un
aumentato flusso di calcio
Aumentata espressione di FasL nei linfociti di Lupus
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Formano immunocomplessi:
– DNA-antiDNA
• dsDNA: specifico, correla con attività di malattia
• istoni: LES e LES da farmaci
• Sm (specifico, poco sensibile)
• SS-A / SS-B : fotosensibilità, lupus neonatale, Sjogren
• LAC e ACA (2-GPI): trombosi, aborti ricorrenti, deficit neurologici focali, livedo reticularis, piastrinopenia
Anemia, Trombocitopenia Granulocitopenia
VasculiteGlomerulonefrite
Artrite
Autoanticorpi opsonizzano:globuli rossi: anemia emoliticapiastrine: trombocitopenia autoimmuneneutrofili e linfociti: leucopenia
Meccanismo della lesione tissutale