ija 3 serotoninergični sistem 2 m antidepresivi
TRANSCRIPT
![Page 1: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/1.jpg)
Serotoninergični sistem 2Serotoninergični sistem 2mija
3
Serotoninergični sistem 2Serotoninergični sistem 2AntidepresiviAntidepresivisk
a ke
m
pp
acev
ts
izr. izr. pprof. dr. Marko Anderluhrof. dr. Marko AnderluhFarm
1818 april 2013april 20131818. april 2013. april 2013
![Page 2: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/2.jpg)
DepresijaDepresija• Kaj so to “zdravi možgani”?
![Page 3: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/3.jpg)
Depresija?Depresija?Edvard Munch (1893):
“Sk ik”“Skrik”"One evening I was walking
along a path, the city was onalong a path, the city was on one side and the fjord below. I felt tired and ill. I stopped and looked out over theand looked out over the fjord—the sun was setting, and the clouds turning blood red I sensed a screamred. I sensed a scream passing through nature; it seemed to me that I heard the scream. I painted this picture, painted the clouds as actual blood. The color shrieked. This became The Scream."
![Page 4: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/4.jpg)
Depresija?Depresija?Vincent van Gogh
(1882) “N tih(1882): “Na vratih večnosti”
![Page 5: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/5.jpg)
Depresija?Depresija?Vincent van Gogh (1885-
1886) “L b j1886): “Lobanja z gorečo cigareto”
![Page 6: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/6.jpg)
Depresija AnksioznostDepresija - AnksioznostDepresija• duševna motnja, ki jo
označujejo žalostno
Anksioznost• Tesnoba: občutje negotovosti,
pričakovanja česa neugodnega, označujejo žalostno razpoloženje, pobitost, pesimizem, obupanost, pomanjkanje notranjih
p j g g ,brez stvarnega zunanjega razloga, spremljano z vegetativnimi pojavi (npr. pospešen srčni utrip in pomanjkanje notranjih
spodbud, včasih tesnoba in samomorilna nagnjenja
( p p p ppospešeno dihanje, drhtenje); sin. Anksioznost
• Generalizirana anksiozna motnja• Kronična, recidivirajoča, epizoda• Distimija (kronična)• Bipolarna (manično depresivna)
j• Panična motnja• Socialna anksiozna motnja
(socialna fobija)po a a ( a č o dep es a) (socialna fobija)• Akutna stresna reakcija• Posttravmatska stresna motnja• Obsesivno-kompulzivna motnja
![Page 7: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/7.jpg)
DepresijaDepresija• Izguba “energije”• Težave pri koncentraciji• Brezvoljnost• Motnje spanja• Motnje teka in telesne teže• Izguba veselja do aktivnosti• Samomorilske misli• Žalostno počutje• Občutek krivde• Fizična neaktivnost
• Vsaj 5 od vseh navedenih znakov traja 5 tednov ali več – depresija!
![Page 8: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/8.jpg)
![Page 9: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/9.jpg)
Hipoteze nastanka depresijeHipoteze nastanka depresije
Hipoteza monoaminskega pomanjkanja:Hipoteza monoaminskega pomanjkanja:• pomanjkanje monoaminskih prenašalcev (MAP) serotonina,
noradrenalina, dopamina v centralnem živčevju S i (5 HT) R h l i j • Serotonin (5-HT):v Raphe nuclei, uravnavanje razpoloženja, spanja in v spolnosti
• Noradrenalin: v Locus coeruleus, uravnava procese čbudnosti, pozornosti in koncentracije, učinkuje na krvni
pritisk in pulz, vpliva na občutke zadovoljstva in z nagrado pogojeno vedenje
• Dopamin:v Substantii nigri, kognitivne funkcije, učenje, razpoloženje, občutek ugodja, evforije
Hipoteza nevrotransmiterskih receptorjev:Hipoteza nevrotransmiterskih receptorjev:• Povečano/zmanjšano število in občutljivost
(downregulation) serotoninergičnih in adrenergičnih receptorjevreceptorjev
• posledica adaptacije na znižane nivoje MAP v sinaptični špranji
![Page 10: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/10.jpg)
Hipoteze nastanka depresijeHipoteze nastanka depresije
![Page 11: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/11.jpg)
Molekularni nivo nastanka depresijeMolekularni nivo nastanka depresije
<
<
<
<
< <
<
<
![Page 12: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/12.jpg)
AntidepresiviAntidepresivi
T i iklič i id i i SNRI• Triciklični antidepresivi = SNRI = Neselektivni zaviralci privzema 5-HT in NA
• SSRI = Selektivni zaviralci privzema 5-HT
• NRI = selektivni zaviralci• NRI = selektivni zaviralci privzema NA
• NDRI = Neselektivni zaviralci privzema NA in DA
• NaSSA = NA in 5-HT antidepresiviantidepresivi
• MAOI = inhibitorji MAO
![Page 13: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/13.jpg)
AntidepresiviAntidepresivi
![Page 14: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/14.jpg)
Triciklični antidepresivi (TCA) = NSRI
• podobno kot MAOI ena prekretnic v farmakoterapiji depresivnih motenj, imipramin že leta 1957
• dve skupini:• terciarni amini (amitriptilin, imipramin,
doksepin, klomipramin) – zavirajo predvsemdoksepin, klomipramin) zavirajo predvsem privzem serotonina v presinaptične nevrone
• sekundarni amini (desimipramin nortriptilin• sekundarni amini (desimipramin, nortriptilin, protriptilin) – zavirajo predvsem privzem noradrenalina v presinaptične nevronenoradrenalina v presinaptične nevrone
![Page 15: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/15.jpg)
Triciklični antidepresiviTriciklični antidepresivi
![Page 16: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/16.jpg)
Triciklični antidepresiviTriciklični antidepresivi
MAPROTILIN
![Page 17: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/17.jpg)
Triciklični antidepresiviTriciklični antidepresivi
• Primerjava z antispihotiki (fenotiazini) –večji kot med aromatoma – vzrok za 5-HT j+ NA vs. DaA selektivnost
![Page 18: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/18.jpg)
Triciklični antidepresiviTriciklični antidepresivi
5-HT/NA selektivnost
![Page 19: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/19.jpg)
Triciklični antidepresivi -metabolizem
![Page 20: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/20.jpg)
Triciklični antidepresivi -metabolizem
![Page 21: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/21.jpg)
Triciklični antidepresiviTriciklični antidepresivi
![Page 22: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/22.jpg)
Stranski učinki TCAStranski učinki TCA
• Antiholinergični – H1• Antihistaminergični -Antihistaminergični
muskarinskiK di t k ič i• Kardiotoksični (adenergični 1)
• CNS
![Page 23: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/23.jpg)
Ostali NSRIOstali NSRI
• selektivneje kot triciklični antidepresivi, ni zaviranja privzema dopamina
• močnejši učinek in pogosteje remisije, manj str. učinkov
![Page 24: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/24.jpg)
SSRI = Selektivni zaviralci privzema 5-HT
• načrtovanje
![Page 25: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/25.jpg)
SSRI = Selektivni zaviralci privzema serotonina
• fenoksifenilalkilamini• fenoksifenilalkilamini• najpogosteje predpisovani
antidepresivi, zlati d dstandard terapije
depresivnih motenj -začetek zdravljenja ravno s SSRI
• Zapoznelo delovanje!?
![Page 26: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/26.jpg)
SSRI = Selektivni zaviralci privzema serotonina
• Farmakokinetični • Farmakokinetični parametri
“Očiščenje” pred uvedbo MAOI po terapiji s SSRI!
![Page 27: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/27.jpg)
SSRI = Selektivni zaviralci privzema serotonina
• fenilalkilamini• fenilalkilamini
![Page 28: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/28.jpg)
Selektivni zaviralci privzema NA/5-HTSelektivni zaviralci privzema NA/5-HT• SAR
![Page 29: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/29.jpg)
SNRI = selektivni zaviralci privzema noradrenalina
• Po mehanizmu neselektivni: delujejo selektivneje kot triciklični antidepresivi, ni zaviranja privzema dopamina
![Page 30: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/30.jpg)
SNRI = selektivni zaviralci privzema noradrenalina
• metabolizem
![Page 31: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/31.jpg)
Noradrenergični in selektivni serotoninergični g gantidepresivi (NaSSA)
N SSANaSSAN
N
N
NN
T t iklič i tid i i i i
mianserin mirtazapin
• Tetraciklični antidepresiv mianserin in novejši mirtazapin
• delujejo zaviralno na 1- in 2-adrenergične receptorje ter praktično vse serotoninergične receptorje, na delovanje
![Page 32: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/32.jpg)
Noradrenergični in selektivni serotoninergični g gantidepresivi (NaSSA)
M t b li• Metabolizem
![Page 33: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/33.jpg)
Primerjava strukturPrimerjava struktur
![Page 34: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/34.jpg)
Zaviralci monoaminooksidaz (MAOI)Zaviralci monoaminooksidaz (MAOI)
• prvi klinično uporabljeni antidepresivi:prvi klinično uporabljeni antidepresivi: izoniazid in iproniazid
![Page 35: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/35.jpg)
Zaviralci monoaminooksidaz (MAOI)Zaviralci monoaminooksidaz (MAOI)
• Večinoma neselektivni več str• Večinoma neselektivni – več str. Učinkov.M kl b id ibil i MAO A• Moklobemid – reverzibilen in MAO-A selektiven
MAOI
O O
moklobemidCl
NH
N
![Page 36: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/36.jpg)
Zaviralci monoaminooksidaz (MAOI)Zaviralci monoaminooksidaz (MAOI)
• Potencialna nevarnost? Hipertenzivna• Potencialna nevarnost? Hipertenzivna kriza
![Page 37: ija 3 Serotoninergični sistem 2 m Antidepresivi](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022012415/616f6ba10009e30ad70fdcf9/html5/thumbnails/37.jpg)
Literatura predavanjLiteratura predavanj
Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 6. izdaja:izdaja:
• 14., 21. poglavje