iii. medizinische klinik und poliklinik neues vom ... · iii. medizinische klinik und poliklinik...
TRANSCRIPT
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
Neues vom Amerikanischen Krebskongress 2014 -
Lungenkarzinom
Jürgen Alt
18. Juni 2014
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
Übersicht
NSCLC
Stadium IB-IIIA OP +/- adjuvante CTx
Erlotinib RADIANT
Stadium IV
EGFRm+
ALK+
wt
EGFR-TKI
CTx
CTx +/- Bev
CTx Resistenz
SCLC-ED
CTx + PCI
Crizotinib Resistenz Ceritinib (CUP)
Nicht-Sq
Squamös CTx
Doc +/- Nintedanib (CUP) Pemetrexed Erlotinib
1st line
2nd line
3rd line
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
RADIANT – Hintergrund
1Sheperd et al N Eng J Med 2005; 2Cappuzzo et al Lancet Oncol 2010; 3Zhou et al Lancet Oncol 2011; 4Pignon JP et al J Clin Oncol 2008
• Erlotinib ist wirksam bei fortgeschrittenem NSCLC in
– der Zweit- und Drittlinienbehandlung nicht selektierter Patienten1
– der Erhaltungstherapie nicht selektierter Patienten2
– der Erstlinienbehandlung von Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen3
• Eine adjuvante Chemotherapie verbessert das 5-Jahres-
Überleben um ca. 5%4
– Nicht alle Patienten können der Toxizität einer Cisplatin-haltigen Therapie ausgesetzt
werden
#7501 (Kelly): A randomized, double-blind phase 3 trial of
adjuvant erlotinib vs. placebo following complete tumor
resection with or without adjuvant chemotherapy in patients
with stage IB-IIIA EGFR positive (IHC/FISH) non-small cell lung
cancer: RADIANT results
(n=350)
Placebo
(N=973) Randomization
stratified by:
histology, stage,
prior adjuvant
chemo, EGFR
FISH status,
smoking status,
country
(n=623)
Erlotinib
150mg/day
Up to 4 cycles
of platinum-
based doublet
Tumor samples
EGFR IHC+ and/or EGFR FISH+
≤90 d
≤180 d
RADIANT Trial Design
•Radiology assessment: every 3 months on treatment and yearly during long-term follow up
• Primary endpoint: DFS
•Secondary endpoints: Overall survival (OS); DFS and OS in patients with del19/L858R
(EGFR M+)
No adjuvant
chemotherapy
2:1
Stage
IB–IIIA
NSCLC
Complete
surgical
resection
2-yr treatment period
4 Presented by: Dr. Karen Kelly
Disease-free Survival KM Plot
0
HR: 0.90 (95% CI: 0.741, 1.104)
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Dis
ease-f
ree
Surv
ival P
robabili
ty
Placebo
5 Presented by: Dr. Karen Kelly
Erlotinib
Placebo (156 events) Median: 48.2 m
Erlotinib (254 events) Median: 50.5 m
Log-rank test: p=0.3235
Disease-free Survival (Months)
Number at Risk Placebo 350
280 255 231 198 174 124 83 43 22 1 0
Erlotinib 623 514 451 411 368 320 223 154 82 40 8 0
0
HR: 0.61 (95% CI: 0.384, 0.981)
6 12 18 24 30 36 42 48
Disease-free Survival (Months)
54 60 66
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Dis
ease-f
ree
Surv
ival P
robabili
ty
Placebo Erlotinib
Placebo (32 events)
Number at Risk
Placebo 59
Erlotinib 102
49
94
43
80
35
76
30
68
23
56
15
35
12
22
10
10
5
3
0
0
0
0
15 Presented by: Dr. Karen Kelly
Median: 28.5 m
Erlotinib (39 events) Median: 46.4 m
Log-rank test: p=0.0391 (not statistically significant due to hierarchical testing)
Disease-free Survival: EGFR M+
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
RADIANT – Fazit / Diskussion • Ein adjuvante Erlotinib-Therapie verlängert das DFS bei
Patienten mit EGFR-exprimierenden NSCLC nicht
• In der Subgruppe EGFRm+ Patienten deutlicher Trend zur
DFS-Verlängerung um 18 Monate (statistisch nicht signifikant)
– Limitationen: geringe Patientenzahl, unausgewogene
Patientencharakteristika
EGFR-TKI spielen (außerhalb von Studien) keine Rolle in
der adjuvanten Therapie EGFRm+ Patienten
Große, prospektive Untersuchung an exklusiv EGFRm+
Patienten erforderlich (z.B. ALCHEMIST)
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
Übersicht
NSCLC
Stadium IB-IIIA OP +/- adjuvante CTx
Stadium IV
EGFRm+
ALK+
wt
EGFR-TKI
CTx
CTx +/- Bev
CTx Resistenz
SCLC-ED
CTx + PCI
Afantinib LUX-Lung 3+6
Crizotinib Resistenz Ceritinib (CUP)
Nicht-Sq
Squamös CTx
Doc +/- Nintedanib (CUP) Pemetrexed Erlotinib
AZD9291, CO1686 AURA, TIGER X
1st line
2nd line
3rd line
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
LUX-Lung 3 und 6 – Hintergrund
1Maemondo N Eng J Med 2010; 2Mitsudomi Lancet Oncol 2010; 3Rosell Lancet Oncol 2012; 4Zhou Lancet Oncol 2011; 5Sequist J Clin Oncol 2013; 6Wu Lancet Oncol 2014
• Konsistente Verbesserung von RR u. PFS bei EGFRm+ Patienten durch
Erstlinienbehandlung mit EGFR-TKI gegenüber Platindublette
• Keine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens ( Crossover
Effekt?)
#8004 (Yang): Overall survival in patients with advanced NSCLC harboring
common (Del19/L858R) EGFR mutations: analysis of two large, open-label
phase III studies of afatinib vs chemotherapy, LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6
Studie n Substanz RR (%) mPFS (Monate) OS HR
NEJ0021 228 Gefitinib 74 vs. 31 10,8 vs. 5,4 0,89
WJTOG34052 177 Gefitinib 62 vs. 32 9,2 vs. 6,3 1,25
EURTAC3 173 Erlotinib 56 vs. 15 9,7 vs. 5,2 0,93
OPTIMAL4 154 Erlotinib 83 vs. 36 13,7 vs. 4,6 1,04
LUX-Lung 35 345 Afatinib 56 vs. 23 11,1 vs. 6,9
LUX-Lung 66 364 Afatinib 67 vs. 23 11,0 vs. 5,6
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
LUX-Lung 3 und 6 – Studiendesign
Yang J et al ASCO 2014 (#8004)
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
LUX-Lung 3 und 6 – Ergebnisse
Yang J et al ASCO 2014 (#8004)
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
LUX-Lung 3 und 6 – Ergebnisse
Yang J et al ASCO 2014 (#8004)
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
LUX-Lung 3 und 6 – Ergebnisse
Yang J et al ASCO 2014 (#8004)
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
LUX-Lung 3 und 6 – Fazit / Diskussion
• Eine Erstlinientherapie mit Afatinib bei Patienten mit
Del19 verlängert das OS stat. signifikant um 11 Monate
• Der Überlebensvorteil kann durch Einsatz eines EGFR-
TKI in der Zweitlinie nicht aufgefangen werden
Der EGFR-Mutationsstatus muss vor Einleitung der
Erstlinientherapie erhoben werden
Patienten mit Deletion 19 und Mutation L858R müssen
in zukünftigen Studien gesondert betrachtet werden
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
AZD9291 / CO-1686 – Hintergrund
• Erworbene Resistenz gegenüber EGFR-TKI wird in 50-60%
der Fälle über die „gatekeeper“ Mutation T790M vermittelt
• AZD9291, CO-1686: orale, mutationsspezifische (inkl. T790M)
EGFR-TKI, keine/geringe Inhibition von unmutiertem EGFR
• Globale Phase I-Studien mit Phase II-Expansions-Kohorten:
AZD9291 (n=205), CO-1686 (n=72)
– Obligate Re-Biopsie und T790M-Testung
#8009 (Janni): Clinical activity of the
mutant-selective EGFR inhibitor
AZD9291 in patients with EGFR
inhibitor–resistant non-small cell lung
cancer (NSCLC)
#8010 (Sequist): First-in-human
evaluation of CO-1686, an
irreversible, highly selective tyrosine
kinase inhibitor of mutations of
EGFR (activating and T790M)
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
AZD9291 – Ergebnisse
Janni P et al ASCO 2014 (#8009)
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
CO-1686 – Ergebnisse
Sequist L et al ASCO 2014 (#8010)
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
AZD9291 / CO-1686 – Toxizität
1 Rosell R Lancet Oncol 2012
Alle Grade (Grad 3)
Diarrhoe Rash ILD Hyper-
glykämie QTc
AZD9291 20% 27% 3% 1% 1%
CO-1686 23% 4% NR 55% (22%) 15% (7%)
Erlotinib1 57% 80% 1% NR NR
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
AZD9291 / CO-1686 – Fazit / Diskussion
• AZD9291 und CO-1686 zeigen eine vielversprechende
Aktivität bei EGFRm+ Patienten mit T790M-bedingter
sekundärer Resistenz
• Verbessertes Toxizitätsprofil gegenüber den bisherigen
EGFR-TKI (CO-1686: Hyperglykämie)
• AZD9291 und CO-1686: „breakthrough therapy“ (FDA)
Das Rennen ist eröffnet...
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
Übersicht
NSCLC
Stadium IB-IIIA OP +/- adjuvante CTx
Stadium IV
EGFRm+
ALK+
wt
EGFR-TKI
CTx
CTx +/- Bev
CTx Resistenz
Crizotinib PROFILE 1014
SCLC-ED
CTx + PCI
Crizotinib Resistenz Ceritinib (CUP)
Nicht-Sq
Squamös CTx
Doc +/- Nintedanib (CUP) Pemetrexed Erlotinib
1st line
2nd line
3rd line
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
PROFILE 1014 – Hintergrund
1Shaw AT et al N Engl J Med 2013
• Beim vorbehandelten, fortgeschrittenen ALK-positiven
NSCLC zeigt Crizotinib im Vergleich zur 2nd line CTx eine
überlegene Effektivität (PROFILE 1007)1
– PFS: 7,7 Monate vs. 3 Monate, RR: 65% vs. 20%
• Effektivität in der Erstlinie?
#8002 (Mok): First-line crizotinib versus pemetrexed–
cisplatin or pemetrexed–carboplatin in patients with
advanced ALK-positive non-squamous non-small cell lung
cancer: results of a phase III study (PROFILE 1014)
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
PROFILE 1014 – Studiendesign
Mok T et al ASCO 2014 (#8002)
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
PROFILE 1014 – Ergebnisse
Mok T et al ASCO 2014 (#8002)
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
PROFILE 1014 – Fazit / Diskussion
• 1st line Crizotinib vs. Platin/Pemetrexed im ALK+ NSCLC:
– Verlängertes PFS (10,9 Monate vs. 7,0 Monate)
– Höhere ORR (74% vs. 45%)
– Keine neuen Sicherheitssignale
Etabliert Crizotinib als Standard in der Erstlinien-
behandlung ALK-positiver NSCLC
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
Übersicht
NSCLC
Stadium IB-IIIA OP +/- adjuvante CTx
Stadium IV
EGFRm+
ALK+
wt
EGFR-TKI
CTx
CTx +/- Bev
CTx Resistenz
SCLC-ED
CTx + PCI
Crizotinib Resistenz Ceritinib (CUP)
Nicht-Sq
Squamös CTx
+ Necitumumab SQUIRE
Doc +/- Nintedanib (CUP) Pemetrexed Erlotinib
+ Ramucirumab REVEL
1st line
2nd line
3rd line
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
SQUIRE – Hintergrund
1Pirker R et al Lancet 2009; 2Pirker R et al Lancet Oncol 2012
• Therapie der Plattenepithelkarzinome: unmet medical need
• Cetuximab verlängert OS bei NSCLC (FLEX-Studie)1
– Squamöse Subpopulation und Tumore mit hoher EGFR-Expression
(H-Score > 200) haben größeren Benefit2
• Necitumumab: humaner IgG1 anti-EGFR mAb
#8008 (Thatcher): A randomized, multicenter, open-label,
phase III study of gemcitabine-cisplatin chemotherapy
plus necitumumab (IMC-11F8/LY3012211) versus Gem-
Cis alone in the first-line treatment of patients with stage
IV squamous non-small cell lung cancer (SQUIRE)
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
SQUIRE – Studiendesign
Thatcher N et al ASCO 2014 (#8008)
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
SQUIRE – Ergebnisse
Thatcher N et al ASCO 2014 (#8008)
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
SQUIRE – Fazit / Diskussion
• Der primäre Endpunkt wurde erreicht: Signifikante
Verlängerung des Überlebens um 1,6 Monate
1 Pirker R et al Lancet 2009
Statistisch signifikant, aber klinisch relevant?
Ist wild type EGFR eine relevantes Target in NSCLC?
Studie ORR (%) mPFS (Monate) mOS (Monate) H-Score > 200
SQUIRE 31,2 vs. 28,8
(p=0,4) 5,7 vs. 5,5
(HR 0,85; p=0,02) 11,5 vs. 9,9
(HR 0,84; p=0,012) Nicht prädiktiv
(Prospektiv)
FLEX1 36,4 vs. 29,2
(p=0,01) 4,8 vs. 4,8 (p=0,39)
11,3 vs. 10,1 (HR 0,87; p=0,04)
Prädiktiv (Retrospektiv)
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
REVEL – Hintergrund
1Soria JC et al Ann Oncol 2013
#8006 (Perol): A Randomized, Double-Blind, Phase III
Trial of Ramucirumab, a VEGFR-2 Monoclonal Antibody,
plus Docetaxel versus Placebo plus Docetaxel for 2nd Line
Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer (REVEL)
• 2nd line Therapie von NSCLC: unmet medical need
– Docetaxel, Pemetrexed, Erlotinib: medianes OS 7-8 Monate
• Die Antiangiogenese ist ein wirksames Therapieprinzip in
der Erstlinientherapie (anti-VEGF-mAb Bevacizumab)1
• Ramucirumab: humaner IgG1 anti-VEGFR-2 mAb
REVEL: Study Design
Abbreviations: Bev=bevacizumab; ECOG PS=Eastern Cooperative Oncology Group performance status; ORR=objective response rate; PFS=progression-free survival; ROW=rest of the world; q3wks=every 3 weeks.
- Stage IV NSCLC
after one platinum-
based chemo +/-
maintenance
- Prior Bev allowed
- All histologies
- PS 0 or 1
Treatment until disease progression
or unacceptable
toxicity
Ramucirumab 10 mg/kg +
Docetaxel 75 mg/m2 q3wks N=628
Placebo +
Docetaxel 75 mg/m2 q3wks N=625
R A N D O M I Z E
1:1
Stratification factors: • ECOG PS 0 vs 1
• Gender
• Prior maintenance
• East-Asia vs. ROW
Primary endpoint: Overall Survival Secondary endpoints: PFS, ORR, safety, patient-reported outcomes
Overall Survival ITT Population
Median (95% CI) Censoring Rate
RAM+DOC
RAM+DOC vs PL+DOC:
10.5 (9.5-11.2) 31.8%
PL+DOC 9.1 (8.4-10.0) 27.0%
Stratified HR (95% CI) = 0.857 (0.751-0.979)
Stratified log-rank P = .0235
0
20
40
60
80
100
Overa
ll S
urv
ival (%
)
RAM+DOC
PL+DOC
Number at risk
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
527
501
415
386
329
306
231
197
156
129
103
86
70
56
45
36
23
23
11
9
2
0
36
Survival Time (months)
628
625
0
0
RAM+DOC
PL+DOC
Censored
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
REVEL – Fazit / Diskussion
• Der primäre Endpunkt wurde erreicht: Signifikante
Verlängerung des Überlebens um 1,4 Monate (HR 0,86)
• Stat. signifikante Verbesserung von PFS (4,5 Monate vs.
3 Monate; HR=0,76) und ORR (22,9% vs. 13,6%)
• OS-Benefit auch in der squamösen Subgruppe
• Biomarkeranalyse ausstehend
Statistisch signifikant, aber klinisch relevant?
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
Übersicht
NSCLC
Stadium IB-IIIA OP +/- adjuvante CTx
Stadium IV
EGFRm+
ALK+
wt
EGFR-TKI
CTx
CTx +/- Bev
CTx
Doc +/- Nintedanib (CUP) Pemetrexed Erlotinib
Resistenz
SCLC-ED
CTx + PCI
PCI?
Crizotinib Resistenz Ceritinib (CUP)
Nicht-Sq
Squamös CTx
1st line
2nd line
3rd line
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
PCI bei ED-SCLC – Hintergrund
• Slotman et al NEJM 2007: Eine prophylaktische Schädelbestrahlung
reduziert die Inzidenz von Hirnmetastasen und verlängert das
Überleben bei Patienten mit extensive disease SLCL, die auf eine
Chemotherapie ansprechen
– Vor Studieneinschluss wurde keine zerebrale Bildgebung durchgeführt
– Keine platinhaltige Chemotherapie
– Kein einheitliches Bestrahlungsregime
– Keine follow-up Bildgebung
#7503 (Seto): Prophylactic cranial irradiation has a detrimental effect
on the overall survival of patients with extensive disease small cell
lung cancer: Results of a Japanese randomized phase III trial
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
PCI bei ED-SCLC – Studiendesign
T Seto (#7503)
• h
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
PCI bei ED-SCLC – Ergebnisse
T Seto (#7503)
• h
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
PCI bei ED-SCLC – Ergebnisse
T Seto (#7503)
• h
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
PCI bei ED-SCLC – Fazit / Diskussion
• Eine prophylaktische Schädelbestrahlung bietet für
Patienten mit extensive disease SCLC und fehlender
Hirnmetastasierung keinen Überlebensvorteil
Zerebrale Bildgebung im Rahmen der Initialtherapie
auch beim asymptomatischen Patienten
Keine prophylaktische Schädelbestrahlung bei
fehlender Hirnmetastasierung
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
Zusammenfassung / Ausblick
NSCLC
Stadium IB-IIIA OP +/- adjuvante CTx
Stadium IV
EGFRm+
ALK+
wt
EGFR-TKI
CTx
CTx +/- Bev
CTx Resistenz
AZD9291, CO1686 AURA, TIGER X
Crizotinib PROFILE 1014
SCLC-ED
CTx + PCI
PCI?
Afatinib Afatinib
LUX-Lung 3+6
Crizotinib Resistenz Ceritinib (CUP)
Nicht-Sq
Squamös CTx
+ Necitumumab SQUIRE
Erlotinib RADIANT
Doc +/- Nintedanib (CUP) Pemetrexed Erlotinib
+ Ramucirumab REVEL
1st line
2nd line
3rd line
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
Zusammenfassung / Ausblick
NSCLC
Stadium IB-IIIA OP +/- adjuvante CTx
Stadium IV
EGFRm+
ALK+
wt
EGFR-TKI
CTx +/- Bev
CTx Resistenz
SCLC-ED
Del19 Afatinib
3. Gen. EGFR-TKI
T790M+
MRT: Keine Hirnmetastasen
CTx
Keine PCI
Crizotinib Resistenz Ceritinib (CUP)
Nicht-Sq
Squamös CTx
Doc +/- Nintedanib (CUP) Pemetrexed Erlotinib
1st line
2nd line
3rd line
CTx +/- Nec?
Doc +/- Nintedanib (CUP) +/- Ramucirumab? Pemetrexed Erlotinib