hucrenin biyokimyasal organizasyonu_2012

8/19/2019 Hucrenin Biyokimyasal Organizasyonu_2012

http://slidepdf.com/reader/full/hucrenin-biyokimyasal-organizasyonu2012 1/16

1

GLİKOJENOLİZİSGlikojen Yıkımı

Hatırlatma

Bir aldehit veya keton alkollerle 1:1 oranda sırasıyla hemiasetalve hemiketal oluşturmak üzere reaksiyona girerler. Bureaksiyon sonrasında karbonil karbonunda yeni bir kiral merkezoluşur. Yapıdaki ikinci alkolün değişimi ise bir asetal yada ketaloluşturur. İkinci alkol diğer bir şekere aitse, oluşan bağa glikozitbağıdenir.

HatırlatmaD-glukozun iki siklik formununoluşumu. C-1 deki aldehit grupve C-5’teki hidroksil grubuarasındaki reaksiyon ikistereoizomerli (α ve β anomer)hemiasetal verir (Hemiasetalkarbon çevresindekistereokimya değişir). α ve βanomerlerin birbirine dönüşümümutarotasyon olarak bilinir.



1

2

Şekerler indirgen ajanlardır:

Glukozun anomerik karbon atomunun oksidasyonu Fehlingreaksiyonunun temelini oluşturur. Alkali koşullarda oluşan kuproziyon (Cu+) kırmızı kuprozoksit olarak çöker. Hemiasetal (halka)formda, glukozun C-1’i Cu2+ ile okside olmaz. Ancak, halkanınaçık formu (düz zincirli yapı) halka formu ile denge halindedir.Reaksiyon düz zincirli form üzerinden gider.

Bir disakkaritiki monosakkaritten oluşur (burada iki D-glukoz molekülü). Burada sağdaki glukozun –OH grubuyla soldaki glukozmolekülünün molekül içi hemiasetal grubunun bir su çıkışıreaksiyonusonucu O-glikozidik bağ oluşur. Bu reaksiyonun tersi hidroliz olup, glikozidik bağa suyun attağıilegerçekleşir. Maltoz molekülünde bir adet indirgen uç(hemiasetal) bulunur. Mutarotasyon α ve βanomerlerinbirbirine dönüşümüolarak bilindiğinden sağ uçtaki anomerik karbona bağlı olan bağlardalgalışekilde veya tam yapıyı ortaya koyacak şekilde isimlendirilir.

Nişaşta ve glikojen moleküllerininelektron mikroskobu görüntüleri.

a)Bir Kloroplast içerisindeki genişnişaşta granülleri. Kloroplastlardakinişaşta D-glukoz’dan fotosentetikolarak üretilir.

b)Hepatositlerdeki glikojengranülleri. Bu granüller (~0.1m)sitozolde oluşur ve nişaştagranüllerine kıyasla (~1.0m)oldukça küçüktür.



3

•Nişaşta, glukozun amiloz ve amilopektin olmak üzere iki değişikpolimerine sahiptir.

•Amiloz, uzun dallanmamış glukoz (14) polimerinden oluşur.Bu tür zincirlerin molekül ağırlıkları birkaçbinden milyona kadar

gider.•Amilopektinde oldukça yüksek molekül ağırlığına sahiptir (100milyona kadar).

•Ancak amilozdan farklı olarak yüksek derecede dallanmabulunmaktadır.

•Amilopektinde de amilozda olduğu gibi (14) bağlanmalarınyanısıra her 24 ila 30 rezidü arasında (16) bağ tipinden oluşandallanmalar bulunmaktadır.

Glikojen, hayvan hücrelerinin ana depopolisakkaritidir. Amilopektinde olduğu gibiglikojende (14) bağlanmaların yanısıradallanmaları oluşturan (16) bağ tiplerimevcuttur.

Glikojen’in amilopektinden en önemlifarklılığı dallanmaların her 8 ila 12 glukozrezidüleri arasında gerekleşmiş olmasıdır.

Dolayısıyla, glikojen nişaştaya kıyasladaha kompakt bir yapı arzeder. Glikojen

bolca karaciğerde yer alır ve karaciğerinyaş ağırlığının %7 sini oluşturur.

Glikojen ayrıca kaslarda da yer alır.Karaciğer hücrelerinde glikojen büyükgranüller halinde görünür. Glikojengranülleri ayrıca sıkı bağlanmış formundaglikojen sentezi ve degradasyonundansorumlu enzimleri de içerir.

•Glukojen molekülü dallanmadan kaynaklı olarak bol miktarda indirgen olmayanuç içerir. Ancak sadece bir tane indirgen uç içerir. Glikojen enerji kaynaklıolarak kullanıldığında indirgen olmayan uçtan başlayarak degrade edilir.

•Degrade edici enzimler (fosforilaz) aynı anda değişik uçlardan degradasyonişlemine başladığı için polisakkaritin monosakkarite dönüşüm hızı oldukçayüksektir.

•Neden Glukoz monomerik formda depo edilmez?

•Karaciğer hücreleri glikojeni glukoz ekivalentince 0.4M olacak şekilde depoeder. Glikojenin gerçek konsantrasyonu ise (çözünmez, sitozolunosmolaritesine çok az katkı yapar) yaklaşık 0.01 M dır.

•Eğer sitozol 0.4 M glukoz içermiş olsaydı, osmolarite inanılmaz birşekildeartacak ve hücre içine su girişi yüzünden hücrenin patlamasına neden olacaktı.

•Gerçek nasıl?

•Karaciğer hücrelerimizde bu glukoz eşdeğeri 0.4 M kabul edilirse, kandolaşımımızdaki glukoz konsantrasyonu ise 5mM dır. Aradaki bu fark kandolaşımından karaciğer hücresine (eğer yeterli glikojen depoları varsa) glukozgirişine izin vermez. Glukozun hücre içerisine girişine ilişkin serbest enerjideğişimi oldukça yüksek ve pozitiftir.



4

Bitişik rijit sandalyelerin en kararlıkonformasyonundapolisakkarit zincirieğilir, yani doğrusal değildir!

Amilozun üç boyutlu yapısıincelendiğinde ise, yapının sıkı olaraksarılmış sarmal konformasyondaolduğu gözlenmektedir.

GLİKOJENOLİZİS

• Metabolizmada ana yakıt kaynağı olan glukoz, ATP üretmek üzere

glikolizis ile yıkıma uğrar.

• Yüksek yapılı organizmalar, yakıt kaynağının tükenmesi durumunda

metabolik ihtiyaçlar doğrultusunda kullanmak üzere glukozu yüksek

molekül ağırlıklı glukanlar (glukoz polisakkaritleri) şeklinde

polimerleştirerek depo ederler.

• Glukoz bitkilerde α-amiloz[α(1→4) bağlı glukan] ve amilopektin[α-

amilozun α(1→4) bağına ek olarak 24-30 rezidüde bir α(1→6)

dallanma içerir]’in bir karışımı olan nişasta şeklinde depo edilir.

Glikojenin moleküler yapısı.

• Glukoz hayvanlarda ise glikojen şeklinde depo edilir.

Amilopektinden tek farkı dallanma noktasının 8-14 rezidüde bir

yer almasıdır.



5

Glikojenin dallanmışyapısınıgösteren diyagram.

• Glikojen, 100-400 Å çapındaki 120,000’e kadar glukoz molekülü

barındırabilen sitoplazmik granüllerde depo edilir.

• Genellikle glikojen en fazla kullanıldığı kas (ağırlığının %1-2 kadarı) ve

karaciğer hücrelerinde (ağırlığının %10 kadarı, vücudun ~12 saatlik enerji

kaynağı) daha bol bulunur.

Ratlarıniskelet kasındaki bir glikojengranülünün elektron mikrografı.

Bu derste; glukoz moleküllerinin glukanın indirgen olmayan ucundanardışık salınımlarına ilişkin mekanizmalar incelenecektir.

Daha önce de belirtildiği üzere, glikojenin yüksek yapılı dallanmasınınfizyolojik olarak kan dolaşımına çok hızlı glukoz molekülüsalabilmesinden ötürü çok büyük önemi vardır.

Peki neden yağlar gibi vücutta büyük kütleye sahip yapılar dururkenglikojen depo edilir?

Cevap üç kısımdan oluşur:

1. Kaslar yağları glikojende olduğu gibi hızlı metabolize edemez (100

m koşucusunu düşünün)2. Yağların yağ asidi kalıntıları anaerobik olarak metabolize

edilemezler (100 m kelebek yüzücüsünü düşünün)

3. Hayvanlar yağ asitlerini glukoza dönüştüremezler! Bu yüzdenyağlar tek başlarına kan glukoz seviyesini düzenleyemezler!

• Karaciğer ve kas, glikojenin en fazla depo edildiği iki ana organdır.

• Kaslarda ATP’ye ihtiyaç duyulduğunda glikojen, glikolizise girmesi

için glukoz-6-fosfata (G6P) yıkılır.

• Karaciğerde, düşük kan glukozu konsantrasyonu glikojenin G6P’a

yıkılmasını, G6P’ın hidroliz olarak glukoza dönüşmesini ve glukozuntekrar kana verilerek kan glukoz düzeyinin normale dönmesini

tetikler.



6

GLİKOJEN ÜÇ ENZİMATİK REAKSİYONLA YIKIMA UĞRAR.

• Reaksiyon 1: Glikojen fosforilaz, glikojenin fosforoliz( fosfat grubunun yer

değiştirmesi ile bağın kırılması)’ini katalizleyerek glukoz-1-fosfat (G1P)

oluşturur.

• Bu enzim dallanma noktasından en az 5 birimen az 5 birim kalıncaya dek glukozun

açığa çıkmasını sağlar.

• Bu reaksiyon konfigürasyonun değişimi ile ilerler ve bu durum kovalent

glikozil-enzim araürününüde içeren çift yer değiştirme mekanizmasının

göstergesidir.

• Aynı zamanda reaksiyon sırasında enzim·P i ·glikojen üçlü kompleksini

takiben korunmuş okzonyum iyonu araürününün oluştuğu düşünülmektedir.


• Reaksiyon 2: Glikojen dalkırıcı enzim

Bu enzim glikojenin dallanmalarını uzaklaştırarak glikojenin daha üst düzey

yıkılmasına olanak sağlamak için fosforilaz enzimine kolaylık sağlar. Bu

enzim ayrıca 16 glikozidik bağlarıda kırabilir (dallanmanın olduğu ilk

glukoz molekülü). Bu enziminde yardımıyla glikojen kalıntılarının yaklaşık

%92 lik kısmı G1P ye dönüştürülür.

Geri kalan yaklaşık %8 lik kısım ise (dallanma noktalarındaki), dogrudan glukoza

dönüştürülmüş olur.


• Reaksiyon 3: Fosfoglukomutaz

Bu enzim G1P yi G6P ye dönüştürür. Bu ürün aynı zamanda, glikolizin ilk

adımında heksokinaz enzimince de oluşturulmaktadır.

Oluşan G6P kaslarda glikolitik yoldan devam ederken, karaciğerde glukoza

hidrolizlenerekk ana verilir.

Şimdi, bu enzimlerin yapı ve mekanizmalarına biraz daha yakından bakalım…

Reaksiyon 1. Glikojen fosforilazınreaksiyon mekanizması.

Fosforilaz reaksiyonu sonucundaglikojenin indirgen olmayan terminalglikozil birimine ait C1-O1 bağınınkırılmasıyla G1P oluşur.

Bağ kırılması ve ardındanokzonyum iyonunun oluşumu, Pi

tarafından glikozidik oksijeninprotonlanmasıyla gerçekleşir (asitkatalizi).

Oluşan okzonyumiyonu anyonik Pi

ile iyon çifti oluşturarak kararlı halegelir (elektrostatik kataliz).

Hemen ardından PLP’a ait fosforilgrubunun Pi ‘tan proton almasıylaG1P oluşur (baz katalizi).



7

Glikojen fosforilaz reaksiyonunun okzonyum iyonu üzerindengerçekleştiği 1,5-glukonolakton gözlemine dayanmaktadır.

Bu molekül fosforilazın bir inhibitörüdür. 1,5-glukonolaktonöngörülen okzonyum iyonu ile aynı yarı sandalyekonformasyonuna sahiptir ve bu geçiş basamağı analogufosforilazın aktif merkezinde okzonyum iyonunu taklit eder.

• Glikojen fosforilaz, 842 rezidülük altbirimleri birbirine eş

dimerden oluşan glikojen yıkımının kontrol basamağını

katalizleyen enzimdir.

Tavşan kasına ait glikojen fosforilaz a (solda) ve b (sağda)’nin X-ray yapısı.

Fosforilaz, kofaktör olarakpridoksal-5´-fosfat içerir veaktivitesi için gereklidir.

Bu B6 vitamini türevi bir Schiff bazı ile Lys 679 üzerindenfosforilaza kovalent olarakbağlıdır.

X-ray çalışmalarından PLP’ınfosfat grubunun enzimin aktifmerkezine yakın yer aldığı ve birasit-baz katalizörü olarak görevaldığı tahmin edilmektedir.


http://slidepdf.com/reader/full/hucrenin-biyokimyasal-organizasyonu2012 8/16 8

• Reaksiyon 2: Glikojenin dallanma noktalarını yıkan enzim, glikojen

fosforilaz reaksiyonunun tamamlanmasını sağlar.

• Aynı zamanda α(1 → 6) bağlı glikozilbirimlerini de glukoza

dönüştürür.

• Sonuç olarak, glikojene ait glukoz rezidülerininyaklaşık %92’si

G1P’a dönüşmüş olur.

• Kalan %8’lik kısım ise dallanma noktalarından elde edilen glukozu

oluşturur.

• Glikojenin dallanma noktalarını yıkan enzim, 1540 rezidülük

monomer yapısındadır.

• Glikojenin limit dallanma noktasından α(1 → 4) bağlı trisakkarid

birimini başka bir dallanma noktasının indirgen olmayan ucuna

transfer ederek bir α(1 → 4) transglikozilaz (glikozil transferaz)olarak görev görür.

• Dallanma noktasında geriye kalan glikozil rezidüsünü ana zincire

bağlayan α(1 → 6) bağını da aynı enzim hidroliz ederek glukoz ve

dallanmamış glikojen açığa çıkmasını sağlar. Bu nedenle

dallanma noktalarını yıkan enzim transferaz reaksiyonu ve

α(1→6) glukozidazreaksiyonu için iki ayrı aktif merkeze sahiptir.

Dallanma noktalarını yıkan enzim tarafından katalizlenen reaksiyonlar.

α(1 → 4) transglikozilaz (glikozil transferaz)α(1→6) glukozidaz

• Reaksiyon 3: FosfoglukomutazG1P’ı G6P’a dönüştürür.

• G6P da ya glikolizis yolağına girer (kaslarda olduğu gibi) ya da

glukozahidroliz olur (karaciğerde olduğu gibi).

• Aktif fosfo-enzimden G6P’a bir fosforil grubu transferi sonucu

glukoz-1,6-bifosfat (G1,6P) oluşur ve bu araürün enzimi tekrar

fosforillleyerek G1P’a dönüşür.



(1) C1 karbonuna ait OH grubu fosfoenzime atak yaparakdefosfoenzim-G1,6P araürününü oluşturur.

(2) DefosfoenzimdekiS er-OH grubu C6 karbonundaki fosforilgrubuna atak yaparak fosfoenzimi rejenere ederken G1P’ınaçığa çıkmasını sağlar.

Glikojen metabolizmasının Termodinamiği:

“Sentez ve Yıkım Yollarını Ayırmak için Gereken İhtiyaç”

Forforilaz enzimi için G0’ (standart biyokimyasal koşullar altındaki G)değeri +3.1 kJ/mol’dir.

Bu veriye göre fosforilaz reaksiyonu 25 C’de [Pi]/[G1P]=3.5 olduğuzaman dengeye ulaşır (G=0).

Hücre de bu oran ise 30 – 100 arasında değişir ki, bu daG değerini -5ila 8 kJ/mol arasına getirir.

Dolayısıyla glikojen yıkımı egzergonik bir reaksiyondur. Bunun tersi ise,yani G1P ve Pi’den glikojenin sentezi ise istemsiz-endergonik birsüreçtir.

Bu nedenle, glikojen sentezi ve yıkımı ayrı yolaklarla gerçekleşmelidir.Çünkü, her iki yolda kullanılan metabolitler benzerdir. Bu nedenle farklıenzimatik mekanizmaların rol oynamasıgerekir (Fosfofruktokinaz-1 veFruktoz-1,6-bisfosfataz’da olduğu gibi)

GLİKOJENEZİS

(Glikojen Sentezi)

McArdle hastalığı

-Nadir, kalıtımsal glikojen depo hastalığı, ılımlı bir egzersizsonrası şiddetli krampların oluşumu

- Bu hastalardan alınan doku örneklerinin glikojen fosforilazaktivitesinin olmadığı ve glikojen yıkımını gerçekleştiremediğigörülmüştür.

-Bu hastaların kaslarında ise normal düzeylerde glikojendepolarının olması, sentezin yıkımdan farklı bir mekanizma ile

oluştuğunun bir diğer kanıtıdır.

Glikojen sentezi yolunda rol oynayan enzimler;

UDP-glukoz pirofosforilaz, glikojen sentaz, glikojen dallandırıcıenzimdir.

İlaveten bir de Glikojenin isimli bir protein bulunmaktadır.



UDP-Glukoz Pirofosforilaz Reaksiyonu

G1P’ın glikojen ve Pi ‘a direkt olarak dönüşümü tüm fizyolojik Pi

konsantrasyonları altında termodinamik olarak istemsiz (pozitif ΔG)olduğundan glikojen biyosentezi için ek bir ekzergonik adıma ihtiyaçvardır.Bu adım, G1P’ın üridin trifosfat (UTP) ile birleşimi olan üridin difosfat

glukoz (UDP-glukoz veya UDPG) oluşumuna dayanır.

UDPG’nin yüksek ener jili hali uzayan glikojen zincirinekendiliğinden bir glukozil grubu vermesine olanak sağlar.

• UDP-glukoz pirofosforilaz UTP ve G1P’ın reaksiyonunukatalizler.

• Bu reaksiyonda G1P’a ait fosforil grubu oksijeninin UTP’nin αfosfor atomuna atağı sonucu UDPG oluşur ve PPi açığa çıkar.

• Bu fosfoanhidrit değişiminin ΔG°´ değeri beklenildiği gibi sıfırayakındır.

• Ardından, oluşan PPi ortamda bulunan inorganik pirofosfataz

enzimi tarafından katalizlenen ekzergonik bir reaksiyonlahidroliz olur.

• Bu nedenle UDPG oluşumuna ait toplam reaksiyon daekzergoniktir.

UDP-glukoz pirofosforilaz tarafından katalizlenen reaksiyon.

• UDP-glukozpirofosforilaz UTP veG1P’ın reaksiyonunu katalizler.

• Bu reaksiyonda G1P’a ait fosforilgrubu oksijeninin UTP’nin α fosforatomuna atağıs onucu UDPG oluşurve PPi açığa çıkar.

• Bu fosfoanhidritdeğişiminin ΔG°´

değeri beklenildiği gibi sıfıra yakındır.• Ardından, oluşan PPi ortamda bulunan

inorganik pirofosfataz enzimi tarafındankatalizlenen ekzergonik bir reaksiyonlahidroliz olur.

• Bu nedenle UDPG oluşumuna aittoplam reaksiyon da ekzergoniktir.

Glikojen Sentaz Reaksiyonu

•Glikojen sentaz reaksiyonu ile UDPG’ye ait glikozil birimi bir α(1

→ 4) bağı oluşturmak üzere bir glikojen zincirinin indirgen

olmayan ucundaki C4-OH grubuna transfer edilir.

•Bu reaksiyonda da glikojen fosforilaz reaksiyonunda olduğu gibi

bir okzonyum araürünü üzerinden ilerlediği düşünülmektedir.

•Memeliler glikojen sentazın %70 benzerlikte iki izoformunu

eksprese ederler; biri çoğunlukla kasta diğeri ise karaciğerdebulunur.

•Bitkiler ve bakteriler ise nişasta/glikojen sentazlara sahiptirler

fakat bu canlılar UDP-glukoz yerine glukoz donörü olarak ADP-

glukozu kullanırlar.



• Glikojen sentaz reaksiyonu için ΔG°´ değeri -13.4 kJ/mol’dür

ve bu reaksiyon glikojen yıkımındaki istemli gerçekleşen

glikojen fosforilaz reaksiyonunun gerçekleştiği koşullarda

istemlidir.

• Bu iki reaksiyon bir arada düşünüldüğünde glikojenindöngüsel olarak sentez ve yıkımı sürekli bir hareket

makinasından çok gücünü UTP hidrolizinden sağlayan bir

motora benzetilebilir.

• Tüketilen UTP, nükleozid difosfat kinaz tarafından

katalizlenen fosfat transferi reaksiyonu ile tekrar üretilir.

• Glikojen sentaz iki glukoz rezidüsünü basit bir şekilde

birleştiremez, sadece hazır bulunan bir α(1 → 4) bağlı glukan

rezidüsünü genişletebilir.

• Peki glikojen sentezi nasıl başlar?

• Cevap, glikojen sentezinde bir glukoz rezidüsünün yarı-katalizli

olarak «glikojenin» adı verilen 332 rezidülük homo-dimerik birproteinin Tyr 194’e ait OH grubuna aktarılmasıyla başlar.

• «Glikojenin», glukan zincirini UDP-glukoz tarafından sağlanan

~9 rezidüye kadar genişleterek glikojen sentezinin başlaması

için bir primer oluşturur.

• Glikojen sentaz bu noktadan sonra devreye girerek senteze

devam eder.

• Glikojen granüllerinin analizi sonucunda bu iki enzimin 1:1

oranda bulundukları gösterilmiştir.

Glikojenin iki farklı reaksiyonukatalizler. İlk olarak Tyr 194üzerindeki hidroksil grubunun UDP-glukozun glikozil artığındaki C1karbonuna atağı ile glikozillenmiş Tyr rezidüsü oluşur.

Ardından, terminal glukozun C4hidroksil grubu başka bir UDP-glukozmolekülünün C1 karbonuna atak

yapar ve bu sekans α(1→4)glikozidik bağıile bağlı sekiz glukozrezidüsü içeren bir glikojen molekülümeydana gelinceye kadar uzamayadevam eder.



Bir glikojen molekülünün yapısı.

Merkez glikojenin molekülünden başlayarak, glikojen zincirleri (12 - 14rezidülük) katmanlar halinde genişler. İç kısımdaki zincirlerin her birinde iki adetα(1→6) dallanma noktası bulunur. Dış katmandaki zincirlerde dallanma yoktur.Olgun bir glikojen partikülünde 12 adet katman bulunur (burada sadece 5tanesi gösterilmiştir). 21 nm yarıçaplı ve M r ~1 ×107 olan bir glikojen molekülüyaklaşık 55,000 adet glukoz rezidüsü içerir.

Glikojen sentaz tarafından katalizlenen reaksiyon.



Glikojen Dallandıran Enzim

•Glikojen sentazsadece α(1 → 4) bağı oluşumunu katalizleyerek α-

amiloz meydana getirir. Dallanarak glikojen oluşumu 700 rezidülük

monomerik bir enzim olan amilo-(1,4→1,6)-transglikozilaz (glikojen

dallandıran enzim) tarafından katalizlenir.•Her bir dal ~7 glikozil rezidüsünden oluşan terminal zincir parçalarının

aynı veya başka bir glikojen zincirindeki glukoz rezidüsünün C6-OH

grubuna transferi ile meydana gelir.

•Transfer edilen her bir parça en az 11 rezidülük bir zincirden gelmelidir

ve yeni dallanma noktası diğer dallanma noktalarından en az 4 rezidü

uzaklıkta bulunmalıdır.

Glikojen’in dallanma reaksiyonu.

GLİKOJENOLİZİS VEGLİKOJENEZİN METABOLİK

REGÜLASYONU

Glikojen biyosentezi, glikojen sentaz enzimi ve glikojenyıkımı da glikojen fosforilaz enzimi üzerinden allosterikefektörler, kovalent modifikasyon ve hormonal kontrolmekanizmaları aracılığıyla regüle edilir.

• Enzim hem allosterik etkileşimler hem de kovalent modifikasyon ile regüle edilir.

• Enzim katalizli modifikasyon prosesi ile fosforilazıniki formu arasında geçiş

sağlanır:

• Fosforilaz a, her iki altbiriminded e Ser 14’e bağlı fosforil grubu esterine

sahiptir.

• Fosforilaz b, fosforil grubuna sahip değildir.

• Fosforilazın allosterik inhibitörleri ATP, G6P ve glukozdur.

• Allosterik aktivatörü ise enzimin fosforile/defosforile formları ile farklı şekilde

etkileşime girerek duyarlılığı yüksek bir kontrol sağlayan AMP molekülüdür.

Enziminligandbağlananbölgelerininşematikgösterimi.

Glikojen fosforilazın metabolik kontrolü



Glikojen fosforilaz aktivitesinin kontrolü.

Enzim, enzimatik olarakinaktif T konformasyonu(üstte) veya katalitik olarakaktif olan R formu (altta)arasında geçiş yapabilir.Fosforilaz b’ninkonformasyonu AMP, ATP veG6P gibi efektörler tarafındanallosterik olarak kontrol edilir

ve fizyolojik koşullarda en çokT halinde bulunur. Bunakarşılık, enzimin modifiyeformu, fosforilaza , buefektörlere büyük orandaduyarsızdır ve glukoz düzeyiçok yüksek olmadıkça Rhalinde bulunur.

Olağan fizyolojik koşullar altında, glikojen fosforilazın enzimatik aktivitesi,enzimin modifikasyon/demodifikasyon hızı ile belirlenir. Enzimin sadece Tformunun modifiye/demodifiye edildiği unutulmamalıdır, bunun sonucuolarak efektörün bağlanması modifikasyon/demodifikasyon hızını etkiler.

• Karaciğerde, glukoz fosforilaz a’nın allosterik inhibitörüdür ve Tformuna geçmesini sağlar. Aynı zamanda fosforilllenmiş serinlerifosfataz tarafından hidroliz olmaya hazır hale getirir. Bu durumdengeyi fosforilaz b yönüne kaydırır.

• Kasta, primer allosterik efektörler ATP, AMP ve G6P’dır. Kaslarkasılma sırasında ATP’yi kullandığında, AMP düzeyi yükselir ve

artan AMP fosforilaz b’nin aktif olan R formuna geçmesinitetikler.

• ATP bolluğunda veya G6P oluşturulduğunda, bu moleküllerdengeyi T formuna geri çevirerek allosterik inhibitör olarakdavranırlar.

• Bu değişimler, glikojenin enerjiye ihtiyaç duyulduğu yüksek AMP,düşük [G6P] ve düşük [ATP] durumlarında yıkılacağını gösterir.Tam tersi durumda (düşük [AMP], yüksek [G6P] ve yüksek[ATP]) yani enerji ihtiyacı olmadığında glikojen yıkımı düşüktür.



• Glikojen sentazın aktivitesi glikojen fosforilazdaolduğu gibi aynı tip kovalent

modifikasyon ile düzenlenir. Aradaki fark cevabın tamamen ters olmasıdır.

Glikojen sentaz, fosforile haldeyken inaktif, defosforile haldeyken aktif

formundadır.

• Hormonal sinyaller (glukagon veya epinefrin) glikojen sentazıncAMP bağımlı

protein kinaz üzerinden fosforillenmesini stimule ederler. Glikojen sentaz

fosforilaz kinaz ve glikojen sentaz kinazgibi enzimler tarafından da

fosforillenebilir.

• Glikojen sentaz, fosforilazdan fosfat grubunu uzaklaştıran aynıfosfoprotein

fosfataz tarafından defosforillenir.

Glikojen sentazın metabolik kontrolü

• Glikojen sentaz aynı zamanda allosterik olarak da kontrol edilir.

ATP varlığında inhibe olurken, G6P aktivatör olarak davranır.

Fakat, enzimin iki formu G6P’a farklı yanıt verir.

• Fosforile (inaktif) formu «glikojen sentaz D» (G6P bağımlı)

olarak adlandırılır çünkü sadece çok yüksek G6P

konsantrasyonlarında aktiftir.

• Defosforile formu «glikojen sentaz ɪ» (G6P bağımsız) olarak

adlandırılır çünkü düşük G6P konsantrasyonlarında dahi aktiftir.

Glikojen sentazaktivitesi üzerinde insülin’inetkisi.

İnsülinin karaciğer ve kaslardaki plazma membranıreseptörlerine bağlanmasıyla protein kinazkaskadlarıuyarılır ve glikojen sentezi başlar. İnsülinin etkisiyle glikojen sentaz kinaz3 (GSK3) inaktif hale gelirken,fosfoprotein fosfataz1 (PP1) aktif hale geçer ve GLUT4 (glukoztaşıyıcı membranproteini) plazmamembranına yerleşir. Glukozun hücre içine alımıile birlikte glikojen sentezi için substrat sağlanır. Öteyandan, G6P glikojen sentazıninaktif formunu allosterik olarak aktive eder.



Glukagon ve epinefrin,sırasıyla, karaciğer ve kastaglikojen yıkımını aktive edenve glikojen sentezini inhibeeden kaskad reaksiyonlarınıaktive ederler.

Glikojen depolanmasında görülen kalıtsal hastalıklar.

KAYNAKLAR

Lehninger, Principles of Biochemistry, Fifth Edition

Donald Voet and Judith Voet, Biochemistry, Third Edition

hucrenin biyokimyasal organizasyonu_2012

Documents