hospital virgen de los lirios ( alcoy ) laboratorio de

Caso clínico nº 4

HOSPITAL VIRGEN DE LOS LIRIOS ( ALCOY )

LABORATORIO DE ANÁLISIS CLÍNICOS

Autora: Isabel Vicedo Gil

1.INTRODUCCIÓN

• Los tumores neuroendocrinos (NETs), o carcinoides, constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias originadas de una población celular neuroendocrina, que puede llegar a secretar aminas y neuropéptidos.

• Pueden formar auténticas glándulas o bien distribuirse de forma difusa, como ocurre en el páncreas, tracto gastrointestinal y aparato respiratorio, siendo estas últimas las localizaciones más frecuentes de los NETs .

1.INTRODUCCIÓN

• Los NETs bronquiales son los tumores pulmonares primarios más frecuentes en la población pediátrica.

• Las manifestaciones clínicas más frecuentes son debidas al efecto masa tumoral ( tos, hemoptisis o neumonías recurrentes ).

• Con menor frecuencia, los pacientes presentan síntomas secundarios a la secreción hormonal ( liberación de serotonina y otras aminas vasoactivas ).

1.INTRODUCCIÓN

• El síndrome de Cushing secundario a la liberación de hormona adrenocorticotropa (ACTH), puede ser el motivo inicial de consulta en algunos de estos pacientes.

• La acromegalia por producción tumoral de hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH), considerada una rara manifestación, constituye la causa más frecuente de secreción ectópica de GHRH.

2. BREVE HISTORIA CLÍNICA

• 2.1. Motivo de consulta

• Mujer de 11 años que acude a urgencias por episodio de hemoptisis.

• 2.2. Antecedentes personales

• Hipercolesterolemia familiar heterocigota.

• Tos crónica, de origen no filiado, desde los 4 años.

• Episodio de neumonía paracardíaca derecha, a los 5 años.


• 2.3. Enfermedad actual

• Episodio aislado de hemoptisis.

• La paciente es derivada a oncología pediátrica tras objetivarse en el(TAC) una masa pulmonar sólida con diámetros de 4 x 4 x 3 cm en el lóbulo inferior derecho.

• Ante sospecha de malignidad se realiza lobectomía media e inferior remitiendo las muestras para estudio anatomopatológico


• 2.4. Exploración física

• Antropometría: Peso 51 kg (percentil 75), talla 163 cm (percentil 97).

• Buen aspecto general. Rasgos faciales toscos, con raíz nasal ancha. Manos y pies grandes.

• Ausencia de desarrollo puberal.

3. INFORME DEL LABORATORIO

• El informe de anatomía patológica: tumor carcinoide bronquial diferenciado, en el que no se aprecia atipia citológica ni necrosis.

• Los tumores neuroendocrinos, pueden producir distintos péptidos y aminas vasoactivas.

• Examen básico de laboratorio y determinación de los productos más frecuentemente secretados, que en el caso de los tumores de origen bronquial son la serotonina y sus metabolitos (el ácido 5-hidroxi-indolacético), la ACTH, la GHRH y el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1).


• Bioquímica básica al diagnóstico


Determinaciones hormonales:

• En la exploración física: signos que orientan hacia el diagnóstico de gigantismo.

• Estudio del eje somatotropo mediante determinaciones basales de hormona del crecimiento (GH), (IGF-1) o somatomedina C y la proteína de unión tipo3 al factor de crecimiento similar a insulina (IGFPB-3). Además, se realizó el test de tolerancia oral a la glucosa (TTOG) como prueba funcional de confirmación de hipersecreción.

• Estudió del eje hipofiso-gonadal, dada la ausencia de desarrollo puberal.


Determinación de ácido 5 hidroxiindolacético (5-HIAA)

Los tumores localizados en el pulmón rara vez secretan serotonina. No obstante se realiza la cuantificación del ácido 5-HIAA en la mayoría de los pacientes con NETs.


Otros marcadores tumorales:

• La cromogranina A, la enolasa neuroespecífica y el polipéptido pancreático son sustancias producidas por las células neuroendocrinas.

• La más empleada hasta ahora en el diagnóstico de los tumores neuroendocrinos ha sido la cromogranina A, puesto que puede alcanzar una buena sensibilidad. Su determinación se puede realizar por inmunoanálisis o radioinmunoanálisis (RIA).

4. INFORME FISIOPATOLÓGICO DEL LABORATORIO• Examinando los resultados del perfil básico de bioquímica se

objetivan las pruebas de función hepática normales.

• Los tumores neuroendocrinos tienen relativa tendencia a infiltrar el hígado y en ocasiones la afectación hepática no tiene repercusión en las pruebas funcionales.

• estas determinaciones no permiten excluir las metástasis hepáticas.

4. INFORME FISIOPATOLÓGICO DEL LABORATORIO• En el estudio hormonal se evidencia una determinación basal de GH,

IGF-1 e IGFBP-3 por encima del rango de normalidad.

• Debido a la secreción pulsátil de GH, una elevación aislada no es indicativa de gigantismo.

• Realizar un test de tolerancia oral a la glucosa en todos aquellos pacientes con valores elevados de IGF-1, ya que este parámetro presenta concentraciones más estables e independientes de factores externos.

4. INFORME FISIOPATOLÓGICO DEL LABORATORIO• Los resultados del TTOG confirman el diagnóstico de

acromegalia/gigantismo, ya que no se registra ninguna determinación de GH menor de 1 ng/mL tras la administración de glucosa (GH a los 120 minutos 10,6 ng/mL, partiendo de un valor basal de 12,9 ng/mL).

• La elevación de insulina durante el test evidencia una correcta sobrecarga de glucosa.

4. INFORME FISIOPATOLÓGICO DEL LABORATORIO• La paciente presenta una hiperprolactinemia (prolactina 65,4 ng/mL).

Sería aconsejable descartar la presencia de macroprolactina.

• No obstante, se han descrito casos de hiperprolactinemia en pacientes con acromegalia por hipersecreción GHRH.

• Los prolactinomas cursan habitualmente con concentraciones más elevadas de prolactina.

4. INFORME FISIOPATOLÓGICO DEL LABORATORIO• La FSH y la LH muestran valores prepuberales. La hiperprolactinemia

podría estar inhibiendo el eje hipofiso-gonadal.

• La cromogranina A presenta valores por encima del rango de la normalidad. Este marcador debe emplearse en el seguimiento de los NETs diseminados, (evitando fármacos inhibidores de la bomba de protones y teniendo en cuenta la función renal del paciente y entidades como la gastritis y enfermedad cardíaca, que podrían dar lugar a falsas elevaciones ).

5. DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

• Los (NETs), pueden presentarse en el contexto del síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo I (MEN tipo 1), por lo que es conveniente realizar el estudio genético que descarte o confirme este síndrome.

• La elevación de los niveles de GH, IGF-1 e IGFBP-3 evidencian una alteración en el eje somatotropo. Aunque la presencia concomitante de un tumor neuroendocrino bronquial orienta el diagnóstico definitivo hacia la hipersecreción ectópica de GHRH, es necesario descartar otras causas mucho más frecuentes de acromegalia, como el adenoma hipofisario secretor de GH.

5. DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

• El estudio hormonal: elevación de los niveles de prolactina. La causa más frecuente es la farmacológica, de manera que habría que realizar una completa y correcta anamnesis para descartar este origen.

• Aunque el prolactinoma (adenoma hipofisario secretor de prolactina), es la causa no farmacológica más frecuente, la presencia de otros adenomas tumores hipofisarios, y los procesos infiltrativos de la hipófisis, podrían también ocasionar hiperprolactinemia por la afectación del tallo hipofisario y, por lo tanto, supresión de la dopamina.

6. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

• El informe anatomopatológico revela la presencia de un tumor carcinoide bronquial diferenciado, en el que no se aprecia atipia citológica ni necrosis.

• Estudio genético de pérdida de heterocigosidad en el gen MEN1

mediante la técnica Multiplex Ligation dependent Probe Amplification

(MLPA): se descarta la existencia de un MEN tipo 1.

• (RMN) cerebral: se observa tumoración hipofisaria de extensión supraselar con desplazamiento de arterias carotídeas y compresión quiasmática. El contexto clínico sugiere una hiperplasia hipofisaria secundaria a la hiperproducción de GHRH.

6. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

• Se completa estudio mediante TAC y RMN toraco-abdomino-pélvico, sin evidenciarse metástasis.

• Se realiza un Octreoscan. ( Técnica de imagen en la que se suministran análogos de la somatostatina marcados radiactivamente, y permite detectar captación en aquellos tejidos en los que haya un aumento de receptores para esta hormona ). Los tumores neuroendocrinos presentan de forma característica una elevada concentración de los mismos.

• La paciente presentó captación aumentada en calota, hombro y fémur izquierdos y en hígado, siendo estos hallazgos por tanto compatibles con metástasis del tumor neuroendocrino.

7. DIAGNÓSTICO DEFINITIVO

Diagnóstico principal: tumor neuroendocrino bronquial secretor de GHRH.

Diagnósticos secundarios: gigantismo, hiperprolactinemia e hipogonadismo hipogonadotropo.

8. EVOLUCIÓN

• Con el diagnóstico de tumor bronquial neuroendocrino secretor de GHRH no diseminado, se procede a realizar intervención quirúrgica con intención curativa (lobectomía media e inferior).

• En los controles posteriores se detecta resto tumoral, por lo que es reintervenida.

• Sin embargo, la paciente presenta una progresión lenta de la enfermedad, con desarrollo de metástasis óseas y hepáticas, puestas de manifiesto tanto en la RMN como en los controles con Octreoscan.

8. EVOLUCIÓN

• Se decide iniciar tto con interferón α subcutáneo (Ifα), uno de los fármacos indicados para los tumores neuroendocrinos diseminados bien diferenciados.

• No obstante, después de cinco meses, no se observa ninguna respuesta tumoral. Se decide iniciar entonces una segunda línea con otro de los fármacos indicados en enfermedad diseminada, el octeótrido (análogo de la somatostatina).

8. EVOLUCIÓN

• A pesar del tto, no se logra suprimir la hiperproducción tumoral de GHRH , como indica la ausencia de frenación de GH en las pruebas de sobrecarga oral con glucosa.

• Se decide entonces asociar bromocriptina, un fármaco que se emplea como tto complementario en la acromegalia/gigantismo, y además en este caso se aprovecha su actividad inhibitoria de la secreción de prolactina, al presentar la paciente niveles elevados.

8. EVOLUCIÓN

• A pesar del tto para la hiperprolactinemia, la paciente desarrolla un hipogonadismo hipogonadotropo, por lo que se inicia tratamiento con estroprogestágenos a los 14 años.

8. EVOLUCIÓN

• Actualmente, la paciente tiene 22 años y la enfermedad está estabilizada, sin progresión tumoral. Sin embargo, presenta una elevación mantenida de GH, siendo controlada solo parcialmente con el pasireotide (análogo de la somatostatina). Presenta rasgos faciales toscos, manos y pies grandes, p. 63,3 kg y alt. 1,78 m.

• Sigue en tto, con(pasireotide), derivados dopaminérgicos (cabergolina) y anticonceptivos orales que le permiten tener un correcto ciclo menstrual.

• Realiza controles periódicos en endocrinología, siendo la mayor complicación el mantenimiento de los niveles de GH.

9. ACTUALIZACIÓN SOBRE EL TEMA

• Los NETs son relativamente raros: 5,25 / 100.000 habitantes.

• La mayoría se localizan en el tracto gastrointestinal (55%) y broncopulmonar (30%). Dentro del primer grupo, el estómago e íleon parecen ser los órganos afectados con mayor frecuencia.


• Tradicionalmente se han denominado carcinoides por presentar una clínica menos agresiva que otros tumores, aunque actualmente se reserva este término para aquellos de origen gastrointestinal, que son los que con más frecuencia secretan serotonina y desencadenan un síndrome carcinoide.


Según su histología, se clasifican en:

• NETs bien diferenciados, de comportamiento relativamente indolente.

• NETs pobremente diferenciados, biológicamente más agresivos.

Además de serotonina y sus metabolitos, pueden secretar gastrina, insulina, glucagón, somatostatina, calcitonina, GHRH y ACTH, entre otras hormonas, aunque muchos serán tumores no funcionantes.


• Los marcadores bioquímicos disponibles para el diagnóstico y pronóstico de los pacientes con NETs pueden ser generales o específicos.

• Generales: cromogranina A es uno de los marcadores de elección en los NETs. A pesar de no presentar una elevada especificidad, ya que puede incrementarse en tumores no neuroendocrinos, puede ser útil en el seguimiento de la enfermedad diseminada.


• La determinación plasmática de la serotonina es poco fiable debido a la interferencia con la de origen plaquetar, por lo que se recurre a la medición en orina de 24 horas, de uno de sus metabolitos, el ácido 5-HIAA. La recogida de la muestra en medio ácido, y la determinación se realiza mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o con espectrometría de masas.

• Es importante tener en cuenta que aunque el ácido 5-HIAA suele determinarse en todos los pacientes con NETs, la sensibilidad es mayor si el tumor es de origen gastrointestinal.


• La determinación de otras hormonas, como la GHRH, ACTH o gastrina, se hará en base a la sospecha clínica y a la localización tumoral.

• Los NETs bronquiales, pueden presentar hipersecreción ectópica de GHRH. Debido a que la determinación de GHRH pocas veces está disponible, se recurre a la valoración general del eje somatotropo en aquellos pacientes con tumor neuroendocrino y signos de acromegalia/gigantismo.


• La GH, sintetizada por las células somatotropas de la adenohipófisis, es estimulada por la GHRH e inhibida por la somatostatina, ambas hormonas de origen hipotalámico. La GH se libera tanto de forma continua como pulsátil, siendo prácticamente indetectable en sangre entre pulsos.

• Este carácter pulsátil, y la influencia en su concentración de ciertos factores como la ingesta, el sueño o el ejercicio, hacen que las determinaciones basales aisladas no sean diagnósticas de una hipersecreción. De este modo, se debe recurrir a otros parámetros y a pruebas funcionales de inhibición para llegar a un diagnóstico concluyente de hipersecreción.


• La GH estimula la síntesis hepática del IGF-1 o somatomedina C, a través del cual ejerce prácticamente todas sus funciones. Su determinación constituye el mejor test aislado para el diagnóstico de acromegalia/gigantismo, ya que los factores externos, a diferencia de lo que ocurre con la GH, apenas influyen en su concentración.

• La GH circula unida a proteínas plasmáticas en un 50%. La IGFBP-3 es la principal proteína de unión, y es otro de los marcadores que pueden emplearse para el diagnóstico de alteraciones en la secreción de GH.


• Entre las pruebas funcionales de estímulo de GH, la que ha mostrado mejores resultados es el test de tolerancia oral a la glucosa (TTOG).

• En este test se administran 75g de glucosa y se hacen determinaciones seriadas de GH (0, 30, 60, 90 y 120 minutos). Si el eje somatotropo funciona correctamente, el aumento de la glucemia suprime la secreción de GH.


• El tratamiento de elección de los NETs localizados es quirúrgico.

• Mientras que en caso de enfermedad diseminada o tumor irresecable, puede recurrirse tanto a los análogos de la somatostatina, como al interferón alfa.

• Estos fármacos tienen una doble indicación: por un lado, el tratamiento de los síndromes secundarios a la secreción hormonal, y otro, el tratamiento antitumoral.

GRACIAS

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