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Hormonothérapie du cancer de prostate

E. Lechevallier

17 juin 2014

Cancers urologiques: 79.320 cas (2012) •  25% des cancers

– homme: 35% -‐ femme: 4% •  Organe (Francim 2013)

– prostate 53.465 (99/100.000) 67% – vessie 11.965 (20/100.000) –  rein 11.573 (12/100.000 ) –  tesMs 2.317 (7/100.000)

Cancer de prostate

•  Cancer de prostate (Francim-‐HCL-‐InVS-‐INCA 2013) –  cancer le plus fréquent homme > 50 ans

•  34% des cancers de l’homme -‐ 13% des hommes •  InVS 2009: incidence: 53.465

–  70% des nouveaux cancers –  incidence: 99/100.000 ( )

•  âge –  médian diagnosMc: 70 ans –  incidence maximale: 70 ans (1/100) –  facteur pronosMc: âge jeune

–  2-‐4ème cause décès par cancer •  2009: décès: 8950 (InVS:2ème) – âge médian:80 ans •  mortalité: 11/100.00: -‐4%/an

–  dépend âge : >75 ans: 300-‐700/100.000: 1ère cause

Cancer de prostate

Rebillard-‐CC-‐AFU, Prog Urol 2013,supl2:S11-‐S20

Cancer de prostate

Cancer prostate (Francim-‐HCL-‐InVS-‐INCA 2013) 28%

78%

Cancer de prostate

Cancer de prostate

Prostate Tt immédiat Tt différé

risque faible surveillance, RxT, RxTh USF RTUP, HoTh

intermédiaire/haut HoRxTh RxTh néphrostomie

haut/M+ HoTh intermicente chimiothérapie

Hormonothérapie

•  Hormonothérapie –  IndicaMons –  Bilan –  Schémas –  Efficacité

•  Effets secondaires •  Résistance à la castraMon

– Mécanismes –  Produits –  Schémas

•  Os DHT

LH-‐RH

•  CastraMon chirurgicale –  12h: testostétonénime < 0,2 ng/ml

•  Analogue LH-‐RH –  21 jours (flare-‐up: 7 jours) –  5-‐20% paMents : testostéronémie > 0,5 ng/ml

•  Antagoniste LH-‐RH –  3 jours – testostéronémie < 0,1 ng/ml –  anM-‐tumoral direct –  protecMon effets CV

•  AnM-‐androgènes –  stéroïdiens

•  ac. cyproterone –  non stéroïdiens

•  flutamide, bicalutamide –  3ème généraMon

•  abiraterone, oteronel •  enzalutamide

Hormonothérapie

Pourcentage de variation de la concentration sérique de testostérone de J0 et J28*

- 100

- 75

- 50

- 25

0

25

50

75

100

125

1 3 7 14 21 28

Pou

rcen

tag

e d

e va

riat

ion

Temps après l’administration de la première dose (JOURS)

+65 %*

-94 %*

•  Cancer localisé: prostatectomie – adjuvant: pN+

•  Messing-‐2006: bénéfice SG et SSp •  SEER-‐2009: absence bénéfice SG

– adjuvant haut risque: AFU-‐GETUG 20 (LH-‐RH) – néo-‐adjuvant: aucun bénéfice SSp ni SG

Hormonothérapie: indicaMons

•  Cancer localisé: radiothérapie –  risques intermédiaires

•  néo-‐adjuvante et concomitante: 6 mois

– hauts risques •  1-‐3 ans: bénéfice SSp, SSM, SG (+10-‐15%), contrôle local

•  Score Gleason 8-‐10: 3 ans?


•  Cancer localisé: hormonothérapie seule –  faible risque: absence indicaMon

•  AANS: non indiqués –  localement avancés

•  < 70 ans, symptomaMque, PSA > 20-‐50, DT < 1 an, masse tumorale importante

–  récidive biologique: intermicent •  pN+, VS+, score >7, délai < 1 an, DT < 10 mois •  non-‐inférieur à HTc sur SG •  amélioraMon qualité vie


•  Cancer métastaMque (N, M) –  BA monothérapie immédiate –  BAC: bénéfice 5% de survie à 5 ans: non recommandé

•  à discuter: cancer indifférencié (bicalutamide) –  Intermicent

•  BAC iniMal 6-‐9 mois: PSA < 4 ng/ml •  controversé pour cancer métastaMque sur SG (études hétérogènes): non recommandée (CC-‐AFU)

•  bénéfique: acMvité physique et libido/sexualité •  pas bénéfice: érecMon, dépression, bouffées •  bénéfice incertain: os, troubles métaboliques •  coût


Wolff, BJUInt 10.1111/bju.12626


•  à dépister et prévenir •  classiques: libido, bouffées, humeur, anémie, troubles cogniMfs •  “pseudo-‐syndrome métabolique”

–  dès 3 mois –  masse grasse, sarcopénie, résistance à insuline –  majoraMon risque CV: si facteurs de risque CV (LH-‐RH ?)

•  perte osseuse –  dès 1ère année –  risque fracture: +7% à 5 ans (mortalité 37% à 1 an) –  corMcothérapie, déficit VitD, tabac, alcool, inacMvité –  score FRAX, ostéodensitométrie (> 75 ans) –  T-‐score <-‐2,5 ou ATCD fracture

•  acide zolédronique (5 mgIV/mois) < denozumab (60 mgSC/6 mois) x 2 ans •  bilan dentaire (ostéonécrose: 1% à 2 ans)

Hormonothérapie: effets secondaires

Hormonothérapie: effets secondaires

•  Efficacité oncologique –  clinique et PSA/testostéronémie

•  à 3 mois puis tous les 6 mois •  testostérone: < 0,2 ng/ml

–  3 groupes réponse PSA à 6-‐9 mois •  favorable: PSA < 0,2 ng/ml •  intermédiaire: PSA [0,2 – 0,4 ng/ml] •  défavorable: PSA > 0,4 ng/ml

•  Effets secondaires –  IMC, TA, NF, glycémie, lipides –  AANS: bilan hépaMque, poumon, vision –  respect conseils hygiéno-‐diétéMques

Hormonothérapie: suivi

Hormonothérapie: suivi

•  DéfiniMon –  évoluMon clinique/biologique avec testostéronémie < 0,5 ng/ml (<1,7nM/l)

–  3 augmentaMons du PSA à au moins 2 semaines d’intervalle, dont 2 > 50 % nadir, avec PSA > 2 ng/ml

–  retrait de l’anM-‐androgène depuis au moins 4 semaines (6 pour le bicalutamide)

–  après 2 manipulaMons hormonales secondaires –  progression de lésions osseuses (+ 2 sites à SO) ou des parMes molles (RECIST)

Résistance à la castraMon

•  Mécanismes


EndocrineAndrogen

Intracrine AndrogenDependent

Prostate cancer cells

T DHTAR

TT

EndocrineTestosterone

IntracrineTestosterone

T DHTAR

testis

YES YES Likely

Cholesterol

adrenal

DHEAOthers

Androgen (Ligand)Independent

AR Dependent

T DHTAR

adrenal

DHEAOthers

Src?

Her2IL6

BombesinOthers

Objective

Androgen and AR independent

T DHTAR

adrenal

DHEAOthers

Src?

Her2IL6

BombesinOthers

1- Phase initiale dépendante des androgènes testiculaires 2- Résistance à la castration: Production surrénalienne et intracrine d’androgènes

3- Activation du récepteur aux androgènes 4- Mécanismes indépendants de la voie du récepteur aux androgènes

•  Cibles thérapeuMques –  producMon androgènes

•  abiratérone (ZyMga*), oteronel –  récepteur aux androgènes

•  enzalutamide (Xtandi*) –  voies indépendantes androgènes

•  docetaxel (Taxoter*) , cabazitaxel (Jevtana*) –  traitements séquenMels –  os

•  rad223 (Xofigo*)


molécule étude contrôle SG molécule SG contrôle

docetaxel TAX-‐327 MTOX 19 mois 17 mois

abiratérone COU-‐AA 302 placebo 35 mois 30 mois

enzalutamide PREVAIL placebo 32 mois 30 mois

abiratérone COU-‐AA 301 placebo 16 mois 11 mois

enzalutamide AFFIRM placebo 18 mois 14 mois

cabazitaxel TROPIC MTOX 15 mois 13 mois

radium 223 ALSYMPCA placebo 15 mois 11 mois


•  Effets secondaires – ac. abiratérone (1g/j) + prednisone (10mg)

•  HTA, OMI, hypoK, foie

– enzlutamide (160 mg/j) •  asthénie, convulsions (épilepsie: CI)


•  Non métastaMque –  poursuite BA et surveillance

•  MétastaMque chimio-‐naïfs asymptomaMques –  abiratérone, MDV ou docetaxel

•  MétastaMque chimio-‐naïfs symptomaMques –  docetaxel ou abiratérone (si ECOG> 1)

•  Après docetaxel –  abiratérone, enzalutamide, cabazitaxel, docetaxel

•  Os –  denozumab, radium 223

•  poursuite BA dans tous les cas (métastases) •  essais cliniques


•  Suivi: réponse (chimiothérapie) – chute PSA > 50% sur 2 dosages à 4 semaines – absence progression clinique ou imagerie (RECIST) – amélioraMon symptomes


AssociaMons thérapeuMques

CHAARTED – Sweeney – ASCO 2014 •  M+ hormonosensible: docetaxel+ HoTh vs HTh •  790 hommes – 29 mois (01/14)

0.0 0.1 0.2

0.3 0.4 0.5 0.6 0.7

0.8 0.9 1.0

0 12 24 36 48 60 72 84

Survie globale (mois)

HR= 0.61 (0.47 – 0.80) p = 0.0003 Survie globale: CT + HT 57.6 mois HT : 44.0 mois

84 Survie (Mois)

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

0 12 24 36 48 60 72

Probabilité

P=0.0006 HR= 0.60 (0.45 -‐ 0.81) Survie médiane: HT + CT: 49.2 mois HT : 32.2 mois

M étendue

-‐métastase viscérale -‐au moins 4 méta osseuses dont 1 en dehors du bassin/rachis lombaire

Hormonothérapie

•  MulMmodale

•  Stades localisés et métastaMques

•  AssociaMon –  Radiothérapie –  Chimiothérapie

•  Effets indésirables long terme –  Os – Métabolique

Bibliographie

•  CC-‐AFU 2010 •  CCA-‐AFU 2013 •  Wolff, BJUInt 2014 •  Bonniol, Prog Urol IDE 2012 •  TAX 327, Tannock, NEJM 2004 •  COU-‐AA-‐302 et 301 •  PREVAIL, AFFIRM •  TROPIC •  ALSYMPCA •  ASCO-‐GU 2014 •  Jespersen, Eur Urol, avril 2014 •  KeaMng, Eur Urol, avril 2014 •  Sweeney, ASCO 2014

•  Cibles thérapeuMques –  producMon androgènes

•  abiratérone (COU-‐AA 302: SSP: 16 mois/SG: 35 mois et 301: SG: 16 mois)

–  récepteur aux androgènes •  enzalutamide (PREVAIL: SSP: >20 mois/SG:32 mois et AFFIRM: SG: 18 mois)

–  voies indépendantes androgènes •  docetaxel (TAX327:SG 19 mois) , cabazitaxel (TROPIC: SG: 15 mois) vs MTOX

–  traitements séquenMels –  os

•  rad223 (Xofigo) (ALSYMPCA: SG: 15 mois)


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