hoofdstuk 1: gerontologie

8

Hoofdstuk 1

Ger

onto

logi

eDEEL 1 Algemene aspecten

BiogerontologieLaboratoriumwaardenFarmacologiePreventie

PFI75423_NL

Black Cyan Magenta Yellow

9

BiogerontologieT. Mets

1. Variabiliteit van het verouderingsfenomeen in de natuur

In de natuur komt het verouderingsfenomeen op de meest uiteenlopende wijze tot uiting. In sommige gevallen kanzelfs niet echt over veroudering gesproken worden, zoals bv bij ééncellige organismen, waar bij elke generatie hetmoederorganisme verdwijnt en door splitsing aanleiding geeft tot twee dochterorganismen. Eénjarige planten groeienin één jaar tijd vanuit zaad volledig op, ontwikkelen zelf zaad en sterven daarna af. Andere planten kennen een zeerlange levensloop, zoals sommige bomen, waarvan gedocumenteerd is dat zij meer dan duizend jaar oud kunnenworden. Deze bomen sterven niet af door ‘ouderdom’, maar meestal door exogene omstandigheden. Zij kunnen ook‘jonge’ stekken opleveren. Sommige fruitdragende planten, zoals wijnstokken, worden geteeld door stekken envinden hun oorsprong in één enkele plant. Alhoewel zij reeds honderden jaren op deze wijze worden vermenigvul-digd, vertonen zij geen ‘verouderingsverschijnselen’. Sommige diersoorten (bv zalm, Antechinus buidelmuisje) ver-tonen geen echte verouderingsverschijnselen: aan het einde van hun leven ontstaat een ineenstorting van hetorganisme tengevolge van een brutale endocrinologische verstoring. Andere diersoorten (kreeft, schildpad) blijvenvoortdurend groeien, kunnen zeer hoge leeftijden bereiken en vertonen, voor zover bekend, geen verouderings-verschijnselen. Zoals bij andere zoogdieren ontstaat er bij de mens na de ontwikkelingsfase, een trage afname vaneen aantal lichaamsfuncties, die uiteindelijk zal leiden tot een verstoorde homeostase en een verminderde kans opoverleven. Deze veroudering komt bij de verschillende zoogdiersoorten in een wisselend tempo tot uiting, wat zichvertaalt in een maximale levensduur, die eigen is aan elke soort (zie tabel 1).

Tabel 1 Geregistreerde maximale levensduur van zoogdieren

Soort Maximale levensduur (jaren)

Mens 122Olifant 70Paard 46Chimpansee 44Gorilla 39Rhesus aap 29Kat 28Hond 20Eekhoorn 15Zwarte rat 5Huismuis 3

Het erg gevarieerd voorkomen van veroudering wijst erop dat het niet gaat om een universeel biologisch fenomeen,maar dat het verouderingspatroon van een species eerder beschouwd moet worden als één van de talrijke kenmer-ken, waarvan de oorsprong zich bevindt in het genetisch materiaal.

2. Vroegtijdige verouderingssyndromen bij de mensEr bestaan tientallen aangeboren, genetische afwijkingen die resulteren in het vroegtijdig optreden van veroude-ring. Drie klassieke voorbeelden zijn:

Progeria (Hutchinson-Gilford syndroom)Progeria ontstaat door een zeldzame, dominante, de novo mutatie. Kinderen vertonen zeer vlug een extreem verou-derd uitzicht, met sterk atrofische huid. Zij ontwikkelen typische ouderdomsziekten zoals hart- en vaatafwijkingen en

PFI75423_NL


10

osteoporose en zij overlijden rond de leeftijd van 12 jaar.

Werner syndroomHet Werner syndroom is een zeldzame, autosomale, recessieve genetische aandoening, die voornamelijk optreedtbij consanguïniteit van de ouders. De oorzaak is een beschadiging van het gen voor een helicase, één van deenzymen nodig voor DNA herstel. De vroegtijdige veroudering manifesteert zich bij de jonge volwassene onder vormvan hart- en vaatziekten, type 2 diabetes, cataract en osteoporose. De patiënten overlijden meestal rond de leeftijdvan 40 jaar.

Down syndroomHet Down syndroom berust op een trisomie-21. De gemiddelde levensverwachting is beperkt tot + 65 jaar. Rond deleeftijd van 45 jaar ontstaat bijna steeds een vroegtijdige vorm van Alzheimer dementie. Om deze redenen wordt ookdeze aandoening beschouwd als een vorm van vroegtijdige veroudering.

Uit deze voorbeelden blijkt dat letsels op verschillende plaatsen in het genoom aanleiding kunnen geven tot hetontstaan van vroegtijdige veroudering. Telkens gaat het om andere beelden, waarbij deelaspecten van verouderingop de voorgrond staan. Deze vaststelling leidt tot het besluit dat veroudering een uiterst complex gebeuren is,waarbij een groot aantal genen betrokken is.

3. Biologische aspecten van veroudering

3.1. Cellulaire veranderingenIn de weefsels ontstaan belangrijke veranderingen op cellulair niveau. Naargelang van het delingsvermogen van decellen treden verschillende fenomenen op de voorgrond.Traag- of niet-delende cellen (neuronen, hartspiercellen) verminderen met toenemende leeftijd in aantal. Dezeafname is meer uitgesproken op sommige plaatsen, zoals in bepaalde hersenstreken. Vermits de cellen niet ofnauwelijks vervangen kunnen worden, zal hun verlies rechtstreeks gevolgen kunnen hebben op functioneel vlak. Indeze cellen ontstaat ook een toenemende opstapeling van lipofuscine. Deze accumulatie wordt toegeschreven aanniet-elimineerbare eindproducten van het lipidenmetabolisme. Lipofuscine zou geen ongunstige effecten hebbenop de werking van de cel en wordt meestal beschouwd als een onschuldig bijproduct van het metabolisme.Snel delende cellen (bv epitheel) of cellen met een groot regeneratievermogen (bv fibroblasten, hepatocyten)blijken niet over een onbeperkte delingscapaciteit te beschikken. Bij maximale stimulatie in vitro van normalesomatische cellen vallen alle delingen na een zekere tijd stil. Cellen van oudere individuen vertonen een geringerdelingsvermogen, erop wijzend dat in de loop van het leven de delingscapaciteit partieel opgebruikt wordt. Ditverklaart waarom wondheling op oudere leeftijd moeizamer verloopt. Er bestaat een verband tussen het delings-vermogen van cellen en de maximale levensduur van diersoorten (zie figuur 1). Dit was een belangrijk argument omhet afnemend delingsvermogen als een relevante manifestatie van veroudering te beschouwen.

Om een verklaring te kunnen geven van zowel het afsterven van weinig delende cellen als van het beperkt delings-vermogen werden verschillende theorieën ontwikkeld. Elk van de hier vermelde theorieën werd door observatiesondersteund zodat men mag besluiten dat zij vermoedelijk alle bijdragen tot het verouderingsfenomeen. Dezeverschillende theorieën sluiten elkaar dus zeker niet uit, maar overlappen elkaar op sommige punten of vormenaanvullingen.

3.1.1. Somatische mutatietheorieSomatische mutaties zijn mutaties die, spontaan of onder invloed van mutagene factoren, optreden in somatischecellen in de loop van het leven. Cellen bezitten verschillende DNA herstelmechanismen om fouten in het DNA tecorrigeren. Indien er problemen bestaan in deze DNA herstelmechanismen dan blijkt de gevoeligheid voor mutatiestoe te nemen. Dit is bv het geval voor Xeroderma pigmentosum, een aangeboren afwijking met een grote gevoelig-heid voor DNA beschadiging door UV licht, met snelle huidveroudering en frequent optredende huidtumoren totgevolg.

PFI75423_NL


11

Er blijkt een verband te bestaan tussen de DNA herstelcapaciteit en de maximale levensduur van diersoorten (ziefiguur 2).

3.1.2. Vrije radicalen theorieVrije radicalen, zoals zuurstofatomen die een extra elektron dragen, zijn chemisch erg reactieve producten. Dezevrije radicalen ontstaan als bijproducten van de oxidatieve energiewinning in de cel. Zij reageren brutaal metwillekeurige moleculen uit hun omgeving. Daardoor zou er een belangrijke beschadiging kunnen ontstaan. Dezebeschadiging kan ook het DNA treffen en op die manier leiden tot somatische mutaties. Cellen bezitten verdedigings-mechanismen tegen vrije radicalen, zoals catalase en superoxide dismutase. Wanneer men van deze bescher-mende enzymen extra kopieën inbouwt in het genoom van drosophila’s, dan blijkt hun overleving toe te nemen (ziefiguur 3).Vitamine A, C en E hebben een anti-oxidatieve werking, zodat aan deze stoffen een beschermende werking tegenvrije radicalen toegeschreven wordt. Enkele grote klinische studies konden dit effect echter niet aantonen. In dezestudies werd het optreden van tumoren (huid, colon, long) of van hart- en vaatziekten beschouwd als een parametervoor veroudering. In de meeste gevallen bleek er ofwel geen effect te zijn of werd zelfs een ongunstige evolutievastgesteld. Zo bleek er onder rokers frequenter bronchuskanker te ontstaan wanneer zij supplementen vitamine Ainnamen (zie figuur 4). Enkel in de preventie van hart- en vaatlijden zijn er beperkte aanwijzingen dat vitamine Enuttig zou kunnen zijn.Van melatonine is aangetoond dat het een anti-oxidatieve werking heeft. Tot nu toe zijn er echter geen overtuigendeaanwijzingen dat het product werkzaam is in de preventie van ouderdomsverschijnselen.Calorieënrestrictie, waarbij gezorgd wordt voor een correct aanbod van essentiële voedingselementen, kan eenbelangrijke verlenging geven van de maximale levensduur. Dit fenomeen werd goed gedocumenteerd voor uiteen-lopende diersoorten, zoals drosophila en knaagdieren (zie figuur 5). Bij primaten zijn studies lopend, waarvanintermediaire resultaten wijzen op het gunstige effect van deze interventie. Vergeleken met normaal gevoede dierenzijn deze onder calorieënrestrictie magerder en hebben o.a. lagere waarden voor een aantal risicofactoren zoalsbloeddruk, glycemie, insulinemie en lipidemie. Voor de mens zijn geen gegevens beschikbaar. Men schrijft het effectvan calorieënrestrictie toe aan een efficiëntere energiewinning in de cel, waardoor er minder vrije radicalen zoudenontstaan.

3.1.3. Fouten catastrofe theorieDe foutencatastrofe theorie gaat ervan uit dat de belasting die ontstaat in een cel door fouten in het metaboleapparaat te groot kan worden en aanleiding kan geven tot een ‘catastrofe’. Deze zal dan het afsterven van de cel totgevolg hebben. In normale omstandigheden is er op elk ogenblik inderdaad een basaal aantal fouten aanwezig in deverschillende componenten van de cel. Om hieraan te verhelpen bestaan er mechanismen zoals de turn-over vaneiwitten of het DNA herstel. Wanneer de foutenlast door extra belasting de capaciteit van de herstelmechanismenoverschrijdt, kan de cel zich niet langer in stand houden. Indien de primaire fout zich in het DNA voordoet, kan ditleiden tot een vicieuze cirkel, waarbinnen de foutenlast voortdurend toeneemt.

3.1.4. Telomeren theorieDe uiteinden van chromosomen zijn opgebouwd uit specifieke DNA sequenties die zich veelvuldig herhalen (ziefiguur 6). Dit deel van de DNA streng heeft geen coderingsfunctie, maar beschermt het chromosoom tegen bescha-diging. Bij elke celdeling blijkt het telomeer te verkorten. Daarom meent men dat de verkorting van het telomeer eentelmechanisme is, waarmee het aantal delingen en dus ook de veroudering van de cel geteld wordt. Het inkorten vande telomeren wordt beschouwd als een van de beschermingsmechanismen tegen maligne transformatie van cellen.Kwaadaardige cellen blijken inderdaad geen inkorting te vertonen van hun telomeren. Dit is te verklaren doordat zijtelomerase bevatten, een enzym dat telomeren kan opbouwen. Ook in embryonale cellen is dit enzym aanwezig. Innormale somatische cellen verdwijnt telomerase na de geboorte.

3.2. Veranderingen in de extracellulaire matrixVeranderingen in de extracellulaire matrix dragen in belangrijke mate bij tot de veroudering van de weefsels. Alleverouderende weefselstructuren vertonen een grotere rigiditeit, wat zich uit door o.a. een verminderd uitzettings-vermogen van arteriën en een verminderde soepelheid van pezen en gewrichten. Pezen van oudere dieren kunnen

PFI75423_NL


12

een grotere tractie ondergaan alvorens te breken. Dit fenomeen is vooral te verklaren door de vorming van ‘cross-links’ die optreden in collageen en elastine. Deze cross-links ontstaan door de niet-enzymatische reactie van glu-cose met aminogroepen op eiwitten. Dit leidt tot de vorming van ‘advanced glycation end products’ (AGE), die op hunbeurt reageren met aminogroepen. Op die manier komen ongecontroleerde verbindingen tussen eiwitten tot stand.Deze verbindingen zijn metabool inert, zodat zij met de tijd gaan accumuleren. Het zijn daarom de eiwitten met eenlage turn-over en een lange levensduur, zoals collageen en elastine, die het meest gevoelig zijn aan dit proces. Hetfenomeen is ook merkbaar op korter levende eiwitten, zoals hemoglobine, waar het aanleiding geeft tot het ont-staan van hemoglobine A1c. Diabetici zijn meer gevoelig aan AGE cross-linking, omwille van de hogere glycemie.Diabetes wordt daarom beschouwd als een vroegtijdig verouderingssyndroom. Aminoguanidine blijkt bij proefdierende AGE cross-linking te kunnen beperken. Bij ratten blijkt daardoor de elasticiteit van de arteriën behouden te blijven.Bij de mens zijn hierover nog onvoldoende gegevens beschikbaar.

4. De biologische betekenis van verouderingDe meest coherente verklaring voor het ontstaan van het verouderingsfenomeen ligt vermoedelijk in het conceptvan de ‘pleiomorfe genen’. De evolutietheorie voorspelt dat de genetische kenmerken van de meest fitte individuende meeste kans hebben om overgedragen te worden. Vooral genen die bijdragen tot een succesvolle voortplantingzullen geselecteerd worden. Sommige van deze genen kunnen evenwel laat in het leven ongunstige effecten geven,op een ogenblik dat een volgende generatie zich reeds voortplant. Op die manier zouden ongunstige effectenkunnen accumuleren na de voortplantingsfase en aanleiding geven tot het verouderingsfenomeen. Een voorbeeldvan ‘pleiomorfisme’ bij de mens is het effect van androgenen. Op jonge leeftijd leiden zij tot een sterker ontwikkeldspierstelsel, wat gunstig kan zijn voor het overleven. Op latere leeftijd zijn androgenen echter ook verantwoordelijkvoor ongunstige effecten, o.a. op de prostaat en op de bloedvaten.

5. BesluitHet verouderingsproces blijkt een uiterst complex biologisch fenomeen te zijn, dat zijn oorsprong vindt in de gene-tische structuur van het organisme. De kennis over de verschillende deelaspecten van veroudering is in een stroom-versnelling gekomen. Theoretisch lijkt het denkbaar dat sommige verouderingsaspecten zich lenen voor een inter-ventie. Alhoewel er aan verschillende producten een anti-verouderingseffect werd toegeschreven, is dit tot opheden nooit overtuigend gedocumenteerd voor de mens. Eerder dan te willen ingrijpen op het verouderingsproceszelf, is het aantrekkelijker om de morbiditeit op hoge leeftijd door middel van preventie zoveel mogelijk te vermijden.Dit wordt besproken in het hoofdstuk ‘Preventie’.

PFI75423_NL


13

figuur 1

figuur 2

Max

imal

e le

vens

duur

(ja

ren)

100

10

10 100Delingsvermogen fibroblasten (populatieverdubbelingen)

mens

paard

vleermuis konijn

wezel

kangoeroerat

rat

muis

Log - maximale levensduur (maanden)

6 -

5 -

4 -

3 -

2 -

1 -

0 -1 2 3 4

rela

tief

DN

A h

erst

el

Correlatie tussen DNAherstel vermogen ende maximalelevensduur vanspecies

Correlatie tussende maximalelevensduur vanspecies en hetdelingsvermogenvan fibroblasten

mens

gorilla

paard

koe

olifantkat

konijn

hondhamster

rat

muis

spitsmuis

PFI75423_NL


14

figuur 3

figuur 4

100 -

80 -

60 -

40 -

20 -

0 -0 20 40 60 80 100

5 -

4 -

3 -

2 -

1 -

0 -0 2 4 6

leeftijd (dagen)

over

levi

ng (

%)

Overlevingscurves van Drosophila :controle ( ) ;extra kopieën van catalase en superoxidedismutase ( , , )

jaren

inci

dent

ie v

an lo

ng k

anke

r(%

)

Cumulatieve incidentie van longkanker bijdeelnemers met ( ) en zonder ( ) beta karoteen

PFI75423_NL


15

figuur 5

figuur 6

leeftijd (maanden)

over

levi

ng (

%)

Overlevingscurves van ratten, ad libitum gevoed ( ) of onder calorieën restrictie ( )

100 -

90 -

80 -

70 -

60 -

50 -

40 -

30 -

20 -

10 -

0 -0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44

De telomerenbeschermen deuiteindes vanchromosomen

telomeren

chromosomen

PFI75423_NL


16

LaboratoriumwaardenI. Verhaeverbeke, T. Mets

Begrip ‘normale waarden’ bemoeilijkt door- onderliggend lijden- medicatiegebruik- fysiologische en fysiopathologische veranderingen- slecht omschreven studiepopulaties

A. Inleiding

Het interpreteren van laboratoriumgegevens bij ouderen wordt bemoeilijkt door de multipele ziektetoestanden, hetfrequente gebruik van geneesmiddelen en de toegenomen biologische variabiliteit die eigen is aan het verouderen.Het onderscheid tussen leeftijdsafhankelijke en pathologische veranderingen is zeer moeilijk. Met toenemendeleeftijd gaan steeds meer mensen allerhande afwijkingen vertonen, waardoor zij vaak ook geneesmiddelen gaangebruiken. Ook als het gaat om ‘mineure’ aandoeningen (bv een schildkliernodule) en preventieve medicatie (bvacetylsalicylzuur) kunnen deze personen niet meer echt als ‘normaal’ beschouwd worden. Het aantal strikt normalepersonen in een oudere populatie vermindert aanzienlijk, zodat zij vanaf een zekere leeftijd zelfs de minderheidzullen vormen. Normaliteit van laboratoriumwaarden voor ouderen is daarom moeilijk te definiëren. Laboratorium-resultaten van ouderen vergelijken met referentiewaarden die opgesteld werden voor jongere volwassenen kanmisleidend zijn. Sommige referentiewaarden, waaronder de leverenzymen, variëren bovendien volgens het labora-torium.

Er zijn zeer weinig vaststaande gegevens over laboratoriumnormen bij ouderen. In veel studies is de referentie-populatie slecht omschreven of is zij onderhevig aan een selectiebias. Soms bestaan er controverses, zoals bv voorde bloedbezinkingssnelheid. De gegevens in dit hoofdstuk zijn daarom slechts richtinggevend.

B. Bloedonderzoek

Courante testen

Tabel 1 Ongewijzigde normen

bemerkingHematologie Plaatjes

WBCNeutrofielenEosinofielenMonocyten

ionogram ClMg

enzymen LDHALTlipaseamylase

andere cholesterol 1

totaal bilirubinetotaal proteïne

PFI75423_NL


17

1 CholesterolBij mannen stijgt de cholesterolemie van in de jeugd tot op middelbare leeftijd. Zij blijft constant in de 5de en 6de

decade. Volgens sommigen daalt zij opnieuw na de 6de decade, volgens anderen pas na de leeftijd van 90 jaar. Bij devrouw is er een stijging tot 70 - 80 jaar met daarna een stabilisatie. Het HDL-cholesterol neemt toe met de leeftijd endaalt opnieuw licht bij de hoogbejaarden. Ook na de menopauze blijft het hoger bij vrouwen dan bij mannen. Bijveroudering stijgt het LDL-cholesterol door de gedaalde oestrogeenspiegels, het verminderd metabolisme van LDL-cholesterol en de slechtere glucosetolerantie.

Tabel 2 Gestegen normen

bemerkinghematologie Bezinkingssnelheid 1

Fibrinogeen 2

d-dimeren 3

MCV stijging:< 5%

ionogram Kalium 4

enzymen AST stijging: man 10%, vrouw 25-50%Alkalische fosfatase 5 stijging: man 10%, vrouw 40%gGT stijging: 60-80%

andere Glucose 6

Creatinine stijging: < 5%Ureum 7 stijging: < 25%Urinezuur stijging: < 15%triglyceriden8 stijging: < 25%Ferritine stijging: tot 100%

1 BezinkingssnelheidDe bezinkingssnelheid wordt gebruikt om patiënten met acute of chronische inflammatie te evalueren. Over hetgebruik en de interpretatie van de bezinkingssnelheid bij ouderen bestaan veel tegenstrijdigheden. Hoewel 20 mm/uur aanvaard wordt als de bovengrens van de normale waarde van de Westergren bezinkingssnelheid voor volwas-senen, beweren veel auteurs dat waarden van 40-50 mm/uur normaal kunnen zijn bij ouderen. De bezinkingssnelheidis echter afhankelijk van de hematocrietwaarde en van de proteïnemie. Zo stijgt de bezinkingssnelheid bij anemie.In een populatie zonder anemie of hypoproteïnemie zou 20 mm/uur als de normale bovengrens beschouwd moetenworden, onafhankelijk van de leeftijd van de patiënt. Bij de patiënt met anemie of verstoring van de serumproteïnesis de interpretatie van de waarde van de bezinkingssnelheid bemoeilijkt.Sommigen stellen de volgende formule voor om de bovenste normale waarde van de bezinkingssnelheid te verkrij-gen:- waarde bij de man = leeftijd / 2- waarde bij de vrouw = (leeftijd + 10) / 2

2 FibrinogeenHoewel de globulinefracties ongewijzigd blijven met de leeftijd, neemt het fibrinogeengehalte toe.

3D-dimerenBij ouderen is de concentratie van d-dimeren praktisch steeds gestegen. De waarde kan oplopen bij ontstekings-processen. Bij negativiteit kan men longembolen uitsluiten, bij positiviteit kan men vaak geen conclusies trekken.

4 Kalium:De kaliëmie heeft de neiging om licht (< 5%) te stijgen met de leeftijd. Het totale lichaamskalium daarentegen daaltmet de leeftijd. Sommige specifieke populaties vertonen frequenter kaliumproblemen (bv 30% van degehospitaliseerde geriatrische patiënten), die dan meestal toe te schrijven zijn aan pathologische situaties.

PFI75423_NL


18

5 Alkalische fosfataseDe toename van het alkalische fosfatasegehalte in het serum wordt toegeschreven aan osteoporose en secundairehyperparathyroïdie; bij vrouwen is dit fenomeen meer uitgesproken vanwege de hormonale veranderingen na demenopauze.

6 GlucoseDe nuchtere glycemie stijgt met 1-2 mg/dl/decade. Postprandiale waarden (na 1-2 uur) stijgen met 4-10 mg/dl/decade. Volgens de huidige normen kan men besluiten tot de diagnose van diabetes vanaf een nuchtere glycemie> 126 mg/dl. Een O.G.T.T. kan bij bepaalde ouderen zinvol zijn om de diagnose van diabetes te stellen.Het HbA1C gehalte wordt niet beïnvloed door de leeftijd.

7 UreumDe uremie is geen goede maat voor de nierfunctie. De waarde is afhankelijk van het eiwitgehalte van de voeding envan de aanwezigheid van digestief bloedverlies. Zij loopt ook op bij dehydratie, waarbij de creatininemie aanvanke-lijk normaal blijft.

8 TriglyceridenDe triglyceridemie stijgt van in de jeugd tot middelbare leeftijd.

Tabel 3 Gedaalde normen

bemerkinghemato Hb 1

Hct 1

RBC 1

WBC 1

lymfocyten (vnl.T-) Daling: 10-30%

ionogram Na 2

Ca 3

P 4

enzymen CK 5

andere albumine 6 Daling: < 10%Fe 7

IBC 7

paO2

8

pH

1 Hemoglobine (Hb), hematocriet (Hct), aantal rode (RBC) en witte bloedcellen (WBC)Bij ouderen wordt in vele studies een geleidelijke Hb-daling vastgesteld vanaf de zesde decade met een snelleredaling boven de leeftijd van 70 jaar. Of dit echt afhankelijk is van de leeftijd is nog een onbeantwoorde vraag. IJzer-,vitamine B-12- en foliumzuurdeficiënties worden frequent vastgesteld. Of die, in afwezigheid van ondervoeding,door ziekte worden veroorzaakt of niet, is onduidelijk. Afname van de beenmergcellullariteit, van de hoeveelheidhematopoïetisch actief weefsel en van de proliferatiecapaciteit van stamcellen worden beschreven. Subnormalewaarden voor het aantal witte bloedcellen (2.9-8.8 x 109/l) en plaatjes werden gevonden.Leeftijdsgebonden referentie-waarden zijn slechts van beperkt nut bij het onderzoek van de individuele patiënt.De volgende normale waarden kunnen voorgesteld worden op 70 jaar: 11.9-15.9 g/dl voor vrouwen, 13-17g/dl voormannen.Volgens de WHO-criteria spreekt men van anemie als het Hb-gehalte kleiner is dan 12 g/dl bij de vrouw en 13 g/dl bijde man. Sommigen beweren dat 11.0 g/dl een aanvaardbare waarde is voor vrouwen boven de 80 jaar. Anderenzeggen dat het hematocriet 95% van de waarde op jongere leeftijd mag bedragen.

PFI75423_NL


19

2NatriumDe referentiewaarden die voor jonge volwassenen worden gehanteerd, worden door de meesten ook bij ouderengebruikt (135-150 mEq/l). In een geriatrische eenheid vindt men echter bij 10-20% van de patiënten een hyponatriëmie.Naast de klassieke oorzaken moet men ook denken aan pseudohyponatriëmie.

Pseudohyponatriëmie:

- hyperproteïnemie (ziekte van Waldenström, multipel myeloom)- hyperlipidemie- verminderde renale capaciteit om Na te behouden- hyperglycemie toename van serumosmolaliteit dilutie + urinair Na-verlies

3 CalciumDe totale calcemie daalt licht met het verouderen (< 5%) door de verminderde albumine-binding en door eenverminderde renale omzetting van 25-hydroxyvitamine D in 1,25-dihydroxyvitamine D en de daarmee gepaard gaandeverminderde intestinale calciumabsorptie.Het geïoniseerd calcium blijft ongeveer constant.

4 FosfaatHet fosfaat daalt met de leeftijd (tot 30%), vermoedelijk door een verminderde tubulaire reabsorptie vanwege dehogere parathormoonwaarden in de oudere populatie.

5 Creatine kinaseDe volgende vaststellingen werden gedaan:- lichte stijging tussen 60 en 70 jaar- lichte daling boven de 70 jaar, uitgesproken boven de 90 jaar- uitgesproken daling van CK-MB boven de 70 jaarDeze daling is te wijten aan een afname van de totale spiermassa, maar ook aan een afname van 40-60% van de CK-activiteit in het spierweefsel zelf.

6AlbumineHoewel de totale proteïnemie niet beïnvloed wordt door de leeftijd, verminderen de absolute en relatievealbumineserumconcentraties wel. De albuminemie daalt met 0.085 g/dl/j.

7 IJzerVele ouderen hebben een hypo- of achloorhydrie, waardoor de absorptie van ijzer afneemt. Het serumijzergehaltekan tot 50-75% van de waarde op jongere leeftijd bedragen. Ferritine is een betere parameter voor de ijzerstatus enstijgt in functie van de leeftijd. Men spreekt doorgaans van een Fe-deficiëntie als het ferritine < 50 ug/l is.

8 Arteriële zuurstofdruk:- paO

2= 100 mmHg - 0.3 x leeftijd in jaren

Minder courante testen:

Tabel 4 Ongewijzigde normen

bemerkinghormonen adrenaline

cortisolcalcitonineprolactine 1

PFI75423_NL


20

1Prolactine:De prolactinemie is bij mannen licht gestegen, bij vrouwen licht gedaald met toenemende leeftijd.

Tabel 5 Gestegen normen

bemerkinghormonen gastrine 1

insuline 2

C-peptide 2

parathormoon 3

FSH 4

LH 4

TSH 5

noradrenalineACTHvasopressine

autoantilichamen thyrogobuline ALmicrosomale ALparietaalcel ALanti-gladde spier ALanti-kern ALreumafactor

immuunglobulinen IgA,IgG 30-35%

1Gastrine15% van de 60-plussers hebben lichte tot matig gestegen waarden zonder klinische implicatie. Een hoge gastrinemieis bij ouderen te wijten aan atrofie van de maagmucosa. Zeer hoge waarden wijzen doorgaans op een auto-immunegastritis, vaak in het kader van een Biermer-ziekte.

2 Insuline en C-peptideDe toename van de insulinemie met de leeftijd (tot 40%) wordt toegeschreven aan een progressieve verminderingvan de sensitiviteit van de weefsels voor insuline. C-peptide-waarden gedragen zich gelijkaardig en kunnen tot 20%stijgen.

3ParathormoonVaak ziet men een belangrijke stijging van de parathormoonspiegel (tot 100%). Deze is meestal te wijten aan een telage spiegel van 25-hydroxyvitamine D en aan een leeftijdsafhankelijke afname van de omzetting tot 1,25-dihydroxyvitamine D. Deze afwijkingen veroorzaken een verminderde calciumabsorptie met een milde secundairehyperparathyroïdie tot gevolg. Met toenemende leeftijd treedt er echter ook meer primaire hyperparathyroïdie op,wat tot een moeilijke differentiaal diagnostiek kan leiden.

4FSH, LHBij de vrouw stijgen de FSH- en LH-concentraties in de menopauze, ten gevolge van een verminderde negatievefeedback van de ovariële steroïden op de gonadotropine-afgifte. Daardoor wordt er een meervoud van depremenopausale waarden aangetroffen. Bij de man is op hoge leeftijd het LH gestegen door de lagere concentratiestestosteron, wat eveneens leidt tot een hogere secretie vanuit de hypofyse.

5 TSHBij oudere vrouwen ziet men een toegenomen incidentie van subklinische hypothyroïdie. Dit veroorzaakt een lichtetot matige stijging van de TSH-waarde. Vaak ligt er een auto-immune thyroïditis aan de basis, die bij verdere evolutiekan leiden naar manifeste hypothyroïdie. Gedaalde TSH-waarden zijn evenmin zeldzaam en wijzen dan op een(subklinische) hyperthroïdie.

PFI75423_NL


21

6 AutoantilichamenBij ouderen dient de aanwezigheid van autoantilichamen met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden. Zij wijzenmeestal niet op een klinisch belangrijke onderliggende aandoening. Toch moeten ze niet altijd alleen aan de leeftijdworden toegeschreven. Zo worden Intrinsic factor AL zelden gevonden in afwezigheid van een Biermeranemie.

Tabel 6 Gedaalde normen

bemerkingvitaminen, spoorelementen vitamine B12 1

foliumzuur 2

25-OH vitamine D 3

zink

hormonen renine 4

angiotensinealdosterontestosteronandrosteroneandrostenedioneoestrone, oestradiolDHEA 55555

progesteronT3,T4GroeihormoonIGF-1

immuunglobulinen IgMIgD

1Vitamine B12Lage vitamine B12-spiegels komen bij ouderen frequenter voor. Dit wordt o.a. toegeschreven aan de aanwezigheidvan atrofische gastritis. Alhoewel er meestal geen klinische tekens van deficiëntie zijn, kunnen tezamen subklinischeafwijkingen (metabolietenopstapeling) vastgesteld worden, die normaliseren bij het corrigeren van het vitamineB12. Men kan een geïsoleerde, verlaagde vitamine B12-spiegel dus niet negeren, temeer daar de neurologischemanifestaties van hypovitaminose B12 soms geïsoleerd kunnen optreden, zonder hematologische afwijkingen, enniet steeds reversibel zijn.

2 FoliumzuurFoliumzuur bevindt zich in groenten en is warmtelabiel. In de maaltijden van ouderen is het foliumzuuraanbod vaakkleiner; ook nemen zij meestal minder voedsel tot zich. Manifest foliumzuurtekort is frequent, vooral bij fragieleouderen.

3 25-OH vitamine DOuderen stellen zich meestal minder bloot aan zonlicht. De mogelijkheid om in de huid 25-OH vitamine D aan temaken vanuit precursoren neemt daarenboven af met de leeftijd. Hypovitaminose D is zeer frequent boven deleeftijd van 65 jaar.

4 RenineHet plasmarenine daalt met 30-50% bij ouderen ondanks een normaal substraat voor renine. Een lage reninespiegelbij ouderen heeft geen enkele diagnostische waarde bij evaluatie van arteriële hypertensie.

5DHEADe waarde van DHEA is maximaal bij de jongere volwassene en zakt nadien met 2% per jaar. Het nycthemeraal ritmeverdwijnt. Op de leeftijd van 80 jaar bedraagt de waarde 10-20% van die op 30 jaar. DHEA wordt beschouwd als eengoede parameter van het fysiologisch verouderen.

PFI75423_NL


22

C. Urine

Over de normale ouderdomsveranderingen in de urine zijn weinig gegevens in de literatuur voorhanden.Albuminurie wordt bij > 90-jarigen frequenter gevonden in de urine, zonder enige klinische implicatie.Glucosurie is bij ouderen geen goed middel om diabetes vast te stellen, omdat de renale drempelwaarde voorglucose toeneemt met de leeftijd en verschillend is naargelang van het individu.

D. Creatinine clearance

De nierfunctie neemt af met de leeftijd. De creatinine clearance vermindert met 8 ml/min/1.73m2 per decade. Deuremie stijgt, zowel als de creatininemie. Deze laatste stijgt echter minder, omdat de spiermassa afneemt met deleeftijd. Daardoor blijft de creatininemie in de regel binnen dezelfde grenzen als bij jongere volwassenen. Decreatininemie is dus niet geschikt om de nierfunctie in te schatten bij ouderen. Omdat het bepalen van een creatinineclearance bij ouderen meestal erg moeizaam verloopt, voornamelijk vanwege de problemen met het verzamelenvan de urine, wordt gebruik gemaakt van een benaderende formule.De Cockcroft en Gault-formule blijkt de meest betrouwbare te zijn en houdt rekening met de leeftijd (jaren), hetlichaamsgewicht (kg) en de creatininemie (mg/dl):

Creatinine clearance = (140-leeftijd) x gewicht 72 x creatininemie

Gezien de spiermassa van vrouwen lager is, wordt voor hen het resultaat vermenigvuldigd met 0,85.

PFI75423_NL


23

FarmacologieP. Nève

A. Stand van zakenDe normale veroudering wordt gekenmerkt door een reeks veranderingen die leiden tot een verminderde homeo-stase. De aanwezigheid van multipele aandoeningen met een gewijzigde semiologie is een specifiek kenmerk vande geriatrische praktijk. Dat leidt tot polyfarmacie waarbij de neveneffecten zich opstapelen en ernstiger wordenwegens de verhoogde kwetsbaarheid van ouderen.

De snelle toename van het aantal ouderen in ons land vormt een significante uitdaging voor de gezondheidszorg enmeer bepaald voor het geneesmiddelengebruik (Tabel 1). Enkele jaren geleden al was in de Verenigde Staten 11%van de bevolking ouder dan 65 en verantwoordelijk voor 27% van het gezondheidsbudget. In België is deze situatieongetwijfeld nog meer uitgesproken, vermits in 1990 14,1% van onze bevolking ouder was dan 65 en 22% van devoorgeschreven geneesmiddelen gebruikte. Talrijke factoren beïnvloeden de reactie op en de dosering van genees-middelen bij ouderen. Aangezien gezonde ouderen al een verminderde homeostase hebben (figuur 1), kan mengemakkelijk begrijpen dat een zieke oudere een nog meer uitgesproken verslechtering van cel- en orgaanfunctiesvertoont, die de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van geneesmiddelen beïnvloedt. De medische praktijk bijgeriatrische patiënten wordt immers gekenmerkt door 1) multipathologie; 2) een andere semiologie 3) polyfarmacieten gevolge van deze multipathologie. Het wekt dus geen verbazing dat bij geriatrische patiënten een grotereblootstelling aan geneesmiddelen leidt tot een significant grotere incidentie van bijwerkingen (iatrogeniciteit).

Deze situatie wordt nog bemoeilijkt door de vaak slechte therapietrouw. Vijftig procent van de oudere patiëntenneemt zijn geneesmiddelen niet in zoals het hoort door vergetelheid en overdreven of verkeerd gebruik. Bepaaldeziekten kunnen een gebrekkige therapietrouw nog in de hand werken.Het gaat hierbij vooral om chronische aandoe-ningen zoals arteriële hypertensie en tuberculose, waarbij de patiënt geen symptomatische verandering ondervindtwanneer hij de medicatie niet neemt.

Een slechte communicatie (dikwijls wegens tijdsgebrek) tussen de patiënt en de arts draagt ook bij tot deze gebrek-kige therapietrouw. De arts moet voldoende tijd uittrekken om de indicatie, het correcte gebruik van geneesmidde-len en hun mogelijke bijwerkingen te bespreken (Tabel 2).

Enkele relevante fysiologische veranderingen die bij het verouderen optreden zijn- Toename van de vetmassa ten koste van de vetvrije massa- Slechte tolerantie van plotse plasma-volumeschommelingen- Verminderde gevoeligheid van de baroreceptoren: hoge frequentie van orthostatische hypotensie- Verhoogde gevoeligheid van de osmoreceptoren: verhoogde frequentie van

hyponatriëmie door niet-aangepaste ADH (antidiuretisch hormoon)-secretie- Gedaalde concentratie van het serumalbumine

PFI75423_NL


24

B. Farmacokinetiek

- De absorptie vermindert over het algemeen.- Het distributievolume is

- verhoogd voor vetoplosbare geneesmiddelen;- verminderd voor wateroplosbare geneesmiddelen.

- Het metabolisme is- gedaald voor geneesmiddelen gemetaboliseerd door fase I-reacties (cytochroom P450);- ongewijzigd voor geneesmiddelen gemetaboliseerd door fase II-reacties (o.a. glucuronzuurconjugatie).

- De renale excretie vermindert met de leeftijd door afname van de glomerulaire filtratie en het verminderd functioneren van de niertubuli.

AbsorptieTerwijl de maagaciditeit vermindert met de leeftijd, neemt de maagmotoriek daarentegen toe. Dat geldt niet voor dedarmmotoriek die vertraagt met daarbovenop een vermindering met 40% van de bloeddoorstroming ter hoogte vande dunne darm. Het gevolg hiervan is dat voor bepaalde geneesmiddelen er een langere latentieperiode nodig is omeen maximale plasmaspiegel te bereiken. De invloed van een verminderde geneesmiddelenabsorptie kan bij oude-ren gecompenseerd worden door andere farmacokinetische wijzigingen, zoals een verminderde klaring bij de ‘firstpass’ in de lever, die leidt tot een vertraagde excretie. Hoewel slechts een beperkt aantal studies gewijd is aan degeneesmiddelenabsorptie bij ouderen, treedt er met de leeftijd een vermindering op van de absorptie van xylose,galactose, calcium, thiamine en prazosine. De resorptie van levodopa is bij ouderen daarentegen verhoogd wegensde vermindering van het decarboxylase in de maag.

DistributieEen van de belangrijkste wijzigingen die tijdens het fysiologisch verouderingsproces bij de mens optreedt, is detoename van de vetmassa ten koste van de vetvrije massa (figuur 2). Die toename wordt geïnduceerd door eengedaalde hypofysaire secretie van groeihormoon in functie van de leeftijd, wat een weerslag heeft op de productievan somatomedine of insulin growth factor (IGF) door de lever. Die verandering gaat samen met een verminderingvan de spiermassa ten voordele van de vetmassa en met een verlies van intracellulair water (figuur 3). Dat fenomeenheeft farmacokinetisch als gevolg dat het distributievolume toeneemt voor vetoplosbare geneesmiddelen en af-neemt voor wateroplosbare. Voor geneesmiddelen met een groter distributievolume kan de medicatie meer ge-spreid worden en moet de aanvangsdosis verhoogd worden. Naarmate het distributievolume van een geneesmiddelechter afneemt met de leeftijd, moet dit geneesmiddel frequenter in gefractioneerde doses toegediend worden ombelangrijke schommelingen van de serumspiegels te vermijden. Bovendien moet de aanvangsdosis van dit productook lager zijn.

Het fenomeen is goed gekend door de anesthesisten voor halothaan: om bij ouderen een zelfde anesthesie in standte houden als bij jongeren, zal meer halothaan nodig zijn, en de oudere zal ook trager ontwaken. Door de toenamevan de vetmassa wordt ook de latentietijd van de antidepressiva groter, van drie weken bij jonge volwassenen totzes weken bij ouderen.

Terwijl het totale lichaamswater vermindert met de leeftijd, blijven het bloed- en plasmavolume en de samenstellingvan de elektrolyten in het plasma ongewijzigd. Het verschil in elektrolyten tussen het intracellulair en het extracellul-air compartiment verandert niet met de leeftijd. Het wordt in stand gehouden door energieafhankelijke pompen, dieactief zijn ter hoogte van de plasmacelmembranen.

Schommelingen van het plasmavolume worden echter veel minder goed getolereerd door ouderen wegens eenverminderde gevoeligheid van de baroreceptoren. Dat verlies van gevoeligheid, samen met de verminderde elasti-citeit van de arteriën, verzwakt de cardiovasculaire reflexen bij ouderen in geval van acute waterdepletie. Door delagere hartfrequentie en een vermindering van het aantal bèta-adrenerge receptoren kan het hartdebiet van eenoudere met een plasmavolumedepletie niet meer op peil gehouden worden. Het wekt dus geen verbazing datwaterdepletie, geïnduceerd door diuretica of een gastro-intestinale aandoening dan ook vaker ernstige effecten

PFI75423_NL


25

heeft bij oudere patiënten.

De omgekeerde situatie wordt eveneens slecht getolereerd. Elke acute toename van het plasmavolume kan leidentot linker hartdecompensatie zelfs met uitgesproken longoedeem omwille van de vermindering van de compliancevan de ventrikels en de verhoogde perifere vaatweerstand.

De verminderde gevoeligheid van de baro-receptoren is medeverantwoordelijk voor de hoge frequentie vanorthostatische hypotensie bij ouderen behandeld met diuretica, psychofarmaca of vasodilatatoren. Hoewel debaroreceptoren minder gevoelig worden met de leeftijd, neemt de gevoeligheid van de osmoreceptoren toe (figuur4). Dat betekent dat wanneer de serum-osmolaliteit stijgt, de afscheiding van vasopressine en ADH groter zal zijnnaarmate de patiënt ouder is. Dat verklaart gedeeltelijk waarom hyponatriëmie en het syndroom van niet-aange-paste ADH-secretie zo frequent is op deze leeftijd (Tabel 4). Hyponatriëmie kan zich uiten met aspecifieke tekens,zoals depressie, verwardheid, lethargie, anorexia en spierzwakte. Elke vorm van stress, zoals chirurgie, koorts ofacute virale ziekten, kan een hyponatriëmie uitlokken in afwezigheid van gekende etiologische factoren zoalsbijnierinsufficiëntie, hypothyreoïdie of overdreven gebruik van diuretica.

Hoewel het totale plasmaproteïnegehalte niet beïnvloed wordt door de leeftijd, verminderen de absolute en rela-tieve albumineconcentraties wel. Die hypoalbuminemie verklaart mee de grotere neiging van ouderen om oedeemte ontwikkelen in geval van immobilisatie. Door een lagere eiwitbinding verhoogt eveneens de vrije actieve fractievan geneesmiddelen die in het serum aan albumine gebonden zijn. Dat geldt vooral voor de salicylaten, fenylbutazone,coumarines, de anti-epileptica (fenytoïne, e.a.) en tolbutamide (Tabel 5).Het 1-α glycoproteïne verdient ook onze aandacht. De plasmaconcentratie van dit ‘acute-fase’ proteïne stijgt met deleeftijd, zelfs al is er geen ontsteking. Dit 1-α glycoproteïne is een belangrijk bindingsproteïne voor een groot aantallipofiele producten, zoals chloorpromazine, propranolol, disopyramide, erytromycine, imipramine en lidocaïne. Hoe-wel de globulinefracties ongewijzigd blijven met de leeftijd, neemt het fibrinogeengehalte toe, evenwel zonderinvloed op de bloedstolling. Dat verklaart de soms hogere bezinking op latere leeftijd.

MetabolismeWanneer een geneesmiddel de algemene circulatie bereikt, wordt het geïnactiveerd door twee belangrijke mecha-nismen. Het wordt onveranderd uitgescheiden door glomerulaire filtratie en/of tubulaire secretie, of het wordt doorde lever gemetaboliseerd tot een metaboliet, die op zijn beurt met de gal of de urine wordt uitgescheiden. Sommigegeneesmiddelen worden door enzymen van de maagdarmwand en van de lever voor een deel gemetaboliseerdwaardoor, na perorale inname, klinisch significante hoeveelheden geneesmiddel de algemene circulatie niet kun-nen bereiken. Dat fenomeen wordt ‘first pass effect’ genoemd. Het betreft vooral de zeer lipofiele geneesmiddelen(propranolol, lidocaïne,...). Het ‘first pass effect’ vermindert als gevolg van een daling van de leverdoorbloeding met40 tot 45% na 65 jaar.

De metabolisatie van geneesmiddelen geschiedt in de lever op twee manieren:• door fase I-reacties, zoals o.a. oxydatie, hydroxylatie, methylatie, gemedieerd door het enzym cytochroom P45O;• door fase II-reacties, zoals de glucuronzuurconjugatie.

Met de leeftijd verminderen vooral de fase I-reacties, hetgeen belangrijke gevolgen heeft voor stoffen die vooraldoor de lever geklaard worden, zoals amitriptyline, lidocaïne en propranolol. Geneesmiddelen die het hepatisch iso-enzym P450 inhiberen, kunnen de plasmaspiegels van andere producten gevaarlijk opdrijven: dat is bijvoorbeeldhet geval voor de tricyclische antidepressiva, de neuroleptica en de anxiolytica. Reden te meer om essentieel tekiezen voor geneesmiddelen die het P450-enzym niet inhiberen: bv sertraline in plaats van fluoxetine in het gevalvan niet-tricyclische antidepressiva. De fase II-reacties blijven daarentegen onveranderd met de leeftijd. Het is omdie reden aangewezen benzodiazepinen voor te schrijven die een glucuronzuurconjugatie ondergaan zoalstemazepam, oxazepam en lorazepam (Tabel 6). De veroudering zou ook de microsomale enzymatische inductie doortabak opheffen.

PFI75423_NL


26

Renale excretieDe renale excretie van een geneesmiddel speelt een belangrijke rol in de regels die moeten gevolgd worden bij hetvoorschrijven van medicatie (fysiologische involutie van de nierfunctie). De nier is het orgaan dat tijdens hetverouderingsproces het meest in functie inboet. Met de leeftijd ontstaat er een progressief verlies van nierweefsel.Het gewicht valt terug van 250 gr bij de jonge volwassene tot 180 gr op 80-jarige leeftijd. Dat verlies van nierweefselgebeurt vooral ten koste van de nierschors. Het totale aantal glomeruli neemt af en het aantal sclerotische ofgehyaliniseerde glomeruli neemt toe van 1,5% tussen 30 en 50-jarige leeftijd tot 30% na de leeftijd van 80 jaar. Denierdoorbloeding vermindert met ongeveer 10% per decennium, en daalt van 600 ml/min bij de jonge volwassene tot300 ml/min bij gezonde personen ouder dan 80 jaar.Het gevolg van die leeftijdsgebonden wijzigingen is een progressieve vermindering van de glomerulaire filtratie. Decreatinineklaring, die stabiel blijft tot de leeftijd van 45 jaar, vermindert lineair met 8,0 ml/min/1,73m2 per decen-nium. Toch behoudt een oudere een normaal serumcreatinine door een vermindering van de creatinineproductie alsgevolg van een gedaalde spiermassa. De tegenstelling tussen de ongewijzigde serumcreatininespiegel en deverminderde creatinineklaring heeft tot gevolg dat de dosering van geneesmiddelen die via de nieren wordenuitgescheiden bij ouderen op basis van de creatinineklaring moet aangepast worden, en niet op basis van deserumcreatininespiegel.

De bepaling van de creatinineklaring vergt een nauwkeurige urinecollectie. Dat is bij oudere patiënten moeilijk terealiseren. Om die reden berekent men meestal de creatinineklaring met de formule van Cockcroft en Gault:

creatinineklaring in ml/min

= (140-leeftijd) x gewicht in kg72 x serumcreatinine in mg/dl

voor vrouwen moet het resultaat met 0,85 vermenigvuldigd worden

Naast de creatinineklaring neemt ook de functie van de niertubuli af met de leeftijd met ongeveer 7% per decen-nium.

Terwijl de Na- en K-concentraties en de plasma pH niet wijzigen met de leeftijd, verminderen de aanpassings-mechanismen die deze parameters en het extracellulair vochtvolume in stand moeten houden. Bij een zoutarmevoeding is het gecumuleerde Na-deficit verhoogd bij ouderen, vooraleer de renale excretie gelijk wordt aan deinname. Die gestoorde homeostase predisponeert zowel voor water- en ionendepletie als voor retentie. De toedieningvan natriumrijke radiografische contrastmiddelen of van geneesmiddelen die natriumretentie induceren, zoalsfenylbutazone en indomethacine, is potentieel gevaarlijk. De expansie van het extracellulair vochtvolume kanhartdecompensatie veroorzaken.

Verder is bij ouderen de grootste voorzichtigheid geboden met radiologische onderzoeken waarbij jodiumhoudendecontrastmiddelen gebruikt worden (urografieën, CT-scan van de hersenen, enz.) De niertubuli zijn op deze leeftijdbijzonder gevoelig voor die contrastmiddelen, om het even of ze geïoniseerd zijn met een hoge osmolaliteit of nietgeïoniseerd met een lage osmolaliteit. Sommige geneesmiddelen vereisen meer aandacht dan andere. Ze zijnopgenomen in Tabel 7. Medicamenteuze monitoring is hier noodzakelijk.

De plasmareninespiegel is op hoge leeftijd met 30 tot 50% verminderd, ondanks een normaal substraat voor renine.Daaruit volgt dat een lagere reninespiegel geen enkele diagnostische waarde heeft bij de evaluatie van arteriëlehypertensie in deze leeftijdsgroep.

Door de afname van de nierfunctie met de leeftijd is er ook een tragere hydroxylatie van vitamine D naar zijn actieveeindmetaboliet, 1,25-hydroxycholecalciferol. Dat draagt bij tot de ontwikkeling van het ‘seniele’ type 2-osteoporosemet secundaire hyperparathyreoïdie (figuur 5).

PFI75423_NL


27

C. Farmacodynamiek

De farmacodynamiek werd nog maar weinig onderzocht en zal zich in de komende jaren aanzienlijk ontwikkelen. Hetis een moeilijk onderwerp. Het is namelijk niet steeds gemakkelijk om uit te maken in welke mate de veel groteregevoeligheid voor bepaalde geneesmiddelen (anticoagulantia, bètablokkers, psychofarmaca…) toe te schrijven isaan respectievelijk veranderingen in de farmacokinetiek of de farmacodynamiek. Het blijkt in ieder geval vast testaan dat de fysiologische veroudering gepaard gaat met een vermindering van de bèta-adrenerge receptoren,hetgeen van belang is voor de werkzaamheid van zowel agonisten als antagonisten.

D. Meer specifiek geriatrische farmacologische problemen

Anticholinergica

Mogelijke anticholinerge symptomen Oorzakelijke geneesmiddelendroge mond belladonna-alkaloïden

constipatie tricyclische antidepressiva

wazig zicht antipsychotica

tachycardie antihistaminica

hyperthermie anti-aritmica

flushing

urineretentie

visuele hallucinaties

agitatie

slaperigheid

coma

Ouderen zijn bijzonder gevoelig voor de anticholinerge invloed van geneesmiddelen, hetgeen kan leiden tot eenbrede waaier van symptomen: droge mond, constipatie, wazig zicht, tachycardie, hyperthermie, flushing, urine-retentie, verwardheid, visuele hallucinaties, agitatie, slaperigheid en zelfs coma. De geneesmiddelen die er hetvaakst de oorzaak van zijn, zijn belladonna-alkaloïden, tricyclische antidepressiva, antipsychotica, antihistaminica,en bepaalde anti-aritmica, waaronder vooral disopyramide.

PsychofarmacaNadelen van de psychofarmaca:- Min of meer uitgesproken sedatieve werking- Variabel cardiodepressief effect:

- orthostatische hypotensie- valpartijen

- Anticholinerge invloed- Parkinsonsyndromen (bij antipsychotica, vooral neuroleptica)

Ze worden op grote schaal gebruikt in de geriatrische praktijk. In de Verenigde Staten schat men de prevalentie vangeestesziekten bij personen ouder dan 65 jaar op 15-25%. In verzorgingstehuizen loopt dat soms op tot 94%. Driegrote groepen van geneesmiddelen zijn psychoactief: de anxiolytica, de antidepressiva en de antipsychotica. Detalrijke geneesmiddelen behorend tot die drie grote groepen kunnen in wisselende mate bijwerkingen veroorzaken,die gemedieerd worden door drie mechanismen:

- rechtstreekse werking op de hersenen, waarvan de reservecapaciteit afneemt met de leeftijd. Al die geneesmiddelen veroorzaken een min of meer uitgesproken sedatie. Het antidopamine-effect primeert bij de neuroleptica (die soms gebruikt worden als hypnotica);- rechtstreekse cardiovasculaire effecten, die kunnen leiden tot orthostatische hypotensie en valpartijen;- anticholinerge effecten.

PFI75423_NL


28

Naast hun effectiviteit worden geneesmiddelen geselecteerd op basis van hun tolerantie. Steeds moet gekozenworden voor de producten met de minste nevenwerkingen, zowel direct als indirect.

Een groot aantal motorische en cognitieve functiestoornissen persisteert enige tijd na het gebruik van psychoactievegeneesmiddelen. De invloed op psychometrische tests is van langere duur dan de halfwaardetijd van het genees-middel in het plasma doet vermoeden. Het gevolg daarvan is dat de meeste van deze geneesmiddelen gecontra-indiceerd zijn bij dementie en verwante beelden (figuur 6). Indien men toch genoodzaakt is die geneesmiddelen tegebruiken, mag men ze slechts gedurende een korte tijd geven en in een zo laag mogelijke dosis.

a) AnxiolyticaTot de anxiolytica behoren de barbituraten en de benzodiazepinen. De barbituraten zouden niet meer voorgeschre-ven mogen worden wegens hun frequent paradoxaal effect en hun toxische invloed op de hersenen.

De benzodiazepinen stimuleren de inhiberende werking van gamma-aminoboterzuur (GABA) op de formatio reticularis.Zij hebben daardoor een sedatieve en hypnotische werking waarvoor ouderen gevoeliger zijn dan jonge volwasse-nen. Ze zijn nuttig gedurende korte perioden, om de normale waak/slaapcyclus te herstellen. In die gevallen moetmen kiezen voor benzodiazepinen met een korte werkingsduur en die gemetaboliseerd worden via fase I-reactiester hoogte van de lever. Benzodiazepinen die uitsluitend gemetaboliseerd worden door glucuronzuurconjugatie terhoogte van de lever zijn temazepam, oxazepam en lorazepam. Het dient vermeld dat de benzodiazepinen hunanxiolytische doeltreffendheid na drie weken verliezen en dat de angsttoestanden aan het einde van de behande-ling opnieuw kunnen opduiken.

Stopzetting van de behandeling met benzodiazepinen veroorzaakt frequent moeilijkheden; dat kan gepaard gaanmet acute verwardheid. De anxiolytica verschillend van de benzodiazepinen, bijvoorbeeld zopiclone, zijn veelbelo-vend in die zin dat die substanties beter het fysiologische slaappatroon zouden respecteren, zonder tachyfylaxie teveroorzaken. Deze geneesmiddelen, die de slaap zogezegd slechts gedurende een korte periode induceren, heb-ben bij oudere personen toch nog een hypnotische werkingsduur van 7 uur.

b) AntidepressivaAntidepressiva worden frequent voorgeschreven in de geriatrische praktijk wegens de hoge incidentie van depres-sies op hogere leeftijd en het (foutief ) gebruik van die middelen als sedativum. Een depressie is gekenmerkt dooreen vermindering van de serotonine- en noradrenalineproductie in de hersenen, en door een verhoogde productievan het mono-amine-oxydase.

De antidepressiva blokkeren in verschillende mate de presynaptische heropname van noradrenaline en serotonineter hoogte van de hersenen. Ze blokkeren ook de muscarine- en histaminereceptoren, hetgeen hun ongewensteeffecten verklaart: onder andere overdreven sedatie, beven, vooral in het begin van de behandeling, verlaging vande convulsiedrempel en geleidingsstoornissen. Al die bijwerkingen zijn typisch voor de tricyclische antidepressiva(Tabel 8).

Andere antidepressiva hebben een zeker succes gekend. Mianserine, een tetracyclisch antidepressivum, heeftgeen hypotensieve noch anticholinerge werking, verhoogt de vrijmaking van noradrenaline via een antagonismevan de presynaptische alfa2-receptoren, maar heeft een sedatieve werking. Trazodone, nochtans chemisch totaalverschillend, werkt op dezelfde manier als mianserine. Het kan eventueel gebruikt worden als slaapmiddel bijslapeloze demente patiënten.

Recentere antidepressiva zoals de SSRI (Selectieve Serotonine Reuptake Inhibitoren) zijn even doeltreffend als detriclyclische antidepressiva en hebben geen anticholinerge effecten. Voorbeelden zijn: fluoxetine, sertraline encitalopram.

Recenter nog zijn de NSRI (Noradrenaline Serotonine Reuptake Inhibitoren), waaronder venlafaxine. Deze productenbeweren nog efficiënter te zijn dan de SRI zonder anticholinerg effect. Er zijn ook specifiek Noradrenaline Reuptake

PFI75423_NL


29

Inhibitoren (NRI) zoals reboxetine, dat echter nog niet op een groot aantal ouderen is getest en dus voorzichtig moetworden gebruikt.Lithium, dat zeer doeltreffend is bij manisch-depressieve patiënten, is wellicht geen eerste-keuzegeneesmiddel bijdepressieve ouderen, al was het maar omdat de nierklaring afneemt met de leeftijd. Bovendien is de concomitantetoediening van diuretica volledig gecontra-indiceerd wegens het risico voor fatale natriumdepletie. Ook ontstaat erfrequent interferentie met de schildklierfunctie. Hetzelfde voorbehoud kan men maken voor de mono-amine-oxydase-inhibitoren (MAOI), waarvan de interacties met tyraminebevattend voedsel hypertensieaanvallen veroorzaken. Hetnieuwe moclobemide zou deze nadelen niet hebben. Er is echter geen aangepaste posologie voor ouderen en hetproduct zou slapeloosheid kunnen veroorzaken.

c) AntipsychoticaDe hersenactiviteit wordt gedeeltelijk gecontroleerd door de neurotransmitter dopamine. In psychotische toestan-den wordt een overdreven hoeveelheid dopamine vrijgemaakt, die een hyperactiviteit van de hersencellen teweeg-brengt, waardoor het gedrag gestoord wordt. Door zich te binden met de dopaminerge receptoren in de hersenen,verminderen de neuroleptica de overdracht van zenuwsignalen en helpen ze de overdreven effecten van dopaminete verminderen.

Door hun inhiberende werking op dopamine veroorzaken ze echter een onevenwicht tussen het dopaminerge en hetcholinerge systeem, dat kan leiden tot een Parkinsonsyndroom. Aangezien die geneesmiddelen ook de werking vannoradrenaline blokkeren, kunnen ze orthostatische hypotensie en sedatie induceren. Ze hebben alle in mindere ofmeerdere mate anticholinerge effecten.

Hoe selectiever de antidopaminerge invloed is, hoe minder anticholinerge, sedatieve en cardiovasculaire effecteneen antipsychoticum over het algemeen teweegbrengt. Helaas is dan de incidentie van extrapiramidale reactiesmeer uitgesproken (Tabel 9). Wegens hun vetoplosbaarheid verloopt de eliminatie van de neuroleptica zeer traag nastopzetting van de behandeling.

De ongewenste invloeden van de neuroleptica zijn eveneens zeer gevarieerd. Door hun anticholinerge werkingkunnen ze oorzaak zijn van droge mond, urineretentie, constipatie en wazig zicht, vooral bij glaucoompatiënten.

Door hun rechtstreekse werking op het centraal zenuwstelsel kunnen ze slaperigheid en sedatie veroorzaken. Zekunnen paradoxaal een atropinepsychose induceren, met agitatie, verwardheid en hallucinaties, die verkeerdelijktot het verhogen van de dosis kan leiden. Ze verlagen ook de convulsiedrempel.

Naast het Parkinsonsyndroom, dat vooral optreedt bij vrouwen ouder dan 70 jaar en binnen de eerste twaalf wekenvan de behandeling, kunnen de neuroleptica, door hun werking op de extrapiramidale banen, verantwoordelijk zijnvoor:- acute dystonie: zeldzaam bij de oudere, in het begin van de behandeling;- akathisie, vooral bij vrouwen na een week behandeling;- na enkele maanden behandeling, tardieve dyskinesie, vooral bij vrouwen, zeer ernstig want onomkeerbaar.De andere ongewenste effecten van de neuroleptica zijn cardiovasculaire effecten, huidreacties, agranulocytose,maligne hyperthermie, levertoxiciteit, enz.

Risperidon is een atypisch, recent ontwikkeld antipsychoticum met niet alleen een bindingsaffiniteit voor dopaminergereceptoren maar ook voor serotonerge receptoren doch zonder affiniteit voor cholinerge receptoren. Het zou slechtslichte extrapiramidale effecten hebben. De posologie moet wegens de nierklaring aan de leeftijd worden aangepast.

Gezien de talrijke nadelen inherent aan de neuroleptica mag men deze middelen slechts voorschrijven na rijpberaad, en indien mogelijk slechts voor beperkte perioden, des te meer omdat de voorschrijver vaak geconfronteerdwordt met eisen van de patiënten zelf.

PFI75423_NL


30

E. Besluit

Oudere patiënten worden vaak behandeld met geneesmiddelen. Het voorschrift moet weldoordacht zijn en de voor-en nadelen moeten tegenover elkaar afgewogen worden omdat de frequente multipathologie gemakkelijk leidt totinname van meerdere geneesmiddelen, terwijl de homeostase alleen al door het verouderingsproces reeds vermin-derd is. De moderne therapeutica zijn zeer actief. De dosering ervan moet aangepast worden en men moet rekeninghouden met een therapietrouw die vaak te wensen overlaat.

Indien een geneesmiddel noodzakelijk blijkt, moet de arts zich ervan vergewissen dat de patiënt of zijn verzorger dewerking ervan begrijpt, weet hoe het in te nemen en welke de te verwachten bijwerkingen zijn. De instructiesverklaren en ze met de patiënt overlopen, indien mogelijk in het bijzijn van een familielid, voorkomt heel watdoseringsfouten.

De volgende regels van de Wereldgezondheidsorganisatie zouden moeten in acht genomen worden bij hetvoorschrijven van geneesmiddelen aan oudere patiënten.

Is er een geneesmiddel nodig? Is de diagnose juist en volledig? Is er geen ander alternatief dan het voorschrijven van eengeneesmiddel?

Schrijf geen nutteloze geneesmiddelen voor: ze kunnen belangrijke nadelen vertonen.

Denk na over de dosering. Is het geneesmiddel aangepast aan de huidige lever- en nierfunctie?

Denk aan de vorm van het geneesmiddel: tablet, suppositorium, siroop, injectie?

Weet dat elk nieuw symptoom veroorzaakt kan zijn door een bijwerking van het geneesmiddel of, zeldzamer, door destopzetting ervan. Behandel slechts bij uitzondering een bijwerking van een geneesmiddel met een ander geneesmiddel.

Wees steeds bedacht op interacties met geneesmiddelen die de patiënt neemt zonder dat te vermelden (bijvoorbeeldgeneesmiddelen die door vrienden worden gegeven).

Vermijd combinatiegeneesmiddelen.

Wanneer u een geneesmiddel toevoegt aan de behandeling, tracht dan een ander geneesmiddel te schrappen.

Tracht de therapietrouw van de patiënt te evalueren, door bijvoorbeeld de resterende tabletten te tellen.

Weet dat stoppen van een geneesmiddel even belangrijk is als het voorschrijven van een nieuw product.

De integratie van multipele fysiologische, pathologische, sociologische en economische gegevens is van doorslaggevendbelang in de geriatrische praktijk.

PFI75423_NL


31

Tabel 1 Meest gebruikte geneesmiddelen bij ambulante ouderen

Guttman (1977) (Washington DC) • niet-voorgeschreven geneesmiddelen 69%n = 447 • cardiovasculaire geneesmiddelen 61%

• sedativa-hypnotica 17%• antiartritica 12%• ‘gastro-intestinale’ farmaca 11%

Freeman (1977) (Southampton UK) • cardiovasculaire geneesmiddelen 26%n = 941 • analgetica 17%

• psychofarmaca 16%• metabool actieve farmaca 14%• antibiotica 9%• respiratoire farmaca 8%• ‘gastro-intestinale’ farmaca 5%

Chien et Coll. (1979) (Albany, New York)n = 244 • analgetica 67%

• niet-voorgeschreven geneesmiddelen 40%• cardiovasculaire farmaca 34%• laxantia 31%• antacida 26%• anxiolytica 22%

Tabel 2 Geneesmiddelen die frequent bij ouderen bijwerkingen veroorzaken

Geneesmiddel Bijwerking

Benzodiazepinen Sedatie, verwardheidAtaxie

NSAID UlcusVochtretentieToxische hepatitis

Opiaten Sedatie, verwardheidConstipatie

Anticholinergica Glaucoom, urineretentie

Anti-aritmicaLidocaïne VerwardheidDisopyramide Urineretentie

Majeure tranquillizers Maligne hyperthermieTardieve dyskinesieën*Verwardheid, sedatie

Diuretica Dehydratie, hyponatriëmieKoolhydraatintolerantieOrthostatische hypotensie

Isoniazide Hepatitis

Aminoglycosiden Nier- en gehoorbeschadiging

*Die reacties zijn ook frequent bij jongeren.

PFI75423_NL


32

Tabel 3 Leeftijdsgebonden fysiologische wijzigingen die een effect hebben op de farmacokinetiek

• Toename van de pH van de maag• Daling van de maaglediging• Daling van de splanchnische bloedstroom• Vermindering van de gastro-intestinale motiliteit• Verdunning en reductie van het absorptieoppervlak• Vermindering van de totale lichaamsomvang• Relatieve toename van het totale lichaamsvet• Vermindering van de metabool actieve weefsels• Vermindering van het totale lichaamswater• Vermindering van het plasma-albumine• Lichte en variabele toename van orosomucoïd• Vermindering van de levermassa• Redistributie van de regionale bloedstroom afkomstig van lever en nieren• Vermindering van de activiteit van de microsomale leverenzymen• Vermindering van de glomerulaire filtratie• Vermindering van de functie van de niertubuli

Tabel 4 Geneesmiddelen die in staat zijn een niet-aangepaste ADH-secretie uit te lokken

ParacetamolAmitriptylineAspirineBarbituratenCarbamazepineChloorpropamideClofibraatCyclofosfamideFlufenazineHaloperidolNarcoticaOcytocineVasopressineVincristine

PFI75423_NL


33

Tabel 5 Invloed van de leeftijd op de eiwitbinding van geneesmiddelen

a) Kleinere eiwitbinding AcetazolamideCarbenoxoloneCeftriazoneClobazamDiazepamFenylbutazoneFenytoïneLorazepamNaproxenSalicylzuurTolbutamideTheofyllineValproïnezuurWarfarine

b) Grotere eiwitbinding Chloorpromazine a

Disopyramide a

Lidocaïne a

Propranolol a

c) Ongewijzigde eiwitbinding AmitriptylineAtropineAtenololCafeïneChloorthalidoneDesmethyldiazepamFenolbarbitonFurosemideIbuprofenImipramine a

MaprotilineMidazolamOxazepamPenicilline GPethidine (Mepiridine) a

PiroxicamQuinidine a

SulfadiazineVancomycine

a substantiële binding aan orosomucoïd

Tabel 6 Leeftijdsgebonden wijzigingen in de klaring van benzodiazepinen

Metabolisatie (fase I reactie) Metabolisatie (fase II reactie)

Diazepam Verminderde klaring -Chloordiazepoxide Verminderde klaring -Lorazepam - OngewijzigdOxazepam - OngewijzigdNitrazepam - OngewijzigdTemazepam - Ongewijzigd

PFI75423_NL


34

Tabel 7 Geneesmiddelen die een doseringsaanpassing vereisen in geval van nierinsufficiëntie

• Digoxine• Aciclovir• Methotrexaat• Vancomycine• Procaïnamide• Ethambutol• De meeste penicillinen• Aminoglycosiden• Cimetidine• Trimethoprim-sulfamethoxazoIe• Pentamidine• Lithium• De meeste cefalosporinen

Tabel 8 Bijwerkingen van antidepressiva

Anticholinerge invloed Sedatieve invloed

Veel Amitriptyline DoxepineDoxepine Amitriptyline

Imipramine

Matig Nortriptyline MaprotilineMaprotiline Imipramime

Nortriptyline

Weinig Desipramine TrazodoneTrazodone Desipramine

PFI75423_NL


35

Tabel 9 Bijwerkingen van antipsychotica

Sedatieve invloed Extrapyramidale invloed

Veel Chloorpromazine Haloperidol

Matig Acetofenazine ChloorpromazineAcetofenazine

Weinig Haloperidol Thioridazine

Figuur 1 Overleving van patiënten in functie van de totale verbrande lichaamsoppervlakte (in %) en de leeftijd(Naar Feller e.a., N-Engl.J.Med.13, met de welwillende toestemming van de uitgever)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Ove

rlev

ing

(%)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

5-34 jaar (n=5.520)

2-4, 35-49 jaar (n=3.254)

0-1, 50-59 jaar (n=2.275)

60-74 jaar (n=601)

75-100 jaar (n=233)

n=11883

Totale verbrande lichaamsoppervlakte (%)

PFI75423_NL


36

Figuur 2Effect van de leeftijd op de lichaamssamenstelling. Noteer het groter vetpercentage en de vermindering van hetlichaamswater op de leeftijd van 70 jaar. Dat laatste weerspiegelt de leeftijdsgebonden vermindering van devetvrije lichaamsmassa.(Naar Shock e.a., 1964)

Figuur 3 Leeftijdsgebonden hormonale wijzigingen in de hersenen

100

80

60

40

20

0

Lich

aam

ssam

enst

ellin

g (%

)

25 jaar 70 jaar

14%

61%

19%

6%

30%

53%

12%

5%

Bot

Cellulaire massa

Water

Vet

Somatostatine Norepinefrine Dopamine

GH Gn RH Prolactine

Somatomedine FSHLH

Vetvrije lichaamsmassa

PFI75423_NL


37

Figuur 4

Verband tussen de serumosmolaliteit en de AVP (arginine vasopressine)-concentratie bij jongeren (gemiddelde leeftijd: 35jaar) en ouderen (gemiddelde leeftijd: 67 jaar) na intraveneuze toediening van 3% NaCl (0,1 ml/kg/min) in een tijdsspannevan twee uur. De DAVP/Dosmolaliteit-verhouding bepaalt de gevoeligheid van de osmoreceptor; de hellingsverschillen vande curven wijzen op een verhoogde gevoeligheid van de osmoreceptor bij ouderen(Naar Helderman JH, Vestal RE, Rowe JW, e.a., The response of arginine vasopressine to intravenous ethanol and hypertonicsaline in man: The impact of aging. J Gerontol 33-39, 1978 (Met welwillende toestemming))

Figuur 5 ‘Seniele’ type II-osteoporose

Naar Riggs BL, Melton LJ III en Wahner HW (1983): Heterogeneity of involutional osteoporosis: Evidence for two distinctosteoporosis syndromes. In: Clinical disorders of Bone and Mineral Metabolism. Proceedings of the Frances and AnthonyD’Anna Memorial Symposium. Detroit, MI, May 9-13, 1983, edited by B Frame and JT Potts Jr., International Congress SeriesN° 617. Excerpta Medica. Amsterdam, pp. 337-341 (Met welwillende toestemming)

290 292 294 296 298 300 302 304 306

AVP-

conc

entr

atie

(% a

anva

ngsw

aard

e)

Jongeren r = 0.993p< .001

Ouderen r = 0.956p< .001

serumosmolaliteit (mOsm/kg)

Botvorming (cellulair niveau) 25-OH-D 1a-hydroxylase-activiteit

1,25(OH)2D-productie

Calciumabsorptie

Secundaire hyperparathyroïdie

Bot-verlies

Veroudering

PFI75423_NL


38

Figuur 6

Totaal aantal fouten gemaakt in een psychomotorische test door oude en jonge leeftijdsgroepen na inname van nitrazepam(10 mg) en placebo (Naar Castleden e.a., 1977 (Met welwillende toestemming)

0 12 36 60

Aan

tal g

emaa

kte

fout

en

Nitrazepam

Nitrazepam

Placebo

Placebo

400

300

200

100

0

Oud

Jong

Aantal uren na de toediening van 10 mg nitrazepam

PFI75423_NL


39

Preventie in de geriatrieT. Mets

• De basis van veroudering bevindt zich in de genetische structuur van het organisme en isdaardoor onbeïnvloedbaar. Boven op dit proces ontstaat een bijkomende, secundaireveroudering, die als vermijdbaar te beschouwen is.

• Door in te spelen op omgevingsfactoren en levenswijze kunnen ‘ouderdomsziekten’grotendeels vermeden of onderdrukt worden. Daardoor ontstaat een ‘optimale’ veroudering.Meer mensen zouden zo in een behoorlijke conditie een hoge leeftijd kunnen bereiken.

A. Primair en secundair verouderingsproces

Zoals besproken in hoofdstuk 1 is veroudering een volledig endogeen biologisch proces, dat een genetische basisheeft. Als dusdanig is het niet beïnvloedbaar van buitenaf. Dit fundamentele proces noemt men primaire veroude-primaire veroude-primaire veroude-primaire veroude-primaire veroude-

ringringringringring.

Het is echter duidelijk dat de levensverwachting mee bepaald wordt door exogene factoren en levensgewoonten.Die zullen met het verloop van de tijd een – veelal ongunstig – effect kunnen hebben op het organisme. Meest in hetoog springend zijn de factoren die tussenkomen in hart- en vaatziekten. Roken, vetrijke voeding, onvoldoendebeweging e.a. hebben een duidelijk ongunstige invloed en liggen vaak aan de basis van bepaalde ziekten. Dezeziekten horen echter niet obligaat bij het verouderingsproces. Hun voorkomen neemt toe met de tijd, waardoor hetonderscheid met het feitelijke verouderingsproces niet onmiddellijk voor de hand ligt. In ontwikkelingslanden bv,met andere levensgewoonten, zijn hart- en vaatziekten vaak zeldzaam. Vandaar dat naast het fundamenteleverouderingsproces een tweede, secundaire verouderingsecundaire verouderingsecundaire verouderingsecundaire verouderingsecundaire veroudering onderscheiden dient te worden. Die is – in tegenstellingtot primaire veroudering – grotendeels te voorkomen.

Het is door de beïnvloeding van het secundair verouderingsproces dat de gemiddelde levensverwachting in devoorbije decennia voortdurend gestegen is. Omdat het primair verouderingsproces onbeïnvloedbaar is, bleef demaximale levensduur echter ongewijzigd. Door verder in te werken op het secundair verouderingsproces, vnl. doorvroege preventie, kan de gemiddelde levensverwachting nog verbeteren tot wat als een optimale verouderingbestempeld kan worden (figuur 1).

Preventieve geneeskunde werkt in op het secundair verouderingsproces. Wanneer alle ongunstige externe factorenzouden wegvallen, verkrijgt men het ‘ideale verouderen’ (figuur 2).

Zeer hoge leeftijden worden bij dieren die in het wild leven slechts zelden aangetroffen. Dit illustreert dat moeilijkhe-den en problemen die te wijten zijn aan fysieke achteruitgang slechts opgevangen kunnen worden binnen decontext van een maatschappelijke structuur. Bij de bespreking van de ouderdomsproblemen nemen daarom desociale aspecten een uiterst belangrijke plaats in.

B. Preventieve acties op jongere leeftijd

De meeste preventieve acties zijn algemeen goed gekend (tabel 1). Het is de toepassing evenwel die vaak moeilijkis. Nochtans blijkt overvloedig uit vele, goed gedocumenteerde studies dat preventie mogelijk is en een duidelijkeffect heeft. Ook epidemiologische studies wijzen uit dat het mogelijk is gewoonten van de bevolking gunstig te

PFI75423_NL


40

beïnvloeden. Zo is het gebruik van verzadigd vet in de westerse landen duidelijk afgenomen.

C. Preventieve acties op oudere leeftijd

De hoger vermelde preventieve maatregelen blijven ook voor ouderen gelden. Het is echter duidelijk dat minder nutzal te verwachten zijn, wanneer zij pas op hogere leeftijd gestart worden. Wanneer men bv pas op 70-jarige leeftijdmet een vetarm dieet begint, zal er reeds een langdurig ongunstig effect op de bloedvaten geweest zijn.

Anderzijds vertonen ouderen specifieke problemen, die op jongere leeftijd meestal niet aanwezig waren. Daaromdient de aandacht op het gebied van preventie naar bijzondere punten uit te gaan.

BewegingDe vermindering van de spierkracht op hogere leeftijd is niet alleen – en vermoedelijk niet hoofdzakelijk – aaninvolutie van het spierstelsel te wijten. In de eerste plaats lijkt een afname van de activiteit, met een begeleidende‘disuse’ atrofie, verantwoordelijk. Hetzelfde kan gezegd worden voor het uithoudingsvermogen. Training wordtdaarom met toenemende leeftijd alleen maar belangrijker. Dat de trainbaarheid van het lichaam op hogere leeftijdbewaard blijft, werd overvloedig bewezen. Het is daarom aangewezen ouderen zoveel mogelijk te stimuleren omdeel te nemen aan aangepaste trainingsprogramma’s. Die hoeven niet ingewikkeld te zijn. Intensief wandelen (liefstminstens 3 maal per week gedurende 1/2 uur) is reeds voldoende.

Sociaal isolementMet toenemende leeftijd geraken meer mensen sociaal geïsoleerd. Door enerzijds de hogere levensverwachtingvan de vrouw (in België + 82 jaar, t.o.v. + 75 jaar voor de man) en anderzijds haar meestal jongere leeftijd bij hethuwelijk, ziet men dat veel oudere vrouwen weduwe zijn (tabel 2). Dat brengt voor velen onder hen een verhoogdisolement met eenzaamheidsproblematiek met zich mee. Er kan ook een duidelijke sociaal-economische achteruit-gang met statusverlies optreden. Vaak kan de huisarts dergelijke patiënten helpen met raadgevingen en gerichteverwijzingen.

VoedingsdeficiëntiesOuderen vertonen zeer gemakkelijk voedingsdeficiënties. Hun voedselinname is vaak beperkt. Redenen hiervoorzijn o.a. de reeds vermelde activiteitsafname, de afname van de hoeveelheid actief metaboliserend weefsel (‘leanbody mass’), de verminderde reuk- en smaakgewaarwording en het frequent voorkomend isolement. Vaak ontstaanop die manier tekorten in essentiële stoffen, zoals mineralen (bv calcium) en vitamines (bv foliumzuur). Omdat erweinig blootstelling is aan zonlicht, treedt gemakkelijk een hypovitaminose D op. Bijzondere aandacht is vooralvereist voor ouderen die zwak zijn en in instellingen verblijven.

Preventie van vallenMet toenemende leeftijd treden meer valpartijen op. Die zijn nochtans – tot op zekere hoogte – te voorkomen. Deproblematiek is echter uiterst ingewikkeld. Naast de strikt medische (of intrinsieke) aspecten dient ook aandachtbesteed te worden aan de omgevings- (of extrinsieke) factoren (tabel 3). Door de nodige aandacht te schenken aande situatie in en rondom het huis kunnen extrinsieke risicofactoren geëlimineerd worden. De huisarts heeft hierbijeen belangrijke rol, omdat hij vaak patiënten kan overtuigen initiatieven te nemen.

Vaccinatie (tabel 4)Bij het begin van de herfstperiode is toediening van een griepvaccin aangewezen. Vanwege de voortdurendeverandering van het type influenzavirus is een jaarlijkse hervaccinatie nodig. Met vaccinatie tegen pneumokokkenbestaat nog relatief weinig ervaring. Op dit ogenblik is zij zeker aan te raden voor zwakke ouderen die in instellingenverblijven. Vermoedelijk is echter ook een systematische vaccinatie van alle ouderen aangewezen. Dit vaccin biedteen bescherming gedurende een 5-tal jaren. Bij ouderen kan deze periode korter zijn en zich beperken tot een 3-taljaren. In die periode mag geen hervaccinatie uitgevoerd worden wegens het gevaar op allergische reactie. De kans

PFI75423_NL


41

op tetanus is hoger bij ouderen en de evolutie is zeer ongunstig. Daarom wordt best het klassieke vaccinatieschemanauwlettend gevolgd.

RokenHoewel er een zekere controverse bestaat over de wenselijkheid om een oudere persoon te laten stoppen metroken, blijkt toch dat er op fysiek vlak een duidelijke winst te verwachten valt. Vooral inspanningsdyspnoe enbronchitisklachten zouden afnemen. Ook de kans op pneumonie zou verminderen.

AlcoholZoals ook voor jongeren geldt, zou licht tot zelfs matig alcoholgebruik niet ongunstig zijn. Er dient evenwel onder-streept te worden dat overdadig alcoholgebruik op hogere leeftijd frequent voorkomt. De arts dient dus zekervoorzichtig te zijn met zijn raadgevingen.

D. Screening en case finding

Algemene preventie (bv het aanraden van meer lichaamsbeweging) tracht een gehele bevolking te bereiken via eenalgemeen geldende regel. Dit is verschillend van ‘screening’ (bv het opsporen van hypercholesterolemie), waarbijmen tracht op het spoor te komen van een afwijking of pathologie, zodat specifiek een bepaalde persoon met een(preventieve) behandeling kan starten. Met ‘case finding’ bedoelt men het opsporen van een symptomatischeaandoening die nog niet gerapporteerd werd. Omdat een hele reeks afwijkingen frequenter wordt met de leeftijd,dient voor ouderen – meer dan voor jongeren – bijzondere aandacht geschonken te worden aan screening en casefinding.Hierbij moet men voor ogen houden dat screening en case finding enkel zin hebben als hieraan een bepaaldebeslissing tot al dan niet behandelen gekoppeld kan worden. Daarenboven moet aangetoond zijn dat de behande-ling een voordeel biedt. Omdat de behandelingsmogelijkheden en de prognose in de geriatrie erg kunnen verschil-len van die bij de jongere volwassenen kunnen richtlijnen niet zonder meer overgenomen worden. Vaak ontbrekenook de nodige studies bij oudere populaties. Hieronder volgt een samenvatting van de meest gangbare houdingen.

Opsporen van maligniteit

ProstaatkankerDe literatuur over prostaatkanker is niet eensluidend. Enerzijds worden meer prostaatcarcinomen gedetecteerd danvroeger, maar anderzijds is de mortaliteit ervan, ondanks de agressievere behandeling, niet afgenomen. Daarenbo-ven wordt bij autopsie een veel groter aantal prostaatcarcinomen (tot 30% of meer van alle mannen) gevonden, danklinisch gediagnosticeerd werd. Dat wijst erop dat de vroegtijdig, door screening opgespoorde carcinomen vermoe-delijk niet steeds tot klinische problemen leiden. De beste houding is regelmatig (jaarlijks) een rectaal toucher uit tevoeren. Veralgemeend PSA bepalen (te weinig specifiek) of een transrectale echografie uitvoeren (te omslachtig) isniet aan te raden als screening.

CervixkankerCervixcarcinoom heeft een lange incubatietijd. Het ontstaat uit precancereuse letsels, die meestal beginnen oprelatief jonge leeftijd. Is een cervixuitstrijkje op de leeftijd van 60 jaar negatief, dan is verdere screening niet meeraangeraden. Werd een oudere vrouw echter nooit voordien gescreend, dan is een uitstrijkje toch aangewezen.

BorstkankerDe kans op borstkanker neemt met de leeftijd voortdurend toe en de tumor blijft meestal sterk maligne. De behande-ling bij de oudere vrouw is niet verschillend. Daarom blijft het nuttig regelmatig te screenen. Regelmatige borstpalpatieen tweejaarlijkse mammografie blijven aangewezen. Ook boven de leeftijd van 70 jaar is het nut hiervan aange-toond.

PFI75423_NL


42

ColonkankerColonkanker neemt eveneens sterk in frequentie toe met de leeftijd. Er bestaat geen echt bevredigendescreeningsstrategie. Jaarlijks fecaal bloedverlies opsporen wordt aangeraden. Het is echter eerder omslachtig enweinig sensitief en specifiek. Indien het onderzoek positief uitvalt dient het in principe gevolgd te worden door eencolonoscopie. Die zal echter slechts in +10% van de gevallen positief blijken te zijn, zodat de grote meerderheid vande patiënten dit onderzoek onnodig zullen ondergaan. Het voorstel om 3-jaarlijks een routinecolonoscopie te ver-richten lijkt zeker voor hoogbejaarden moeilijk realiseerbaar. Tot op heden is hiervan trouwens voor ouderen geenvoordeel wat betreft overleving aangetoond. Een jaarlijks rectaal onderzoek (dat evenwel slechts een minderheidvan de tumoren kan aantonen) is wel aangeraden.

HypertensieOok op hogere leeftijd blijft het nuttig hypertensie op te sporen. De kans op cardiovasculaire complicaties houdt danvooral verband met de systolische bloeddruk (of polsdruk), minder met de diastolische. Ook bij normotensieveouderen neemt de frequentie van cardiovasculaire complicaties sterk toe. Dit verklaart waarom het te verwachtengunstig effect van de behandeling verkleint. Zeker bij hoogbejaarden dient zeer voorzichtig gestart te worden meteen anti-hypertensieve behandeling en is bijzondere aandacht vereist voor de frequente complicaties ervan. Dezemogelijke bijwerkingen (o.a. orthostatisme, cerebrale hypoperfusie, ionenstoornissen, verslechterende nierfunctie...)dienen systematisch opgespoord te worden.

HyperlipidemieEr is onvoldoende aangetoond dat het nuttig is om symptoomvrije hoogbejaarden te screenen voor hyperlipidemie.De leeftijd tot waarop de opsporing van hyperlipidemie wenselijk is, ligt niet vast. Boven 75 jaar lijkt een systemati-sche screening minder opportuun.

DiabetesOuderen vertonen vaak een zekere graad van ‘glucose-intolerantie’. Deze is minstens gedeeltelijk te wijten aanovergewicht en/of afnemende spieractiviteit. Het onderscheid tussen glucose-intolerantie en diabetes is niet steedseenvoudig. Het lijdt echter geen twijfel dat het tot op zeer hoge leeftijd nuttig blijft een manifeste diabetes op tesporen.

Sensorische problemenHet is aan te raden regelmatig zowel een oftalmologisch (cataract, glaucoom, maculaire degeneratie) als een ORLonderzoek (presbyacousis, oorstoppen) te doen.

FragiliteitOuderen vormen duidelijk een zeer heterogene groep. Sommigen zijn zeer valide en vertonen in vergelijking metjongeren een nauwelijks verhoogd risico op problemen. Anderen echter zijn ‘broos’ en hebben daardoor een duide-lijk groter risico dan de gemiddelde oudere. Een klein bijkomend probleem kan voldoende zijn om hun gevoeligevenwicht te verstoren, waardoor zij in een volledig afhankelijke situatie terechtkomen. Het is belangrijk om defragiele ouderen te kunnen herkennen. In tabel 5 worden de belangrijkste kenmerken van ‘fragiliteit’ samengevat.Elke oudere die één of meerdere van deze kenmerken vertoont dient als een risicopersoon beschouwd te worden enverdient nauwgezette supervisie.

Niet-ingevulde zorgbehoefteVaak zal een oudere persoon zich enkel in de thuissituatie kunnen handhaven dankzij hulp van buitenaf. Die hulpkomt in de eerste plaats vanuit de mantelzorg (familie, buren, vrienden) en slechts in mindere mate vanuit deprofessionele zorg. In sommige gevallen blijkt echter dat de zorgverlening onvoldoende is of slecht georganiseerdwordt, waardoor er zorghiaten ontstaan. Wanneer die niet tijdig herkend en opgevuld worden, kan het verder verblijfin de thuissituatie in het gedrang komen, waardoor vaak een plaatsing nodig is. De huisarts heeft hierin eenbelangrijke taak, omdat hij de zorgbehoefte kan herkennen en mee kan helpen bij de organisatie van een aange-paste zorgverlening. Werken met een ‘zorgenplan’ kan hierbij helpen.

PFI75423_NL


43

MedicatieWaar nodig dient – in overeenstemming met de strikte indicaties – het gebruik van preventieve medicatie overwogente worden. O.a. acetyl-salicylzuur, p.o.anticoagulantia, calcium en vitamines zullen voor veel ouderen aangewezenzijn. Wanneer ook nog curatieve behandeling nodig is, zal echter vaak een keuze gemaakt moeten worden, ompolyfarmacie te vermijden. Daarbij dienen zoveel mogelijk geneesmiddelen met ‘twijfelachtig nut’ vermeden teworden.

Specifieke preventie in rusthuizen en RVT

TuberculoseMet toenemende leeftijd komt tuberculose vaker voor. Specifiek in rusthuizen dient men hierop bedacht te zijn,omdat de concentratie van fragiele bewoners zeer vlug een uitbreiding van de besmetting naar anderen kan doenontstaan.

Decubitus ulcusHet is de taak van de behandelende huisarts om mee in te staan voor de preventie van decubitus ulcus. Dat vereisteen bijzondere aandacht van het verzorgend personeel, waarbij de minder mobiele patiënt voortdurend geholpenwordt om met wisselhouding en hulpmiddelen (matrassen en kussens) druknecrose te voorkomen. Om de ouderenmet een vergroot risico te herkennen werden schalen ontworpen (cf. annex: Norton-schaal).

E. De notie van secundaire en tertiaire preventie

Bij ouderen, meer dan bij jongeren, zal in veel gevallen primaire preventie (d.i. preventie vóór het optreden van deziekte) niet mogelijk zijn. Vaak zullen inderdaad ziekte en symptomen reeds aanwezig zijn op het ogenblik dat menverdere (secundaire) preventie overweegt. In andere gevallen kan, ondanks goede preventie, op hogere leeftijd tocheen aandoening ontstaan. Is er bv reeds een val met een fractuur geweest, dan kan men echter nog steeds preven-tief werken om een nieuwe val te voorkomen. Kan men echter ook het vallen niet voorkomen, dan blijft het zinnig omde gevolgen ervan te beperken. Dat noemt men dan tertiaire preventie. Aan een oudere leren hoe hij best handelt omna een val rechtop te komen is daarvan een voorbeeld.

PFI75423_NL


44

100

80

60

40

20

0

Perc

enta

ge o

verl

evin

g

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100leeftijd

optimale curve1969/70

1946/49

1928/32

1880/90

1988/89

België 1880-1990

figuur 1Overlevingscurve voor mannen

figuur 2Primair en secundair verouderingsproces

"normaal"verouderen

optimaalverouderen

ideaalverouderen

SECUNDAIRVEROUDERINGSPROCES(UITWENDIGE FACTOREN,LEVENSGEWOONTEN)

PRIMAIRVEROUDERINGSPROCES(GENETISCH)

PFI75423_NL


45

tabel 2De verdeling van de 60-jarigen en ouder in Belgie naar geslacht en burgerlijke staat op 1 januari 1990

Burgerlijke Mannen Vrouwen Totaalstaat N % N % N %

Ongehuwd 57.905 6,8 90.208 7,6 148.113 7,3

Gehuwd 642.262 76,0 534.745 45,1 1.177.007 57,9

In weduwstaat 120.261 14,2 525.172 44,2 645.433 31,8

Uit de echt 25.071 3,0 36.604 3,1 61.675 3,0

Totaal 845.499 100 1.186.729 100 2.032.228 100

tabel 1Nuttige preventies op jongere leeftijd

Beïnvloeding van primaire veroudering

• onmogelijk

Beïnvloeding van secundaire veroudering

• dieet: -vetten

-calcium

-vezels

-zout

-suiker

• roken: stop

• alcohol: beperken

• lichamelijke activiteit

• geluidsoverbelasting

• U.V.-licht: beperken

PFI75423_NL


46

tabel 3Preventie van vallen

Intrinsieke factoren

Risicofactor Interventie

Verminderde perceptie • onderzoek en behandeling(zicht, gehoor) • aanpassing omgeving

Evenwichtsproblemen • onderzoek en behandeling• aanpassing medicatie• habitueringsoefeningen

Dementie • evaluatie• mobiliseren• aanpassing omgeving

Bewegingsstelsel • evaluatie• gangreëducatie• spierversterkende oefeningen• stok of rollator• aanpassing omgeving

Voetproblemen (callus, ...) • pedicure• schoeisel

Hypotensie • aanpassing medicatie• elastische kousen• oefeningen

Medicatie (sedativa, • aanpassingantidepressivaantihypertensiva, ...)

Extrinsieke factoren

Plaats Interventie

Algemeen • verlichting(voldoende, geen verblinding, nachtlampjes)• matten(antislip onder matten, geen plooien of opgekrulde hoeken)• vloeren(antislipwas, geen snoeren of voorwerpen)• trappen(voldoende verlichting met schakelaars boven en onder, markering vanbovensteen onderste trede, kwaliteit leuningen, grootte van treden; geen voorwerpen)

Keuken • geen voorwerpen buiten reikwijdte• stevige stoelen en tafel

Badkamer en WC • steunen naast bad en toilet,• antislipmat in en naast bad of douche• douchestoel• verhoogde WC-zit• geen deurslot

Tuin en toegang • effen paden en grasveld• verlichting• opruimen van voorwerpen, bladeren of ijs

Schoeisel • stevig en sluitend• niet-glijdende en niet-stremmende zolen• lage hielen

PFI75423_NL


47

tabel 4Vaccinatieschema

Indicatie Frequentie/doelgroep

Griep alle 65+ jaarlijks

Pneumokokken 65+ met risico, 3- tot 5-jaarlijks

Tetanus 10-jaarlijks

tabel 5Belangrijkste kenmerken van de “fragiele oudere”

• Hoogbejaard (> 85 jaar)

• Hospitalisatie in het laatste jaar

• Overlijden van de partner in de voorbije 2 jaar

• Alleen wonen

• Belangrijke ziekten

• Lichamelijk gehandicapt

• Blind

• Polyfarmacie

• Het huis niet kunnen verlaten

• Herhaaldelijk vallen

• Financieel zwak

PFI75423_NL


hoofdstuk 1: gerontologie

Documents