Hlavní oblasti specializace klinické genetiky

Cytogenetika

Molekulární a biochemická genetika

Studie genomu

Populační genetika

Klinická genetika

Genetické poradenství

Vývojová genetika

Základní reprodukční rizika

Obecné populační riziko pro narození dítěte s jakoukoliv vrozenou vadou nebo dědičnou chorobou : 4-5%

Riziko, že gravidita skončí spont. potratem: 1:8

Riziko, že dítě bude mrtvorozené: 1:125

Riziko, že manželství bude neplodné: 1:15

Zastoupení vrozených vývojových vad dle etiologie

Příčina příklad zastoupení v %

Chromozom. aberace trizomie 6 % strukt.aberacePře monozomieAbnormality jednoho genu AD, AR, XR, XD 7,5 %

Mitochondriálně dědičné choroby

Multifaktoriálně dědičné vady rozštěpy dut. ústní 20 %

Teratogenně působící faktory radiace, medikace 5 %

Etiologie neobjasněná 60 %

Pře

Poruchy morfogeneze

Kategorie anomalií

Abnormální formace tkáně způsobuje malformace

Abnormální tlak na norm. tkáň způsobuje deformace

Destrukce norm. tkáně vede k disrupci vývoje

Etiologie malformací

Chromozomální

Genové mutace(AD,AR,XR,XD, mitochondriální)

Multifaktoriálně dědičné malformace

Teratogenní faktory v graviditě

Nejasné příčiny

Etiologie deformací

Deformace - porucha tvaru a postavení plodu - např. pedes equinovari, kong. skoliosy, deformity hrudníku

Etiologie:

Zevní útlak normálně se vyvíjející tkáně plodu(vícečetná gravidita, myomy)

Vnitřní útlak plodu - porucha hybnosti plodu jako následek vývojových vad mozku, vývojová porucha pojivových tkání, oligohydramnion s následnou poruchou hybnosti plodu

Syndrom Potterové

Malé kongenitální malformace

Epicanty

Mongoloidní a antimongoloidní postavení očních štěrbin

Rozštěp uvuly

Kožní syndaktylie

Kožní výrůstky před boltci

Transversální palmární rýha

Velké kongenitální malformace

Rozštěpové vady dutiny ústní

vrozené srdeční vady

poruchy uzávěru neurální trubice

vrozené vývojové vady ledvin a močových cest

Disrupce

Destrukce dosud se normálně vyvíjející tkáně

Etiologie

vaskulární okluse cév

kompresivní přerušení vývoje tlakem

přerušení vývoje tahem amniové pruhy

Abnormality, způsobené rupturou amnia - amniotic band sequence

3.t. fetálního vývoje anencephalie faciální rozštěpy encephalokély

5.t. fetálního vývoje redukce končetin polydaktylie syndaktylie

7.t. fetálního života omphalokéla deformity končetin distální lymfedem

Genetická onemocnění, způsobená mutací jednoho genu

Onemocnění děděná autozomálně dominantně - incidence 7/1000 Charakteristika

1) postižená osoba má 50% riziko stejného postižení u svých potomků

2) častý výskyt nových dominantních mutací

3) variabilní penetrance a expresivita

Charakteristika autozomálně dominantní dědičnosti

1. Postižené osoby mají 50% riziko postižení svých potomků

2. Častý výskyt nových dominantních mutací

3. Variabilní penetrance a expresivita

4. Výskyt onemocnění u heterozygotů těžké až letální projevy v případě homozygotní genové mutace

Příklady autozomálně dominantně dědičných vad

Familiární otosklerosaPolycystické ledviny adultního typuTuberosní sklerosaNeurofibromatosaHuntingtonova choreaAchondroplasieMarfanův syndromHereditární ca prsu a ovariíFamiliární polyposní adenomatosaFamiliární hypercholesterolemieHereditární nepolyposní carcinom tlustého střeva

Známo přibližně 3 000 AD dědičných vad (McKusick katalog)

Polycystické ledviny adultního typu mutace PKD1 a PKD2 dědičnost AD Variabilní expresivita, genetická heterogenita

První projevy v dětství nebo adolescenci Progresivní renální selhání Renální a hepatální cysty Intrakraniální aneurysmata Prolapsy mitrální chlopně Střevní divertikuly

Achondroplasiepříčinou mutace fibroblast growth receptor 3 genu (FGFR3 gen) dědičnost AD, časté nové mutace

Vývoj onemocnění již prenatálněRhizomelické zkrácení končetinMegalencephalieKomprese spinální míchy

Mutace způsobuje poruchu proliferace chondrocytů- následek je zpomalení růstu dlouhých kostí a abnormální diferenciace ostatních kostí

Huntingtonova chorea

Expanse tripletu CAG nad 35 opakování Variabilní expresivita Anticipace

Progresivní neurodegenerativní onemocnění způsobené mutací HD genu

Klinické projevy atrofie neostriata generalizovaná mozková atrofie zánik neuronů progresivní motorické a psychické abnormality Instabilita v počtu CAG opakování vede k anticipaci

Marfanův syndrom

Porucha pojivové tkáně na podkladě mutace fibrillin 1 genu

Hlavní fenotypické znaky:

projevy v časném dětství disproporcionální vysoký vzrůst - dolichostenomelie skeletální abnormality- arachnodaktylie, deformity hrudníku, skoliosy ektopie čočky prolaps mitrální chlopně aneurysmata aorty spontánní pneumothorax lumbosakrální ektasie zvýšená exkursibilita kloubní

Apertův syndrom

Tuberosní sklerosa

autozomálně dominantně dědičná prevalence 1:10 tis. 50-80% nové mutace

Klinický obraz: hamartomy různých orgánových systémů velká variabilita klinické manifestace gliomy a angiomy v kortexu a bílé hmotě mozku fibro-angiomatosní kožní lese a skvrny bílé kávy mentální retardace, epilepsie

lokusová heterogenita gen TSC2 v oblasti 16p13 gen TSC1 v oblasti 9q34

Pacient s typickými projevy tuberózní sklerózy

Neurofibromatosis typ I Mutace tumor supresorového genu v oblasti 17q11.2 Incidence 1:3000

Klinické projevy

Oblasti hyper a hypopigmentace se skvrnami bílé kávy Podkožní dysplastické tumory podél nervových pletení Optické gliomy Astrocytomy Meningiomy

Neurofibromatosis typ II. Mutace tumor supresorového genu 22q12 Oboustranné akustické neuromy skvrny bílé kávy, podkožní neurofibromy

Neurofibromatosis typ I

Osteogenesis imperfecta, typ I

Klinické projevy: modré sklery, fragilní kosti, hyperextensibilita malý vzrůst, hypoplasie dentinu, otosklerosa

Charakteristika autozomálně recesivní dědičnosti

1. Typický je výskyt jen v sourozenecké linii

2. Výskyt ve stejné frekvenci u mužů i žen

3. Rodiče probanda jsou nositelé mutovaného genu

4. Vyšší výskyt u příbuzenských vztahů

5. Riziko pro sourozence probanda 25%

Osteogenesis imperfecta congenita typ II - letální

Klinické projevy: prenatální fraktury, zkrácení končetin poruchy mineralizace lebních kostí porucha mineralizace dlouhých kostí hydrocephalus hydrops

Autozomálně recesivně dědičné choroby

Cystická fibróza Adrenogenitální syndrom Fenylketonurie Převážná většina vrozených metabolických odchylek Friedreichova ataxie Srpkovitá anemie Microcephalie Polymalformační syndromy Některé formy sensorineurální hluchoty - mutace connexinu

Cystická fibrosa AR dědičnost lokalizace genu v oblasti 7q31 CFTR (cystic fibrosis transmembránový regulační gen) působí jako regulátor chloridového kanálu

Frekvence heterozygotů v naší populaci 1:20 Nejčastější typ mutace: delta F508 (70% v naší populaci)

Etiologie: abnormální elektrolytový transport vysoké hodnoty Na a Cl v potu

Klinické projevy: chronická plicní obstrukce deficit pankreatických enzymů mekoniový ileus sterilita u mužů z důvodu kong. absence vas deferens

Adrenogenitální syndrom AR dědičnost

Nejčastější enzymový deficit: deficit 21 hydroxylalasy Deficit vede k poruše syntesy kortisolu, následkem je nadprodukce prekusorů - androgenů

Klinické projevy: u dívek maskulinizace genitálu v 75% přítomna ztráta natria - forma „salt losing“ - zvracení, dehydratace, šokové stavy virilizace, předčasný uzávěr růstových štěrbin - malý vzrůst Genové mutace jsou ve vazbě na HLA sy na chromozomu 6

Příklady X-linked recesivních chorob

Duchennova muskulární dystrofie Beckerova muskulární dystrofie Hemofilie A a B Některé formy mentálních retardací Mukopolysacharidosa typ II Brutonova agamaglobulinemie

Příklady X-linked dominantních chorob

Incontinentia pigmenti Vit.D resistentní rachitida Orofaciodigitální syndrom

Onemocnění děděné recesivně s vazbou na X chromozom

Duchennova muskulární dystrofie Beckerova muskulární dystrofie Hemofilie A a B X-linked ichtyosa X-linked agamaglobulinemie X-linked mentální retardace Alportův syndrom

Onemocnění děděná dominantně s vazbou na X chromozom

Vit.D resistentní rachitis Inkontinence pigmentu

Duchennova a Beckerova muskulární dystrofie defekt strukturálního proteinu - dystrofinu Význam pro integritu membrán svalových buněk a synapse Výskyt u 1 : 3000 chlapců 1/3 případů- nové mutace, ve 2/3 ženy přenašečky Gen v oblasti Xp21 má 2 300kB, nejčastěji se jedná o 1) genové delece 2) bodové mutace 3) parciální duplikace genu

Klinický obraz: svalová slabost dolních končetin ve věku 3-5r. progredující charakter onemocnění úmrtí na respirační selhání -postižení i svalů myokardu -okolo 20-ti let věku. Vysoké hodnoty CFK Beckerova muskulární dystrofie - mírnější průběh

Kongentální X-linked recesivní hydrocephalus

Vitamin D – resistentní rachitis

Mitochondriální dědičnost

Mitochondrie - buněčné organely v cytoplasmě -hlavní význam - dodávka energie pro buňku

Mitochondriální DNA - kruhovitý tvar, má strukturální geny, kodující enzymy, pro oxydačně- fosforylační reakce

Geny, regulující transkripci mtDNA

Přenos informace přes matkuV průběhu meiosy náhodné rozdělení mitochondrií- následek - v různých tkáních různý stupeň respirační nedostatečnosti

Hlavní klinické projevy:postižení nervosvalového systému - demence, epilepsie, hluchota, ataxie, atrofie optiku, svalová hypotonie

Diagnostika geneticky podmíněných onemocněníTyp onemocnění diagnostický test

Chromozomální aberace cytogenetická analýza

Mendelovsky dědičné choroby klinické vyšetření rodokmen biochem. analýza DNA analýza

Multifaktoriálně dědičné choroby klinické vyšetření rodokmen biochemická analýza DNA analýzaMitochondirálně dědičné choroby DNA analýza rodokmen biochem. vyšetření klinické vyšetření