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HIV-Therapie -
klinische Pharmakologie
Dynamik der HIV-Infektion
• Virusreplikation während des gesamten Verlaufs der HIV-Infektion
• HIV-Produktion: 1010 bis 1011 Viruspartikel pro Tag
• mit den z.Zt. verfügbaren Mitteln keine vollständige Unterdrückung der Virusreplikation möglich →keine Heilung
• nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI)
• nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren(NNRTI)
• Protease-Inhibitoren (PI)
• Fusionsinhibitoren
• CCR5 Antagonisten
• Integrase Inhibitoren
HIV-Therapie
Pharmakologische Angriffspunkte für die HIV-Therapie
Hemmstoff der IntegraseNRTINNRTI
CCR5-Inhibitoren
Zidovudin (RetrovirR)
Zidovudin Zidovudin-P Zidovudin-P2
Thymidin-Kinase Thymidylat-KinaseZidovudin-P3
Nucleosiddiphosphat-Kinase
Umwandlung durch wirtszelleigene Kinasen nötig
Hemmt nur neu in eine Wirtszelle penetrierte Viren!
Zidovudin (Azidothmidin, AZT)
Reverse Transkriptase
Abbruch der Transkription
Indikation
Anwendung
UAW / Risiken
HIV-Infektion, AIDS (in Kombination!)
per os (BV ca. 70%, jedoch variabel)
Kopfschmerz, Erbrechen, Schlafstörungen,Anämie, Neutropenie
Therapieproblem Resistenzentwicklung (v.a. bei Monotherapie)
Phosphory-lierung
Antimetabolit
Thymidin-AnalogaZidovudinStavudin
Cytidin-AnalogaZalcitabinLamivudin
Inosin (Adenosin)-AnalogaDidanosin
Guanosin-AnalogaAbacavir
gut Liquor-gängigNeutropenie, Anämieperiphere NeuropathieLipoathrophie
Neutropenie, Anämieschnelle Resistenzentwicklungperiphere Neuropathie
Pankreatitisperiphere Neuropathie
„Hypersensitivitätssyndrom“ = HSR!
Antiretrovirale Nukleosidanaloga (NRTI)
NukleotidanalogaTenofovir
Nephropathie, GI
Nebenwirkungen von NRTI
GI-Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe)KopfschmerzenLaktatazidose, LeberfunktionsstörungenHepatitis
Lamivudin und Emtricitabin relativ gut verträglich
Antiretrovirale nicht - Nukleosidanaloga (NNRTI)
Nevirapin(VIRAMUNE)
Efavirenz(SUSTIVA)
Delavirdin(RESCRIPTOR)
Angriffspunkt Nucleinsäuresynthese
Antiretrovirale nicht - Nukleosidanaloga
schnelle Resistenzentwicklung (wichtigstes Problem!)nur wirksam gegen HIV-1Kreuzresistenz mit den anderen NNRTI
Wirkmechanismus: Bindung an RT an der Substratbindestelle, allosterische Hemmung
Probleme:
nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) – wichtige Nebenwirkungen
• Nevirapin: Exanthem (16%); Hepatitis (1%)
• Delavirdin: Exanthem (18-36%)
• Efavirenz: psychische Störungen (52%), Exanthem (27%) kontraindiziert in Schwangerschaft
Antiretrovirale nicht - Nukleosidanaloga
Nevirapin Delavirdin Efavirenz
BV (%) > 90 85
HWZ (h) 25-30 6 40-50
Metabolismus CYP3A4(Induktor)
CYP3A4(Inhibitor)
CYP3A4(Induktor)
Elimination überw.renal
biliär+
renal
Fett!
überw.biliär
Antiretrovirale Proteaseinhibitoren
Saquinavir (INVIRASE)Indinavir (CRIXIVAN)Ritonavir (NORVIR)Nelfinavir (VIRACEPT)Amprenavir (AGENERASE)Lopinavir (KALETRA)
HIV-1 Protease[erforderlich zur Synthese vonviralen Strukturproteinen und viralen Enzymen (RT, Protease)]
Indikation
Anwendung
Kombinationstherapie bei HIV-Infektion
oral (gute BV)
Protease-Inhibitoren (PI)
– wichtige Nebenwirkungen –
Fettstoffwechselstörungen(Lipodystrophie, Hyperlipidämie→KHK!)
Wechselwirkungen via CYP3A4
cave: Lipodystrophie-Syndrom (LDS) kannauch durch NRTI und NNRTI ausgelöst werden.
Protease-Inhibitoren (PI) - Pharmakokinetk
SaquniavirIndinavir
RitonavirNelfinavir
AmprenavirLopinavir
orale BV (%) 12 60 70 50 50 kaum !
Plasma t1/2 (h) 10 2 4 4 9 7
Metabolisierung CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 > 2D6
CYP3A4 > 2D6
CYP3A4 CYP3A4
Nahrung → AUC ↑ 600% ↓ ↑ 200% ↓ ↑ 50%
CYP-Induktion
CYP-Hemmung
nein nein ja ja nein ja
+ ++ ++++ ++ ++ +++
Aufbewahrung +4° RT +4° RT RT RT
Ritonavir (Norvir®)
– „Baby-dose“ 2x100mg ausreichend für CYP450 3A4 Inhibition in Leber und GI-Trakt
– höhere AUC von 3A4 metabolisierten PI und anderen Medikamenten
minus Ritonavir 100mg plus
Kon
zent
ratio
n(µ
g/m
L)
0.01
0.1
1
10
0 2 4 6 8
Stunden
AmprenavirIndinavirSaquinavir
0.01
0.1
10
1
0 2 4 6 8
Stunden
Zeit (Stunden)
00
Toxischer Bereich
PI
Medik. Spiegel < min. Hemmkonzentration Resistenz
Toxizitäts-Schwelle
Min.effektiveKonzentrationWildtyp
PI + “baby dose” ritonavir(CYP3A4 Hemmung)
Protease Inhibitor boosted – Das Prinzip
Integrase inhibitor
Raltegravir (Isentress®)
• rel gute Verträglichkeit• häufig Diarrhoe
• renale Ausscheidung nach Glukuronidierung• t0,5 = 9 h
• indiziert bei Therapieversagen unter HAART
T-20 (Enfurvitide, Fuzeon®)
• Peptid (36 Aminosäuren), daher s.c.-Applikation
• bindet an eine Intermediärstruktur des HIV-Proteins gp41, die bei der Fusion von HIV mit der Zielzelle entsteht.
• seit Mai 2003 in Europa zugelassen. • Reaktionen an der Einstichstelle!
Fusionsinhibitoren
CCR5-AntagonistMaraviroc (Celsentri®)
Metabolisierung über CYP450
Beide als Reserve bei Therapieversagen!
Acetyl-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-amid
H och
A ktive
A nti
R etrovirale
T herapie
PI/r + 2NRTI
NNRTI + 2NRTI
PI + 2NRTI
3NRTI
PI + 2NRTI
(HAART)
1. NRTI + NRTI + NNRTI
2. NRTI + NRTI + PI/r
3. (NRTI + NRTI + NRTI)
Deutsch-Österreichische Leitlinien, 2008 www.rki.de
Therapiebeginn:CD4+Zellen < 200-350/µlViruslast >100.000/mlsymptomatische HIV-Infektion
sehr gute Wi, wenig KV-NW
fast gleich gute Wi, geringere ResistenziTH
I
Emtricitabinoder
Lamivudin*
Tenofoviroder
Zidovudin*oder
Abacavir
II III
Efavirenzoder
Nevirapin*
NRTI NRTI NNRTI PIIIIoder
Atazanavir/roder
Fosamprenavir/roder
Lopinavir/r*oder
Saquninavir/r
HAART (bevorzugte Kombinationen)
*liquorgängig
zu vermeidende Kombinationen
Lamivudin + EmtricitabinZidovudin + Stavudin
keine additive Wirkung- „ -
Didanosin + Stavudin additive NW: Neuropathie, Pankreatitis
Tenofovir + Didanosin TherapieversagenTenofovir + Abacavir keine Evidenz
Stavudin + Zalcitabin keine additive Wirkung
Arzneimittelinteraktionen – NRTI
• Zidovudin: KM-Depression (Anämie 7%, Neutropenie 37%)
• Nicht mit Stavudin kombinieren (Antagonismus) !• Nicht mit KM-toxischen Substanzen kombinieren !
Ganiciclovir, Interferon-α, Flucytosin, Vincristin, Vinblastin
AUC ↑ durch: AUC ↓ durch:
Probenecid (80%) Rifampicin (48%)Valproinsäure (80%) Nelfinavir (35%)Fluconazol (74%) Ritonavir (25%)u.a.
Arzneimittelinteraktionen – NRTI
• Didanosin: Pankreatitis, periphere Neuropathie
• Nicht mit Substanzen kombinieren, die eine Pankreatitis verursachen können !
•Nicht mit Substanzen kombinieren, die eine Neuropathie verursachen können !
Ethambutol Ethambutol, Isoniazid, Vincristin, Cisplatin, Zalcitabin, Stavudin, Lamivudin
Arzneimittelinteraktionen – NRTI
• Lamivudin: Pankreatitis, periphere Neuropathie
• Nicht mit Zalcitabin kombinieren (Antagonismus) !
• Nicht mit Substanzen kombinieren, die eine Pankreatitis verursachen können !
• Nicht mit Substanzen kombinieren, die eine Neuropathie verursachen können !
AUC ↑ (43%) durch Trimethoprim
CYP 450 InteraktionenCYP Substrat
CYP Inhibitor↑ Substrat Konz. ↑ Toxizität
• Inhibitor: Ritonavir (PI/r), andere PI, (NNRTI)
• Substrate mit klinisch-relevanten Interaktionspotential– Statine: Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin → Rabdomyolyse!– PDE-5 Hemmer: Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil– Benzodiazepine: Triazolam, Midazolam → Sedierung↑…– Tuberkulostatika: Rifabutin → Hepatotoxizität!– Immunmodulatoren: Tacrolimus, Dexamethason
CYP Substrat
CYP Induktor↓ Substrat Konz. ↓ Wirkung
CYP 450 Interaktionen
• Induktor: Nevirapine, Efavirenz, Johanniskraut, Carbamazepin, Rifampicin etc.
• Substrate mit klinisch-relevanten Interaktionspotential– ARVT Z.B Lopinavir/r → virologisches Versagen möglich– Methadon → Entzugserscheinungen– Dexamethason → Wirkung↓– Immunmodulation: Tacrolimus, CSA → Wirkung↓
Opportunistische Infektionen
Pneumocystis Pneumonie(Pneumocystis jiroveci, carinii)
Pyrimethamin + Sulfadiazin + FolinsäureCotrimoxazol (Prophylaxe)
Toxoplasmose(Toxoplasma gondii)
Cotrimoxazol (Therapie + Prophylaxe)oder Pentamidin + Prednisolonoder Clindamycin + Primaquin
Tuberkulose 2 M: Isoniazid + Rifampicin + Pyrazinamid + Ethambutol4 M: Isoniazid + Rifampicin
Cave Enzyminduktionnicht mit Proteinaseinhibitoren kombinieren
Candida topisch: Amphotericin oder NystatinSyst.: Fluconazol, Itraconazol
Postexpositionsprophylaxe (PEP)
PEP-Empfehlungen
° falls Standard-Medikamente nicht verfügbar sind, können auch andere zur HIV-Therapie zugelassene Medikamente eingesetzt werden - Abacavir (Ziagen®) und Nevirapin(Viramune®) sollten jedoch nur in begründeten Ausnahmefällen für eine PEP eingesetzt werden. * Bei Schwangerschaft evtl. nur Zidovudin und Lamivudin, Efavirenz kontraindiziert!
Nelvinavir(Viracept®, 2x 1250mg)oderIndinavir(Crixivan®, 3x 800mg)oderLopinavir/rit(Kaletra®, 2x 400/100mg)oderEfavirenz*(Sustiva®/Stocrin®, 1x 600mg)
kombiniert mit
Zidovudin + Lamivudinentweder als
Combivir® (2x 300/150mg)oder alsRetrovir® (2x 250mg)plusEpivir®(2x 150mg oder 1x 300mg)
www.rki.de
www.hiv.net
www.aidsinfo.nih.gov