historia del tratamiento anticoagulante 5-cloro-n-[[2-oxo-3-[4 - (3-oxomorpholin-4-il) fenil]...
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RivaroxabánRivaroxabánFrancisco S. Lozano Sánchez
Historia del tratamiento anticoagulante
1930s
1940s
1980s
1990s
2000s
Oral
Parenteral
Parenteral
Parenteral
Oral
Oral
Parenteral Heparina no fraccionada: antitrombina (AT)-dependienteinhibicion del Factor Xa = IIa
Antagonistas de la vitamina K: efectos indirectossobre sintesis de múltiples factores coagulación
Heparinas de bajo peso molecular: AT-dependiente, inhibición de FXa > FIIa
Inhibidores Directos FIIa
Inh. Indirectos FXa
Inh. Directos FIIa
InhibidoresInhibidoresDirectosDirectos
FXaFXa
Alban et al. Eur J Clin Invest 2005
TFPI (Tifacogín)
FondaparinuxIdraparinuxSSR126517
RivaroxabánApixabánLY517717YM150DU-176bBetrixabán
Dabigatrán
ORAL PARENTERAL
DX-9065aOtamixabán
Xa
IIa
TF/VIIa
X IX
IXaVIIIa
Va
II
FibrinaFibrinógeno
AT
APC (Drotrecogín alfa)sTM (ART-123)
TTP889
Adaptada de Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005
AspectosAspectos básicosbásicos
RIVAROXABANRIVAROXABANXareltoXarelto®®
CC1919HH1818ClNClN33OO55SS
55--clorocloro--NN--[[2[[2--oxooxo--33--[4 [4 -- (3(3--oxomorpholinoxomorpholin--44--ilil) ) fenilfenil] ] --1,31,3--oxazolidinoxazolidin--55--ilil] ] metilmetil] ] tiofenotiofeno--22--carboxamidacarboxamida
Rivaroxabán: ACO inhibidor directo del FXa
Monodosis
Farmacocinética y farmacodinámia predecible
Activo por vía oral
Rápido comiendo de acción
Dosis fija
Bajo potencial de interación con dogras y alimentos
No precisa controles de coagulación
Perzborn et al. J Thromb Haemost 2005Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; J Clin Pharmacol 2006 y 2007; Blood 2006; Br J Clin Pharmacol 2007
Rivaroxabán: ACO inhibidor directo del FXa
• Biodisponibilidad: 80-100%• Alta unión a proteínas: 92-95%• Eliminación dual: renal (2/3) y fecal (1/3)
2/3
RENAL FECAL
66% 33%
Metabolizado
1/3
Inalterado (30-40%)
Perzborn et al. 2005Kubitza et al. 2007
Seguridad en la insuficiencia renal y hepática
Fármaco Fondaparinux Enoxaparina Dabigatrán Rivaroxabán
IRC Grave No si <20 20mg/d
No ajuste dosis40mg/d
NO No si <15
IRC moderada
1.5mg 150mg(2 cap 75mg)
No ajuste dosis10mg
IRC leve
I. Hepática NO>2LSN
Si coagulopatía
I. Hepática leve/ mode >2LSN
La inhibición del FXa se correlacionacon la concentración plasmática
r = 0.950
Concentración plasmática de Rivaroxaban (µg/l)0 100 200 300 400 500 600
Inhi
bici
ónde
l FX
a(%
)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90Inhibición del FXa
Modelo
Kubitza et al. ASH 2003
Dosis óptima de rivaroxabán
Eriksson et al., Circulation 2006
Interación con RivaroxabánASA • Es posible
AINES • Es posible
Digoxina • No se observaron interacciones
HBPM • Puede contemplarse (a dósis profilácticas)
Clopidogrel • Es posible
RAINES R + AINES0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
R R + ASA0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
2.0
2.2
2.4
ASA
Tiem
po d
e he
mor
ragí
a
Tiem
po d
e he
mor
ragí
a
Kubitza et al., Br J Clin Pharmacol 2006
Anestesia neuroaxial y Rivaroxaban
• Un catéter epidural no deberá retirarse antes de 18 horas después de la última administración de rivaroxaban. La siguiente dosis de rivaroxaban debe administrarse en un plazo no inferior a seis horas después de la retirada del catéter.
24 hCirugía
18h 6h
administración Rivaroxaban
administración Rivaroxaban
retirada catéter
Investigación clinicaInvestigación clinica(Ensayos)(Ensayos)
Ensayos RECORD: fase III completada(Rivaroxabán vs. enoxaparina en más de 12.500 pacientes)
Estudio Tipo cirugíaDuración
RivaroxabánDuración
Enoxaparina
Cadera 5 s 5 s
Cadera 5 s 10–14 d + placebo
Rodílla 10–14 d 10–14 d
Rodílla 10–14 d 10–14 d
RECORD 1 y 2
Evening before surgery
6–8 hours post-surgery
Day 1 Day 36±4
Last dose, daybefore venography
Up to Day 65
Enoxaparin 40 mg odEnoxaparin 40 mg od
Rivaroxaban 10 mg odRivaroxaban 10 mg od FOLLOW
UP
FOLLOW
UP
SURGERY
SURGERY
RR
30–35 days after last dose
Enoxaparin40 mg od
Enoxaparin40 mg od
and
PlaceboPlacebo
Day 12±2
R1 & 2
R1
R2
Mandatorybilateral
venography
day 36±6
day 36±6
3,7
2,0
0,5
0,1
1,1
0,2 0,3 0,3
0
1
2
3
4
Total VTE Major VTE Symptomatic VTE Major bleeding
Inci
denc
e (%
)
Enoxaparin 40 mg once dailyRivaroxaban 10 mg once daily
RRR 70% RRR 88%p<0.001 p<0.001 p=0.22 p=0.18
9,3
5,1
1,2
0,1
2,0
0,60,2 0,1
0
2
4
6
8
10
Total VTE Major VTE Symptomatic VTE Major bleeding
Inci
denc
e (%
)
Short-duration enoxaparin 40 mg plus placeboExtended-duration rivaroxaban 10 mg
RRR 79% RRR 88%p<0.0001 p<0.0001 p=0.004
RRR 80%p=1.0
< <
RECORD 3 y 4
Mandatory
Bilateral
Venography
Rivaroxaban 10 mg od6–8 hours post-surgery
Double blind
SURGERY
Day 42+5Day 13±2Last dose, 1 daybefore venography
12–24 hours post-surgery
Enoxaparin 30 mg bid
Evening before surgery
6–8 hours post-surgery
Enoxaparin 40 mg odR RECORD3
RECORD4
FOLLOW
UP
Day 1
Major VTE
RRR 62%
SymptomaticVTE
Inci
denc
e (%
)
2.6% 1.0% 2.0% 0.7%
RRR 49%
0
5
10
15
20
RRR 66%
18.9% 9.6%
Total VTE
0.5% 0.6%
Enoxaparin 40 mg once dailyRivaroxaban 10 mg once daily
Major bleeding
p<0.001 p=0.01 p=0.005 p=0.77
0
2
4
6
8
10
12
Inci
denc
e (%
)
Enoxaparin 30 mg twice dailyRivaroxaban 10 mg once daily
6.9%10.1% 2.0% 1.2% 1.2% 0.7% 0.3% 0.7%
Total VTE
Major VTE
p=0.110
Major bleeding
RRR 31%
SymptomaticVTE
p=0.124 p=0.187p=0.012
Seguridad: hemorragias
Enoxaparina40 mg /d(n=2224)
Rivaroxabán10 mg / d(n=2209)
Hemorragia 131 5.9%
2 0.1%129 5.8%54 2.4%38 1.7%
133 6.0%
6 0.3% No mayores* 128 5.8%Clínicamente relevante 65 2.9%
– Herida operatoria
Mayor*
34 1.5%
Seguridad: hemorragias
Enoxaparina40 mg /d (n=1239)
Rivaroxaban 10 mg / d(n=1220)
Hemorragia 60 4.8%
6 0.5%0
54 4.4%28 2.3%24 1.9%
60 4.9%
7 0.6% 0
No mayores 53 4.3%Clínicamente relevantes 33 2.7%
– Herida operatoria
Mayores*. Fatal
25 2.0%
Fase II Fase III Prevención ETV despúesde cirugía ortopédica
• ODIXa-HIP1 • ODIXa-HIP2• ODIXa-KNEE• ODIXa-OD-HIP
• RECORD1 • RECORD2• RECORD3• RECORD4
Prevención ETV en pacientes médicos hospitalizadosTratamiento ETV • ODIXa-DVT
• EINSTEIN-DVT• EINSTEIN-DVT • EINSTEIN-PE• EINSTEIN-EXT
Prevención ictus en fibrilacion auricular Japanese phase III study Prevención secundaria de síndrome coronario agudo
12.50012.500
4.2004.200
7.5007.500
14.00014.000
3.4503.450
41.65041.650PACIENTES
Rivaroxaban WarfarinINR target - 2.5
(2.0-3.0 inclusive)20 mg daily
15 mg for Cr CL 30–49
n ~ 14,000
Monthly monitoring and adherence to standard of care guidelines
Patients with atrial fibrillation +
≥2 risk factors: CHF, hypertension, age ≥75, diabetes OR stroke, TIA or systemic embolus
Primary endpoint: stroke or non-CNS systemic embolism
STRATUM 2STRATUM 1
Rivaroxabanonce daily3 dose levels*
Rivaroxabantwice daily3 dose levels*
PlaceboRivaroxabanonce daily3 dose levels*
Rivaroxabantwice daily3 dose levels*
Placebo
Treat for 6 months
MD decision to treat with clopidogrel
Recent acute coronary syndrome patientsStabilized 1–7 days post-index event
*Dose levels5, 10 and 20 mg
Aspirin 75–100 mg
N ~3,500
YESNO
Primary endpoint:TIMI significant bleeding
ExpectativasExpectativas
Weitz et al. Chest 2008
Programa RECORD
Eriksson et al.N Engl J Med 2008;358:2765–75
Kakkar et al.Lancet 2008;372:29–37
Lassen et al.N Engl J Med 2008;358:2776–85
Gross & Weitz. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008
Fareed et al. Int Angiol 2008
Lees & Sengupta. 20th ICT. Atenas 2008
Limitaciones de los antagonistas de la vitamina K
Limitación Consecuencia
Lento efecto de acción Solapamiento con heparina
Cinética/dinámica no predecibles:- Variaciones genéticas Dosis variables- Interacciones (fármacos y dieta) Frecuentes controles (INR)
Estrecho rango terapéutico Frecuentes controles (INR)
Múltiples controles (INR) Costes
Teratogenicidad No en embarazo
Bauer KA. Curr Opin Hematol 2008
El anticoagulante ideal
Administracción oralAmplia ventána terapéuticaDosis fíjaBajo riésgo de interaccionesEfecto rápidoPredecible farmacocinática y farmacodinámiaEfecto reversible rápidamenteNo necesita monitorización
Ribaroxaban en el Mundo
Aprobado
En curso
Rivaroxabán: impacto clínico
• Variedad de indicaciones = enorme potencial de mercado- Profilaxis ETV (superior a HBPM en cirugía ortopédica)- Prevención de ACV en pacientes con FA- Prevención secundaria de Sind. Coronario Agudo- Tratamiento ETV (incluida prevención secundaria)
• Simplifica el tratamiento: Unidosis, fija, oral y sin controles = mayor cumplimiento
• Optimiza el tratamiento:No presenta las limitaciones de las AVK
•Ventajas para pacientes y facultativos