HIPERTENSIÓN PULMONAR (HTP)

Sesión clínica Neonatología Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca

Laura Andújar Rodríguez

Caso clínico Neonato de 9 días de vida trasladado de Hospital Rafael

Méndez por sospecha de HTP. AF: Madre 34 años GAV: 5-2-3. Resto sin interés. Embarazo:

Controlado. Curso normal. En primer trimestre cólico nefrítico, tratado con

paracetamol y ATB (no especificado). Accidente de tráfico leve. No AINEs ni ISRS durante el embarazo. Administración

de una dosis de antibiótico preparto.

Caso clínico Cesárea urgente a las 40SG por riesgo de pérdida de

bienestar fetal (monitor patológico). Apgar: 8/9.

Ingreso en Hospital de origen a las 30 horas de vida por soplo sistólico y signos de HTP en ecocardiografía.

Caso clínico

A su ingreso se instaura tratamiento con O2 SatO2 88% 93-95%. TA dentro de los límites de la normalidad.

Pruebas complementarias: HG, BQ y gasometría: normales

Caso clínico Ecocardiografía 48h: Situs solitus. Ordenación

segmentaria normal. FOP con shunt bidireccional. AD dilatada. IT leve-moderada con gradiente AD-VD 70-80 mm Hg. VD muy dilatado e hipertófico. CIV muscular a la altura de la banda moderadora con shunt preferencial D-I. Tabique interventricular tipo 3 con marcada excentricidad de VI. VI de morfología y disposición normales, con contractilidad adecuada. Tronco pulmonar dilatado. Arco aórtico izquierdo normal. Conducto arterioso permeable con shunt bidireccional (preferencial D-I). Se visualizan, al menos, dos venas pulmonares.

Caso clínico Permanece ingresado en Hospital de origen durante 8

días, manteniendo Sat.O2 adecuadas con oxígeno en gafas nasales y estable desde el punto de vista hemodinámico.

48 horas previo su traslado presenta empeoramiento de la dificultad respiratoria y episodios ocasionales de desaturación. Precisando aumento de necesidades de O2 hasta 1lpm en gafas nasales.

Se contacta con HUVA para su traslado.

A su llegada… Exploración física al ingreso:

P: 3810 g(P75-P90).T:51 cm (P75-P90).PC: 34 cm (P10-P25)

FC: 166 lpm. FR: 73 rpm. T. arterial: 70/39 (49) mmHg. SpO2 91% con O2 en gafas nasales a 1 lpm.

Buen estado general. Coloración racial de piel, cianosis perioral. AP: buena ventilación. Tiraje subcostal leve, aleteo nasal leve con retracción xifoidea leve. AC: no soplos, tonos puros. Pulsos femorales palpables. ABD: blando, no masas, hepatomegalia de 1-2 cm bajo reborde costal.

Resto de la exploración normal.

A su ingreso se mantiene oxigenoterapia en gafas nasales 1 lpm manteniendo SatO2>90%. Desaturaciones relacionadas con el llanto/actividad.

Empeoramiento clínico en las primeras 24 h de ingreso.

Se realiza Eco cardio donde se evidencia HTP grave (PsAP: 100 mmHg) por lo que se inicia tratamiento con: Ventilación mecánica invasiva (VMC y VAFO) Canalización vena-arteria umbilicales y vena femoral. Soporte vasoactivo: dopamina y dobutamina,

adrenalina, milrinona. Óxido nítrico inhalado (20ppm). Sedoanalgesia profunda: fentanilo, midazolam y

vecuronio.

Evolución Se baraja la posibilidad de cateterismo cardiaco que se

deshecha dada la inestabilidad del paciente.

Fallo hemodinámico progresivo con tendencia a la acidosis metabólica. Diuresis forzada con furosemida.

Fármacos antihipertensión pulmonar: Epoprostenol intravenoso (20ng/kg/min) Bosentan oral (1mg/kg/12h) Iloprost inhalado (5mcg/2h IT)

Evolución

En control ecocardiográfico realizado al 5º día de ingreso (15 ddv)…..

Evolución Drenaje venoso pulmonar anómalo total infracardiaco (obstructivo)

Evolución Se programa intervención quirúrgica urgente.

En quirófano se realiza cirugía paliativa (CIA amplia y dilatación de la obstrucción).

Parte de quirófano: DVP ánomalo ¿parcial o total?

HIPERTENSIÓN PULMONAR

Hipertensión pulmonar Enfermedad poco frecuente. I formas primarias 1 o 2 casos/año/millón personas. Más frecuente en el sexo femenino, tanto en adultos (1,7/1)

como en niños (1,8/1). El curso natural se asocia a un mal pronostico a corto, medio

y largo plazo. Sin embargo, los recientes avances en genética y biología

celular y la aparición de nuevos tratamientos han cambiado la perspectiva, y se ha conseguido alargar y mejorar la calidad de vida de estos pacientes.

Definición HTPSe basa en un concepto hemodinámico: PAPm > de 25 mmHg en reposo, con presión sistólica > 35 mmHg. Si añadimos otros dos datos hemodinámicos: PCP y RVP varias

situaciones: PAPm aumentada con PCP normal (< 15 mmHg) y unas RVP elevadas (> 3

unidades Wood [UW]/m2): elevación de la presión pulmonar causada por una obstrucción progresiva de los vasos pequeños de la circulación pulmonar que condicionará en los estadios finales fracaso ventricular derecho.

PAPm aumentada y RVP normales con gasto pulmonar aumentado en los cortocircuitos izquierda-derecha o en situaciones de alto gasto sistémico y pulmonar, en las que la elevación de la presión no se acompaña (al menos inicialmente) de lesiones histológicas significativas en el lecho arterial pulmonar.

PAPm aumentada con elevación de la PCP en las enfermedades del corazón izquierdo.

HIPERTENSIÓN PULMONAR PERSISTENTE NEONATAL

(HPPN)

Definición. Epidemiología

Mantenimiento tras el nacimiento de una RVP ↑ cortocircuito D-I a través de los canales fetales (DA-FO) HIPOXEMIA SEVERA

Grupo de enfermedades que tienen causas diversas pero características comunes de presentación inicial.

I: 2/1000 RN vivos, y causa M: 22% (4-33%).

Es más frecuente en RN a término y postérmino.

Fisiología• Circulación fetal: el ventrículo derecho es dominante, y la sangre se deriva de derecha a izquierda a través del foramen oval y ductus arterioso, la mayoría sin pasar por el pulmón, que no participa en el intercambio de gases.

• Circulación post-natal. Todo pasa por el retorno venoso al lado derecho del corazón y en el pulmón, donde se produce el intercambio gaseoso. La sangre oxigenada retorna hacia el lado izquierdo del corazón y es bombeada a la circulación sistémica para la entrega de oxígeno a los tejidos.

Fisiología Factores que promueven la transición entre la

circulación fetal y la circulación postnatal Aumento de las resistencias vasculares sistémicas

Eliminación de la placenta Aumento de catecolaminas en el parto

Disminución de las resistencias vasculares pulmonares Expansión del pulmón Adecuada ventilación alveolar y la oxigenación Eliminación del líquido pulmonar fetal

Asociaciones epidemiológicas Factores de riesgo perinatales:

Líquido amniótico meconial. Problemas maternos:

Fiebre, anemia y enfermedad pulmonar. Diabetes mellitus materna ITU durante el embarazo Consumo: ISRS , AAS, AINEs durante el embarazo.

Asociaciones epidemiológicas Asfixia intrauterina o perinatal Dx que se asocia con más

frecuencia. hipoxemia vasoconstricción pulmonar

Enfermedades parenquimatosas pulmonares: deficiencia de surfactante, neumonía, SAM HTP inducida por hipoxia.

Anomalías del desarrollo pulmonar: displasia capilar alveolar, hernia diafragmática congénita, otras formas de hipoplasia pulmonar.

Disfunción miocárdica, miocarditis, obstrucción intrauterina del conducto arterial, distintas formas de cardiopatía congénita (lesiones obstructivas del lado izquierdo y del lado derecho).

Asociaciones epidemiológicas

Neumonía y/o sepsis de origen bacteriano o vírico HTP supresión producción ON, depresión miocárdica (endotoxinas) y vasoconstricción pulmonar (tromboxanos, leucotrienos).

Predisposición genética (recurrencia familiar poco frecuente). Niveles plasmáticos bajos de arginina y de metabolitos del ON y > probabilidad de presentar polimorfismos posición 1405 gen de la carbamoil-fosfato sintetasa. Menor expresión de la SeON.

Patogénesis 1. Maladaptación

• Estrés perinatal agudo (asfixia, infección o SAM)• Liberación de mediadores vasoactivos locales como ON, eicosanoides

y endotelinas VASOCONSTRICCIÓN

2. Hipoplasia del lecho vascular pulmonar. • Situaciones de Hipoplasia pulmonar

3. Proliferación excesiva de la musculatura lisa vascular pulmonar.

• Forma idiopática o asociada a asfixia crónica intrauterina.

4. Congestión del lecho vascular pulmonar• Asociada a algunas cardiopatías congénitas o fallo ventricular

izquierdo.• ↑ retrógrado P arterial pulmonar tras congestión venosa pulmonar

Patogénesis

Antagogistas Receptores de la

Endotelina

Inhibidores de la 5 fosfodiesterasa Analogos

ProstaciclinaÓxido nítrico

Diagnóstico Clínico:

Cianosis. Dificultad respiratoria. Mala perfusión y acidosis. Labilidad oxigenación. Hipoxia. Soplo sistólico. Pulsioxímetro: diferencia saturación pre y

postductal (gradiente PaO2 >7.5-15 mmHg; gradiente de Sat. de PaO2>5%DAP cortocircuito D-I)

Diagnóstico Pruebas complementarias:

Rx tórax: enf. pulmonar/vascularización ↓. Gasometrías: hipoxemia y acidosis. ECG: normal, predominio VD, signos de

isquemia. Ecocardio: cardiopatía congénita, cortocircuitos,

estimación de presión pulmonar. Cateterismo: medición directa de presión

pulmonar.

Diagnóstico diferencial1. Malformaciones estructurales cardiovasculares asociadas a

cortocircuito D-I, ductal o auricular:

a) Obstrucción al retorno venoso pulmonar:• DVP anómalo total infradiafragmático, EM congénita.

b) Enfermedad miopática del VI: • Fibroelastosis endocárdica, enfermedad de Pompe.

c) Obstrucción al flujo de salida del VI:• Estenosis aórtica, interrupción del arco aórtico, coartación aórtica

d) Cortocircuito obligatorio I-D:• Defecto de los cojinetes endocárdicos, malformación arteriovenosa,

hemitruncus, fístula arteriovenosa coronaria.e) Otros trastornos: Anomalía de Ebstein, trasposición de GV.

2. Disfunción del VI o del VD asociada a cortocircuito D-I.

Diagnóstico diferencial

• Signos que apuntan hacia una cardiopatía congénita cianosante más que hacia una HPPRN:

Cardiomegalia, debilidad del pulso, precordio hiperdinámico, diferencial de pulso entre extremidades superiores e inferiores, edema pulmonar, soplo grado 3 o superior presión parcial arterial de oxígeno pre y posductal persistente

≤ 40 mmHg.

Indicadores de OxigenaciónINDICE OXIGENATORIO ( IO )

IO= (PMVA x FiO2/PaO2) x 100

• Utilizar PaO2 preductales para mejor S y E• IO > de 40 en 3 mediciones cada 30 Min.=Mort. de 80%• IO = 25 -40 Mortalidad de 50 a 80 %• IO > de 25 en SDR GRAVE• IO de 10 -25 SDR MODERADO• IO < de 10 en SDR LEVE

TratamientoMedidas generales Evitar manipulación. Evitar acidosis y enfriamiento. Corrección alteraciones hidroelectrolíticas,

metabólicas y hematológicas (hipocalcemia, hipoglucemia, anemia aguda, policitemia y ttnos coagulación).

Monitorización PaO2.

Medidas específicas Oxígeno: vasodilatador pulmonar. SatO2>95%

postductal.

Ventilación mecánica (VMC/VAFO) para alcanzar niveles de PaCO2 de 35-45 mm Hg (con pH entre 7,35 y 7,45) para reducir así la presión en la arteria pulmonar. Permitir alcalosis respiratoria. Ligera hiperventilación. Ausencia de enf.pulmonar: MAP baja con PIP baja y Tins corto. Si enf.pulmonar: según patología. Valorar VAFO.

NO inhalado: vasodilatador pulmonar.

Sedoanalgesia: Fentanilo (2-5 microg/kg/hora). Midazolam (0.03-0.06

mg/kg/hora) . Y relajantes ms Vecuronio (0.1 mg/kg cada 1-2 horas).

Medidas específicas Soporte hemodinámico: Expansores de volumen y

vasopresores. Gasto cardíaco óptimo. En los a término se procurará mantener una presión

arterial media de 45-55 mm Hg. Dopamina, dobutamina y/o adrenalina. MILRINONA.

Otros Sildenafilo. Prostaciclinas. Bosentan. Adenosina. Sulfato de magnesio. ECMO.

Óxido nítrico inhalado (ONi) En la actualidad se considera el mejor

vasodilatador pulmonar selectivo.

Esta molécula, cuando alcanza el torrente sanguíneo, es neutralizada por la hemoglobina lo que impide la aparición de hipotensión sistémica.

Indicaciones NOi RN EG≥34 sem con evidencia de HTPP dx x:

PaO2 postductal < 60 mmHg,con gradiente de PaO2 pre-postductal superior a 15

mmHg y/o gradiente de SatO2 pre-postductal superior al 5% y/oecocardiografía Doppler (shunt ductal y/o auricular

derecha a izquierda o bidireccional). Previamente estabilización neonato.

Indicaciones Noi (II)

RN EG≥34 sem con hipoxemia grave rebelde con índice de oxigenación postductal (IO) ≥ 25 en dos controles separados 30 min. Y una vez optimizados todos los recursos para su tto.

No evidencia científica en prematuros <34 sem. dosis bajas 5ppm NOi+ hipoxemias graves.

Dosificación NOi Dosis inicial de 20 ppm, (10 ppm podrían ser suficientes)

La respuesta es precoz, 1os 60 min.

Mal respondedor 2h la PaO2 postductal no asciende un 20% sobre valores basales elevar la dosis al doble durante 2h.

Buenos respondedores 4h iniciar ↓ de un 50% cada hora, hasta la mínima dosis eficaz, próxima a 5ppm y que puede llegar a 1ppm.

Recomendable intentar la retirada de NOi cuando la FiO2 sea < 0.6 y al interrumpirlo no se produzca ↑ presión AP ni efecto rebote con necesidad de ↑ de FiO2 más de un 15% respecto al valor previo.

Monitorización de metahemoglobina en sangre diaria (niveles < 2%)

Fármacos con potente efecto vasodilatador y antiproliferativo: Análogos de la prostaciclina:

Epoprostenol Iloprost Treprostinil Beraprost

Antagonistas de los receptores de la endotelina: Bosentán Ambrisentán Sitaxsentán

Inhibidores de la 5-fosfodiesterasa: Sildenafilo

Vasodilatadores pulmonares sistémicos Suelen ser poco efectivos.

Ocasionan hipotensión sistémica paralela shunt D-I (DA o FO)

Los fármacos utilizados: prostaglandina I2 (prostaciclina), a la dosis de 0.01-0.02

microg/kg/minuto; adenosin-trifosfato (ATP), a dosis inferiores a 0.15 micromol/

kg/min; magnesio, a dosis altas (200 mg/kg), hasta conseguir niveles

entre 5-6 mmol/L.

Pueden considerarse terapias “de rescate”, a utilizar como “medida compasiva”:

Prostaciclina endotraqueal (Epoprostenol sódico = FlolanR). Inhalada o como bolus. Eleva la cantidad de AMP cíclico, vasodilatador. Dosis: 50 nanog/Kg, repetir si baja la sat.< 80-85% (efecto suele durar 30-40 minutos). Vía: bolus endotraqueal. Solución: la propia del preparado en su diluyente original (buffer de glicina pH 10). Tolerancia: buena, sin efectos secundarios. No provoca hipotensión sistémica.

Sildenafilo oral (ViagraR). No el endovenoso, que provoca hipotensión arterial. Disminuye la degradación del GMP cíclico, aumentando su efecto vasodilatador. Dosis: 1 mg/Kg (máximo 2 mg/kg), cada 6 horas. Vía: a través de SOG. Solución: preparada en farmacia a partir de las tabletas de 50 mg, diluyéndola en 25 mL de agua destilada. Se puede guardar en nevera. Concentración: 2 mg/mL.

Tolerancia: buena, sin efectos secundarios. No provoca hipotensión

Antagogistas Receptores de la

Endotelina

Inhibidores de la 5 fosfodiesterasa Analogos

ProstaciclinaÓxido nítrico

Analogos Prostaciclina

Análogos Prostaciclina

Es el único tratamiento que ha demostrado en EAC una mejora de la supervivencia de los

pacientes con HAPI

• RNT (39 SG)/AEG (3.100 g), ♀. SAM. Apgar: 3/5 (intubada).

• Ecocardiografía confirma HTPP Medidas antihipertensión pulmonar (VM, alcalinización, sedación, etc.) + NOi (20 ppm) con buena respuesta inicial.

•En días posteriores empeoramiento favorecido por proceso infeccioso.

• Se aumenta el NOi a 40 ppm con elevación de metahemoglobina.

• Al sexto día, dada la gravedad del caso (índice de oxigenación [IO] 30) ante la imposibilidad ECMO se decide solicitar la administración como uso compasivo del análogo de prostaciclina I2 (Iloprost, Ilomedin ® solución 50 g/0,5 ml) por vía inhalatoria.

• Se administran 200 ng/cada 4 h. (se mantiene NOi).

• De modo inmediato descenso IO y aumento de la presión arterial de oxígeno (fig. 1). • Las cifras de presión arterial pulmonar descienden tras las dos primeras dosis (40 mmHg). • Se reduce progresivamente el soporte respiratorio y hemodinámico (fig. 2).• La administración de iloprost se espacia cada 6-8 h. • El NOi se retira al octavo día de tratamiento sin rebote. • Tras la extubación, iloprost se administra en nebulización (14 días de tto total).• La paciente es dada de alta a los 27 días de vida.

• Prostaciclina: metabolito del ácido araquidónico producido en el endotelio.

• Mecanismo de acción diferente, aunque complementario al del NOi utilización conjunta vasodilatadores arteria pulmonar (liberación de sustancias relajan la musculatura lisa).

• Prostaciclina presenta: acción antiagregante plaquetaria e inhibidora de la proliferación del músculo liso.

• En pediatría, la prostaciclina I2 (Epoprostenol) y sus análogos se han utilizado en el tto de la HTP primaria y en secundaria a cardiopatías congénitas.

• En la HTPP del RN existe experiencia con Epoprostenol en perfusión i.v. o vía inhalatoria (administración continua).

• La vía nebulizada ha demostrado igual eficacia con menos efectos secundarios sistémicos (hipotensión, antiagregación, etc.).

• El análogo sintético de la prostaciclina I2 (Iloprost) presenta ventajas frente a la prostaciclina I2:

• Mayor estabilidad y solubilidad en medios isotónicos.• Mayor vida media (20-30 min) y • mayor duración de efecto 60-120 min (frente a 10-30 min del epoprostenol) lo cual permite su administración intermitente.

• La dosificación cuestión abierta dada la escasa experiencia en neonatos.

• La dosis fue deducida a partir de la empleada en adultos (30-200 g/día) y pediatría (10-25 ng/kg/min).

• Necesidad de más estudios.

Antagogistas Receptores de la

Endotelina

Antagonistas R Endotelina

El Bosentan es un ARE dual y activo por vía oral se ha evaluado en pacientes con HAP mejorando la capacidad de ejercicio, la clase funcional, la ecocardiografia, el

tiempo deterioro clínico

Antagonistas de las endotelinas (bosentán) Es un antagonista de los receptores A y B de la endotelina-1.

Endotelina: neurohormona liberada por el endotelio que es uno los vasoconstrictores mas potentes que se conocen.

Efecto antifobrótico. Su indicación reconocida es para uso en niños mayores de 2 años,

aunque en régimen de ensayo se ha utilizado en neonatos con enfermedad pulmonar crónica que no responden al sildenafilo,

Existen trabajos que observan que la combinación de bosentan y sildenafilo es mas efectiva que la monoterapia.

Se ha utilizado también el bosentán asociándolo al tratamiento de niños tratados de forma crónica con epoprostenol, que se encontraban estables

Principal efecto 2rio es el aumento de las transaminasas,.

Inhibidores de la 5 fosfodiesterasa

Inhibidores de la 5 fosfodiesterasa

Óxido nítrico

Se ha publicado un EAC con Sildenafilo a 25-100 mgrs. 4 veces al día en 22 pacientes de HAP con clase funcional II – III; mejorando los síntomas, la capacidad de ejercicio y la hemodinámica.

Tto Sildenafin vía oral, dosis de 2 mg/kg por SOG, c/ 6 h, en total ocho dosis.

A las 6 horas de iniciado tto comienzan a descender los parámetros ventilatorios, con posterior extubación programada.

Consideraciones finales

Consideraciones finales Entidad rara y de difícil diagnóstico. HTP “atípica” y refractaria Reconsiderar diagnóstico. Exámenes complementarios.

Catecolaminas ¿qué y cuándo? Óxido nítrico ¿cuándo? Otros fármacos ¿qué y cuándo? Estrategias de ventilación mecánica.