HERENCIA MITOCONDRIAL

BENJAMÍN MARTÍNEZ POZO

GENÉTICA

Características de las

mitocondrias

Forman ATP

Regulación intracelular de Ca2+

Termogénesis

Control de la apoptosis

Reproducción intracelular independiente

Contienen su propio genoma (ADNmt)

La genética del ADNmt se diferencia del ADN nuclear por 4 aspectos fundamentales:

Herencia materna:

• Las mitocondrias y,

por tanto, el ADNmt , solo se

transmiten a través del

óvulo.

Heteroplasmia

• Cada célula contiene una población de moléculas de ADNmt, una única célula

puede albergar algunas

moléculas que contienen una mutación del

ADNmt

Segregación mitótica

• Durante la división celular, las mitocondrias se distribuyen al

azar entre las células hijas.

Alta velocidad de mutación

• La tasa de mutación espontánea del ADNmtes 10 veces mayor que

en el ADN nuclear. Debido a la relativa

ausencia de mecanismos de autoreparación del ADN en el ADNmt y también a los daños producidos por los

radicales libres de O2 liberados en el proceso

de fosforilación oxidativa.

La variación de las manifestaciones de las enfermedades

mitocondriales pueden ser explicadas no solo por la

heterogenicidad en las mutaciones del ADNmt, sino también

por las que se producen en el ADN nuclear, que codifica gran

parte de las subunidades proteicas de la cadena respiratoria

Más importante aún, por alteraciones del funcionamiento de

las numerosas etapas que requiere esta cadena, las cuales

están codificadas por el ADNn.

Relación ADNn con ADNmt

Transporte de proteínas codificadas por ADN nuclear del

citoplasma a la mitocondria

Factores nucleares para el ensamblamiento correcto de los

complejos de la cadena respiratoria (síndrome de Leigh) las

mitocondrias pueden lesionarse por al incremento del Ca2+

citosólico, el estrés oxidativo

La fragmentación de los fosfolípidos a través de la fosfolipasa A2

y de la esfingomielina, y por los productos de fragmentación

lipídicos que proceden de estos mecanismos, tales como: ácidos

grasos libres y ceramidas.

Cuanto mayor es el porcentaje de

moléculas ADNmt mutante, más grave

es la expresión de la enfermedad.

Las células que más energía requieren

en el organismo humano, son las

neuronas, las células musculares y

cardíacas; por tanto, ante una

disfunción mitocondrial se verán

gravemente afectadas.

LHON

Neuropatía óptica hereditaria de Leber

Mutación de cambio de sentido (missense)

Afecta 1 de cada 10 mil personas

Pérdida rápida de visión en el campo visual

central como consecuencia de la muerte del

nervio óptico.

Normalmente inicia en la 3ª década de vida y

es irreversible

MERRF

Las mutaciones de una única base en un gen

de ARNt puede provocar Sx de epilepsia

mioclónica con fibras rojas desestructuradas

(MERRF)

Epilepsia, demencia, ataxia y miopatía

MERRF está caracterizado por ADNmt

heteroplásmico y por lo tanto tiene una

expresión variable

MELAS Mutación de una única base en un gen de ARNt

que provoca episodios de encefalopatía

mitocondrial y pseudoictus (MELAS)

Manifestaciones primeros 2 – 10 años de edad Migraña, vómitos, demencia, epilepsia, sordera, ataxia,

retinosis pigmentaria, cardiomiopatía, disfunción tubular renal

proximal y miopatía. Intolerancia al ejercicio y debilidad en

extremidades proximales pueden ser las primeras

manifestaciones. Las convulsiones suelen estar asociadas a

episodios semejantes a apoplejías de hemiparesia transitoria

o ceguera cortical

Heteroplásmico y de expresión muy variable

Tx: sintomático

(a) A computed tomography brain scan showing bilateral basal ganglia calcification; the

cerebellum shows prominent folia indicating mild cerebellar atrophy. (b) Axial T2 brain

magnetic resonance image scan showing left temporo-parieto occipital ischemic lesion. (c)

Axial T2 brain magnetic resonance image scan showing the extension of the parietal

temporal region to the occipital lobe, and also showing a right occipital lesion. (d) Magnetic

resonance spectroscopy showing inversion of J-coupling phenomenon at 1.3 ppm,

indicating lactate peak. Abu-Amero et al. Journal of Medical Case Reports 2009

3:77 doi:10.1186/1752-1947-3-77

Mutaciones DNAmt por

duplicaciones o deleciones

Enfermedad de Kearns – Sayre

Debilidad muscular. Lesiones cerebelosas e

insuficiencia cardíaca.

Sx de Pearson

Insuficiencia pancreática infantil, pancitopenia y

acidosis láctica.

Oftalmoplejía externa progresiva crónica CPEO

Pérdida de la audición, retinopatía, trastornos

cerebelosos, neuropatía periférica, etc.

Bibliografía

Jorde C. Genética médica. 4ª Edición.

Elsevier 2011