HER2 Pozitif Meme Kanseri; Sorunlar ve

Direnç Mekanizmaları

Dr Nilüfer Güler

Özel Bayındır Hastanesi

Medikal Onkoloji Bölümü;ANKARA

25 Mart 2010;Antalya

HER-2 Terminolojisi

Gen: HER-2/neu Onkogeni (Rat nöroblastomundan

izole edilmiştir). Diğer adı c-erbB-2;17.kromozomun

uzun kolu üzerinde lokalize (17q21)

Kodladığı onkoprotein:p185 HER2

Protein Fonksiyonu:

Human Epidermal growth factor Receptor-2 (EGFR ailesi)

Meme kanserlerinin %20-30’unda gen amplifikasyonu

veya protein overekspresyonu görülür.

HER2

•Yüksek grade

•Kötü diferansiye

•Tedaviye direnç

•Kısa sağkalım

•Yüksek nüks riski

•Artmış beyin

metastazları

Anticancer Agents in Medicinal Chemistry 2009;9:348-55

Meme Kanseri Moleküler Sınıflama

Alt Grup %

Görülme

5yıl

DDFS %

5 yıl

OS %

Standart IHK

Luminal A 51-61 75 90 ER+,PR+,HER2-

Luminal B 14-16 47 40 ER+ ve/veya PR+,HER2+

HER2 7-9 34 31 ER ve PR-,HER2+

Basal 11-20 18 0 ER,PR,HER2-;Sitokeratin5/6 ve EGFR+

Sınıflandırılamayan

2-6 ---- ---- Tüm markırlar negatif

The Breast 2009; s:239

HER2 Pozitif Meme Kanseri

• HER2 negatif – Ortanca sağkalım

6-7 yıl

• HER 2 pozitif – Ortanca sağkalım

3 yıl

HER2’yi Hedefleyen Tedaviler

Reseptör

Yıkımı

ADCC

Sinyal

İletimi

Hücre

Ölümü

Antikor Tirozin

Kinaz İnh.

Toksin

konjugatlar

ı

Şaperon

antagonistler

Reseptör

yıkımı

K K K K K K TKI K K

Ligand Ligand Ligand

HER2 Pozitif Meme Kanseri

• Monoklonal antikor – Trastuzumab (Humanize monoklonal antikor)

• FDA onayı : 1998

• Türkiye onayı : 2003

• Oral reseptör tirozin kinaz inhibitörü – Lapatinib

• FDA onayı :2007

• Türkiye onayı :2008

• Yeni Ajanlar

Trastuzumab-Etki Mekanizması

Lapatinib: Hedefleri EGFR ve HER-2

• ErbB1 ve ErbB2’yi inhibe

eden oral tirozin kinaz inhibitörü – EGFR ve HER-2

homodimerleri ve heterodimerlerini bloke ederek sinyal iletimini engeller

– ErbB1/ErbB2 arasındaki ve diğer ErbB ailesi üyeleri arasındaki sinyal iletimini de engelleyebilir.

Rusnak DW, et al. Mol Cancer Ther. 2001;1:85-94; Xia W, et al. Oncogene. 2002;21:6255-6263.

PTEN Lapatinib

P13K

pAkt

Ras

Raf

pErk

Shc

Grb2

So8

Phospholipid cell membrane

Trastuzumab Lapatinib

Uygulama yolu IV PO

Hedef ErbB-2 ErbB-1 ve ErbB-2

Heterodimer sinyal iletiminin

inhibisyonu H E

Beyin metastazlarında etkinlik E/H E

p95 inhibitör aktivite H E

Yarı ömür 2 hafta 1 gün

Major yan etki Kardiak toksisite Minör

İlaç etkileşimleri ---- CYP3A4 inh. ve ind

Trastuzumab vs Lapatinib

(J Clin Oncol;Dec 2009)

HR- HR+

HER2 Pozitif Meme Kanseri SORUNLAR

HER2 tayini ile ilgili sorunlar

Metastaz bölgelerinin farklılığı

Beyin metastazları

İlaç yan etkileri

Kardiyotoksisite

Direnç gelişmesi

Tedaviye direnç

Kemoterapi

Hormonal tedavi

Maliyet

HER2 Tayini

Trastuzumab Kullanılması

• IHK 3+

– ≥ 30 komplet ve kuvvetli membranöz boyanma

• IHK 2+/ + – FISH,SISH,CISH,DBISH +

ASCO/CAP Kılavuzu

J Clin Oncol 2007;118-45; Breast Cancer 2009;284-7

HER2 Testi Merkezlere Göre IHK ve FISH Uyumu

IHK FISH

• Japonya % 40 % 85

• Ingiltere % 45 % 80

• Ankara* % 35

• Japonya +/- % 70

Breast Cancer 2009;16:284-7 ; * Dr Gülnur Güler

ASCO/CAP Kılavuzu J Clin Oncol Jan 2007

Primer ve Metastatik Meme Kanseri Dokularında HER2 Değişiklikleri

• 160 doku örneği

– Reseptör ve HER2 uyumsuzluğu %28

• 3 HER2 - HER2 +

• 6 HER2 + HER2 –

• 382 Metastatik Meme Kanseri

– HER2 uyumsuzluğu % 34

• 90 hasta HER2+ HER2 –

• 37 hasta HER2 - HER2 +

MacFarlane R, et al. ASCO 2008. Abstract 1000 Breast Cancer Res Treat 2009;113:301-6

BEYİN METASTAZLARI

HER2 Durumu ve

İlk Metastaz Bölgeleri

HER-2/neu

overexpresyonu -

HER-2/neu

Overexpresyonu +

Nüks yok

44.5%

31.9%

Lokorejyonel

17.8%

18.8%

Kemik

16.1%

5.8%

Akciğer

7.6%

21.7%

Karaciğer

1.7%

5.8%

Beyin

0.4%

4.3%

Kallioniemi et al., Int J Cancer 1991

HER2 Pozitif Meme Kanseri Beyin Metastazları

• Beyin Metastazları % 5-15

• Otopsi serileri % 30

• HER2+ meme kanseri % 30,7-53

J Clin Oncol 2009;27:5278-86

HER2 Pozitif Meme Kanseri Beyin Metastazlarının Moleküler Temeli

CXCR4

SDF-1α

ErbB2+ hücreler

Hamdy A zim Dubai Nov, 2008

Trastuzumab Tedavisi Beyin Metastazlarını Artırıyor mu?

• HER2+ ; Trastuzumab tedavisi alan hastalar

– Beyin metastazları oranı % 21 - % 48,1

• HER2+ ; Trastuzumab tedavisi almayan hastalar

– Beyin metastazları oranı % 20 - % 46,6

J Clin Oncol 2009;31:5278-5286

Ann Oncol 2009;10:1093

Am J Clin Oncol 2008;31:250-54

Ann Oncol 2008;19:1242-48

Ann Oncol 2009;20:56-62

Trastuzumab Direnci

HER2 Pozitif MMK

Primer direnç

Trastuzumab tek ajan kullanım :%60-%70

Trastuzumab + Kemoterapi :%30-%50

Kazanılmış direnç

Trastuzumab Direnç Mekanizmaları

• HER-2 neu reseptöründe mutasyon

• HER-2 neu reseptörlerinin ekspresyonunda azalma

• Diğer hücre içi sinyal iletim yolaklarının aktivasyonu

– IGF-1R ; VEGF (diğer)

– TGF-alfa; Neuregulin overekspresyonu (EGFR ailesi)

– Heterodimerizasyon

– MET reseptör tirozin-kinaz ;Hepatosit growth faktör

• PTEN(Phosphatase and Tensin Homolog) ekspresyonunun azalması

• P27(siklin bağımlı kinaz inhibitör) ekspresyon ve aktivitesinin azalması

• MUC4 (Membran associated mucin) ekspresyonunun artması:HER2’ye bağlanarak trastuzumab’ın bağlanmasını inhibe eder.

• pErbB2 varyantları

Anticancer Agents in Med Chemist 2009;9:348-55

Cancer Treat Rev 2009;35:121-36

Ann Oncol 2007;18:977-84

Copyright restrictions may apply. Valabrega, G et al. Ann Oncol 2007 0:mdl475v1; doi:10.1093/annonc/mdl475

A simplified illustration of key pathways involved in downstream signalling after HER2 activation

PTEN

p27

Trastuzumab Direnci- A ve B

• A: MUC 4 – HER2’nin trastuzumab

bağlanma bölgesini maskeleyebilir

• B: Rac1 – Trastuzumab’ın

indüklediği HER2 endositik downregülasyonu bozar

Experimental Cell Res Ocak 2010;1-10

C: HER ailesi ligandlarında overekspresyon ; mutant TGFbeta-1 reseptör TACE/ADAM17

fosforilasyonuna ve ligand saçılmasına neden olur.Artmış ligandlar HER ailesi

heterodimerlerinin artmasına

neden olur. D:PI3K mutasyonları;PTEN eksikliği

Trastuzumab Direnci ; C ve D

Trastuzumab Direnci-E

• P27 downregülasyonu

• IGF 1R sinyalizasyonu veya HER2/IGF 1R heterodimerizasyonu

• MET reseptör: trastuzumaba bağlı p27 indüksiyonunu engeller

0

20

40

60

80

100

12-4 3-0

PTEN IRS

Yan

ıt o

ran

ı (%

)

n=38

n=9 * *

CR+PR

SD+PD

PTEN Eksikliği - Trastuzumab Yanıtı

Nagata et al:Cancer Cell 2004;6:117-127

ORR : % 35,7 vs % 66,7

P<0.05

Trastuzumab Direnci-p95 ErbB2

• Hücre dışı bağlama bölümü yoktur

• Meme tümörlerinin

% 9’unda aşırı ekspresyonu mevcuttur

• ErbB2 + meme kanserlerinin %30’unda aynı anda eksprese edilir

• Daha kötü prognoz ve tedavi direncine neden olmaktadır

p95 HER2-Trastuzumab Direnci

p95HER2 status Yanıt var

n (%)

Yanıt yok

n (%)

Negatif (n=37) 19 (51.4) 18 (48.6)

Pozitif (n=9) 1 (11.1) 8 (88.9)

Scaltriti, M. et al. J. Natl. Cancer Inst. 2007 99:628-638; doi:10.1093/jnci/djk134

HER2+ MMK- Trastuzumab Direnci-Seçenekler

• Yeni İlaçlar – Lapatinib – Pertuzumab-2C4 (Omnitarg) – Trastuzumab –MCC-DM1: Trastuzumab’ın toksin konjuge versiyonu (ASCO 2009) – mTOR inhibitörleri

• Deforolimus • Everolimus

– Histon deasetilaz inhibitörleri • Panobinostat

– Hsp90 inhibitörleri • IPI-504(Tanespimisin)

– Selektif anjiopoietin 1 ve 2 nötralize edici peptibody AMG 386

• Trastuzumab + Yeni KT ajanı • HER2 yi hedefleyen ilaçların kombinasyonu

– Lapatinib+Trastuzumab

• HER2 yi hedefleyen ilaç+antianjiogenik ilaç kombinasyonları – Trastuzumab + Pertuzumab – Trastuzumab + Bevacizumab

LAPATİNİB Yanıtı-

Çeşitli Parametrelere Göre Yanıt

0

20

40

60

80

100

La

pa

tin

ibe

ya

nıt

ve

ren

ler

(%)

IGF-1R

100%

mutant

p53

36%

HER2

(ErbB2) (FISH+/IHC 3+)

94%

PTEN

eksikliği (IHC 0 veya 1+)

73%

80%

pErbB-2

Johnston, JCO, 2008

HER3*

100%

*p<0.05

yanıtsızlara göre

Hormonal Yol ve Sinyal İleti Yolakları Arasında Çapraz Konuşma

Adapted from Steve Johnston

SOS RAS

RAF

Basal transcription

machinery p160

ERE ER target gene transcription

ER CBP P

P P P

ER

P p90RSK

Akt P

MAPK P

Cell survival

Cytoplasm

Nucleus

ER

PI3-K P

P

P

P P

P

Cell

growth

MEK P

Plasma membrane

Anastrozole

HER2

IGFR Growth factor

Estrogen Trastuzumab

E

Activation of Pi3K/AKT survival pathway confers:

• ligand-independent activity to estrogen receptor

• inhibition of tamoxifen induced apoptosis

Endokrin Tedavi + HER2’yi Hedefleyen Tedaviler

1. TAnDEM Study: Anastrozol ± Trastuzumab (No:207)

A+T A---T A

PFS 28.5 ay 25.5 ay 17.2 ay

p value 0.0479 0.0404

2. EGF30008;Letrozol + Lapatinib vs Letrozol + Placebo

Letrozol+Plasebo Letrozol+Lapatinib p değeri

PFS 3.0 ay 8.2 ay 0.019

Klinik yarar %29 %48 0.003

MALİYET

• Adjuvan Trastuzumab : 1 yıllık maliyet

–40.000-50.000 US Dolar ilaç +

–5000-15.000 İzlem ve monitorizasyon

• Lapatinib

–Aylık tedavi maliyeti:2700 US Dolar

Value in Health 2009;12:637-40

SONUÇ

• HER2 pozitif meme kanseri tedavisinde hedefe yönelik ajanların tedaviye eklenmesi hastalığın prognozunu olumlu yönde etkilemiştir.

• Her tedavide olduğu gibi , bu tedavilerde de tedaviye direnç gelişmesi ve yan etkiler görülmektedir.

• Hem adjuvan tedavide (TEACH,ALTTO vd) hem de metastatik meme kanserinde (yeni HER2 hedefleyici tedaviler, yeni kombinasyonlar) çok sayıda yeni çalışma devam etmektedir.

• Meme kanserinin tüm alt gruplarında idame tedavisi gerekli

Gelecekteki Tedaviler

20. yüzyıl

Sitotoksik tedaviler

Radyoterapi

Hormonal tedaviler

Cerrahi

21. yüzyıl

Onkogen bazlı tanılar

Hedef tedaviler

Hastaya özel tedavi yöntemleri

Bugün

Teşekkür ederim