hepatitis virales...simplificarse la evaluación inicial de los pacientes incluyendo la detección...
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Prof. Dr. Marcelo Corti
Jefe División HIV/SIDA
Hospital de Enfermedades Infecciosas F. J. Muñiz, Buenos Aires, Argentina
HEPATITIS VIRALES
• VIRALES
• FARMACOS
• AUTOINMUNES
• ALCOHOLICA
• E.H.N.A.
HEPATITIS
HEPATITIS
• VIRALES
• FARMACOS
• AUTOINMUNES
HEPATITIS VIRALES
HEPATOTROPOS
• HAV-HEV-HBV-HCV-HDV
NO HEPATOTROPOS
CMV- EBV- HSV
VIRUS HAV HEV HBV HCV HDV HXV
GENOMA RNA RNA DNA RNA RNA
TRANSMISION FECAL - ORAL PARENTERAL ?
PERSIST. VIRAL NO NO SI SI SI ?
CIRROSIS NO NO 20-30% 20-30% ?
H.C.C. NO NO SI 20-30%
LINFOTROPISMO SI 20-30%
SEXUAL
PERINATAL
HEPATITIS VIRALES
CRIPTOGENETICAS
SIEMPRE DESCARTAR
HEPATITIS AUTOINMUNE
HEPATITIS POR FÁRMACOS
Característica HAV HBV HCV HDV HEV
Genoma RNA DNA RNA RNA RNA
Transmisión Enteral Parenteral Parenteral Parenteral Enteral
P. incubación (días) 15-49 30-160 14-182 21-49 15-60
Fallo fulminante <1% <1% Raro 2-7.5%
<1% (30%)
Persistencia viral No Sí Sí Sí No
Hepatitis crónica No Sí Sí Sí No
HEPATITIS VIRALES
• Epidemiológico
• Clínico
• Bioquímico
• Ultrasonográfico
• Serológico
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
- DIAGNOSTICO
HEPATITIS VIRALES
EPIDEMIOLOGÍA - HAV
• Fecal-oral
• Intrafamiliar o intrainstitucional
• Sexual (anal-oral) y parenteral (ADIV)
• No existe pasaje a la cronicidad
HEPATITIS VIRALES
EPIDEMIOLOGÍA - HAV
AGUA Y ALIMENTOS
CONTAMINADOS
FUENTE
COMUN
BROTES
EPIDEMICOS
INDIVIDUOS
SUCEPTIBLES
PREPARACION DE ALIMENTOS
POR INDIVIDUOS INFECTADOS
AGUAS CONTAMINADAS
CON MATERIA FECAL
MOLUSCOS BIVALVOS
CONTAMINADOS
EPIDEMIOLOGÍA - HAV
HEPATITIS VIRALES
EPIDEMIOLOGÍA - HBV
• Sexual, parenteral, perinatal y horizontal
• Sangre, fluídos vaginales y menstruales, saliva y semen (pacientes infectados) han demostrados ser potencialmente
infecciosos
• El pasaje a la cronicidad depende de la edad de adquisición de la infección
HEPATITIS VIRALES
EPIDEMIOLOGÍA - HBV
Recuperacíón
Hepatitis Subclínica
Hepatitis Fulminante
Hepatitis Aguda
INFECCION AGUDA
Infección Crónica MUERTE
Riesgo Relacionado con la Edad de la Infección
Evolución Neonatos, %
Niños, % Adultos, %
Portador Crónico
90 20 < 5
Recuperacíón 10 80 > 95
HEPATITIS VIRAL – HBV
EVOLUCIÓN
• Embarazadas: 0.12%
• Bancos de sangre: 0.21%
PREVALENCIA DE HBs Ag
EN ARGENTINA (2006)
HEPATITIS VIRALES
EPIDEMIOLOGÍA - HCV
• En Argentina, 1% a 1,5% de la población está infectada por HCV
• Baja prevalencia (< 2%)
• > de 400 000 personas infectadas
• 6 a 7 de cada 10 ignoran su condición serológica
HEPATITIS VIRALES
EPIDEMIOLOGÍA - HCV
• Desde el punto de vista epidemiológico, hoy se considera a la infección por VHC como una infección de transmisión sexual
• También debe señalarse el riesgo de transmisión vertical que es de 4% a 8% pero se incrementa a 17% a 25% en pacientes coinfectadas VIH/VHC
• Cuando se considera la prevalencia global, un 60% a 70% pacientes están infectados por el genotipo 1
• En Argentina predomina el genotipo 1b
• Globalmente existen 80 a 150 millones de pacientes con infección crónica por VHC con viremia detectable
HEPATITIS VIRALES
EPIDEMIOLOGÍA - HCV
• Desde el punto de vista diagnóstico debe simplificarse la evaluación inicial de los pacientes incluyendo la detección de anticuerpos contra VHC, identificación del genotipo, carga viral (CV) y grado de fibrosis
• Teniendo en cuenta el efecto deletéreo que cada uno de estos virus ejerce sobre la historia natural del otro, el tratamiento de la hepatitis por VHC debe considerarse en todo paciente coinfectado con VIH
HEPATITIS VIRALES
EPIDEMIOLOGÍA - HCV
• Sexual, parenteral y perinatal
• 30-40% de los casos la vía de infección no puede ser confirmada
• 85% de los casos existe pasaje a la cronicidad
HEPATITIS VIRALES
EPIDEMIOLOGÍA - HCV
Source: Sentinel Counties, CDC
Sexual 15%
Otras 1%*
Desconocida 10%
ADIV 60%
Transfusional 10% (antes screening)
* Nosocomial; iatrogénica; perinatal
Centers for Disease Control and Prevention
Ocupacional 4%
HEPATITIS VIRALES
EPIDEMIOLOGÍA - HCV
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
Total
PREVALENCIA DE HCV EN
BANCOS DE SANGRE
HEPATITIS VIRALES
EPIDEMIOLOGÍA - HDV
• Parenteral, sexual y perinatal
• Require la infección previa por virus B (sobreinfección) o puede ser concomitante (coinfección)
• Poco común en nuestro medio
• En Buenos Aires: 12% de ADIV
HBsAg (+) son anti HDV (+)
HEPATITIS VIRALES
EPIDEMIOLOGÍA - HDV
HEPATITIS VIRALES
EPIDEMIOLOGÍA - HEV
• Fecal-oral
• Curso clínico similar a la hepatitis A
• Más frecuentes formas colestásicas
• 30% de hepatitis fulminante en embarazadas (3er trimestre)
• Se desconoce la real incidencia en Argentina
• No existe pasaje a la cronicidad
HEPATITIS VIRALES
EPIDEMIOLOGÍA - HEV
• Período de incubación
• Período prodrómico
• Período de estado
• Período de convalescencia
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
CLÍNICA
Hipertermia
Prurito
Dolor HD
Ictericia
Astenia
Anorexia
Náuseas y vómitos
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
CLÍNICA
Hipertermia
HAV CMV-EBV
HAI
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
CLÍNICA
Prurito
Cuadros colestáticos
Cuadros prolongados
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
CLÍNICA
Dolor en HD
10% de los casos
Formas anictéricas
(Diag. Dif. colecistitis aguda)
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
CLÍNICA
ANICTERICA
NECROSIS? COLESTASIS?
ICTERICA
HEPATITIS VIRAL AGUDA
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
CLÍNICA
Ictericia
Coagulopatía
Hepatitis aguda grave
+
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
CLÍNICA
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
LABORATORIO
HEMOGRAMA
V.S.G.
BILIRRUBINA
ALAT / ASAT
FAL
GAMMA GLUTAMIL TRANSPEPTIDASA
TIEMPO DE PROTROMBINA / FACTOR V
FAN - ASMA ACTINA- LKM-1
Linfomonocitosis
Hepatotropos CMV EBV
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
LABORATORIO
VSG
Colestasis CMV-EBV HAI
Otras causas
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
LABORATORIO
Aumento de BT
Colestasis? Necrosis?
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
LABORATORIO
Aumento de transaminasas
>10 x VLN (período de estado)
>ALAT que ASAT
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
LABORATORIO
HEPATITIS VIRAL AGUDA
HEPATITIS CRONICA HBV
HEPATITIS AUTOINMUNE
HEPATITIS MEDICAMENTOSA
OBSTRUCCION BRUSCA DEL COLEDOCO
ENF DE WILSON
"HIGADO CARDIACO"
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
LABORATORIO
ALAT > 10
* COLESTASIS
* CMV
* EBV
F A L
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
LABORATORIO
GT > 2gr%
HAV
dd con HAI
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
LABORATORIO
T. de Quick
Colestasis? Necrosis?
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
LABORATORIO
TIEMPO DE QUICK
II V VII X
TIEMPO DE QUICK
FACTORES K DEPENDIENTES
FACTOR II
FACTOR VII FACTOR X
FACTOR V
NO ES K DEPENDIENTE
ES DE SINTESIS HEPATICA PURA
VII II X
K
V
TIEMPO DE QUICK
COLESTASIS
T.Quick: BAJO K Dep.: BAJOS
FV: NORMAL
TIEMPO DE QUICK
INSUFICIENCIA HEPATICA
T.Quick: BAJO K Dep.: BAJOS
FV: BAJO
K K
V K
VII II X
V
Pared vesicular engrosada
1 - 15 días: 50%
Adenopatías LHD-PC: 90%
Esplenomegalia: 25%
Ascitis: 3%
Hepatomegalia
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
HALLAZGOS ECOGRÁFICOS
Hepatitis viral aguda
Obstrucción brusca del colédoco
Hígado de estasis
Dolor HD Y ALAT > 10
U. S.
C.C. “compatible” c/ Hepatitis Viral Aguda
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
HALLAZGOS ECOGRÁFICOS
ANTI HAV IgM
ANTI HBc IgM
HBsAg
ANTI HCV
HCV RNA
ANTI HDV
ANTI HEV
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO
HAV - SEROLOGíA
ANTI HAV IgM
PROMEDIO: 120 DIAS
DIAGNOSTICO DE INFECCION AGUDA
13.5% MAS DE 200 DIAS (Títulos bajos)
HAV - SEROLOGíA
ANTI HAV IgG
APARECEN JUNTO CON LOS ANTI HAV IgM
PERMANECEN TODA LA VIDA
SU PRESENCIA AISLADA SIGNIFICA
INFECCION CURADA / VACUNADO
PROTECCION ANTE RE-INFECCIONES
INMUNE: NO REQUIERE VACUNA
HAV - SEROLOGíA
Virus no hepatotropos
Hepatitis autoinmune
Hepatitis medicamentosa
Otras causas (Obstrucción
aguda del colédoco, hígado “isquémico”, enfermedad de Wilson, hepatitis alcohólica)
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Hipertermia
Adenomegalias generalizadas
Faringitis
Esplenomegalia (>13cm)
Linfomonocitosis
FAL elevada
VCA IgM CMV IgM
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
POR EBV y CMV
Virales (HBV-HCV)
Autoinmune
Fármacos
Otras
HEPATITIS CRÓNICAS
Anti-HCV: Infección pasada(curada) o actual
RNA-HCV cuantitativo:
Infección actual
Genotipos (1-6)
Diagnóstico HCV
Símil hepatitis aguda
Fracaso hepático agudo
Hepatograma alterado o hepato-esplenomegalia
Asintomática
Formas de presentación
HEPATITIS AUTOINMUNE
Mujeres
Hipergamma
Marcadores virales (-)
Ictericias previas
Autoinmunidad extrahepática
ASAT > ALAT
Hepatopatía
crónica
(US/Ex. físico)
HEPATITIS AUTOINMUNE
-metildopa Amoxicilina-clavulánico Amiodarona Carbamacepina Halotano Fluconazol-Ketoconazol Estatinas Isoniacida Nimesulida-Diclofenac Inhibidores de la proteasa
HEPATITIS x FÁRMACOS
COLESTASIS HEPATITIS
NO OLVIDAR LAS HIERBAS MEDICINALES
HEPATITIS x FÁRMACOS
CHAPARRAL HIERBAS CHINAS JI BU HUAN EPHEDRA GERMANDER SENNA SCUTELLARIA
HEPATITIS x HIERBAS MEDICINALES
Cocaína Extasis Esteroides anabólicos
HEPATITIS x DROGAS ILÍCITAS
Anterógrado Retrógrado
ALAT ASAT LDH
BI
HÍGADO CARDÍACO – HÍGADO DE
ESTASIS
IAM Insuficiencia cardíaca congestiva
Coronariopatía avanzada Fibrilación auricular
Pericarditis constrictiva Tromboembolismo pulmonar
Hipovolemia
HÍGADO ISQUÉMICO
Hipertemia Dolor abdominal
Leucocitosis con neutrofilia ASAT > ALAT FAL x 2
VSG acelerada
HEPATITIS AGUDA ALCOHÓLICA
Listeria monocytogenes
Mycoplasma pneumoniae
Chlamydia
Treponema pallidum
Herpes Virus I y II
Sarampión
OTRAS HEPATITIS
Diagnóstico diferencial
Virus no hepatotropos
Hepatitis autoinmune
Hepatitis x fármacos
Otras causas (Obstrucción
aguda del colédoco, hígado “isquémico”, enfermedad de Wilson, hepatitis alcohólica)
HEPATITIS VIRAL AGUDA
Hepatitis viral
Hepatitis autoinmune
Hepatitis x fármacos
Ante varios episodios de hepatitis
¿ en que pensar?
Transmisión Clínica
HBV HCV HEV HSV
HEPATITIS VIRALES y EMBARAZO
Gravedad
Ictericia Astenia
Anorexia Náuseas/Vómitos
QUICK < 50% FACTOR V < 50%
US/TAC Hígado pequeño, heterogéneo,
nódulos de regeneración, ascitis
HEPATITIS VIRAL AGUDA
Medidas generales
Tratamiento específico
Tratamiento
HEPATITIS VIRAL AGUDA
Reposo Dieta
Fármacos Aislamiento Internación
(hepatitis aguda grave)
Medidas generales
HEPATITIS VIRAL AGUDA
Corticoides (HAV colestásica)
Trasplante hepático
HEPATITIS VIRAL AGUDA
Clasificación
Fulminante: Inicio de la encefalopatía en los primeros 14 días luego de la
coluria-ictericia
Subfulminante: Inicio de la encefalopatía entre los 14 días y los 3
meses luego de la coluria-ictericia
HEPATITIS VIRAL AGUDA
• En el subgrupo de pacientes coinfectados por VIH/VHB se considera que la TARGA debe indicarse demanera independiente del nivel de CD4
• En este grupo de pacientes es de elección la administración de un esquema de TARGA que incluya al menos 2 FARV con actividad contra VHB, comoTDF + emtricitabina o TDF + lamivudina, más una tercera droga activa frente al VIH de forma independiente de la situación virológica o del cuadro histológico de la hepatopatía
Si estuviera contraindicado el TDF por nefropatía, se puede utilizar el entecavir junto con un esquema efectivo de TARGA.
HBV - TRATAMIENTO
Tratamiento actual del virus C con AAD Algunos conceptos
Unica infección viral crónica que se puede curar con tratamiento farmacológico
Curación actual >95%,vía oral, muy bien tolerado
Posible regresión de la fibrosis (aun en cirrosis)
Posible re-infección
Elastografía hepática
(Fibroscan®) *
Ecografía
RMN elastográfica
NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease)
(edad, ALT, AST, Albúmina, Plaquetas y BMI)
FIB-4 (Edad, AST, ALT Plaquetas. Edad x AST/
Plaq x ALT)**
Punción biopsia hepática
No invasiva Invasiva
Determinar el estadio de la fibrosis previo al tratamiento ¿Hay cirrosis?
* 12 Kpascales: cirrosis ** < 1.45: descarta cirrosis
Bedossa P, et al. Hepatology 1994;19:1262–71; Asselah T, et al. Gut 2009;58:846–58
Fibrosis evaluados por Metavir
F2 Fibrosis portal con escasos tabiques o septos
F1 Fibrosis portal F3 Fibrosis portal con fibrosis septal
F4 cirrosis
Metavir
Compensada con o sin varices
Descompensada Ascitis Hemorragia variceal Encefalopatía
Bedossa P, et al. Hepatology 1994;19:1262–71; Asselah T, et al. Gut 2009;58:846–58
Fibrosis evaluados por Metavir
F2 Fibrosis portal con pocos septos
F1 Fibrosis portal F3 Fibrosis portal con fibrosis septal
F4 cirrosis
Metavir
Compensada con o sin varices
Descompensada Ascitis Hemorragia variceal Encefalopatía
Predisposición al HCC
Elastografía hepatica (Fibroscan)
Indolora Rápida ( entre 5 y 10’) Ayuno de 3 Hs Resultado inmediato
FIBROSCAN: fundamentos
Hígado normal-blando Alta viscocidad Baja velocidad Baja rigidez
Hígado cirrótico-duro Baja viscocidad Alta velocidad Alta rigidez
Anomalías ecográficas sugestivas de cirrosis
Superficie hepática irregular Ecoestructura heterogenea Alteraciones en la morfologia (hipertrofia-atrofia) Lobulo caudado ( > de 50 mm)
2/3 :alta sensiblilidad
Indicaciones de tratamiento
AAEEH:
¨Todos los pacientes con hepatitis crónica por HCV…..deben ser
tratados independientemente del nivel de la fibrosis hepática”
OMS: recomendaciones en julio 2018:
¨Ofrecer tratamiento a todas las personas mayores de 12 años(excepto mujeres embarazadas ), independientemente de la
étapa de la enfermedad¨
Ministerio de salud de la nación “Generar acceso universal para el tratamiento de la hepatitis C
independientemente del estadío de fibrosis¨
Indicaciones de tratamiento
AAEEH:
¨Todos los pacientes con hepatitis crónica por HCV…..deben ser
tratados independientemente del nivel de la fibrosis hepática”
OMS: recomendaciones en julio 2018:
¨Ofrecer tratamiento a todas las personas mayores de 12 años(excepto mujeres embarazadas ),independientemente de la
étapa de la enfermedad¨
Ministerio de salud de la nación “Generar acceso universal para el tratamiento de la hepatitis C
independientemente del estadío de fibrosis¨
Sin restricciones para paciente sin cobertura de salud
Con restricciones para pacientes con cobertura
médica con poco daño hepático
• Criterios establecidos para iniciar esquemas de tratamiento libres de
interferón (DAD)
• Monoinfectados con estadios de fibrosis: F3-F4
• Coinfectados (VIH-VHC) con estadios de fibrosis: F2 a F4
• Cirrosis descompensada (a tratarse en centros de trasplante)
• Personas con trasplante hepático. Receptores o trasplantados de otros órganos
• Manifestaciones extrahepáticas clínicamente significativas, independientemente del estadio de fibrosis
• Personas en hemodiálisis
• Profesionales de la salud que realizan procedimientos con riesgo de transmisión
HCV - TRATAMIENTO
Manifestaciones clínicas extrahepáticas graves
• Crioglobulinemia con compromiso ocular, pulmonar o SNC o periférico
• Porfiria cutánea tarda
• Liquen grave (compromiso de las mucosas)
• Glomerulonefritis membranoproliferativa, proteinuria o síndrome nefrótico
• Poliarteritis nodosa
• Linfomas
HCV - TRATAMIENTO
IFN 6 m
IFN 12 m
IFN+RBV 6 m
IFN+RBV 12 m
PEG 12 m
PEG+RBV 12 m
PI+PEG +RBV
6-12 m
sin IFN 3 m
68-75
54-56
39 42
34
16
6
90
1986 1998 2002 2001 2011 2013
Tasa
de
SV
R (
%)
Adaptado de Strader DB, et al. Hepatology 2004;39:1147-71. INCIVEK [PI]. Cambridge, MA: Vertex Pharmaceuticals; 2013. VICTRELIS [PI]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co; 2014. Jacobson I, et al. EASL 2013. Ámsterdam. Países Bajos. Póster #1425. Manns M, et al. EASL 2013. Ámsterdam. Países Bajos. Oral #1413. Lawitz E, et al. APASL 2013. Singapur. Oral #LB-02; Afdhal N, et al. N Engl J Med 2014; 370: 1889-98; Kowdley K, et al. N Engl J Med 2014; 370: 1879-88.
SMV+PEG +RBV
6-12 m
80-81
2015
SOF+PEG +RBV 3 m
94-99
Estudios No Comparables
RVS (curación) en hepatitis C
Drogas anti-HCV
1. McCauley JA, et al. Curr Opin Pharmacol. 2016;30:84-92. 2. Eltahla AA, et al. Viruses. 2015;7:5206-5224.
3. Gitto S, et al. J Viral Hepat. 2017;24:180-186.
Tipo de inhibidor
Sufijo Drogas
Inhibidor de proteasas NS3/4 (1)
-PREVIR Glecaprevir, grazoprevir,
paritaprevir, simeprevir, voxilaprevir
Inhibidor de polimerasas NS5B Polymerase[2]
-BUVIR Nucleótido: sofosbuvir No nucleósido: dasabuvir
Inhibidores de NS5A[3] -ASVIR
Daclatasvir, elbasvir, ledipasvir, ombitasvir, pibrentasvir, velpatasvir
Esquemas disponibles
Sofosbuvir/Daclatasvir (SOF/DCV) Ombitasvir/Paritaprevir-r/Dasabuvir (OMV/PTV-r/DSV)
Ledipasvir/Sofosbuvir (LDV/SOF)
Elbasvir/Grazoprevir ( EBR/GZR)
Sofosbuvir /Velpatasvir( SOF/VEL)
Sofosbuvir /Velpatasvir/Voxilaprevir (SOF/VEL/VOX)
Glecaprevir/Pibrentasvir (GP)
De acuerdo a genotipo,subtipo, tratamientos previos y presencia o ausencia de cirrosis
Guías 2018 AAEEH
• En pacientes coinfectados por el VHC se recomienda iniciar la TARGA de manera independiente de la cifra de linfocitos T CD4+
• En pacientes que precisan tratamiento de la hepatitis C, en general es preferible iniciar la TARGA antes
• En pacientes coinfectados por VIH/VHB se debe iniciar la TARGA incluyendo TDF y FTC o 3TC
HCV - TRATAMIENTO
• En pacientes con hepatopatía crónica y función hepática conservada, incluída la cirrosis clase A de Child, se puede utilizar cualquier FARV (A-I), de los disponibles en la actualidad
• En pacientes con insuficiencia hepatocelular, los INI no potenciados no precisan ajuste de dosis y son los fármacos de elección. Los IP potenciados presentan mayor margen terapéutico que los ITRNN
• Excepto sofosbuvir, todos las otras DAD actualmente utilizadas (simeprevir, daclatasvir, ledipasvir, paritaprevir, ombitasvir y dasabuvir) presentan interacciones farmacocinéticas significativas con los FARV que pueden obligar a ajustes de dosis o contraindicar la coadministración
• Tratamientos de 8, 12 o 24 semanas se cura el 95% de los pacientes
HCV - TRATAMIENTO
Gracias!!!!!