hepatitis c en niños dra adriana afazani “12º reunión anual unidades centinela para hepatitis...

Hepatitis C en Niños

Dra Adriana Afazani

“12º Reunión Anual Unidades CentinelaPara Hepatitis Virales”

Buenos AiresNov.2003

HEPATITIS C EN PEDIATRIACaracteristicas de la infección

Enfermedad leve o asintomática Remisión espontánea en <10% Leve alteración de la ALT Baja carga viral* Fibrosis ↑con tiempo evolución Cirrosis poco frecuente

*Fluctuaciones de la viremia

Factores de riesgo ≠ de los adultos

Transmisión perinatal

Historia Natural

Presencia de severa fibrosis/cirrosis

Tratamiento óptimo NO bien definido

En pediatría

Historia NaturalModo adquisición del virusComplicaciones

HEPATITIS C EN NIÑOSEpidemiología

Prevalencia global = 3% (0,1 – 5%)En Pediatría = 0,2 – 0,4 % (CDC)(r: 0 – 14,5)

< 12 años >12 años

Seroprevalencia – fuente infecciónVertical = 5% Transfundidos =10/20% - 50/95%Sin factores riesgo=0% - 14,5%Contactos fliar adulto= 0% - 6,5% niños = 2,2% - 3,7%

Hepatitis C – Transmisión vertical

Factores de riesgo

Hitoshi 2001

Grado ViremiaAlta 8 / 46 (> 10⁶ copias / ml) Baja 0 / 27 (< 10⁶ copias / ml)

p= 0,019n= 73

Infección vertical = Persistencia anti HCV >18 meses y/oRNA–HCV PCR (+) repetida por lo menos x 2 separadas3 - 4 meses en niños >2 meses de edad

Coinfección HIV 14% ( 9% - 100%)

Riesgo global 5 %HCV(+) = 5% - 10%RNA-HCV(+)= 9% -50%

Italia 5,6%Japón 6,9%Otros 3,1%

DEV (si / n o)8,6% / 3,4%

Hepatitis C – Transmisión verticalFactores relacionados

Genotipo

Enfermedad activa

Procedimientosinvasivos

PartoVaginal =4,3%

Cesárea = 3,0%Yeung 2001,Hepatology

Complicaciones Parto

REM >6hsHealy 2001

Viremia10⁵ - 10⁶ copias/ml

Madre RNA HCV ⊕HIV ⊖ = 6,2%

HIV ⊕ = 15,8% Dore,BNJ 1997

Transmisión vertical

PartoVaginal = 4,3%Cesárea = 3,0%

AlimentaciónPecho - Fórmula similares

RNA HCV PCRen leche materna

KumarJHepatol’98

Yeung et al.Hepatology 2001

HEPATITIS C EN NIÑOS

Infección HCV Vertical

020406080

100120

Transaminasasn= 90

TovoJID 2000 Hallazgos clínicos

n= 104VIREMIA

Persistente Intermitente No detectableNº niños 54 44 6Edad (meses) 49,5 45,8 62,7ALT 43 / 49(88%) 32 / 38(84%) 1/3 (33%)HIV materno 29 / 49(59%) 26 / 44(59%) 4/5 (80%)Viremia materna 17 / 23(74%) 25 /32(78%) 3/3(100%)

77.1

45.5

31.9

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

> 2 años

TG

P U

I/ m

l

Persistente Intermitente no detectable

Transmisión madre - hijo

Viremia transitoria sin infección

Infección aguda ↑ALT - RNA HCV ⊕

⋎ resolución espontánea precóz⋎ resolución espontánea tardía⋎ enfermedad hepática progresiva

Evolución viremia



Transmisión Madre Hijo - EvoluciónResti, Jara et alJMedVirol 2003

1990 – 1999n = 705 centros

europeos

Seguimiento = >24 meses62 / 70

Cronicidad 81%RNA HCV ⊕ ALT =N 10%

ALT = ↑ 71%Asintomática

11 niños biopsia = leve

ViremiaPCR HCV ⊖ 13 / 62

ALT = normal(< 30 meses)

ALT ↑= 93% (1er año)

anti -HCV⊕62 niños

HEPATITIS C EN NIÑOSEvolución

Jara,ClinInfectDis 2003

7 centros Europeos

n= 224 niñosRNA HCV ⊕

Tiempo evolución = 18 años

Anti HCV ⊕Asintomáticos = 87%ALT ↑ = 48%

ALT = NPCR = ⊖

6%

Biopsia 92p - Fibrosis< 15 años = 1,5 ± 1,3> 15 años = 2,3 ± 1,2

Infección HCV Biopsia

Años de evolución Estadio

Estadio / años = progresión ( puntaje Metavir )

Progresión = 0,142 / año

Cirrosis ( media = 28 años )

Fibrosis significativa > 10 años

Guido M- 2003AmJGastroenterol

HEPATITIS C - FIBROSIS

SexoGenotipo

Ruta infección No correlaciónGrado fibrosis

n= 112

HEPATITIS C EN NIÑOS Guido M. JHepatol 2001

Grado Fibrosis F 0 F1 F2 F3-4

Nº niños (%) 25(22,3) 57(50,9) 24(21,4) 6(5,3)Edad infecc. (años) 7 4 9 4 10 5 2010 Duración HCV(años) 4,0 7 8 16

Fibrosis significativarequiere más de 10 años

Fibrosis

Progresión de fibrosis n = 13 niños con biopsias secuenciales

Progresión 7/ 13

Años entre biopsias = 1 a 17 años

Fibrosantes : rápidos medios lentos

La estimación teórica no concuerda con la evolución individual

Fibrosis significativa>de 10 años evolución

3 niños,trasmisión verticalCirrosis descompensada4, 6 y 11 años de vida

BirnbaumNEJM2000


HEPATITIS C EN NIÑOSHEPATITIS C EN NIÑOS

Histología:Histología:< necroinflam.< necroinflam.< fibrosis< fibrosis

>posibilidad de respuesta>posibilidad de respuestaal tratamientoal tratamiento

HCCHCC

con qué tratarcon qué tratar

CirrosisCirrosis

EvitarEvitar

Pocos efectos adv sPocos efectos adv s

HábitosHábitos : alcohol - drogas : alcohol - drogas

20 ó 30 años

RN

a quién tratara quién tratar

Evolución

< edad a la< edad a lainfeccióninfección

mayor

expectativa

de vida

Tratamiento

NiñoNiño AdultoAdulto

cuando tratarcuando tratar

HEPATITIS C EN NIÑOS Tratamiento

❖ Baja remisión espontánea < 10% ❖ Prevenir la progresión de la enfermedad severa en años ❖ Posibilidad desarrollo de cirrosis y HCC

Objetivo: Suprimir la viremia Normalización de ALT curación

HEPATITIS C EN NIÑOSHEPATITIS C EN NIÑOS

Tratamiento

Criterios de inclusión

Mayores de 2 años Anti – HCV positivo RNA HCV positivo ALT elevados Biopsia : fibrosis

Hepatitis C

Riesgos de la terapia

Tratamiento

Interferón alfa en niños

Dosis = 80 19% teórica

Neutropenia 64%Trombocitopenia 12%< Peso 64%Trast. Crecim. 46%

Aparición LKM 1 7%

Trastorno crecimiento

Afecta igual Prepúber Púber

100% recuperan en 1 a 2 años


Jara,P

HEPATITIS C EN NIÑOSInterferón Monodroga

Jacobson, JPGN 2002

Revisión ´90 - ´0020 trabajos y 22 abstracts

Edad: 2 – 21 añosPCR positiva

n 366 tratados

TR fin tto 54% TRS 36%

Genotipo 1 n 71 RS 27% NR 48% Rec. 25%

Genotipo No 1 n 20 RS 70% NR 15% Rec. 15%

n 105 controles remisión espontánea = 5%

Tratamiento con Interferón

Evolución viremia

n= 43

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0102030405060708090

100

basal 4to mes 12meses

24%

49%

22,5%

6 mesesPost IFN

n=40

MadridLa Paz


Factores de respuesta sostenida

Respuesta sostenida

Genotipo 1

No 1

38 / 148 25,6 %

29 / 45 57,7 %

HEPATITIS C EN NIÑOSTratamiento Interferon

Ribavirina + IFN en niñosChristenssonClinInfectDis2000 Lackner JPGN 2000

n= 11 niñosex - oncológicos

IFN= 5MU/m2, 3 v x semRiba= 15mg /Kg /dia

Anemia hemolítica 1 /11

Genotipo nº Resp.Sostenida (+ 12 meses) 3a 5 TODOS1b 4 21a 1 04 1 0

n=12 niñosex - oncológicos

IFN= 6MU/m2, 3 v x semRiba= 15mg /Kg /dia

Anemia hemolítica 4 /12

48 sem.

Resp. Sostenida 6 / 12

Resp. Sostenida 7 / 11


HEPATITIS C EN NIÑOSIFN + Ribavirina

n = 59 niñosKelly,Hepatology 2001

IFN = 3 MU/ m2 / 3v x semRibavirina = 8 mg/Kg /dia 12 mg/Kg /dia 15 mg/Kg /dia

33% 35% 45%

Respuesta

IFN= 3MU / m2 3v x semRibavirina 15 mg /Kg. /dian= 12

Respuesta completa sostenida 70 %

vs. 18 % con IFN como monoterapia

12 meses

BoñorosiJHepatol 2001


Wirth, Hepatology 2002 41 niñosRNA HCV ⊕

Edad: 2 – 16 años

Efectos AdversosAnemia= Hb 1,3gr( no susp. Tto)Hipertiroidismo = 10.7% Pérdida peso = <5% del peso basal Crecimiento <1,6 cm para Pc50

FuenteParenteral 16Vertical 21Desconocida 4

IFN = 3 – 5 MU/m2 3 v x sem.RBV = 15 mg/ Kg / dia

12 meses


Wirth, Hepatology 2002

41 niñosRS global = 61%

Genotipo 1 = 18 / 34 RS 52,9%Genotipo 2 – 3 = 7 / 7 RS 100%

RESP ALT normal 66,6%ALT elevada 58,6%Parenteral 56,3%Vertical 66,6%Desconcida 50%


Peg IFN + Ribavirina

Tratamiento

Peg IFN = 1 μg /Kg / semanaRibavirina = 15 mg/ Kg / díaDuración: G1 – 4 = 48 semanas G2 – 3 = 24 semanas

Respuesta fin ttoG1-4 = 71%

G3 = 100%

Jara P. 2003

Fuente vertical = 69% sanos = 80%Leucemia = 20%

RS (6 m post tto) G3 = 100%G1 – 4 = 72%

n= 30 pac. (3 – 16 años)

Factores Predictivos Respuesta

Carga viral bajaViremia 12 sem.

HEPATITIS C EN NIÑOSTratamiento

Peg IFN + RBV

Efectos Adversos•Anemia= Hb 1,4gr( no susp.RBV)• Neutropenia<1000 = 20% ( Peg) •Hipertiroidismo = 7% •Pérdida peso = 5% del peso basal •Crecimiento <1,6 cm para Pc50

Suspensión tratamiento 3 / 30 pac

Jara P 2003


Hospitales Garrahan – Posadas – Niño San Justo – Mendez

Buenos Aires

1990 - 2002

HEPATITIS C EN NIÑOSEnero 1990 – Diciembre 2002

IgG anti-HCVn= 94 niñosEdad m = 8 años

Sexo V = 49 M = 45

Fuente Infección Vertical = 42 Transfusión = 47 Hemodiálisis = 28Desconocido = 3

Forma de PresentaciónHepatitis = 4/ 94 Hepatomegalia = 15/ 94 Hepatoesplenom.= 4/ 94ALT elevadas = 39/ 94

Enfermedad de BaseIRC= 28p (30%) Diálisis 2 8 p Tx renal 17 p

Hematológicos = 10p (10,6%)HIV materno = 42 (45%)Otros = 14 p (14,9%)


anti – HCV⊕ n= 94pac.

RNA HCV PCR 54 niñosNested PCR 10 niños 64 ( 68%)

GENOTIPOn= 25 pac. ➯

1 a = 10 pac.1 b = 10 pac.2 a = 1 pac.3 a = 4 pac.

≫ 1 = 80%

Transmisión madre - hijo1990 – 200242 niños HCV+

F= 24 pM= 19 p

Edad al Diagnóstico< 2 años = 1- 13 meses 25 pac.x = 3,5 meses mediana= 2m>2 años = 2 – 14 años 18 pac. x = 6 años mediana = 3 años

Antecedentes Maternos DEV = 20 Pareja DEV = 8 Transfusiones = 3 HIV + HCV = 26


Transmisión madre - hijon = 4 2 niños

Forma de Presentación

Asintomática

ALT ↑ = 19 pac.

ALT (N) = 21 pac.

Catastro = 33 pac.

Exámen Fisico al Diagnóstico

Normal = 35 pac.

Hepatomegalia = 5 pac.

Hepatoesplenomeg. = 3 pac.


Infección en niñossubestimada

HEPATITIS C EN NIÑOSTransmisión madre - hijo

42 / 94 niños

Antecedentes materno*DEV = 20Pareja DEV = 8Transfusiones = 3s/factores riesgo = 11 *coinfección HIV+HCV = 22

Genotipo 10 / 42 G 1 = 7p. 1 a = 5 1 b = 2 G3a = 3

Serologíaanti HCV = 42 niñosHCV PCR = 34 niñosNegativo = 16 / 34Positivo = 18 / 34

PCR ⊖ en seguimiento10 / 18 niños< 2 años = 82 - 5 años = 4> 5 años = 1

Media 23 meses

Niños HIV+HCV= 17Seguimiento: 7 p HIV⊖ 4 HIV⊖ /HCV ⊖ 2 HIV⊖ / HCV ⊕


05

101520253035404550

3 6 9 12 18 24 30 40

meses

TG

P =

UI

/ ml

RNA – HCV PCR

( + )

( + ) ()()

SL: femenina, RNT / PAEG, cesárea, madre HIV (-), Fuente ?, Genotipo 1a crecimiento normal, leve hepatomegalia primeros meses,sin signos de hepatopatía crónica.

()

Anti- HCV positivo

Transmisión Madre - Hijo

Transmisión Madre -Hijo

0

5

10

15

20

25

30

3 6 9 18 24 34

meses

TG

P U

I /

ml

CD: varón, RNT / PAEG, cesárea, no pecho, madre HIV (+), vía infección sexual,Genotipo 1b. Niño asintomático, crecimiento normal

Anti HCV

RNA HCV PCR

()

()() ()()

()

()

()

() () () HIV PCR ()


HEPATITIS C EN NIÑOSEvolución

Tiempo medio de seguimiento 6años

anti-HCV ⊖

8,5%

ALT = normalPCR ⊖

anti-HCV ⊕

38,6 % 33,8% 20%

ALT = normalPCR ⊕

anti-HCV ⊕

ALT = ↑PCR ⊕

anti-HCV ⊕

n= 94 pac

HEPATITIS C EN NIÑOSBiopsia Hepática

64 / 94 pacientesRNA HCV PCR ⊕

Tiempo de evolución enfermedad

r = 1 a 14 añosm = 6,5 años Estadio 1 = 17 p. (61 %)

Estadio 2 = 1 p. (3,5%)Estadio 3 = 5 p. (18 %)Estadio 6 = 1 p. (3,5%)Sin datos= 2p.

26 / 64 Biopsia

21

11

5

13

8

21

6

0

5

10

15

20

25

HEPATITIS C EN NIÑOSTratamiento - Respuesta

IFN 5MU/m² / 3 v x sem = 4 m 3MU/m² / 3 v x sem = 8m

basal 6ºm IFN12 mfin IFN

>6 mPost-IFN

viremia

⊕ ⊕ ⊕

⊖ ⊖ ⊖28 %

RS

⊕

HEPATITIS C EN NIÑOSRespuesta Tratamiento

n= 21 niños

Seguimiento 7 años

13 p. PCR ⊕tiempo evoluciónde la enf. 5 años

8 p. PCR ⊖tiempo evoluciónde la enf. 7 años

Genotipo 11 a = 2pac.1 b = 8pac.

10 pac. PCR ⊕ 3 pac. PCR ⊖

2 pac. PCR ⊕6 pac. PCR ⊖

Fin IFN

NO HCC

RS = 28%R = 38%


Transmisión Madre – HijoScreening embarazadaSeguimiento niño

Enfermedad fibrótica, lenta y progresivaVía y genotipo no influyen

Tratamiento ➛ curación

Tener en cuenta

HEPATITIS C EN NIÑOSTratamiento - Conclusiones

Peg IFN + RBV Jara, 2003 30 pac.RS

genotipo 1 – 4= 72% genotipo 3 = 100%

Faltan estudios controlados de tratamientos combinados

Respuesta global sostenida IFN monodroga

genotipo 1 = 27% genotipo NO1 = 36%

IFN + RBV Kelly, Hepatology 2001

RS= 33% al 45% Werth, Hepatology 2002 41 pac.RS genotipo 1 = 52%

genotipo 2-3= 100%

hepatitis c en niños dra adriana afazani “12º reunión anual unidades centinela para hepatitis...

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