REFERAT PENATALAKSANAAN

INFEKSI HEPATITIS B

Riodian Saputra

HEPATITIS B

Penyakit infeksi yang menyebabkan peradangan hati yang

disebabkan oleh Virus Hepatitis B.

Infeksi HBV mempunyai 2 fase akut dan kronis

EPIDEMIOLOGI

Hepadnavirus

Ukuran 40- to 42-nm

Lipoprotein terdiri dari tiga polipeptida yang berhubungan (HBsAg)

Nucleocapsid core structural polypeptide

Circular DNA genome 3.2 kb of relaxed-circular, partially double-stranded DNA

Multi-functional polymerase

Struktur Virus Hepatitis B

Struktur Virus HB

mengandung DNA, DNA

polymerase, dan protein yang

berkapsul.

Hampir semua protein virus

HB dapat memicu respon

imun, oleh karena itu

dianggap sebagai antigen:

Protein inti: HBcAg

Protein permukaan: HBsAg

Protein lain dari inti: HBeAg

Transmisi Virus Hepatitis B

Penjamu Penerima

Transmisi horizontal Transmisi vertikal

Ibu

Infant

Jarum terkontaminasi

Seksual

Pekerja pelayan kesehatan

Transfusi

90% infant yang terinfeksi

menjadi infeksi kronis

Perinatal

PATOFISIOLOGI Virus Hepatitis B (VHB) reseptor spesifik di membran

sel hepar penetrasi ke dalam sitoplasma sel hepar VHB melepaskan mantelnya melepaskan nukleokapsid menembus dinding sel hati VHB akan keluar dari nukleokapsid menempel pada DNA hospes dan berintegrasi memerintahkan sel hati untuk membentuk protein bagi virus baru dan kemudian terjadi pembentukan virus baru Virus ini dilepaskan ke peredaran darah, mekanisme terjadinya kerusakan hati yang kronik disebabkan karena respon imunologik penderita terhadap infeksi.

Sistem kekebalan

Tubuh mendeteksi

Keberadaan virus

Virus masuk

ke sel hati

Sel Hati/hepatosit

Membunuh virus dengan

menyerang sel hati yang

terinfeksi

Berkembang biak

VHB TIDAK BERSIFAT SITOPATIK

Sel Hati/hepatosit

Sel hati hancur

SGPT/ALT

meningkat

Membunuh virus dengan

menyerang sel hati yang

terinfeksi

VHB TIDAK BERSIFAT SITOPATIK

PERJALANAN PENYAKIT

fase imunotoleransi

fase imunoaktif atau fase immune clearance

fase nonreplikatif atau fase residual.

Infeksi Hepatitis B Kronis meningkatkan Risiko Sirosis dan Karsinoma Hati,

Kebutuhan Transplantasi Hati, dan Kematian Prematur

>90% Populasi Anak

GEJALA KLINIS

Fase akut

Biasanya Gejala berkembang dan muncul antara 30-180 hari setelah terpapar virus. Awalnya gejala seperti gejala prodromal biasa. Gejala-gejala yang muncul antara lain:

Kehilangan nafsu makan

Cepat lelah

Mual dan muntah

Nyeri abdomen kanan atas

GEJALA KLINIS

Pada pasien dengan hepatitis B kronik aktif terutama pada

fase replikasi, gejala-gejalanya antara lain:

Anoreksia

Nausea

Nyeri di kuadran kanan atas

Dari pemeriksaan fisik pasien dengan hepatitis B kronik

menunjukkan stigmata hepar kronis seperti hepatomegali,

palmar eritem, dan spider angioma

PEMERIKSAAN

HBsAg

Anti HBS

HbeAg

HBcAg

Anti HBe

Anti HBc

Viral load HBV DNA

ALT

Liver biopsy

Fibroscan

Hepatitis Akut2

Biopsi hati

Lebih sensitif dan akurat dari pada ALT sebagai indikasi

penyakit hati

Penentu baseline penyakit sebelum terapi dimulai

(hepatitis activity and fibrosis stage)

Memperkirakan respon pengobatan terhadap anti virus

dan mengevaluasi dampak terapi

Petanda Histologi

PENATALAKSANAAN

TUJUAN PENGOBATAN

Tujuan jangka pendek adalah mengurangi inflamasi hati,

mencegah terjadinya dekompensasi hati, menghilangkan

HBV-DNA dan normalisasi ALT pada akhir atau 6-12

bulan setelah akhir pengobatan.

Tujuan jangka panjang adalah mencegah terjadinya

perkembangan ke arah sirosis dan/atau HCC dan pada

akhirnya memperpanjang usia.

PENATALAKSANAAN

Terapi Hepatitis B dikenal dengan 2 kelompok yaitu :

1. Terapi Antivirus

Lamivudin

Adenovir

Entekavir

2. Terapi Imunomodulator

Interferon

PEG Interferon

LAMIVUDIN

Lamivudin merupakan L enantiomer analog deoksisitidin. Lamivudine

dimetabolisme di hepatosit menjadi bentuk trifosfat yang aktif. Mekanisme

kerja dengan cara menghentikan sintesis DNA, secara kompetitif

mengambat polymerase virus ( reverse transcriptase, RT ). Lamivudin tidak

hanya aktifterhadap HBV wild type saja, namun juga terhadap varian

precore / core promoter. Selain itu, ada bukti bahwa lamivudin dapat

mengatasi hiperesponsivitas sel T sititoksik pada pasien yanga terinfeksi

kronik.

Resistensi terhadap lamivudin disebabkan oleh mutasi pada DNA

polymerase virus. Indikasi : Infeksi HBV.

Farmakokinetik : Bioavailabilitas oral lamivudin adalah 80%. C max

tercapai dalam 0.5 1.5 jam setelah pemberian dosis. Lamivudin

didistribusikan secara luas dengan Vd setara dengan volume cairan tubuh,

Waktu paruh plasmanya sekitar 9 jam dan sekitar 70% dosis diekskresikan

dalam bentuk utuh di urin. Sekitar 5% lamivudin dimetabolisme menjadi

bentuk tidak aktif. Dibutuhkan penurunan dosis untuk insufisiensi ginjal

sedang. Trimetropin menurunkan klirens renal lamivudin.

Dosis : Per oral 100mg per hari ( dewasa ) ; anak 1mg/kg yang bila perlu

ditingkatkan hingga 100mg/hari. Lama terapi yang dianjurkan adalah 1 tahun

pada pasien HBeAg negative ; dan lebih dari 1 tahun pada pasien yang HBe

positif.

Efek Samping : fatigue, sakit kepala dan mual.

ADENOVIR Mekanisme Kerja : merupakan analog nukleotida asiklik. Adenovir telah memiliki

satu gugus fosfat dan hanya membutuhkan satu langkah fosforilasi saja sebelum obat

menjadi aktif. Adenovir merupakan penghambat replikasi HBV sangat kuat yang

bekerja tidak hanya sebagai DNA chain terminator, namun diduga juga

meningkatkan aktivitas sel NK dan menginduksi produksi interferon endogen.

Terapi dengan adenovir memberikan penurunan HBV-DNA kurang dari 2 minggu.

Obat ini aktif terhadap mutan yang resisten terhadap lamivudin dan tidak

ditemukan resistensi setelah terapi selama 48-60 minggu.

Spektrum aktivitas : HBV, HIV dan retrovirus lain. Adenovir juga aktif terhadap

virus herpes.

Farmakokinetik : Adenovir sulit diabsorpsi, namun bentuk dipivoxil prodrug-nya

diabsorpsi secara cepat dan metabolism oleh esterase di mukosa usus menjadi

adenovir dengan bioavailabilitas sebesar 50%. Ikatan protein plasma dapat diabaikan,

Vd setara dengan cairan tubuh total. Waktu paruh eliminasi setelah pemberian oral

adenovir dipivoxil sekitar 5-7 jam. Adenovir dieleminasi dalam keadaan tidak

berubah oleh ginjal melalui sekresi tubulus aktif.

Indikasi : Infeksi HBV. Adenovir terbukti efektif dalam terapi

infeksi HBV yang resisten terhadap lamivudin.

Dosis : per oral dosis tinggal 10mg per hari.

Efek samping : Peningkatan kreatinin serum > 0.5 mg/dL

diatas baseline setelah pemakaian 48 minggu

ENTEKAVIR

Mekanisme Kerja dan resistensi : merupakan analog deoksiguanosin yang memiliki aktivitas anti hepadnavirus yang kuat. Entekavir mengalami fosforilasi menjadi bentuk trifosfat yang aktif, yang berperan sebagai competitor substrat natural ( deoksiguanosin trifiosfat ) serta menghambat HBV polymerase. Pada pasien yang mengalami gagal terapi dengan lamivudin, ditemukan juga resistensi silang dengan entekavir, sehingga dibutuhkan dosis yang lebih tinggi.

Spektrum aktivitas : entekavir aktif terhadap CMV, HSV1 dan 2 serta HBV.

Famakokinetik : Entekavir diabsorbsi baik per oral. C max tercapai antara 0.5 1.5 jam setelah pemberian, tergantung dosis. Entekavir dimetabolisme dalam jumlah kecil dan bukan merupakan substrat sistem sitokrom P450. T nya pada pasien dengan fungsi ginjal normal adalah 77-149 jam. Entekavir dieleminasi terutama lewat filtrasi glomerulus dan sekresi tubulus.

Indikasi : Infeksi HBV

Dosis : Per oral 0.5mg/hari dalam keadaan perut kosong,

Pada pasien yang gagal terapi dengan lamivudin, pemberian

entekavir ditingkatkan hingga 1mg/hari.

Efek Samping : sakit kepala, infeksi saluran nafas atas,

batuk, nasofaringitis, fatigue, pusing, nyeri abdomen atas

dan mual.

INTERFERON Merupakan sitokin yang memiliki efek antivirus, imunomodulator dan anti

proliferative, yang diproduksi oleh tubuh sebagai respon dari berbagai stimulus. Ada tiga tipe utama interferon : Alfa, Beta, dan Gama. Sediaan natural dan rekombinan yang paling banyak digunakan dalam klinis adalah interferon alfa.

Mekanisme Kerja : Setelah berikatan dengan reseptor selular yang spesifik, interferon mengaktivasi jalur transduksi sinyal JAK-STAT, menyebabkan translokasi inti kompleks protein selular yang berikatan dengan interferon-specific response element. Ekspresi aktivasi transduksi sinyal ini adalah sintesis lebih dari dua lusin protein yang berefek antivirus. Efek antivirus interferon dilangsungkan melalui hambatan penetrasi virus, sintesis mRNA virus, translasi protein virus dan/ atau assembly dan penglepasan virus. Virus dapat dihambat oleh interferon pada beberapa tahap, dan tahapan hambatannya berbeda pada tiap virus. Namun, beberapa virus juga dapat melawan efek interferon dengan cara menghambat kerja protein tertentu yang diinduksi oleh interferon. Salah satunya adalah resistensi hepatitis C virus terhadap interferon yang disebabkan oleh hambatan aktivitas protein kinase oleh HCV.

Farmakokinetik : Setelah injeksi intramuscular atau subkutan, absorbsi interferon mencapai 80%. Kadar plasma bergantung pada dosis. Kadar plasma puncak dicapai setelah 4-8jam dan kembali ke awal setelah 18-36jam. Karena interferon menginduksi efek biologis yg cukup panjang durasinya, aktivitas interferon tidak selalu dapat diperkirakan dari karakteristik farmakokinetiknya. Setelah pemberian intravena, konsentrasi plasma puncak dicapai dalam 30 menit. Setelah 4 hingga 8 jam setelah infuse, interferon tidak lagi terdeteksi dalam plasma karena mengalami klirens renal yg cepat. Setelah terapi interferon dihentikan, interferon akan dieliminasi oleh tubuh dalam waktu 18-36jam. Saat ini, efikasi interferon telah diperbaiki dengan mengganti interferon standar dengan interferon yg terkonjugasi polietilen glikol (PEG-IFN, Pegylated-interferon). Bentuk sediaan interferon yang baru ini memperlambat eliminasi interferon lewat ginjal sehingga meningkatkan waktu paruh dan menyebabkan konsentrasi plasma interferon yg lebih stabil. Keuntungan lainnya adalah penurunan frekuensi injeksi dari 3 kali menjadi 1 kali seminggu. Saat ni terdapat 2 macam PEG-IFN yg berbeda pada kualitas dan kuantitas interferon terkonjugasi. 12 kDa PEG linear untuk interferon 2b dan 40kDa rantai cabang PEG untuk IFN 2a. Kedua jenis PEG-IFN menunjukkan efektifitas 2x lebih baik dari non PEG-IFN pada therapy hepatitis C kronik. Saat ini, efikasi PEG-IFN sedang dievaluasi untuk therapy hepatitis B Kronik.

Indikasi : Infeksi Kronik HBV, infeksi kronik HCV, sarcoma Kaposi pada pasien HIV, beberapa tipe malignansi, dan multiple sclerosis.

Dosis Infeksi HBV. Pada dewasa : 5MU/hari atau 10MU/hari; Pada anak-anak 6MU/m2 tiga kali per minggu selama 4-6bulan.

Efek samping : Efek samping yg paling umum timbul dengan terapi interferon-alpha adalah flu-like symptoms, fatigue, leucopenia, dan depresi. Terdapat juga laporan anoreksia, rambut rontok, gangguan mood, iritabilitas. Terapi interferon juga dilaporkan dapat memperburuk pengobatan penyakit autoimunseperti tiroiditis. Pasien yang diterapi dengan interferon-alpha harus terus dimonitor dan dievaluasi setiap bulannya. Kira-kira 30% pasien yang diterapi dengan interferon-alpha membutuhkan penurunan dosis dan 5% menghentikan obat premature karena efek samping.

VAKSINASI

Imunoprofilaksis vaksin hepatitis B sebelum paparan

Imunoprofilaksis pasca paparan dengan( vaksin hepatitis B

dan imunoglobulin hepatitis B (HBIG).)

KESIMPULAN

Hepatitis B adalah penyakit infeksi yang menyebabkan

peradangan hati yang disebabkan oleh Virus Hepatitis B.

Perjalanan penyakitnya dibagi menjadi 3 fase yaitu fase

imunotoleransi, fase imunoaktif atau fase immune clearance

dan fase nonreplikatif atau fase residual

Pengobatan yang tersedia saat ini yaitu imunomodulator

(Interferon (IFN-) konvensional, Pegylated interferon -2a dan Thymosin -1) dan Analog nukleosida: Lamivudin, Adefovir dipivoxil, Entecavir, Tenofovir disopoxil fumarate

TERIMA KASIH