hemoglobinuria paroxística nocturna•toxicidad hepática, hipertrofia prostática, virilización...

Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

Dra. Anna Gaya

Servicio de Hematología

Hospital Clínic

Barcelona

I Congreso Nacional de Anemias Raras

y Síndromes Relacionados

Barcelona, 21 de septiembre de 2013

Epidemiología

• Incidencia: 5 x millón de habitantes

• Edad mediana: 35 a.

• ♂=♀

• Mortalidad: 24% a los 10 a.

• Supervivencia mediana: 22 a.

• Recuperación espontánea

de Latour R P et al. Blood 2008;112:3099-3106

Etiología

Alteración clonal adquirida causada por la

mutación del gen PIG-A (Phosphatydilinosotol

Glycan Class A) (Xp22.1)

Membrana cel·lular

GPI

Proteïna lligada a GPI

Déficit de GPI

( glycosylphosphotidylinositol)

CD59, CD90, CD109

CD55

CD58*

CD59

CD48

CDw52

PrPc

CD16*

CD24 CD55

CD58* CD59

CD48 PrPC

CD73 CDw108

CD55

CD58*

CD59

CD109

PrPC

GP500

Gova/b

CD55

CD58*

CD59

PrPC

AChE

JMH Ag

Dombroch

HG Ag

CD55 CD58*

CD59 CD14

CD16 CD24

CD48 CD66b

CD66c CD87

CD109 CD157

LAPNB1 PrPC

p50-80 GPI-80

ADP-RT NA1/NA2

CD14 CD55 CD58*

CD59 CD48 CDw52

CD87 CD109 CD157

Group 8 PrPC GPI-80

CD16*

CD55 CD58*

CD59 CD48

CDw52 CD87

CDw108 PrPc

ADP-RT CD73

CD90 CD109

CD16*

Célula progenitora

hematopoyética

Plaqueta

Hematíe

PMN

Célula B

Monocito

Célula T

Célula NK

Rotoli et al. Princ Mol Med. 2006

Proteínas deficientes en las células HPN

10 10 10 10 100 1 2 3 4

CD66b ->

CD

24 -

>1

01

01

01

01

00

12

34

Neutrófilos

Normal

Déficit parcial

Déficit total

Citometría de flujo

• Método diagnóstico de elección

• Diagnóstico, clasificación y monitorización

• Sangre periférica

• Neutrófilos (CD16+/- CD66b +/- CD24), monocitos (CD14)

y hematíes (CD59)

Diagnóstico

Demostración del defecto de expresión en al

menos 2 líneas hematopoyéticas distintas de,

al menos, dos marcadores (dos proteínas

asociadas a GPI o una proteína asociada a GPI

y FLAER) distintas

Fisiopatología: teoría de la “ventaja relativa”

• La mutación del gen PIG-A es un fenómeno necesario pero no

suficiente para explicar la HPN1,2

Ataque

inmune

• Respuesta inmunitaria contra moléculas ligadas a GPI

• Escape de las células con mutación del gen PIG-A a la respuesta

inmune3,4

Célula madre GPI-deficiente (PNH)Célula madre normal

Antígeno ligado a

GPI

Ataque inmune vía antígeno ligado a GPI

(aplasia medular)

3. Luzzatto L. et al. Cell. 1997

4. Young & Maciejewski. J Clin Invest. 2000

1. Rosti et al. J Clin Invest. 1997

2. Ware et al. Blood. 1998

Fisiopatología: teoría de la movilidad

Ratajczak J. et al. Leukemia. 2012

Clasificación

CATEGORIA HEMÓLISIS CLON HPN MÉDULA ÓSEA

Clásica +++Población grande de

células GPI negativas

Hiperplasia eritroide

con morfología

normal

HPN en el contexto

de otra patología

hematológica

+/++Población de medida

variable

Diagnóstica de otra

patología

hematológica

Subclínica -

Población pequeña,

normalmente <0,1%

de células GPI

negativas

Diagnóstica de otra

patología

hematológica

Parker et al, Blood. 2005

10

Adaptada de: 1. Johnson RJ et al. J Clin Pathol: Mol Pathol. 2002. 2. Brodsky R. Paroxysmal

Nocturnal Hemoglobinuria. En: Hematology - Basic Principles and Practices. 4th ed. R

Hoffman; EJ Benz; S Shattil et al, eds. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005.

CD55CD59GPI

Etiopatogenia

• CD55: regula la actividad de C3 y

C5 convertasas controlando la

primera parte de la cascada del

complemento

• CD59: regula la formación del

complejo terminal del

complemento, inhibiendo la

incorporación de C9 a C5b-8a

Déficit de proteínas de membrana

Cascada del complemento

Rother RP et al. Nature Biotechnology 2007; 25:1256-1264

Rother et al, JAMA. 2005

Hemólisis intravascular

Óxido nítrico

Distonías

musculatura lisa

Trombosis

Disfunción

endotelial

Hemólisis crónica: epicentro de los síntomas

ANEMIA

Astenia, disnea, angor

Transfusiones

Hemoglobinuria

TROMBOSISVenosa Arterial

TVP Ictus/AITCerebralCardiaca

Hepática/portalMesentérica

DISTONÍA

MUSCULATURA LISA

Dolor abdominal

Disfagia

Disfunción eréctil

CALIDAD DE VIDA

Fatiga

Capacidad funcional reducida

Dolor abdominal

Disfagia

DisneaDAÑO MULTIORGÁNICO

Insuficiencia renal

Hipertensión pulmonar

Disfunción cardiaca

Anemia

Hemólisis crónica Eritropoyesis ineficiente

Ausencia de otras citopenias

reticulocitos

LDH

Haptoglobina /indetectable

Déficit de hierro

Hemoglobinuria

plaquetas y/o neutrófilos

reticulocitos

LDH normal

Haptoglobina normal

Eritropoyetina

• Elevados requerimientos transfusionales hemosiderosis

secundaria

Trombosis

• Principal causa de mortalidad (40-60%)

• 30-40% de los pacientes presentan un episodio clínicamente evidente

• Asociación temporal entre aumento de la hemólisis y evento trombótico

• Localización:

– TVP es la manifestación más frecuente

– Inusual (mesentérica, Budd-Chiari, SNC, pulmonar, cutánea)

– Arteriales (15%)

16

• La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias

• Los pacientes con HPN tienen un riesgo más elevado de tromboembolismo que

los pacientes con trombofilias hereditarias

0

10

20

30

40

50

60

70

HPN4 Déficit AT2 Déficit PS2 Déficit PC2 Mutación PT2 Factor V2

% Población

general

Rie

sg

o R

ela

tivo

0.00153 0.021 0.031 0.201 2.01 4.81

62

8 8 82 4

*Basado en población americana

1. De Stefano V et al. Semin Thromb Hemost. 2006. 2. De Stefano V et al. Haematologica. 2002. 3. Hill A, et al. Blood. 2006.

4. Relative risk calculated based on 1/1,00 in general population as reported in De Stefano V et al. Haematologica. 2002;87(10):1095-108.

Trombosis: incidencia y riesgo relativo

HPN vs. Trombofilias Hereditarias

Daño multiorgánico: nefropatía crónica

• 64% pacientes con disfunción renal crónica (21% moderada-severa)

• Segunda causa de muerte (8-18%)

• Hemólisis:

–Acúmulo de hemosiderina (túbulo

proximal)

–Cilindros tubulares de proteína

heme

– Inflamación túbulointersticial por

grupo heme

–Vasoconstricción de la arteriola

aferente disminución del filtrado

glomerularBallarín J. et al. Nephrol Dial Transplant 2011

Daño multiorgánico: hipertensión pulmonar

• Secundaria a vasoconstricción o a tromboembolismos

pulmonares

• Complicación frecuente pero infradiagnosticada

– NT-proBNP ≥ 160 pg/ml en 47% (34/73) de los

pacientes

– 43% de los pacientes (12/28) con HPN hemolítica tenía

HTP leve-moderada y el 7% (2/28) tenía HTP grave,

determinada mediante ecocardiografía Doppler

• Disfunción cardiaca secundaria a la hipertensión pulmonar

1.Hill A et al. Blood. 2008

2.Hill et al. Br J Haematol. 2006

• Mediana de retraso del diagnóstico: 3 años

Manifestaciones Clínicas

Socie G. et al. Lancet. 1996

Disminución de la Calidad de Vida

• Disnea

• Astenia

• Fatiga

• Dolor abdominal

• Disfagia

• Disfunción eréctil

Capacidad funcional reducida

• La gravedad de la fatiga puede ser independiente del

grado de anemia y requerimiento transfusional

Indicaciones de cribaje de HPN

• Hemoglobinuria

• Anemia hemolítica Coombs negativa

• Trombosis venosa de localización inusual (sdme. Budd-

Chiari, mesentérica, eje portal, cerebrales), con hemólisis

• Disfagia intermitente o dolor abdominal de etiología no

aclarada con evidencia de hemólisis

• Aplasia medular (al diagnóstico y anualmente)

• Síndrome mielodisplásico hipoplásico

• Citopenias idiopáticas y mantenidas de significado incierto

Evolución del tratamiento de la HPN

Medidas de

soporte

Trasplante

médula ósea

Inmunosupresión

Anticuerpos

anticomplemento

1980 1990 2003

Socie G. et al. Lancet. 1996

Objetivos del tratamiento de la HPN

• Control de los síntomas

• Anemia y fatiga

• Crisis hemolíticas

• Complicaciones

• Episodios trombóticos

• Profilaxis de las trombosis

• Tratamiento de las citopenias

• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas

(infecciones, hemorragia)

• Curativo

• Tratamiento específico

• Inhibir la hemólisis

Tratamiento de soporte: Anemia

• Transfusiones

• Mejoran la anemia sintomática de forma rápida y eficaz

• Bajo riesgo de sobrecarga férrica

• Eritropoyetina recombinante

• Si secreción inadecuada

• Esteroides anabolizantes (Andrógenos y Danazol):

• Respuesta rápida

• Mecanismo de acción desconocido

• Toxicidad hepática, hipertrofia prostática, virilización

• Uso controvertido

• Ácido fólico, vitamina B12 y sulfato ferroso

Tratamiento de soporte: Hemólisis

• Corticoesteroides

• Uso restringido a las crisis hemolíticas

• Respuesta rápida a dosis altas (0,25-1 mg/Kg/día)

• Efectos secundarios a largo plazo

• Mecanismo de acción desconocido; Uso controvertido

• Hiperhidratación y control de la función renal



• Anemia y fatiga


• Complicaciones






• Curativo



Manejo de la Trombosis

• Enfermedad tromboembólica aguda

Intervención según la localización y heparina

• Profilaxis primaria

Si clon PMN GPI-AP deficientes >50%. Acenocumarol o HBPM

Riesgo de hemorragia

• Profilaxis secundaria

En todos los casos y de forma indefinida. Acenocumarol o HBPM

Riesgo de recurrencias

Riesgo de hemorragia



• Anemia y fatiga


• Complicaciones






• Curativo



Tratamiento de la Insuficiencia Medular

• Inmunosupresión: protocolo aplasia medular grave (AMG)

(ATG + ciclosporina A + metilprednisolona)

1. Sugimori C et al. Blood. 2006

2. Sugimori C et al. Exp Hematol. 2007

82%

36%46%

3%0%

20%

40%

60%

80%

100%

Respuesta global Respuesta completa

PNH+PNH-

P = 0,001

P = 0,03

Tratamiento inmunosupresor en pacientes con AMG y clon HPN



• Anemia y fatiga


• Complicaciones






• Curativo



Trasplante de progenitores hematopoyéticos

• Indicaciones:

• Aplasia medular grave

• Complicaciones graves de la HPN:

– Tromboembolismos graves y/o recurrentes

– Anemia transfusión dependiente

• Evolución clonal (SMD, LAM)

• Acondicionamiento mieloablativo:

CFM/ATG/Bu o ICT

• No complicaciones específicas

Peffault de Latour et al. Haematologica. 2012



• Anemia y fatiga


• Complicaciones






• Curativo



Eculizumab (Soliris TM)

Eculizumab

• > 18 años

• > 10% clon de granulocitos HPN

• > 30 x 109/L plaquetas

• LDH > 1,5 veces límites superior de la normalidad

• Anemia (Hb < 90 g/L) sintomática > 6 meses debida a

hemólisis

o

• Trombosis grave o de repetición bajo anticoagulación

debida a HPN hemolítica

Indicaciones de eculizumab (CatSalut)

Eculizumab

Pre

TratamientoFase de inducción Fase de mantenimiento

2 semanas

antes de la

inducción

semana 1 2 3 4 5 …. 7 ….

9

(y c/14

días)

Vacunación

Neisseria

meningitidis

Eculizumab

dosis, mg600 600 600 600 900 …. 900 …. 900

• Vacunación meningococo

• Posología

Reducción de la hemólisis

0

500

1000

1500

2000

2500

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Semanas

LD

H (

U/L

)

*

***** * * * * * * * * * * *

P < 0,001

Brodsky RA et al., Blood 2008

Estudio SHEPHERD

Disminución de la anemia

88

90

92

94

96

98

100

102

104

106

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Semanas

Hem

og

lob

ina (

g/L

)

P<0.001


Estudio SHEPHERD

Reducción de las Transfusiones

• 51% de los pacientes alcanzaron la independencia transfusional

8

2

8

17

33.5

0 0 0

4

7.5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Global < 4 4 - 14 15 - 25 > 25

Med

iana

de

UCH

tra

nsfu

dida

s

Pre-eculizumab (12 m)

Eculizumab (12 m)

P < 0,001

Global <4 4-14 5-25 >25

UCHEstratificación según requerimientos

transfusionales pre-eculizumab (12 m)


Estudio SHEPHERD

Trombosis: 12 meses pre-eculizumab

Estudio SHEPHERD

• 94% de reducción de la tasa de eventos trombóticos

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Pre-Tratamiento Tratamiento con

Eculizumab

Índ

ice d

e e

ven

tos t

rom

bó

tico

s

(100 p

acie

nte

s-a

ño

)

P = 0,002

(n=195)(n=195)

33 eventos

3 eventos

Pre-Tratamiento Tratamiento con

eculizumab


Trombosis: Pacientes anticoagulados

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Pre-Eculizumab Eculizumab

Ep

iso

dio

s t

rom

bó

tico

s

(/100 p

acie

nte

s-a

ño

)54 eventos

1 evento

P < 0,001

• Reducción del 96% en la tasa de episodios trombóticos

• Pacientes bajo tratamiento anticoagulante (n=103)


Hillmen P et al., Am. J. Hematol. 2010

60,2

30,1

71,4

34,3

67,1

22,9

5,42,7

5,7

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Porc

enta

ge d

e p

acie

nte

s (

%)

P < 0,001 P = 0,05 P < 0,001

Total

(n = 166)

Estadio 1-2

(n = 73)

Estadio 3-5

(n = 35)

Sin cambio Mejoría Empeoramiento

Mejoría función renal

Hill A et al. Br J Haematol. 2010

P < 0,001

Reducción del 50%

Aumento del 14%

Basal BasalSemana 26 Semana 26

52,5

39,4

26,3

43,8

0

10

20

30

40

50

60

Placebo SOLIRIS®

Grupo de tratamiento - TRIUMPH (n = 73)

Po

rce

nta

je d

e p

acie

nte

s

co

n in

dic

ios

de

hip

ert

en

sió

n p

ulm

on

ar

Reducción de la hipertensión pulmonar

• Hipertensión pulmonar con NT-proBNP > 160 pg/ml2

Kelly RJ. et al. Blood. 2011

Influencia en la supervivencia global

• Enfermedad grave, ultrarara y clínica heterogénea

• La hemoglobinuria es un signo poco frecuente (1/4 casos)

• No sólo es paroxística ni nocturna

• Es una enfermedad sistémica

• La trombosis puede ocurrir a pesar de la profilaxis

• El tratamiento va dirigido a mejorar los síntomas

• Eculizumab produce una reducción rápida y marcada de la

hemólisis, con mejoría de los síntomas y reduce

significativamente el riesgo de trombosis

• El tratamiento a largo plazo con eculizumab parece mejorar la

supervivencia de los pacientes con HPN

Resumen

hemoglobinuria paroxística nocturna•toxicidad hepática, hipertrofia prostática, virilización...

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