hücre ölüm mekanizmaları - 2015 türkçe tıp · pdf fileproteinler-...
TRANSCRIPT
![Page 1: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/1.jpg)
Hücre Ölüm Mekanizmaları
Rasime Kalkan, PhD.
![Page 2: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/2.jpg)
![Page 3: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/3.jpg)
![Page 4: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/4.jpg)
• Programlı hücre ölümü hücre bölünmesi dengesi ve idamesi, doku organ ve vücut büyüklüğünün dengesinde önemli rol oynamaktadır.
![Page 5: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/5.jpg)
Programlı hücre ölümü :• Hücresel içerik parçalanmaz • Hücre ölümü inflamasyonsuz bir şekildegerçekleşirPatojenik hücre ölümü: tramva gibi akut lezyonlar
sonucu oluşmaktadır• hücre ve organeller şişerek parçalanmakta ve bu
süreç nekroz olarak adlandırılmaktadır. • Lizozomal enzimler serbest kalmakta ve nekrotik hücre ölümü komşuhücrelere zarar vermektedir.
• çevreleyen dokularda inflamasyon reaksiyonu tetiklenmektedir
• Makrofajların aktivite ve sekresyonu ile bağışıklık sisteminin hücreleri komşu dokularında hasarlanmasına neden olmaktadır.
![Page 6: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/6.jpg)
Gelişim sırasında programlı hücre ölümü.
A: gelişen uzuvlardaki hücrelerin elimine edilmesi
B: lumina oluşturulması C: erkeklerde mullerian kanalın
eliminasyonu (kadınlarda uterusve ovidükt oluşturmaktadır) Zıt olarak wolffian kanal ( erkeklerde epididimis, vazdeferans ve seminal vezikillerioluşturmaktadır) kadınlarda elimine edilmektedir
D: gelişen kurbağanın kuyruğunun kaybolması
E: self reaktif lenfositlerin kaybolması
F: kimyasal veya radyosyanamaruz kalmış hücrelerin transformasyonu
G: aşırı üretilmiş hücrelerin elimine edilmesi
(Adapted from Jacobson et al. Cell, 1997;88:347–354).
![Page 7: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/7.jpg)
• Gelişim sırasında programlı hücre ölümü istenmeyen hücreleri yok etmektedir..
** Embriyonik gelişim sırasında perdeli el ve ayaklar
![Page 8: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/8.jpg)
• Programlı hücre ölümü anormal, yanlış gelişmiş, fonksiyonel olmayan ve potansiyel olarak tehlikeli hücrelerin öldürülmesini sağlayan kalite kontrolü sağlayan süreçtir.
Örneğin: vertebrate adaptive immun system
T ve B lymphocytleri
![Page 9: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/9.jpg)
Programlı hücre ölümünün farklı formları
Polyribosomes (arrowhead),mitochondria (arrow)autophagic vacuoles (double arrows)
apoptotic hücrenormal hücre Autophagic hücre ölümü
![Page 10: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/10.jpg)
Programlı hücre ölümünün farklı formları• A: nekroz, apoptoz ve otofajik hücre ölümlerine
ilişkin şematik morfolojik değişikliklerin gösterimi. • Nekrotik hücre ölümünde apoptotik hücreler apoptotik
veziküller içerisinde paketlenmekte, inflamasyon tetiklenmektedir..
• Otofajik hücre ölümü sitoplazmik vezüllerin görüntülenmesi ile karakterizedir. Otofajik vezikülleri lizozomlar tarafından parçalanmaktadır. Ek: Lizozom tarafından otofajik vezikülün fizyonu otolizozom adı verilen yapının oluşmasına neden olmakta ve hücre otofajiyle parçalanmaktadır.
• B: normal hücre• C: apoptotic hücre• D:otofajik hücre ölümü
From Bursch, et al. J Cell Sci 2000;113:1189– 198, by permission
Figure legend
![Page 11: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/11.jpg)
Apoptoz : bitki ve ağaçlardaki mevsimsel yaprak dökümü
• Apoptoz ile ölen hücrelerde morfolojiik değişiklikler olmaktadır.
Kısalıp kondanse olmaktadırHücre iskeleti yıkılmaktadırNuclear zar gizlenmektedirNuclear chromatin kondanse olup fragmentlere
parçalanmaktadırHücre yüzeyinde kaparcıklar oluşmaktadır Apoptotik bodies oluşmaktadırkaparcıklar oluşmaktadır Fagosit sinyaller
![Page 12: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/12.jpg)
Apoptoz
![Page 13: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/13.jpg)
• Nötrofiller sürekli olarak büyük sayılarda üretilmektedir fakat büyük çoğunluğu fonksiyonel olamadan birkaç gün içerisinde apoptaza uğramaktadır
a) Apoptotik lenfosit b) Apoptotik lenfosit(kesikli oklar) ve apoptotik nötrofil
c) Dört apoptotik nötrofil.
![Page 14: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/14.jpg)
Apoptotik hücreler biyokimyasal olarak tanımlanabilmektedir
• Apoptoz Sırasında:
**Endonukleaz kromozomal DNA’yı farklı boyutlarda kesmektedir
**apoptotik nukleus TUNEK metodu ile görüntülenebilmektedir
![Page 15: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/15.jpg)
Apoptozun nedenleri
• Fizyolojik
• Patolojik
![Page 16: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/16.jpg)
Fizyolojik Apoptoz• Embriyogenez ve fetal gelişim.
• Hormon bağımlı organların eski haline dönmesi• Kastarasyon sonrası prostat epitelinin değişmesi
• Süt kesimi sonrası regresyon
• Prolifere hücrelerde hücre kaybı.• Immature lenfositler
• GI kanaldaki epitel hücreler
• Self-reaktif lenfositlerin elimine edilmesi.
• Görevlerini yapmış hücrelerin ölümüNötrofil ve lenfositler
![Page 17: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/17.jpg)
Patolojik Apoptoz
• Radyasyon yada DNA hasarına bağlı apoptoz.
• Yanlış katlanmış proteinlerin birikmesi sonucu ER stresi ki apoptoz ile sonuçlanmaktadı.
• HIV veya adenovirüs gibi viral enfeksiyonlar sonucu apoptozun indüklenmesi
• Kapalı kanal obstriksüyonu sonrası organ atrofisi
![Page 18: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/18.jpg)
Otofajik Hücre ölümü, Tip 2 hücre ölümü
• Artmış lizozomal aktivite ile ilişkili olarak çok sayıda sitoplazmik vakuollerin görüntülenmesi.
• Otolizozom (ölmüş hücresel bilesenler otolizozomda parçalanmaktadır)
• Fagositozdan bağımsızdır.
• atofaji, “to eat oneself”
![Page 19: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/19.jpg)
Tip 3 hücre ölümü
• intracellular organellerin şişmesi ve sitoplazma içerisinde lizozomal bağımsız olarak “boş alanların oluşması nekroz ile benzerlik göstermektedir.
• Kromatin kondansasyonu olmamaktadır
• apoptoz ve otofajik hücre ölümünden farklı olarak, Tip 3 hücre ölümünde (veya lizozomal olmayan hücre ölümü) patolojik olmayan durumlarda görülmemektedir.
![Page 20: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/20.jpg)
Hücre Ölümünün Sonuçları
Nekroz
• Fonksiyonel dokuların kaybı
• Geçici veya kalıcı organ fonksiyon kaybı
Apoptoz
• Hasarlı veya istenmeyen hüvcrenin çıkarılması
![Page 21: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/21.jpg)
Nekroz ve Apoptoz• İlerleyici bir şekilde
hücre yapısının bozulması
• Genellikle akut enflamatuar hücre yanıtı ortaya çıkmaktadır (nötrofiller gözlenmektedir).
• Geniş bir komşu alanı da etkilemektedir
• intracellular çevre kontrtol kaybı
• Hücre ve organeller şişmektedir
• Hücre ölüm yolağı sıkıcadüzenlenmiş bir intiharprogramı ile kontrol edilmektedir
• DNA fragmentasyonu
• Nukleus fragmentasyonu
• Kabarcıklar oluşmakta ve apoptotik vezükller serbest kalmaktadır
• Nötrofil gözlenmez
• Genellikle dağınık olarak tek tek hücreleri etkilemektedir
• Hücre içi ortamın kontrolümuhafaza edilmektedir.
![Page 22: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/22.jpg)
![Page 23: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/23.jpg)
Genel ÖzelliklerNEKROZ APOPTOZ
• DNA enzimler ile kesilecek olursa rastgele büyüklükte fragmentler oluşacaktır (jel de smear)
• DNA enzimler ile kesilecek olursa200 base pair büyüklükte fragmentler (ladder pattern in gels)
![Page 24: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/24.jpg)
Apoptoz Hücre içi Genetik Program tarafından düzenlenmektedir
KASPAZLAR
• cysteine proteaz
• Apoptotik olayların başlatılması
• precursor-procaspase olarak hücrede sentezlenmektedir
• Apoptotik uyaran Aktivasyon Substrate Kesim Enzimi
![Page 25: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/25.jpg)
Apoptozda Kaspazların Rolü
• Hücre çevre ile teması kesmektedir• Hücre iskeleti yeniden organize olmaktadır• DNA replikasyonu ve tamiri durdurulmaktadır• DNA yıkımı• nuclear yapı yıkılmaktadır • Fagositozu indükleyici sinyaller
gönderilmektedir• Hücre apoptotik vezüllere parçalanmaktadır
![Page 26: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/26.jpg)
Executioner kaspazlar aktive oldu mu hedefleri olan proteoliz aktive edilmektedir :
1) DNAse İnhibitörü-DNA fragmentasyonu
sağlamaktadır
2)Nuclear Lamins-Nukleus fragmentasyonunu
sağlamaktadır
3)Diğer hücre iskeleti ilişkili proteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır
Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu
![Page 27: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/27.jpg)
• Apoptozu regüle eden kaspazlar: *** initiator kaspazlar(procaspase- 2, -8, -9, and -10)
*** effector kaspazlar(procaspase-3, -6, and -7)
*** inflammatory kaspazlar (Caspase-1, -4, and -5)
Initiator Kaspazlar : Uzun N-terminal domainEfektör kaspazları etkilemektedirler
EffectorKaspazlar:Kısa veya N-terminal domain yokHücre ölümü başlatılmaktadır
![Page 28: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/28.jpg)
Initiator Kaspaz Aktivasyonu
• Initiator kaspazlar internal (DNA hasar9) veya eksternal (ligand bağlanması)sinyaller tarafından aktifleştirilmektedirler
• Eksternal: initiator kasapzın spesifik kofaktöre bağlanması ile aktifleştirilmektedir ,FADD (Fas-associated protein with death domain)
![Page 29: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/29.jpg)
• Initiator kaspazlar (ör: kaspase-8, -9, ve -10):
Uzun prodomain ile karakterizedir,
Düşük-intrinsic– enzimatik aktivite.
Hücreye zarar veremez.
Bir kez aktive olduğunda effektor kaspazları etkilemektedirler (ör., kaspaz-3, -6, ve -7),
![Page 30: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/30.jpg)
Executioner/Effector Kazpaz Aktivasyonu
• Effector kaspazlar diğer kaspazlar tarafından aktive edilmektedirler
• Kaspaz aktivasyonu sonucundaProteolitik kaskat aktive olmaktadır ve geri dönüşümdüz bir süreçtir.
![Page 31: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/31.jpg)
• Executioner kazpazlar :
effector kaspazlar
çeşitli hücresel substratları parçalamaktadırlar
Normal hücresel fonksiyonlara zarar vermektedirler ve hücre ölümüne yol açmaktadırlar
Kaspaz aktivitesinin direkt sonucu olarak apoptozun morfolojik özellikleri ortaya çıkmaktadır
Hücrede kaparcıklar oluşması kaspaz bağımlı apaototik ölümün en önemli özelliğidir
![Page 32: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/32.jpg)
executioner prokaspazlar: prokaspazlar aktive olduğu zaman alt yolaktaki executioner prokaspazları aktive etmektedirler
![Page 33: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/33.jpg)
Apoptoz sırasında Kaspaz Aktivasyon Yolakları
Intrinsik Yolak – Mitokondri aracılıklıMemeli hücrelerindeki major yolak!– Outer Mitochondrial Membrane Permeabilization (MOMP)– Mitokondroden sitozole Sitokrom C salınımı– Apoptosome Oluşumu- Initiator Kaspazların aktivasyonu– Effector kaspazların aktivasyonu – Trofik faktörler veya DNA hasarına yanıtta aktive olmaktadır
Extrinsik Yolak- Ölüm reseptörleri– Ligand Ölüm reseptörlerine bağlanmaktadır– Adaptor Proteilerle ilişkilidir – Initiator Caspase gereklidir ve aktivasyon gerçekleşmektedir– Effector kaspazların aktivasyonu – Doku hemeostazı ve immun sistemde önemli rolleri bulunmaktadır
![Page 34: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/34.jpg)
Ekstrinsik and intrinsik yolaklar ile kaspaz aktivasyonu
![Page 35: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/35.jpg)
• Ekstrinsik ve İntrinsik yolaklar ile kaspaz aktivasyonu
• extrinsic veya ölüm reseptörü yolağı (solda) FasL in reseptörü olan Fas a bağlanması ile aktive olmaktadır.Bunu Fas ilişkili proteinin ölüm domainine bağlanmas (FADD) izlemektedir.
• DISC (death-inducing signaling complex ) oluşması prokaspaz 8 i aktive etmektedir ki daha sonra ise kaspaz 8 aktive olacaktır..
• Mitokondriyal yolak (sağda) Bu yolak mitokondriden sitokrom C salınmasını içermektedir.
• Sitoplazmada sitokrom C ,Apaf1 ve prokaspaz 9 un bir kompleks oluşturmasını indüklemektedir.
• Apoptozom!!!• Sitokrom C ye ek olarak Smac/Diablo gibi proapoptotik
proteinler de serbest bırakılmaktadır. • Smac/ Diablo apoptoz inhibitorlerini engelleyerek hücre
ölümünün gerçekleşmesini sağlamaktadırlar.Figure legend
![Page 36: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/36.jpg)
Ekstrinsik Yolak
Extrinsic Yolak
Ölüm Ligand
Ölüm Reseptorleri
Kaspazlar
Hücre Ölümü
![Page 37: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/37.jpg)
Ekstrinsik Yolak
• Ekstrinsik yolak hücre yüzeyine eksternal ligandın ölüm reseptörlerine bağlanması ile aktifleşmektedir.
• Ölüm receptorleri: p75NTR, tumor necrosis factor receptor- 1 (TNF-R1) ,Fas ligand receptor, Fas
• Aktive olmuş reseptör, Fas-associated protein with death domain [FADD]), aracılığı ile adaptör protein ile prokaspaz 8 için gerekmektedir.
• Reseptor-adaptor prokaspaz- 8 protein kompleksi ölümü indükleyen sinyal kompleksi-death-inducingsignaling complex (DISC) olarak adlandırılmaktadır.
![Page 38: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/38.jpg)
Ligand- bağımlı hücre ölümü
“The death receptors”
Ligand-induced trimerization
Death Domains
Death Effectors
Induced proximity of Caspase 8
Activation of Caspase 8
FasL
Trail
TNF
![Page 39: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/39.jpg)
Ekstrinsik apoptoz yolağı FAS ölüm reseptörü aracılığı ile aktive olmaktadır
![Page 40: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/40.jpg)
Figure legend
• Ekstrinsik apoptoz yolağı FAS ölüm reseptörü aracılığı ile aktive olmaktadır .
• Katil lenfositlerin yüzesindeki Fas ligand hedef hücredeki Fas ölüm reseptörlerini aktive etmektedir.homotrimer oluşumu .
• Fas ın sitozolik kuyruğu adaptor protein FADD için gerekmektedir
• FADD proteini initiator prokaspazları (procaspase-8, procaspase-10 veya her ikisi) etkilemekte v e prokaspazlar ölümü indükleyici sinyal kompleksini -death-indusing signaling complex (DISC)oluşturmaktadırlar.
• Aktifleşmiş prokaspazlar kaspazları aktive etmektedirler.
• Aktifleşmiş kaspaz 8 ve kaspaz-10 executioner prokaspazları aktifleştirmekte ve apoptoz başlatılmaktadır
![Page 41: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/41.jpg)
![Page 42: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/42.jpg)
Intrinsik yolak
Intrinsik yolak
Mitokondri
Sitokrom C
Apoptosome kompleksi
Kaspazlar
Hücre ölümü
![Page 43: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/43.jpg)
Intrinsik yolak• Sitozelde prokaspaz aktivasyonu ile
başlamaktadır• Mitokondri bu hücre ölümü tiğinde önemli rol
oynamaktadır, aynı zamanda bu yolağa mitokondri yolağı da denilmektedir.
• Birçok ölüm uyaranına mitokondriden sitozole sitokrom c salınarak yanıt verilmektedir.
• cytochrome-c Apaf-1’ bağlanmaktadır. • ATP’nin Apaf1 ile bağlanması konfirmasyon
değişikliğine neden olmaktadır oligomerization.
Apoptozom: ytochrome c, Apaf-1, caspase-9, ve ATP den oluşan kompleks
![Page 44: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/44.jpg)
Apoptozun intrinsik yolağı
a caspase recruitment domain (CARD)
Apoptosome: high molecular- weight complex of cytochrome c, Apaf-1, caspase-9, and ATP
![Page 45: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/45.jpg)
• Apoptozun Intrinsik yolağı
• A- Sitokrom C nin mitokondriden salınarak Apaf1 i aktive etmesinin şematik gösterimi.
• dADP’nin dATP ile değişmesi Apaf1 ve sitokrom c nin kompleksini indüklemekte ve heptamerik apoptozom oluşmasını sağlamaktadır. Daha sonra bu caspase recruitment domain (CARD) için gerekmektedir
• Prokaspaz 9 apoptozom ile aktive olmaktadır be daha sonra alt yolaklardaki executioner procaspases aktivasyonunu sağlamaktadır
B- Apoptozomun 3 boyutlu gösterimi
D. Aceham et al., Mol. Cell 9:423-432,2002. With permission from Elsevier
Figure Legend
![Page 46: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/46.jpg)
Apoptozun lntrinsik Yolağı Mitokondri ile bağlantılıdır
Hasara yanıt / stres / DNA hasarı/ oksijen yokluğu/ besin / extracellular sağ kalım sinyalleri
apoptoz programını aktifleştirmektedir
• Aktifleşen intrinsik apoptoz yolağı mitokondrial proteinlerin salınması
Radyasyon, UV •Hücre içi ROT artışı •ATP/ADP ve NADPH’ın azalması •Hipoksi •Ca iyon artışı •Büyüme faktör eksikliği •Antikanser ilaçları •DNA hasarı
![Page 47: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/47.jpg)
• sitokrom c, kritik proteindir mitokondriyal yolak için
• sitokrom c sitozole serbest bırakılması ile prokaspaz aktive edici adaptor protein Apafl(apoptotic protease activating factor-l)bağlanmaktadır Apaf1 im tekerlek bezeri heptamer şeklinde oligomeriz olmasına be apoptozom oluşturmasına neden olmaktadır
![Page 48: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/48.jpg)
• Apaf1 initiator prokaspazları etkilemekte be prokaspazlar aktive olmaktadır.
• Aktifleşmiş kaspaz 9 alt yolaklardaki executioner prokaspazlarıaktifleştirerek apoptozu indüklemektedir.
![Page 49: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/49.jpg)
![Page 50: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/50.jpg)
Pro-apoptoticBax, Bad, Bid, Bcl-Xs
antiapoptotic Bcl-2, Bcl-Xl
![Page 51: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/51.jpg)
Bcl2 Proteinleri İntrinksik Apoptoz Yolağını düzenlemektedir
• Hücrelerin ihtiyaç duyduğu zaman kendilerini öldürmesini kontrol etmek için düzenlenmiştir
• En önemli intracelüler protein Bcl2ailesidir.
Bcl 2 ailesi üyeleri proteinleri sitokrom c ve diğer apoptotik faktörler Smac/Diablonun serbest bırakılması sırasında görevli kritik apoptoz düzenleyici görevi görmektedirler
![Page 52: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/52.jpg)
• Memeli Bcl2 proteinleri intrinsik yolağı sitokrom c ninsalınmasını kontrol ederek düzenlemektedirler
• Memeki hücresinin yaşayıp ölmesi 2 fonksiyonel Bcl2 sınıfıtarafından düzenlenmektedir.
• pro-apoptotic Bcl2
• anti-apoptotic Bcl2
![Page 53: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/53.jpg)
Bcl-2 family
Pro-apoptoticBax, Bad, Bid, Bcl-Xs
antiapoptotic Bcl-2, Bcl-Xl
![Page 54: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/54.jpg)
• pro-apoptotic Bcl2 : apoptozu uyarır
• İki formu bulunmaktadır : BH3 domaini olmayan multidomain üyeleri (Group II family), sadece BH3 domain bulunan (Group III family)
• Ölüm sinyaline yanıt sırasında proapoptotik Bcl2 ailesi proteinlermitokondriye taşınmakta ve konformasyonel değişiklik meydanagelmekte böylelikle sitokrom c serbest bırakılmaktadır
![Page 55: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/55.jpg)
•anti-apoptotic Bcl2 : apoptozu inhibe etmektedir
•Bcl2 itself ve Bcl-XL
![Page 56: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/56.jpg)
Bcl-2 ailesi proteinleri.
• Fonksiyonel ve yapısal kriterlere göre Bcl2 ailesi 3 gruba ayrılmaktadır
• Group I : antiapoptotic ve 4 BH domains (BH1-4) mevcut.
• Group II Bcl-2 proteinleri: proapoptotic ve N-terminal BH4 domain yoktur
• Group III: proapoptotic ve sadece BH3 domaini mevcut
![Page 57: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/57.jpg)
• Bak ve Bax dan en az bir tanesi intrinsik yolağın düzenlenmesi için gerekmektedir
• Bak veya Bax dan birinin olmaması apoptotik uyarana yanıtta apaptozun başlanmasında başarısızlıklara neden olmaktadır
![Page 58: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/58.jpg)
• BH-3 protienleriBCL2 ailesinin enbüyük altsınıfıdır
• Hücre apaptotikuyarana yanıtiçin üretipaktive edebilirve antiapoptotikBcl2 proteinleriinhibe edilerekapoptozbaşlatılabilmektedir
![Page 59: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/59.jpg)
Extracellular Sağkalım Faktörleri Apoptozu çeşitli yollardan inhibe
etmektedir• Sinir hücreleri
• Sınırlı sayıda sağkalım faktörü tarafından sinir hücreleri desteklenmektedir
• Yetersi sağ kalım faktörü olmaması apoptozu indüklemektedir.
![Page 60: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/60.jpg)
Ekstraselüler sağ kalım faktörleri apoptozu inhibe etmektedir -I
• Bazı sağkalım faktörleri apoptozu antiapoptotik Bcl2 veya Bcl-XL proteinlerini transkribe ederek engellemektedir
![Page 61: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/61.jpg)
• serine/threonin protein kinase Akt aktivasyonu, proapoptotik Bad proteinini fosforilleyip inaktive etmektedir.
• Fosforillenmemiş Bad
Apoptozu uyarmaktadır• fosforillenmiş Bad
apoptozu baskılamaktadır
Ekstraselüler sağ kalım faktörleri apoptozu inhibe etmektedir - II
![Page 62: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/62.jpg)
Intrinsic yolak (hasar):
Mitokondri
Sitokrom c salınımı
Pro-caspase 9
Pro-execution caspase (3)
Hücresel proteinler, nukleaz aktivasyonu vs.
Ölüm
BAX
BAK
BOK
BCL-Xs
BAD
BID
B IK
BIM
NIP3
BNIP3
BCL-2
BCL-XL
BCL-W
MCL1
BFL1
DIVA
NR-13
Several
viral
proteins
![Page 63: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/63.jpg)
Apoptoz: Yolaklar
Ölüm Ligands
Effector Caspase
3
Ölüm Receptors
Initiator Caspase
8
PHÖ
DNA hasarı & p53
Mitokondri/Sitokrom C
Initiator Caspase
9
“ExtrinsicYolak”
“Intrinsic Yolak”
![Page 64: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/64.jpg)
p53
Apoptosis events
Initiator caspases 6, 8, 9,12
Activators of initiator enzymes
Apoptotic signals
Execution caspases 2, 3, 7
APOPTOZ: Sinyal & Kontorl Yolakları I
Externally driven
Internally driven
Cytochrome C
Externally driven
Activation
mitochondrion
![Page 65: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/65.jpg)
p53
ExternalInternal
Apoptosis events
Initiator caspases 6, 8,
9,12
Activators of initiator enzymes
Apoptotic signals
Execution caspases 2, 3, 7 Inhibitors
of apoptosis
APOPTOZ: Sinyal & Kontorl Yolakları II
Inhibitors
Externally driven
Internally driven
Cytochrome C
Externally driven
Survival factors
Bcl2
Inhibition
![Page 66: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/66.jpg)
H2O2
Growth factorreceptors
casp9Bcl2
PI3KAkt
BAD
Apaf1
Cyt.CATP
Mitokondriyal Yolak
casp3
casp3
IAPs
Smac/DIABLO
AIF
Bax
Bax
p53
Fas
Casp8
Bid
Bid
Bid
DNA damage
Pollack etal., 2001
![Page 67: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/67.jpg)
![Page 69: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/69.jpg)
‘Genetik olarak programlanmış hücre ölümünün’ genetik kontrolü
Protein ürününün hücresel lokasyonu
Mitochondrial Membrane
Nuclear Envelope
Endoplasmic Reticulum
Nucleus
Nucleus
Hücre zarı
Apoptoz Üzerindeki etisi
Engeller
Stimule eder
Wild-type Stimule eder
Mutant engeller
Stimule eder
bcl-2
myc
p53
p53*
APO-1/
FAS
Apoptoz
genleri
![Page 70: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/70.jpg)
Hücre sağkalımını düzenleyen Sinyal Yolakları
• Sağ kalım faktörü olarak nörotrofinlerkaspazların be proaopototik moleküllerinaktivasyonunu baskılmaktadır
• Nörotrofinler ve diğer büyüme faktörleri,reseptörlerine bağlanarak tirozinrezidüellerinin dimerizasyon veotofosforilasyona neden olmaktadırlar
![Page 71: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/71.jpg)
• Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt
• Raf/mitogen-activated protein kinase (MEK)/extracellular signal-regulated kinase (ERK) yolağı
![Page 72: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/72.jpg)
Phosphatidylinositol 3-Kinase/AktSinyal Yolağı
• PI3K hücre sağ kalımının idamesini sağlamaktadırlar (protein kinaseB).
• Akt substratı proapoptotik proteinlerdir ve Akt tarafından fosforillendikleri zaman inaktive olmaktadırlar
• Sağ kalım faktörlerinin yokluğunda, Akt inaktif olması halinde, FOXO nukleusa taşınmakta proapoptotik genlerin ekspresyonunu aktive etmektedir
• proapoptotic Bcl-2 ailesi üyesi BAD Akt tarafından fosforillenmektedir
• Fosforillenmemiş olması halinde, BAD Bcl-XL ve diğer antiapoptotikBcl-2 ailesi üyelerine mitokondride direkt bağlanarak inhibe edecektir
• Fosforillendiği zaman BAD apoptotik aktiviteği nötralize etmektedir
![Page 73: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/73.jpg)
The phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt sinyal yolağı
![Page 74: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/74.jpg)
• Reseptör tirozin aktivasyonu (RTKs) PI3K aktivasyonunu direkt veya adaptör proteinler aracılığı ile yapmaktadır (örneğin insulin receptor substrate-1 [IRS]).
• PI3K : PI(4,5)P2’nın PI(3,4,5)P3, fosforillenmesini katalizlemektedir
• Akt aktive olduğu zaman proapoptotik genleri inaktive etmektedir GSK-3β, FOXO, ve BAD gibi
• Akt IκB kinase kinase (IKK) ve antiapoptotik protein , CREB fosforillemekte ve aktifleştirmektedir. IKK fosforilllenmesi sonucunda nuclear factor-kappa B (NF-κB) aktive olmaktadır.
Figure Legend
![Page 75: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/75.jpg)
Raf/MEK/ERK Sinyal Yolağı
• Raf/MEK/ERK yolağı bir mitogen-activated protein kinase (MAPK) sinyal yoağıdır ve hücre proliferasynunda çok önemlidir.
• Birçok hücrenin sağ kalmasında oldukça önemlidir.
![Page 76: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/76.jpg)
Raf/Mitogen-Activated Protein Kinase (MEK)/Extracellular Signal–Regulated Kinase (ERK) yolağı .
![Page 77: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/77.jpg)
• GTPase Ras aktivasyonu reseptör tirozin kinazlar tarafından uyarılmasının ardından olmaktadır.
• Ras , Raf’ı aktive etmekte, MEK aktifleşmekte ve ardından ERK aktifleşmektedir.
• ERK aktivastonu prokaspaz 9 fosforilasyonunu inhibe etmektedir.
• ERK aynı zamanda BAD fosforillemektedir
• ERK aktivasyonu, CREB aktivasyonuna neden olmaktadır ( antiapoptotik)
Figure Legend
![Page 78: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/78.jpg)
APOPTOZ ve Hastalıklar ile ilişkisi
• Apoptozdan etkilenen hastalık grubu ikiye ayrılmaktadır
Apoptozun gerçekleşmemesi ve sonucunda da abnormal bir şekilde yaşamaya devam eden hücrelerin oluşması
Apoptozun prematüre olarak gerçekleşmesi sonucunda artmış istenilmeyen hücre ölümü gerçekleşmektedir
![Page 79: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/79.jpg)
Aşırı veya yetersisz apoptoz hastalıkları tettiklemektedir
• Kalp krizi ve felç (necroz)
• B cell lymphoma (Bcl2 translokasyonları)
• Mutant p53; apoptozun olmaması veya hücre siklusunun durmaması
![Page 80: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/80.jpg)
![Page 81: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/81.jpg)
![Page 82: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/82.jpg)
![Page 83: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/83.jpg)
![Page 84: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/84.jpg)
![Page 85: Hücre Ölüm Mekanizmaları - 2015 Türkçe Tıp · PDF fileproteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu •Apoptozu](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042507/5a7aaf2f7f8b9a0a668b7180/html5/thumbnails/85.jpg)
ATM/p53 Signaling Pathway