Hüpogonadism

Vallo TillmannTartu Ülikooli Lastekliinik

ELS seminar Käärikul 2011

Normaalse puberteedi areng• Puberteedi vallandajaks on LH ↑

• Normaalne puberteedi algus s.t rinnanäärmete suurenemine (Ma 2): 11. (norm 9. – 13.) a.

• Normaalne puberteedi algus s.t. testiste suurenemine ≥≥≥≥ 4 ml (G 2): 12. (norm 10.-14.) a.

• Menarche keskmine algus 13.-14. a.

• Puberteedi hilinemine tütarlastel > 13.-14.a.

• Puberteedi hilinemine poeglastel > 15.-16.a.

• keskeltläbi kestab sekundaarsete sugutunnuste areng 4 aastat

‘Puberty’, 1895Edvard Munch (1863-1944)

Mis algatab puberteedi?

- KISS1

Neuropeptiid, mille produktsioon on reguleeritud metastaaside supressorgeen KISS1 poolt (klooniti 1996a)

Nimi tulnud kommidest “Hershey Chocolate Kisses”

Retseptoriks on transmebraanne G-valk GPR54

GPR54 mutatsioonid on seotud puberteedi hilinemise ja infertiilsusega (

Kisspeptiid on gonadotropiinide aktivaatorKissneuronid ilmuvad GnRH neuronite ümber puberteedi

alguseks

KISS1-peptiid

Puberteedi arengu trendid 20.sajandil

Lise Aksglaede et al. PLoS ONE. 2008; 3(7): e2728.

Trendid poiste puberteedi arengus viimasel 20 aastal

Kaspar Sørensen et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010 95:263-270

Anders Juul et al., Int J Androl. 2007 Dec;30(6):537-42. Epub 2007 Apr 24.

Normaalne murdeiga

• Murdeiga hakkab varem võrreldes eelnevate sajanditega– Menarhe algus Lääne-Euroopas ei ole aga

muutunud, – seega murdeiga pikenenud

• Maades, kus elustandard ei ole paranenud ei ole ka murdeea algusaeg muutunud

Kehalised muutused murdeeas

• Poistel algab murdeiga– testiste suuremisega üle 3 ml

• kergesti hinnatav orhidomeetriga

– peenise suurenemist ja kubemekarvakasvu peab hindama eraldi

• võib viidata isoleeritud adrenarhele (neerupealise tuumor, CAH), kui testised samas väikesed

– häälemurre 8-12 ml testiste mahu juures– ~13a ejakulatsioonid– kasvuspurt 2a hiljem võrreldes tüdrukutega

Günekomastia

• Esineb 39-75% poistel murdeea esimestes staadiumites

• Tavaliselt taandub 2 aasta jooksul– v.a. rasvtõvega noormehed– kui günekomastia püsib > 2a või süveneb, siis saata

endokrinoloogile • Harvadel juhtudel võib põhjuseks olla.

– testiste tuumor– androgeenide insensitiivsuse sündroom– Klinefelteri sündroom– ravimid (antiandrogeenid, spironolacton,

antipsühhootikumid jne),– fütoöstrogeenid (teepuuõli ja lavenderit sisaldavate

toopiliste preparaatide korduv kasutamine; Henley DV et al, N Engl J Med 2007; 356:479-85)

Kehalised muutused murdeeas

• Tüdrukutel algab murdeiga – rinnanäärmete suurenemisega

• võib olla mitmeid kuid ühepoolne

– kasvuspurt algab 6-9 kuud peale murdeea algust

– kubeme ja aksillaarne karvakasv on tingitud neerupealiste androgeenidest (adrenarhe)

– menarhe • kasv peale menarchet max 5-7 cm

Kehalised muutused murdeeas

• Kehaline koostis– Enne murdeiga on poistel ja tüdrukutel sarnane lihaskoe,

rasvkoe ja luukoe mass– Murdeeas

• Poistel suureneb lihas ja luukoe mass• Tüdrukutel suureneb rasvkoe ja lihaskoe mass

– Täiskasvanuna on meestel 1,5 korda suurem luukoe ja lihaskoe mass aga naistel 2 korda suurem rasvkoe mass

– Maksimaalne luutihedus saavutatakse • üdrukutel 14-16. el.aastal• Poistel 17-18. el.aastal

– Seotud » murdeea arenguga» geneetikaga» kehalise aktiivsusega» STH sekretsiooniga

Hilinenud puberteet• Poeglapsed sagedamini kui tütarlastel• Sage probleem• Kaasub ka kasvu pidurdumine • Sageli ka isal oli sama probleem• Luulise vanuse hilinemine• Võib vajada ravi psühhosotsiaalses aspektis• Tütarlastel orgaaniline põhjus tõenäolisem

(Turneri sündroom)• Aga ka alatoitumusega, kroonilste haiguste

esinemisega, suure kehalise koormuse korral (kui see on seotud kõhna kehaehitusega)

Konstitutsionaalne kasvu ja murdeea hilinemine

• Esineb enamasti poistel• Kasvukiirus vastab prepuberteedile

– Kuni 12. el. aastani 5cm/a, edasi väheneb 1cm võrra aastas, kuni murdeea alguseni

• Luuline vanus jääb maha kronoloogilisest üle 2 aasta ja korreleerub paremini puberteedi algusajaga

• Täiskasvanuna norm pikkus• Perekondlik esinemine

Nälgus

• 2,5 nädalat tõsist nälgimist muudab LH pulsatsioonid prepuberteedile vastavaks

• 10-15% kehakaalu langus (vastab 30% rasvkoe kaole) võib põhjustada murdeea hilinemist ja menstr. tsükli häireid

• 20-68% kaasub hüpogonadismiga osteoporoosi– 90% luumassist saavutatakse 18. eluaastaks

Suur kehaline koormus (“Female Athletic Triad”)

• Amenorröa+söömishäire+osteoporoos– Menstruaaltsükli häired (luteaal faasi puudulikkus- LH

pulsside harvenemine)→oligomenorröa →amenorröa (LH pulsside lõppemine) →luutiheduse langus

• 50% balleriinidest ja jooksjatest/ 12% ujujatest amenorröa

– Ujujatel keha rasvasisaldus suurem/ tantsijatel menstruatsioon taastub hoolimata keha väikesest rasvasisaldusest ka peale int. treeningute lõppu

– Väikesed energiavarud

• Poistel suure koormuse korral võib langeda testosterooni produktsioon, kuid murdeea arengu häireid harva

Hüpogonadism

• Hüpogonadotroopne hüpogonadism– Primaarne põhjus hüpotaalamuses või

hüpofüüsis

• Hüpergonadotroopne hüpogonadism– Primaarne põhjus testistes või munasarjades)

Hüpergonadotroopne hüpogonadism

• Primaarne testikulaarne või ovariaalne puudulikkus– sekundaarsena FSH ja LH↑

• Kongenitaalne: S. Turner (45,xo); S. Klinefelter (47,xxy); jne

• Omandatud: kiiritus- ja keemiaravi– 50% vaagna pk-a kiirutust ja 60% keemiaravi

saanutel enneaegne munasarjade puudulikkus

Turneri sündroom

– Sagedus 1:2000 elussünni kohta• 45XO u. 50%; Mosaiik <40%; isokromosoom < 20%

– Lühike kasv • SHOX geeni defektiga X-kr. lühikese haara (p) tipus

– Gonaadide düsgeneesia (steak ovaries)• seotud X-kr.pika haara (q-) või lühikese haara (p) proximaalse osa

puudumisega

– Südame vasaku poole anomaaliad (koarktatsioon)– Neerude anomaaliad (haburaudneer)– Lümfodeem vastsündinueas– Lai rindkere, laialt asetsevad rinnanibud– Kaelal “puritiivad”, madal juuste piir– Ptoos, kõrge suulagi– Cubitus valgus– Hüpoplastilised küüned

Klinefelteri sündroom I• 47, XXY• 1/600- 1/1000 elusündinud poisi kohta

– Uuring Taanis (Bojesen JCEM 2003)

• 2,13/1000 meesloote, kuid 0.4/1000 mehe kohta • Diagnoos sageli hilineb, vaid 10% diagnoositi enne puberteeti• Ema vanus suurendab riski

• Kliniline pilt: – Eunoidne kehaehitus, skolioos, pectus excavatum– Günekomastia– Väikesed testised – Kõrge sulagi, 5.sõrme klinodaktüülia(15/16 Ross, Horm Res 2005)

– Azospermia – Väga erineva tasemega hüpotestosteroneemia

Klinefelteri sündroom II• Lapseeas:

– Kõnearengu hilinemine– Õpiraskused, võib olla kerge VAM – Pikka kasv, kehatüvel rasvumine– Puberteedi algus normaalne– Puberteedist alates LH ↑↑, FSH ↑↑, testosteroon↓– Võib olla kerge intellekti langus

• Suurenenud risk haigestuda :– Rinnavähk (OR 20) (4% juhtudest meestel)– Diabeet (5.8)– Epilepsia (7.2)– Reieluumurd (39,4)– Kuid ↓ südame isheemiatõbi (0.7)

Hüpogonadotroopne hüpogonadismi kliiniline pilt

• Meestel eunuhhoidne välimus, kõrge hääl, testised vastavad prepuberteedile

• Naistel puudub rinnanäärmete areng+ primaarne amenorröa

• Vastsündinul krüptorhism+mikropeenis• Võib väljenduda ka aeglselt progresseeruva või

peetunud murdeeana,vähenud libido, infertiilsusena, sekundaarse amenorröana

Hüpogonadotroopne hüpogonadism

• Funktsionaalsed– Konstitutsionaalne puberteedi hilinemine– Kaalulangus ( Anorexia nervosa)– Sportlased (võimlejad)– Kroonilised haigused, ravimid (opiaadid, anaboolsed steroidid)

• Strukturaalsed– KNS tuumorid

• kraniofarüngeoom– Ajutrauma– Eelevad operatsioonid ja kiiritusravi– Infiltratiivsed haigused (histeotsütoos)

• Geneetilised– Konstitutsionaalne puberteedi hilinemine– Idiopaatiline hüpogonadotroopne hüpogonadism (IHH)– Kallmanni sündroom (IHH + anosmia)

• 1:10000 meestel; 1:50000 naistel– Hüpopituitarism

Kallmanni sündroom ehk perekondlik hüpogonadism koos anosmiaga

• Esinemissagedus( Bouchard, 2005)– 1: 10 000 sündinud poisslapse kohta– 1: 50 000 sündinud tütarlapse kohta

• Iseloomustab:– Hüpogonadotroopne (GnRH puudulikkus) hüpogonadism

• Krüptorhism ,mikropeenis, puberteedi hilinemine poistel• Rindade arengu puudumine ja primaarne amenorröa tüdrukutel

– Kongenitaalne anosmia või hüposmia– Võib kaasuda:

• Kongenitaalne ptoos (Reardon, 2007)• Häirunud visuaalne ruumiline tähelepanu (Kertzman et al., 1990)• Corpus callosumi ageneesia (Dode, 2003)• Ühe või kahepoolne renaalne aplaasia (Wegenke et al., 1975)1994)• Huule-suulaelõhe (Santen et al., 1972; Dode, 2003)• Hammaste ageneesia, hüpodontia • Kuulmihäired (Libelich et al., 1982; Santen et al., 1972)

Kallmanni sündroom:

geneetiline taust• Geenimutatsioonid (~30% KS patsientidest)

– KAL1• Kodeerib ektratsellulaarse maatriksi glükoproteiini ansomiin-1• 8% KS patisentidest

– FGFR-1 • Fibroblastide kasvufaktorite retseptor-1

– PROKR2 ja PROK2 • Kodeerib prokinetistiini retseptor-2 ja prokinetisiin-2• 9% KS patisentidest

– FGF-8• Fibroblastide kasvufaktorite retseptor-8

– KAL2• 10% KS patisentidest

Kallmanni sündroom:

Patogenees

• Embrüogeneesi käigus• 4-10 embrüonaalnädal

– Häirunud haistmissüsteemi areng– Olfaktoorsete aksonite terminaalne pikenemine ja

jaotumine– Migratsiooni, diferentseerumise ja küpsemise häire?

– GnRH- neuronite häirunud migratsioon– Olfaktoorsest epiteelist olfaktoorse trakti kaudu eesajju

Vaata eestikeelset kodulehte: http://ee.kallmann.fi/

1 apelsin murakas maasikas ananass

2 suits liim nahk muru

3 mesi vanilje šokolaad kaneel

4 murulauk piparmünt kuusk sibul

5 kookos-pähkel

banaan pähkel kirss

6 virsik õun sidrun greip

7 lagrits kumm piparmünt küpsised

8 sigaret kohv vein suits

9 nelk pipar kaneel sinep

10 pirn ploom virsik ananass

11 kummel vaarikas roos kirss

12 leib kala juust sink

H

A

I

S

T

M

I

N

E

5/12

Haistmine

Taavi -> 5/12

Taavi isa -> 2/12

Kokkuvõtteks

• Puberteediarengu hindamine on osa lapse objektiivsest uurimisest

• Tea, mis on norm ja sellest kõrvale kaldumisel konsulteeri spetsialistidega

• Jälgi ja hinda kasvukõverat • Otsi teisi tunnuseid ja sümptomeid, ära

unusta küsi lõhnataju kohta• Neid patsiente saab enamasti aidata,

oluline on õigeaegne diagnoos.

Tänud!

• Dr Kaire Heilman• Dr Aleksandr Peet• Dr Lenne-Triin Heidmets• Dotsent Taneli Raivio, Helsingi Ülikool