腦中風病人的急性後期照護臺大醫院藥劑部林欣儀藥師

案例討論64歲的王女士,過去的病史有高血壓

最近因為胸悶到醫院治療,被診斷有心律不整

規則在醫院服用的藥物有:

• valsartan 80 mg (Diovan), diltiazem 30 mg (Herbesser) PRN

上個禮拜才剛剛因為缺血性中風出院,出院後的藥物增加許多

王太太一方面對於突然增加許多用藥沒辦法接受

另一方面對於藥袋上面註明的副作用感到害怕而不敢開始服用

至你的藥局諮詢,請問應該給他甚麼建議,還有甚麼資訊需要知道的?

出院藥:

• Valsartan (Diovan) 80 mg QD

• Diltiazem (Herbesser) 25 mg TID

• Lipitor (atorvastatin) 20 mg HS (新增)

• Eliquis (apixaban) 5 mg BID (新增)

清楚個案狀況

瞭解個案需求

提供適當建議

追蹤建議結果

面對民眾諮詢時可以這麼做

清楚個案狀況

• 年齡、體重

• 病史、家族史

• 共病症

• 併發症

• 血糖、血壓、心跳控制情形

• 使用的藥物、保健食品(順服性?)

• 服藥的途徑(鼻胃管或經口進食?)

• 飲食習慣、運動習慣

• 教育程度

• 家人支持度

• 治療目標

• 如何達到治療目標

• 藥品用法

• 藥品作用

• 藥品副作用

• 用藥注意事項

• 併發症

• 飲食&生活習慣

瞭解個案需求

• 依據實證醫學/治療指引

• 依個人化需求調整

• 目標明確

• 簡單且可執行的

• 與個案共同決定

• 轉介醫師及其他醫療人員

提供適當建議

• 訂定明確且可測量的追蹤項目

• 預先設定目標

• 追蹤頻率

• 追蹤方式

• 是否產生其他問題（如副作用）

• 預想未達標的下一步該如何進行

追蹤建議結果

台灣腦中風登錄資料庫(2006-08)

缺血性中風或小中風(81%)出血性中風 (19%)

大血管動脈硬化相關(28%)

栓塞 (11%)

小血管疾病(38%)

不明原因 (22%)

腦出血(16.2%)

蜘蛛膜下腔出血(2.8%)

Circulation 2010

其他原因 (1%)

腦中風的型態

血栓的形成血小板的活化

凝血因子的活化

穩固的血栓

Plasminogen Plasmin

Tissue plasminogen activator (rtPA)

急性缺血性腦中風的治療

靜脈注射血栓溶解劑 (rt-PA) 經動脈血栓移除術

中風3-4.5小時內(超過3小時需自費)

年紀>18歲

沒有腦出血病史沒有活動性出血最近沒有重大手術

相關檢驗數據:凝血功能,血小板,血壓,血糖其他排除條件

動脈血栓與靜脈血栓的差異

血栓組成 血小板為主 凝血因子為主

藥物治療 抗血小板劑 (antiplatelets) 抗凝血劑 (anticoagulants)

疾病 心肌梗塞、冠心症、缺血性腦中風、間歇性跛足

深層靜脈栓塞、肺栓塞心因性中風

動脈血栓 靜脈血栓

心因性中風

• 電氣傳導紊亂• 心房無效收縮• 血液形成渦流、瘀滯• 血栓形成• 漂流至腦部造成堵塞

AF增加中風風險

no AF

AF心房纖維顫動

金屬瓣膜置換

抗血栓藥物(antithrombotic agents)抗血小板劑(antiplatelets)

aspirin

clopidogrelaspirin+dipyridamole

dipyridamole

cilostazol

抗血栓藥物(antithrombotic agents)抗凝血劑(anticoagulants)

warfarin dabigatran apixaban

rivaroxaban edoxaban

Thromboxane A2

PLT activationaggregation

Aspirin

COX-1

aspirin

• 不可逆抑制COX-1

– 低劑量75-100mg就有效

– Onset: 1 小時內,腸溶錠3-4小時

– 抗血小板效果可維持7-10天

• 副作用

– 出血風險

– 腸胃道出血,劑量相關

(抑制PGE2黏膜分泌)

• 飯後服用

• 危險因子:腸胃潰瘍或出血病史、大於65歲、並用藥物:NSAID、類固醇、抗凝血劑

• 腸溶微粒膠囊降低刺激 (管灌：膠囊可打開，微粒不可破壞)

– 低劑量不導致腎衰竭,高血壓

(不影響COX-2)

clopidogrel (Plavix保栓通)

• P2Y12 inhibitor,抑制ADP活化的血小板凝集

– 須經由CYP2C19活化

– Onset: no loading 4-7天,

loading 600 mg 2-4小時

– 抗血小板效果可維持7-10天

• 副作用

– 出血風險

– 腸胃道出血 < aspirin

Clopidogrel

CYP2C19

American Journal of Neuroradiology December 2011, 32 (11) 2002-2004

cilostazol (Pletaal普達錠)

• 機轉多元但較不明確(PDE inhibitor)

• 飯前一小時或飯後兩小時服用

• 副作用

– 頭痛

(前2週出現,長期服用會出現耐受性)

(低劑量,緩慢調整可提升耐受度)

– 心悸

– 噁心,腹脹

• 避免用於心衰竭病人PDE inhibitor ↑cAMP

抑制AA與內皮細胞引發的血小板活化

cilostazol在缺血性中風的療效

– Cilostazol 100 mg BID vs. Aspirin 81 mg (n=2672)

Lancet Neurol 2010; 9: 959–68

CSPS II study in Japan

中風的再發率(梗塞或出血)

安全性(腦出血或嚴重出血)

Cilostazol的耐受性較低較常發生頭痛,頭暈,腹瀉,心悸,心搏過速

dipyridamole

• 機轉較不明確

• 副作用

– 頭痛 (前1週出現,長期服用會出現耐受性)

– 腹脹,腹瀉

• 膜衣錠吸收差,預防中風效果不明確

• Aggrenox (aspirin 50 mg + dipyridamole 200 mg)緩釋劑型預防中風效果較aspirin好,但已停產

Aggrenox 特殊劑型

抗凝血劑的機轉

RivaroxabanApixabanEdoxabanwarfarin

dabigatran

warfarin

warfarin

• 金屬瓣膜置換

• 中度至嚴重的二尖瓣狹窄(mitral stenosis)

• 末期腎病或洗腎(CrCL<15 mL/min, hemodialysis, peritoneal dialysis)

S-warfarin2-5X more potent

R-warfarin

CYP 3A4CYP 1A2

CYP 2C9

CYP2C9的基因變異較常見於白人 VKORC的基因變異較常見於東亞族群

缺血性中風 出血性中風

Warfarin使用的困境

• 狹窄的藥物治療範圍

• 複雜而多元的影響因子

Warfarin衛教重點

定時服藥(建議睡前)

漏服藥時立刻補服接近下次跳過一劑

定期監測凝血功能(INR)

手術就醫主動告知

綠色蔬菜動物內臟定量服用

避免並用中草藥 健康食品要先討論

出血症狀即時反應

每日食用的量建議相近: 如每餐半碗, 隔日一碗…

Warfarin的食物交互作用

Warfarin與中草藥,保健食品的交互作用

增加出血風險 降低warfarin療效

Glucosamine > 500 mg/dayFish oil > 2000 mg/day蔓越莓汁> 400 mL/day濃縮蔓越莓膠囊濃縮大蒜精濃縮生薑粉紅石榴銀杏當歸丹蔘蜂王乳

人參諾麗果汁金絲桃草 (St John’s Wort)

• http://dhi.cmu.edu.tw/query/

常用資源

異常出血的狀況

•血尿，血便，或黑便（像瀝青）•吐血，嘔吐物出現像咖啡渣的顏色，咳血•不明原因的大量皮膚瘀青•牙齦或鼻子的大量出血（超過30分鐘）

新型抗凝血劑(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants, NOAC)

•線性藥動-藥效學,不需定期監測凝血功能• INR, PT, aPTT無法有效反應NOAC藥理作用

•較少藥物與食物交互作用•起始作用快,藥理作用維持時間短

•術前停藥所需時間短•每日需服用1-2次•漏服藥的栓塞風險高

•預防中風與栓塞的效果與Warfarin相當或更好•腦出血的風險比warfarin低•嚴重出血的風險與warfarin相當或更低•但可能增加腸胃道出血•腎排除比例dabigatran>edoxaban>rivaroxaban~apixaban•腎功能不全須調整劑量

腦中風與栓塞風險高

出血風險高↑

最佳效益

D= dabigatran110 mg and 150 mgR= rivaroxabanA=apixabanE=edoxaban

NOAC與warfarin的療效/安全性

NOAC的注意事項

Dabigatran•每日2次•膠囊須整顆吞服(破壞↑75%吸收)•飯後服用改善腸胃不適(製劑含酸,服藥導致胃局部PH下降)

rivaroxaban •每日1次•劑量>15 mg, 飯後服用增加吸收•美國建議劑量為20 mg QD, CrCL15-50: 15 mg QD•日本建議劑量為15 mg QD, CrCL15-50: 10 mg QD

apixaban•每日2次•劑量調整建議複雜: 3條件符合2項•年齡>80歲•體重<60kg• CRE>1.5 mg/dL

edoxaban

•每日1次•不經CYP酵素代謝,理論上藥物交互作用最少

注意事項與常見副作用

• 降低血液黏稠度,紅血球變形性,抑制血小板凝集• 噁心,嘔吐,頭痛• 飯後服用,整粒吞服,緩釋膜衣錠不可剝半、磨粉• 腎功能不全需調整用藥頻率: CrCL > 50: Q8-12. CrCL

= 10-50: Q12-24. CrCL<10 and dialysis: QD• 並用抗凝血劑須注意

• 改善學習力與注意力(nootropic agent to the brain)• 噁心、嘔吐、腹痛、腹脹、頭痛• 原型經尿液排除,腎功能不全可能須調量,但無資料

• 增加出血風險，特別是並用aspirin

其他抗血栓製劑

pentoxifylline

piracetam

術前停藥的評估

• 病人本身: 年紀>65歲, 高血壓, 肝腎功能不全, 酗酒, 缺血性中風, 貧血, 血小板低下, 大出血病史, 並用藥物

• 手術術式• 牙科,白內障,青光眼: 極低• 內視鏡, 裝節律器: 低• 內臟或脊椎手術: 高

CHA2DS2VASc• 7-9分, 最近三個月內才

發生中風或栓塞, 金屬瓣膜: 高

• 5-6分,中風或栓塞病史但3個月以上: 中

• 0-4分,無中風或栓塞病史: 低

出血風險

栓塞風險

次級中風的預防

危險因子的控制 生活型態的改變

高血糖

高血脂

減重治療新陳代謝症候群治療睡眠呼吸中止症

戒菸

運動:每周3-4次中度至重度運動,每次40分鐘

高血壓

戒酒: 男性每天2份酒精,女性每天1份350mL啤酒(5%),150 mL紅酒(12%), 40mL烈酒(40%)

血壓的治療目標

急性期(24-48小時)• 保護機制：血壓升高以維持腦組織灌流• 沒有使用血栓溶解劑: 220/120 mmHg• 使用血栓溶解劑

• 治療前: 185/110 mmHg• 治療後24小時: 180/105 mmHg

• 經導管動脈移除血栓:依據每個個案的情況決定

靜脈注射: 禁食或吞嚥困難• 起始作用快• 效果可預測• 劑量易調整• 可以讓血壓平穩的下降

血壓的治療目標

ACEi / ARB

• Ramipril (Tritace), • captopril (Ceporin)

• 阻止心肌肥大與心衰竭的進展• 延緩糖尿病引起的腎病變• 延緩慢性腎衰竭的腎功能惡化

• 適用族群: 心肌梗塞, 冠心症, 左心肥大, 心衰竭, 糖尿病,慢性腎衰竭

• 孕婦禁用 (C)

常見副作用• 乾咳: ACEi > ARB• 血管神經性水腫• 高血鉀

Bradykinin Angiotensin II

Angiotensin I

Bradykinin Angiotensin II

鈣離子通道阻斷劑

• Dihydropyridine: • amlodipine (Norvasc), nifed

ipine (Adalat), lercanidipine(Zanidip)

• 副作用:便秘,水腫,心跳加速(Adalat > Norvasc, Zanidip)頭痛,血壓過低

• Non-dihydropyridine:• Diltiazem (Herbesser), vera

pamil (Isorptin)• 禁忌: 心衰竭(LVEF<40%)• 副作用: 心跳變慢,便祕

dihydropyridine Non-dihydropyridine

利尿劑

• 急性中風擔心病人脫水狀態導致病情惡化

• 血管狹窄病人須有一定體液容積維持灌流

• Thiazide (第一線降壓藥): Trichlormethiazide (Fluitran), indapamide (Natrilix), Hydrochlorothiazide (複方, Co-Diovan)

• 副作用: 高尿酸,高血糖,低血鈉,低血鉀, 抽筋

• Loop diuretics:利尿效果強furosemide (Lasix), bumetanide (Burinex)

• 副作用: 低血鈉,低血鉀,低血鈣,抽筋

Thiazide

Loop

Beta-blockers

• JNC 8並未列入第一線血壓藥• 降低心肌耗氧量• 心肌梗塞,冠狀動脈疾病,心衰竭,心律不整

• Atenolol (Atenol), metoprolol (Betaloc), carvedilol (Dilatrend)

• 副作用: • 氣喘, 掩蓋低血糖症狀, 心跳過

慢, 急性心衰竭• 初期服用可能感到疲累

降低心臟傳導速度

降低心臟收縮力

alpha-blockers

• JNC 8並未列入第一線血壓藥

• 前列腺肥大• Doxazosin (Doxaben)

• 副作用: • 姿勢性低血壓,初期建議睡前

服用

血脂的治療目標

缺血性中風或小中風(transient ischemic attack, TIA)動脈硬化斑引起

有症狀的頸動脈狹窄或顱內動脈狹窄+ 最佳藥物治療(雙重抗血小板用藥 + 血壓控制)

急性心肌梗塞冠狀動脈疾病

LDL < 70 mg/dL

糖尿病≧40歲< 40歲 + 高血壓,抽菸,過重或肥胖,家族心血管動脈硬化疾病史

慢性腎衰竭eGFR≦60mL/min/1.73m2

急性心肌梗塞 + 糖尿病

LDL < 55 mg/dL

LDL < 100 mg/dL

Statins

• 抑制膽固醇合成

• 降低LDL 20-60%, TG 7-10%, 增加HDL 5-15%

• 降LDL的效果與劑量相關

• 常見副作用:

• 肌肉痛, myositis, 橫紋肌溶解症

– 多重共病,多重用藥,老年,瘦弱,亞洲族群

– 並用藥品: gemfibrozil, niacin, cyclosporine, azole antifungals, macrolides, HIV protease inhibitor, verapamil, diltiazem, amiodarone,葡萄柚汁

• 肝指數上升(劑量相關): 0.5-2%

• 認知退化,混亂

High intensity statins ↓LDL 50%

Atorvastatin (Lipitor) 40-80 mgRosuvastatin (Crestor) 20-40 mg

Moderate intensity statin ↓LDL 30-<50%

Atorvastatin 10-20 mgFluvastatin XL (Lescol) 80 mg

Lovastatin (Delipic) 40 mgPitavastatin (Livalo) 2-4 mg

Pravastatin (Mevalotin) 40-80 mgRosuvastatin 5-10 mg

Simvastatin (Zocor) 20-40 mg

Ezitimibe (Ezetrol)

• 抑制腸道膽固醇吸收

• 單用降低LDL 15-22%, 並用其他藥品可多降LDL 15-23%

– Ezetimibe + simvastatin (Vytorin)

– 用於使用statin有禁忌症的病人

– Statin已達最高劑量但仍未達標可併用

• 降TG, 增加HDL 效果不明顯

• 副作用:

– 與單用statin發生率相當

– 過敏反應,肌肉疼痛

Fibrates

• PPAR α inhibitor, 與膽固醇代謝有關

• 降TG 20-50%, 增加HDL 10-20%

• 對LDL效果因人而異,高TG病人可能甚至增加LDL

• 降低心血管疾病風險證據不如statin明確

– TG ≧ 500 mg/dL,預防胰臟炎

– TG < 500 mg/dL 並用statin改善多重脂肪代謝異常

• 副作用

– 腸胃不適

– 肌肉痛,肌肉毒性(腎功能不全,並用statin)

– Gemfibrozil (Lopid) > fenofibrate (Lipanthyl)

– 膽結石, CRE上升

長期併發症癲癇• 抗癲癇藥物: phenytoin, val

poric acid (depakine), levetiracetam (Keppra)

• 定期監測濃度與副作用• 嗜睡,肝指數增加

精神認知方面• 憂鬱,躁動,失智• SSRI: sertraline (Zoloft)低血鈉• mirtazapine (REMERON)增加

食慾,改善睡眠,anticholinergic• Quetiapine (Seroquel): 嗜睡

肌肉張力改變(緊繃)spasticity• 物理治療• 肌肉鬆弛劑: baclofen (Bef

on), clonazepam (Rivotril)• 嗜睡

尿失禁與便祕• Oxybutinin (Oxbu ER): antic

holinergics• MgO, sennoside (Sennapur),

bisacodyl (Dulcolax)

感覺異常: 疼痛與麻• 神經痛藥物• Gabapentin (Neurontin), pr

egabalin (Lyrica): 嗜睡,水腫• Imipramine (Tofranil): antic

holinergics

吸入性肺炎:吞嚥困難• 管灌飲食,軟質食物• 藥物作用• 影響認知功能,唾液分泌,腸胃

功能:anticholinergics• 影響運動表現:haloperidol, phe

nytoin, morphine, clonazepam

Take Home Messages

危險因子的控制:• 高血壓• 高血脂• 高血糖

藥物治療:• 抗血栓藥物• 非心因性中風: aspirin,

clopidogrel, cilostazol• 心因性中風: dabigatran,

rivaroxaban, apixaban, edoxaban金屬瓣膜,腎衰竭:warfarin

急性期Time is brain

阻塞打通 + 中風穩定

靜脈血栓溶解劑rtPA動脈導管血栓移除

生活型態的改變:• 戒菸• 戒酒• 減重,運動,睡眠呼吸中止

慢性期預防再發 + 併發症的處置 + 改善失能

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