golan_29_farmacologia do pâncreas endócrino
TRANSCRIPT
Farmacologia do Pâncreas Endócrino
29
Aimee D. Shu, Martin G. Myers, Jr., e Steven E. Shoelson
IntroduçãoCasoBioquímica e Fisiologia
Anatomia do PâncreasHomeostasia Energética
Estado Pós-PrandialJejum
InsulinaBioquímicaSecreçãoAção nos Tecidos-Alvo
GlucagonSomatostatinaPeptídio Glucagon-Símile-1 (GLP-1)
FisiopatologiaDiabetes Melito
Diabetes Tipo I
Diabetes Tipo IIMorbidade e Mortalidade
HiperinsulinemiaClasses e Agentes Farmacológicos
Terapia do DiabetesEstratégias da TerapiaInibidores da Absorção Intestinal de Glicose:
Inibidores da �-GlicosidaseReposição de Insulina: Insulina ExógenaSecretagogos da Insulina: Sufoniluréias e MeglitinidasSensibilizadores da Insulina: Tiazolidinedionas e BiguanidasAgonistas do GLP-1 e Compostos MiméticosTerapia de Combinação
Terapia de HiperinsulinemiaGlucagon como Agente Terapêutico
Conclusão e Perspectivas FuturasLeituras Sugeridas
INTRODUÇÃO
Este capítulo trata da fisiologia e da farmacologia dos hor-mônios pancreáticos insulina, glucagon e somatostatina. Como o diabetes melito — causado pela ausência ou insuficiência funcional de insulina — constitui, clinicamente, a doença mais comum desses eixos endócrinos, a maior parte deste capí-tulo está dedicada à fisiologia e à farmacologia da insulina. Os estudantes de medicina poderão ter interesse em observar que Charles Best, um estudante de quarto ano de medicina no Canadá, desempenhou um papel significativo na identificação da insulina. Juntamente com seu mentor, Frederick Banting, Best isolou um extrato pancreático de cães capaz de reduzir o nível de glicemia em cães e seres humanos diabéticos. Embora o Prêmio Nobel de medicina ou fisiologia de 1923 tenha sido conjuntamente outorgado ao cirurgião Frederick Banting e ao fisiologista J. J. R. MacLeod, Banting compartilhou o seu prê-mio com Best.
nn Caso
Em seu checkup anual, a Sra. S, de 55 anos de idade, queixa-se de fadiga e micção freqüente (poliúria), mesmo à noite. Relata também que está ingerindo grandes quantidades de água (polidipsia) para saciar a sede. Embora esses sintomas já estejam ocorrendo há
algum tempo e agora estejam se agravando, a Sra. S tem dificuldade em lembrar com precisão o momento exato de seu início. Nega outros sintomas urinários, como dor durante a micção, presença de sangue na urina, gotejamento e incontinência. A história clínica pregressa é notável pela hiperlipidemia de 10 anos de duração. Ambos os pais da Sra. S morreram de coronariopatia no início da sexta década de vida.
Ao exame físico, a Sra. S está moderadamente obesa, porém com aparência normal sob os demais aspectos. Detecta-se a presença de glicose na urina, porém as proteínas e cetonas estão ausentes. O exame de sangue revela níveis elevados de glicose (240 mg/dL), aumento do colesterol total (340 mg/dL) e nível de HbA1c, uma medida da glicose ligada de modo covalente à hemoglobina, de 9,2%. O médico explica à Sra. S que ela tem diabetes melito do tipo II. Nessa doença, o corpo não consegue responder normalmente à insulina (resistência à insulina) e é incapaz de produzir uma quanti-dade de insulina suficiente para superar essa resistência.
O médico discute com a Sra. S a importância de diminuir a ingestão de calorias e aumentar os exercícios físicos para melhorar o estado metabólico. O médico também prescreve metformina (uma biguanida) para o diabetes.
QUESTÕESn 1. Quais as ações celulares e moleculares da insulina?n 2. Qual a etiologia do diabetes melito e em que aspectos o
diabetes melito Tipo I difere do diabetes melito Tipo II?
494 | Capítulo Vinte e Nove
n 3. O que os níveis de glicemia e de HbA1c revelam sobre o diabetes da Sra. S? Existem circunstâncias nas quais um dos parâmetros pode estar elevado, enquanto outro pode estar normal?
n 4. Além de aliviar a poliúria e a polidipsia, por que é importante controlar o diabetes da Sra. S (isto é, quais as complicações agudas e crônicas que podem surgir)?
n 5. Quais os mecanismos de ação dos vários agentes farmaco-lógicos utilizados no tratamento do diabetes: inibidores da �-glicosidase, sulfoniluréias, meglitinidas, tiazolidinedionas, biguanidas e compostos miméticos do GLP-1? A metformina constitui um tratamento apropriado para a Sra. S?
BIOQUÍMICA E FISIOLOGIA
ANATOMIA DO PÂNCREASO pâncreas é um órgão glandular que contém tecido tanto exó-crino quanto endócrino. A porção exócrina — que constitui 99% da massa pancreática — secreta bicarbonato e enzimas digestivas no trato gastrintestinal (GI). Espalhadas dentro do tecido exócrino, encontram-se pequenas ilhas de tecido endó-crino que secretam hormônios diretamente no sangue e cujo número atinge quase um milhão. Essas minúsculas glândulas endócrinas, coletivamente denominadas ilhotas de Langer-hans, incluem vários tipos celulares diferentes, que secretam hormônios diferentes. As células � liberam glucagon; as célu-las � liberam insulina; as células � liberam somatostatina e gastrina; e as células PP liberam polipeptídio pancreático.
HOMEOSTASIA ENERGÉTICAO armazenamento de nutrientes para posterior liberação na cir-culação permite que a vida prossiga na ausência de ingestão contínua de alimentos. A insulina e o glucagon constituem os principais hormônios envolvidos no controle da captação, uti-lização, armazenamento e liberação desses nutrientes. A insu-lina promove a captação e o armazenamento da glicose e de outras pequenas moléculas que contêm energia. Os hormônios “contra-reguladores” — glucagon, catecolaminas (isto é, norepinefrina e epinefrina do sistema nervoso simpático e da medula supra-renal), glicocorticóides (isto é, cortisol do cór-tex da supra-renal) e hormônio do crescimento (da hipófise) — antagonizam a ação da insulina e promovem a liberação de nutrientes (ver Quadro 29.1). O nível de glicemia é facilmente medido e proporciona uma orientação acurada sobre o equilíbrio da insulina e dos hormônios contra-reguladores. Esse equilí-brio normalmente mantém os níveis de glicose dentro de uma faixa estreita (70–120 mg/dL), independentemente da ingestão recente de alimentos. A hipoglicemia é perigosa, visto que os órgãos do corpo — particularmente o cérebro — dependem de um suprimento constante de glicose para o seu funcionamento apropriado. Por outro lado, a hiperglicemia crônica é tóxica para numerosas células e tecidos.
O hormônio leptina recém-identificado regula o balanço energético a longo prazo e a resposta neuroendócrina ao arma-zenamento de energia. A leptina é secretada pelos adipócitos, e a sua concentração no plasma é proporcional à massa total de gordura. Por conseguinte, a leptina sinaliza ao sistema nervoso central a quantidade de energia — na forma de tecido adiposo — que é armazenada no corpo. A leptina promove a anorexia
QUADRO 29.1 Efeitos de Hormônios Selecionados sobre a Homeostasia Energética
HORMÔNIO FONTE TECIDOS-ALVO AÇÃO
Glucagon Célula � (pâncreas) Fígado (tecido adiposo, músculo esquelético)
Promove a glicogenólise e a gliconeogênese no fígado
Insulina Célula � (pâncreas) Fígado (tecido adiposo, músculo esquelético)
Promove a captação de glicose, de aminoácidos e de ácidos graxos do sangue para o interior das células, onde são armazenados na forma de glicogênio, proteínas e triglicerídios
Somatostatina Célula � (pâncreas)Trato GIHipotálamo
Outras células das ilhotas, trato GI, cérebro e hipófise
Diminui a liberação de insulina e de glucagonDiminui a motilidade do trato GI e a liberação de hormôniosDiminui a secreção de hormônio do crescimento
Epinefrina Medula da supra-renal Numerosos Promove a glicogenólise no fígadoLipolítica através da ativação da lipase sensível a hormônio
Cortisol Córtex da supra-renal Numerosos Antagoniza a ação da insulina nos tecidos-alvoPromove a gliconeogênese no fígado e a degradação da proteína no músculo
GLP-1 Íleo Pâncreas endócrino, estômago, cérebro, coração
Aumenta a massa de células � e a secreção de insulinaRetarda o esvaziamento gástricoDiminui a ingestão de alimento e a secreção de glucagon
Leptina Adipócitos SNC (hipotálamo basomedial)
Sinaliza a suficiência das reservas de energia do corpo, diminui a ingestão de alimentos, permite funções neuroendócrinas que consomem energia
Do ponto de vista fisiológico, a insulina e o glucagon constituem os dois hormônios mais importantes que controlam a homeostasia da glicose. A insulina promove o armazenamento de energia nos tecidos-alvo. O glucagon, a epinefrina, o cortisol e o hormônio do crescimento—os hormônios “contra-reguladores”—atuam no sentido de elevar o nível de glicemia e, portanto, reverter os efeitos da insulina. Ao atuar como “sensor de gordura”, a leptina sinaliza as reservas corporais totais de energia e regula o balanço energético a longo prazo. GI, gastrintestinal; GLP-1, peptídio glucagon-símile-1.
Farmacologia do Pâncreas Endócrino | 495
(diminuição do apetite) e permite ao sistema endócrino desem-penhar funções que consomem energia, como crescimento, reprodução e manutenção de uma alta intensidade de metabo-lismo. Alternativamente, a ausência de leptina nos estados de inanição resulta em aumento do apetite e comprometimento das funções que consomem energia.
Estado Pós-PrandialDepois de uma refeição, os carboidratos complexos são decom-postos a monossacarídios (por exemplo, glicose, galactose e frutose) na luz do trato GI e transportados nas células epiteliais GI por uma combinação de transportadores ativos e passivos
da membrana apical. A seguir, os açúcares são transferidos por transportadores da membrana basal do citosol das células epite-liais para os espaços intercelulares, a partir dos quais os açúcares prosseguem nos capilares. Quando a glicose no sangue é cap-tada pelas células � do pâncreas, as células liberam insulina nos ca pilares, que acabam drenando na veia porta. Por conseguinte, o fígado recebe as maiores concentrações de insulina, juntamente com os nutrientes que foram absorvidos do trato digestório. O fígado e os outros tecidos de armazenamento de energia, como o músculo esquelético e o tecido adiposo, constituem os princi-pais alvos teciduais da insulina (Fig. 29.1). As ações locais da insulina nas ilhotas de Langerhans também suprimem a secreção de glucagon pelas células � pancreáticas.
Carboidratos complexos
da dieta
Glicosidases
Inibidores da α-glicosidase
Trato GI
Outros tecidos Sangue
Metabolismo
Glicose
Glicose (do trato GI e do fígado)
Para os tecidos Para os tecidos
Insulina endógena (das células β) ouInsulina exógena
Tiazolidinedionas
Célula adiposa
Glicose Triglicerídios
PPARγ
Insulina
Célula muscular
Glicose Glicogênio
Sulfoniluréias,meglitinidas
Diazóxido
Glicose Metabolismo
Célula β
ATPSecreção de insulina
Célula hepática
Glicose Glicogênio
GlucagonGlicose
Gliconeogênese
Biguanidas
Insulina Insulina
Fig. 29.1 Regulação fisiológica e farmacológica da homeostasia da glicose. Os carboidratos complexos da dieta são degradados a açúcares simples no trato GI, sob a ação de glicosidases. A seguir, os açúcares simples são absorvidos pelas células epiteliais GI e transportados no sangue. A glicose no sangue é captada por todos os tecidos metabolicamente ativos do corpo. Nas células � do pâncreas, o metabolismo da glicose aumenta os níveis de ATP citosólico, que estimula a secreção de insulina. Em seguida, a insulina atua sobre receptores de insulina na membrana plasmática dos tecidos-alvo (músculo, tecido adiposo, fígado), aumentando a captação de glicose e o seu armazenamento na forma de glicogênio ou triglicerídios. A glicose também é captada por outras células e tecidos para suprir o metabolismo. Nas células musculares, a insulina promove o armazenamento da glicose sob a forma de glicogênio. Nas células adiposas, a insulina promove a conversão da glicose em triglicerídios. O receptor � ativado pelo proliferador peroxissômico (PPAR�) também promove a conversão da glicose em triglicerídios nas células adiposas. Nas células hepáticas, a insulina promove o armazenamento da glicose sob a forma de glicogênio. O glucagon promove tanto a gliconeogênese quanto a conversão do glicogênio em glicose; a glicose gerada pela gliconeogênese ou a partir do glicogênio é transportada da célula hepática para o sangue. Observe que a glicose proveniente dos carboidratos complexos da dieta e a insulina secretada pelas células � do pâncreas chegam ao fígado em altas concentrações através da circulação porta (não ilustrada). As intervenções farmacológicas que diminuem os níveis de glicemia incluem: inibição das �-glicosidases intestinais; administração de insulina exógena; uso de sulfoniluréias ou meglitinidas para aumentar a secreção de insulina pelas células �; e uso de biguanidas ou tiazolidinedionas para aumentar a ação da insulina no fígado e nas células adiposas, respectivamente. Os compostos miméticos do GLP-1 diminuem os níveis de glicemia através de vários mecanismos complementares (não indicados). O diazóxido inibe a secreção de insulina pelas células � do pâncreas.
496 | Capítulo Vinte e Nove
Jejum À medida que a concentração plasmática de glicose diminui, as células � do pâncreas passam a liberar quantidades crescen-tes de glucagon, enquanto as células � secretam quantidades decrescentes de insulina. Ao contrário da insulina, que promove a captação celular da glicose no estado pós-prandial, o glucagon mobiliza a glicose do fígado ao estimular a gliconeogênese e a glicogenólise. À medida que o jejum prossegue, os níveis de catecolaminas e de glicocorticóides também aumentam, pro-movendo a liberação de ácidos graxos do tecido adiposo e a degradação das proteínas a aminoácidos no músculo.
INSULINA
Bioquímica A insulina é uma proteína de 51 aminoácidos, constituída por duas cadeias peptídicas ligadas por duas pontes dissulfeto. Seu nome provém do latim insula (que significa “ilha”, refe-rindo-se às ilhotas de Langerhans. O pâncreas humano contém aproximadamente 8 mg de insulina, dos quais 0,5 a 1,0 mg são secretados diariamente (e substituídos através da síntese contínua do hormônio). A insulina é inicialmente sintetizada nas células � do pâncreas na forma de pré-pró-insulina, que é clivada a pró-insulina e, a seguir, processada em insulina e peptídio de conexão (C) livre (Fig. 29.2).
Secreção As células � do pâncreas em repouso suspendem a secreção de insulina, que é pré-formada e armazenada em vesículas secre-toras logo abaixo da membrana plasmática. A baixa taxa basal de secreção de insulina aumenta drasticamente com a exposição das células à glicose. O metabolismo da glicose aumenta a rela-ção ATP/ADP intracelular, que estimula a secreção de insulina (ver adiante).
A glicose plasmática difunde-se ao longo de seu gradiente de concentração para o interior da célula �, através de um trans-portador específico da membrana plasmática, o GLUT2. Na presença de níveis plasmáticos elevados de glicose (por exem-plo, no estado pós-prandial), uma maior quantidade de glicose sofre difusão na célula, onde é fosforilada a glicose-6-fosfato pela hexocinase, seguindo, portanto, pela via glicolítica. Atra-vés da glicólise e do ciclo do ácido cítrico, o metabolismo da glicose gera ATP e aumenta a relação ATP/ADP na célula �. A relação ATP/ADP modula a atividade de um canal de K+ sen-sível ao ATP (canal de K+/ATP) que atravessa a membrana. Quando aberto, esse canal hiperpolariza a célula permitindo um efluxo de K+ e impulsionando o potencial de membrana para o potencial de Nernst para o K+; quando fechado, a célula sofre despolarização. Como o ATP inibe o canal, enquanto o ADP o ativa, a presença de uma elevada relação ATP/ADP intracelu-lar determina o fechamento do canal de K+/ATP. A conseqüente despolarização da célula ativa os canais de Ca2+ regulados por voltagem, que medeiam o influxo de Ca2+ extracelular. O aumen-to do [Ca2+] intracelular estimula a exocitose das vesículas que contêm insulina. Em contrapartida, em condições de concentra-ções relativamente baixas de glicose extracelular (por exemplo, em jejum), a célula � apresenta uma baixa relação ATP/ADP. Nessa situação, os canais de K+/ATP permanecem abertos, e a célula � é mantida em um estado hiperpolarizado, que impede o influxo de Ca2+ e a secreção de insulina (Fig. 29.3).
NH2
Sítio de clivagem
dipeptídico
Sítio de clivagem
dipeptídico
COOHPró-insulina
Cys
Cys
CysAsn
CysCys
Cys
Arg
Arg Arg
Lys
Lys
Pro
Inversão nainsulina lispro
Substituição por glicina nainsulina glargina
Dois resíduos adicionais de argininana insulina glargina
NH2
NH2
NH2
COOH
COOH
COOH
Insulina
Cadeia B Cadeia A
Peptídio C
Cys
CysAsn
Cys
Cys Cys
Cys
Lys
Pro
Fig. 29.2 Processamento da insulina humana. A pré-pró-insulina é sintetizada e exportada no retículo endoplasmático, onde o peptídio de sinalização (não ilustrado) é clivado, gerando a pró-insulina (painel superior). As pontes de dissulfeto intramoleculares (cys–cys) ajudam no dobramento correto da pró-insulina. A pró-insulina é transportada para vesículas secretoras, onde convertases do pró-hormônio atuam sobre sítios de clivagem dipeptídicos na pró-insulina (boxes), produzindo insulina e peptídio de conexão (C). Duas pontes de dissulfeto ajudam a manter as cadeias A e B da insulina unidas. A insulina e o peptídio C são secretados pela célula � do pâncreas (painel inferior). Na lispro, uma insulina artificial desenvolvida para sofrer absorção mais rápida após a sua injeção, há transposição de um resíduo de prolina e de lisina na extremidade terminal COOH da cadeia B da insulina; essa pequena alteração não afeta a capacidade da molécula de ligar-se ao receptor de insulina ou de mediar a ação da insulina. Na insulina glargina, uma asparagina da cadeia A é substituída por glicina, e são acrescentadas duas argininas à extremidade terminal COOH da cadeia B. Essas modificações retardam a absorção da insulina glargina em relação à insulina regular.
Farmacologia do Pâncreas Endócrino | 497
Os canais de K+/ATP são estruturas octaméricas que contêm 4 subunidades de Kir6.x e 4 subunidades de SURx, onde “x” indica uma de várias isoformas. O tetrâmero Kir6.x forma o poro do canal de K+/ATP, enquanto as moléculas SUR asso-ciadas regulam a sensibilidade do canal ao ADP e a agentes farmacológicos. Ambas as subunidades Kir e SUR precisam ser expressas para inserção de um canal funcional na membrana plasmática. O canal da célula � do pâncreas é composto de subunidades Kir6.2 e SUR1. Os canais de K+/ATP constitu-ídos de isoformas Kir6.2 e SUR1 também são expressos em
alguns neurônios, enquanto os canais encontrados no músculo cardíaco e no músculo liso expressam isoformas SUR2. Além disso, alguns canais das células musculares lisas contêm Kir6.1 em lugar de Kir6.2. A ocorrência de mutações em Kir6.2 ou SUR1 pode resultar em hipoglicemia hiperinsulinêmica, visto que a célula � é continuamente despolarizada na ausência de atividade do canal K+/ATP. No futuro, a elucidação dos meca-nismos que regulam a expressão tecidual específica das dife-rentes isoformas Kir6 e SUR poderá levar ao desenvolvimento de agentes farmacológicos mais específicos para o tratamento do diabetes melito Tipo II.
Kir6.2 liga-se diretamente ao ATP (embora os modelos de ligação de nucleotídios relevantes não tenham sido identifica-dos), e essa ligação do ATP inibe a condutância de K+ do canal. SUR1 aumenta a sensibilidade do canal Kir6.2 ao ATP; SUR1 também confere sensibilidade do canal ao ADP e à maioria dos fármacos que regulam a atividade do canal de K+/ATP. SUR1 contém duas dobras de ligação de nucleotídios que coor-denam o ADP complexado com Mg2+ (Mg2+-ADP). A ligação Mg2+-ADP a SUR1 ativa o canal e, portanto, inibe a ligação de insulina quando a relação ATP/ADP está baixa.
Além da glicose plasmática, os estimuladores da liberação de insulina incluem diversas substâncias energéticas que atu-am no sentido de aumentar a relação ATP/ADP intracelular, incluindo alguns açúcares diferentes da glicose, aminoácidos e ácidos graxos. A atividade do sistema nervoso parassimpáti-co e os hormônios GI, o peptídio glucagon-símile-1 (GLP-1) e o polipeptídio insulinotrópico dependente de glicose (GIP) também diminuem a atividade do canal de K+/ATP (e, con-seqüentemente, estimulam a secreção de insulina) através de vias mediadas pela proteína G. A exposição das células � a nutrientes promove não apenas a secreção de insulina, como também a sua transcrição, tradução, processamento e acondi-cionamento.
Ação nos Tecidos-AlvoA insulina liga-se a receptores presentes na superfície das célu-las alvo. Apesar de praticamente todos os tecidos expressarem receptores de insulina, os tecidos que armazenam energia (fígado, músculo e tecido adiposo) expressam níveis muitos mais elevados de receptores de insulina e, por conseguinte, constituem os principais tecidos-alvo da insulina. O recep-tor de insulina (Fig. 29.4) é uma glicoproteína constituída por quatro subunidades ligadas por dissulfeto, incluindo duas su bunidades � extracelulares e duas subunidades �. Cada uma das subunidades � é composta de um curto domínio extracelu-lar, um domínio transmembrana e uma cauda intracelular que contém um domínio de tirosinocinase. A ligação da insulina à porção extracelular do receptor de insulina ativa a tirosinoci-nase intracelular, resultando em “autofosforilação” da tirosina na subunidade � adjacente e em fosforilação de várias outras proteínas intracelulares — entre as quais as mais importantes são as proteínas-substrato do receptor de insulina (proteí-nas-IRS). As proteínas-IRS com tirosina fosforilada recrutam uma variedade de segundos mensageiros protéicos, que contêm domínios de homologia 2 src (SH2) de ligação de fosfotirosina. A fosfatidilinositol 3�-cinase (PI3-cinase) Tipo IA é um desses segundos mensageiros protéicos que parecem ser importantes em muitos aspectos da ação da insulina.
Embora os detalhes que ligam esses segundos mensageiros dos receptores de insulina aos efeitos metabólicos da insulina ainda continuem sendo objeto de pesquisa, os efeitos metabó-licos da ação da insulina já estão bem estabelecidos: a insulina
Vesículas de insulina
Ca2+
Influxo de Ca2+
Glicose
Transportador de GLUT2
Canal de K+/ATP
ATP
Inibidores
Sulfoniluréia/meglitinida
SUR1 Kir6.2
Ativadores
Mg2+-ADP
Diazóxido
ADP
Metabolismo
ATP
Secreção de insulina
Célula β do pâncreas
Despolarização da membrana
Condutância do K+
Fig. 29.3 Regulação fisiológica e farmacológica da liberação de insulina pelas células � do pâncreas. No estado basal, a membrana plasmática da célula � encontra-se hiperpolarizada, e a taxa de secreção de insulina da célula é baixa. A glicose, quando presente, penetra na célula através de transportadores GLUT2 na membrana plasmática e é metabolizada, gerando ATP intracelular. O ATP liga-se ao canal de K+/ATP da membrana plasmática, inibindo-o. A inibição do canal de K+/ATP diminui a condutância de K+ da membrana plasmática; a conseqüente despolarização da membrana ativa os canais de Ca2+ regulados por voltagem e, portanto, estimula o influxo de Ca2+. O Ca2+ medeia a fusão das vesículas secretoras que contêm insulina com a membrana plasmática, resultando em secreção da insulina. O canal de K+/ATP, um octâmero composto das subunidades Kir6.2 e SUR1, constitui o alvo de diversos reguladores fisiológicos e farmacológicos. O ATP liga-se a Kir6.2 e inibe essa subunidade, enquanto as sulfoniluréias e as meglitinidas ligam-se a SUR1, inibindo-a; todos esses três agentes promovem a secreção de insulina. O composto mimético do GLP-1, exenatida, que atua como agonista nos receptores de GLP-1 acoplados à proteína G na membrana plasmática da célula � pancreática, também estimula a secreção de insulina dependente de glicose. Essa ação da exenatida parece ser mediada por um aumento do AMP cíclico intracelular e pode envolver um efeito indireto sobre o canal de K+/ATP (não ilustrado). O Mg2+-ADP e o diazóxido ligam-se à subunidade SUR1 e a ativam, inibindo, assim, a secreção de insulina. (Para maior clareza, apenas quatro das oito subunidades do canal de K+/ATP estão ilustradas.)
498 | Capítulo Vinte e Nove
constitui o hormônio anabólico (de armazenamento de energia) clássico (Fig. 29.1). No fígado, a insulina aumenta a atividade da glicocinase, mediando, dessa maneira, a fosforilação e o seqüestro da glicose nos hepatócitos. Esse suprimento aumen-tado de glicose nos hepatócitos fornece a energia necessária para a síntese de glicogênio, a glicólise e a síntese de ácidos graxos. A ativação das glicogênio e ácido graxo sintases pela insulina e a inibição da glicogênio fosforilase e das enzimas gliconeogênicas combinam-se para intensificar ainda mais os processos anabólicos.
No músculo esquelético e no tecido adiposo, a insulina esti-mula a translocação do transportador de glicose responsivo à insulina, GLUT4, das vesículas intracelulares para a superfície celular. Por sua vez, a translocação do GLUT4 facilita o movi-mento de glicose para o interior das células. No músculo, a insulina também aumenta a captação de aminoácidos, estimula o mecanismo de síntese de proteínas ribossômicas e promove a atividade da glicogênio sintase e o armazenamento subseqüente do glicogênio. No tecido adiposo, a insulina promove a expres-são da lipoproteína lipase, que hidrolisa os triglicerídios a partir das lipoproteínas circulantes para captação nos adipócitos. Uma vez no interior da célula adiposa, a glicose e os ácidos graxos são armazenados predominantemente na forma de triglicerídios. Esse processo é potencializado pela ativação de outras enzimas lipogênicas, incluindo piruvato cinase, piruvato desidrogenase, acetil-CoA carboxilase e glicerol fosfato aciltransferase, bem
como pela desativação da lipase sensível ao hormônio, que degrada os triglicerídios. A insulina é rapidamente degradada por enzimas, denominadas insulinases, no fígado e no rim; sua meia-vida circulante é de 6 minutos.
GLUCAGONO glucagon — um polipeptídio de cadeia simples de 29 ami-noácidos — é um hormônio catabólico (de liberação de ener-gia), secretado pelas células � do pâncreas. Quando os níveis plasmáticos de glicose estão baixos, o glucagon mobiliza a glicose, a gordura e a proteína dos locais de armazenamento para uso como fontes de energia. Além dos baixos níveis de glicose e dos níveis elevados de insulina, os estímulos para a secreção de glucagon incluem a atividade do sistema ner-voso simpático, o estresse, o exercício e a presença de níveis plasmáticos elevados de aminoácidos (visto que estes últimos indicam um estado de inanição). A ligação do glucagon a seu receptor acoplado à proteína G na membrana plasmática das células-alvo aumenta o cAMP intracelular e ativa a proteino-cinase A, uma serina/treonina cinase. O principal local de ação do glucagon é o fígado, onde promove a glicogenólise e a gliconeogênese (Fig. 29.1). O glucagon também promove a lipólise no tecido adiposo. O fígado e os rins degradam o glucagon; à semelhança da insulina, a sua meia-vida circu-lante é de cerca de 6 minutos.
SOMATOSTATINAA somatostatina — um peptídio de 14 aminoácidos — é pro-duzida em múltiplos locais, incluindo células � do pâncreas, trato gastrintestinal e hipotálamo. A somatostatina exerce vários efeitos inibitórios. Em primeiro lugar, diminui a secreção tanto da insulina quanto do glucagon. Em segundo lugar, inibe a motilidade do trato GI. Em terceiro lugar, inibe a secreção do hormônio tireoestimulante, do hormônio do crescimento e de diversos hormônios GI. Os estímulos para a liberação de somatostatina assemelham-se àqueles para a liberação de insulina: níveis plasmáticos elevados de glicose, aminoácidos e ácidos graxos. A liberação local de somatostatina permite ao hormônio atuar de modo parácrino. A meia-vida circulante da somatostatina é de apenas 2 minutos.
PEPTÍDIO GLUCAGON-SÍMILE-1 (GLP-1)O peptídio glucagon-símile-1 (GLP-1, glucagon-like pep-tide-1) é um hormônio produzido primariamente nas células enteroendócrinas (células L) da parte distal do intestino del-gado (íleo). O GLP-1 é codificado pelo gene do glucagon; o pró-glucagon é alternativamente processado em glucagon nas células � do pâncreas ou em GLP-1 e outros peptídios nas células L intestinais. As formas bioativas do GLP-1 têm um comprimento de 29 ou 30 aminoácidos. O GLP-1 é libe-rado das células L durante a absorção de nutrientes no trato GI. GLP-1 exerce uma variedade de efeitos fisiológicos em vários tecidos-alvo diferentes. No pâncreas, o GLP-1 aumenta a secreção de insulina e suprime a do glucagon. O GLP-1 atua no estômago, retardando o esvaziamento gástrico; além disso, diminui o apetite através de sua ação no hipotálamo. O GLP-1 possui meia-vida curta na circulação (1–2 minutos), devido à sua degradação enzimática pela dipeptidil peptidase IV (DPP-IV).
P P
P P
Mitogênese Síntese de proteínas
Síntese de glicogênio
Insulina
GLUT4
Transporte da glicose
GLUT4
Translocação
Receptor de insulinaGlicose
Glicose
Shc
Grb-2
SOS
Proteínas IRS
Grb-2 SHP-2
?SOS
p85 p110
PI3-cinase
Glicose-6-fosfato
Hexocinase
Metabolismo/armazenamento
Fig. 29.4 Efeitos distais da ativação dos receptores de insulina. O receptor de insulina é um heterotetrâmero de superfície celular, composto por duas subunidades � e duas subunidades �. As subunidades � são totalmente extracelulares, enquanto as subunidades � contêm domínios extracelular, transmembrana e intracelular. A ligação da insulina à porção extracelular do receptor ativa domínios de tirosinocinase nas regiões intracelulares das subunidades �. Esses domínios de tirosinocinase medeiam a “autofosforilação” do receptor (na verdade, cada subunidade � fosforila a outra) e a fosforilação da tirosina de substratos protéicos citoplasmáticos, incluindo Shc e proteínas-substrato do receptor de insulina (IRS). A Shc fosforilada promove a mitogênese. As proteínas IRS fosforiladas interagem com muitas outras proteínas de sinalização (Grb-2, SHP-2, p85 e p110), produzindo alterações na função celular. A interação de IRS com p85 e p110 recruta a fosfatidilinositol 3�-cinase (PI3-cinase). A PI3-cinase ativa cascatas de sinalização que controlam numerosos aspectos da ação celular da insulina, incluindo transporte de glicose (através da translocação dos transportadores de glicose GLUT4 para a superfície celular), a síntese de proteínas e a síntese de glicogênio. A glicose que penetra na célula sofre rápida fosforilação pela hexocinase e, subseqüentemente, é utilizada para metabolismo ou armazenada na célula, sob a forma de glicogênio ou triglicerídios.
Farmacologia do Pâncreas Endócrino | 499
FISIOPATOLOGIA
DIABETES MELITOJá no ano 200 d.C., o médico grego Areteu observou que certos pacientes tinham sede insaciável e micção excessiva. Deu a essa doença o nome de “diabetes”, cujo significado, em grego, é “sifão” ou “que passa através de”. Posteriormente, os médi-cos acrescentaram “mellitus” (do latim, “melado, doce”) ao nome da doença após verificarem que os pacientes diabéticos produziam uma urina contendo açúcar. A designação diabetes mellitus também diferencia essa doença do diabetes insipidus (ver Cap. 25), em que a desregulação da resposta ao hormônio antidiurético (ADH) inibe a reabsorção de água nos ductos coletores do néfron, resultando na produção de quantidades copiosas de urina diluída.
A síndrome do diabetes melito resulta de um grupo hete-rogêneo de distúrbios metabólicos caracterizados por hiper-glicemia (Quadro 29.2). A hiperglicemia pode resultar de uma ausência absoluta de insulina [diabetes melito Tipo I, também denominado diabetes melito insulino-dependente (DMID) ou diabetes de início juvenil] ou de uma insuficiência relativa de produção de insulina na presença de resistência à insulina [diabetes melito Tipo II, também denominado diabetes melito não-insulino-dependente (DMNID) ou diabetes de início no adulto].
Diabetes Tipo IO diabetes melito Tipo I, que é responsável por 5 a 10% dos casos nos Estados Unidos, resulta da destruição auto-imune das células � no pâncreas. Na ausência de células �, a insulina
não é sintetizada nem liberada, e a concentração de insulina circulante aproxima-se de zero. Na ausência de insulina, os tecidos sensíveis à insulina não conseguem captar e arma-zenar glicose, aminoácidos e lipídios, até mesmo na presença de níveis plasmáticos circulantes elevados dessas substâncias energéticas. A ação dos hormônios contra-reguladores, sem qualquer oposição, induz uma resposta semelhante à inanição pelas células e tecidos do corpo. Assim, a glicogenólise e a gliconeogênese prosseguem sem qualquer regulação no fígado, liberando glicose na circulação, mesmo quando os níveis de glicemia estão elevados. O tecido muscular degrada as proteí-nas e libera aminoácidos, que são transportados até o fígado como substâncias energéticas para a gliconeogênese. No tecido adiposo, os triglicerídios também são degradados e liberados na circulação. Além disso, o fígado efetua a degradação de ácidos graxos para uso como substâncias gliconeogênicas e para exportação na forma de corpos cetônicos, passíveis de serem utilizados pelo cérebro como combustível. Essas cetonas consistem em �-hidroxibutirato e acetoacetato. A presença de concentrações excessivamente altas desses ácidos pode causar depleção do bicarbonato sérico, resultando finalmente em um estado de acidose metabólica, denominada cetoacidose diabé-tica (CAD). A CAD é uma emergência médica grave e poten-cialmente fatal, que exige tratamento agressivo imediato.
Nos pacientes diabéticos, os níveis de glicemia ultrapassam a capacidade do rim de reabsorver a glicose a partir do filtrado glomerular, e a glicose que permanece na urina produz diu-rese osmótica, bem como urina “adocicada”. Esse fenômeno provoca a poliúria e subseqüente polidipsia apresentadas por muitos pacientes diabéticos. Apesar de o apetite ser estimulado — resultando em fome excessiva ou polifagia —, os pacientes perdem peso, visto que os nutrientes da dieta não podem ser armazenados.
QUADRO 29.2 Diabetes Melito Tipo I e Tipo II
TIPO I TIPO II
Etiologia Destruição auto-imune das células � do pâncreas
Resistência à insulina, com função inadequada das células � para compensação
Níveis de insulina Ausentes ou insignificantes Tipicamente mais altos do que o normal
Ação da insulina Ausente ou insignificante Diminuída
Resistência à insulina Não como parte da síndrome, embora possa estar presente (por exemplo, em pacientes obesos)
Sim
Idade de início Tipicamente <30 anos de idade Tipicamente >40 anos de idade
Complicações agudas CetoacidoseConsunção
Hiperglicemia (podendo resultar em convulsões e coma hiperosmóticos)
Complicações crônicas NeuropatiaRetinopatiaNefropatiaDoença vascular periférica Coronariopatia
Iguais às do Tipo I
Intervenções farmacológicas Insulina Dispõe-se de várias classes de fármacos, incluindo insulina se outras formas de terapia não tiverem sucesso
Tanto o diabetes melito Tipo I quanto o Tipo II estão associados a níveis elevados de glicemia, porém as duas doenças resultam de vias fisiopatológicas distintas. No diabetes melito Tipo I, observa-se uma ausência absoluta de insulina secundária à destruição auto-imune das células � do pâncreas. A etiologia do diabetes Tipo II não está tão bem elucidada, mas parece envolver uma redução da sensibilidade à insulina e um nível inadequado de produção compensatória de insulina pelas células � do pâncreas. Embora tanto o diabetes Tipo I quanto o Tipo II tenham complicações agudas diferentes (ver o texto), compartilham complicações crônicas semelhantes. A insulina constitui a intervenção farmacológica primária para o diabetes Tipo I, enquanto o diabetes Tipo II pode ser tratado com diversos fármacos diferentes.
500 | Capítulo Vinte e Nove
O início da doença clínica no diabetes Tipo I é habitualmente súbito e, com freqüência, ocorre na infância ou na adolescência. A destruição efetiva das células � ocorre de modo gradual, porém as células � remanescentes são capazes de proporcionar uma quantidade suficiente de insulina até que aproximadamente 85% da população total de células � seja destruída, resultando no início súbito dos sintomas. Como 15% das células � ainda se encontram presentes nesse estágio, muitos pacientes apre-sentam uma fase de “lua-de-mel” de sua doença, com períodos intermitentes de produção adequada de insulina endógena até a ocorrência de perda completa e final de produção de insulina. Em muitos casos, observa-se uma síndrome “de tipo gripal” prodrômica algumas semanas antes da instalação do diabe-tes sintomático. Embora algumas hipóteses aventadas tenham sugerido que essa síndrome representa uma doença viral que deflagra uma reação auto-imune em indivíduos geneticamente predispostos, é possível que esses pacientes estejam, na realida-de, reagindo a níveis aumentados de mediadores inflamatórios produzidos por uma reação auto-imune já iniciada.
A predisposição genética ao diabetes Tipo 1 está mais estrei-tamente mapeada em certos alelos do cromossomo 6. Esses ale-los codificam antígenos leucocitários humanos (HLA), também denominados proteínas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC), envolvidos na apresentação de antígenos no sistema imune. Outros loci genéticos também podem contri-buir para o desenvolvimento do diabetes Tipo I. Na maioria dos pacientes com diabetes Tipo I, é possível detectar auto-anticorpos dirigidos contra proteínas das células �. Os fatores ambientais também influenciam o desenvolvimento da doença; se um membro de gêmeos idênticos for afetado, a incidência de diabetes Tipo I no outro gêmeo é de cerca de 50%.
Como os pacientes com diabetes melito Tipo I produzem pouca ou nenhuma insulina endógena, a terapia consiste em reposição com insulina exógena.
Diabetes Tipo IIO diabetes melito Tipo II, que responde por cerca de 90% dos casos nos Estados Unidos, afeta tipicamente indivíduos com mais de 40 anos de idade. A obesidade constitui o único fator de risco mais importante para o diabetes Tipo II, e 80% de todos os pacientes com diabetes melito Tipo II são obesos. Tipica-mente, a doença desenvolve-se de modo gradual, sem qualquer sintoma óbvio no início. Com freqüência, o diabetes Tipo II é diagnosticado pela detecção de níveis de glicemia elevados em testes de triagem de rotina ou, como no caso descrito na introdução, após a doença se tornar grave o suficiente para causar poliúria e polidipsia.
Acredita-se que a progressão para o diabetes Tipo II comece com um estado de resistência à insulina. Os tecidos que antes eram normalmente responsivos à insulina tornam-se relativa-mente refratários à ação do hormônio e necessitam de níveis aumentados de insulina para responder de modo apropriado. Em muitos casos, a resistência à insulina resulta de obesidade ou de um estilo de vida sedentário, embora a predisposição molecular não esteja bem caracterizada nesses pacientes. Os pesquisadores descreveram defeitos no receptor de insulina, bem como defeitos de sinalização pós-receptores. Todavia, não se sabe ao certo se esses defeitos, se houver algum, possam constituir o evento primário na resistência à insulina. No iní-cio, a resistência à insulina é compensada por um aumento da produção de insulina pelas células � do pâncreas. Com efeito, muitos indivíduos com obesidade e resistência à insulina nunca evoluem para o diabetes franco, visto que as células � con-
tinuam compensando através de uma secreção aumentada de insulina. Todavia, em alguns pacientes, como no caso da Sra. S, as células � acabam perdendo a sua capacidade de acompanhar o ritmo das demandas de insulina.
Embora os pacientes com diabetes Tipo II geralmente tenham níveis circulantes elevados de insulina, esses níveis não são suficientes para superar a resistência à insulina nos tecidos-alvo. A incapacidade final de compensação pelas célu-las � pode resultar da perda dessas células através de aumento da apoptose (morte celular programada), ou de uma renovação diminuída dessas células. Os níveis de insulina, que são inade-quados para compensar a resistência à insulina, estimulam uma resposta inapropriada nos tecidos-alvo, resultando em dese-quilíbrio entre as ações da insulina e aquelas dos hormônios contra-reguladores. Esse desequilíbrio leva à hiperglicemia e dislipidemia, visto que o fígado e o tecido adiposo mobilizam inapropriadamente substâncias energéticas a partir dos tecidos de armazenamento.
A base genética do diabetes Tipo II consiste, provavelmente, numa combinação de predisposição à obesidade, resistência à insulina e deficiência das células �. Os pacientes com diabetes Tipo II que são magros (e sensíveis à insulina) geralmente exi-bem uma forte predisposição à deficiência das células �. Com efeito, uma forma de início precoce do diabetes Tipo II — dia-betes de início na maturidade no jovem (MODY) — resulta de uma predisposição à deficiência precoce das células �; em muitos casos, a base molecular dessa predisposição consiste numa mutação herdada em um dos fatores de transcrição espe-cíficos das células �. O diabetes Tipo II leve ou precoce pode manifestar-se em indivíduos predispostos em decorrência de estados em que surge subitamente uma resistência à insulina, como no caso de tratamento com glicocorticóides (ver Cap. 27) ou gravidez (diabetes gestacional).
Não parece haver qualquer contribuição auto-imune no desenvolvimento do diabetes Tipo II, embora existam raras síndromes de resistência à insulina associadas a auto-anticor-pos dirigidos contra a insulina ou o receptor de insulina. Outras mutações raras no receptor de insulina também podem resultar em resistência grave à insulina. Em algumas situações, esses indivíduos nunca evoluem para o diabetes franco, visto que as suas células � são capazes de compensar através de uma produção excessiva de insulina.
A capacidade de pacientes com diabetes Tipo II (como a Sra. S) de produzir insulina sugere que esses indivíduos podem ser tratados com agentes disponíveis por via oral que: (1) contro-lam os níveis de glicemia ao diminuir a velocidade de absorção dos açúcares pelo trato GI; (2) aumentam a secreção de insulina pelas células � do pâncreas; ou (3) sensibilizam as células-alvo à ação da insulina. Os pacientes com diabetes Tipo II que per-deram uma grande quantidade de função das células � podem assemelhar-se clinicamente aos pacientes com diabetes Tipo I, podendo exigir insulinoterapia exógena.
Morbidade e MortalidadeTanto o diabetes Tipo I quanto o Tipo II estão associados a morbidades agudas específicas de cada tipo e a complicações crônicas comuns. No diabetes Tipo I não-controlado, a ação dos hormônios contra-reguladores, sem qualquer oposição, leva à cetoacidose, que pode evoluir rapidamente para o coma e a morte. Com efeito, o diagnóstico de diabetes Tipo I é freqüente-mente estabelecido na sala de emergência em um paciente que chega pela primeira vez com cetoacidose diabética. Mesmo na ausência de cetoacidose grave, a ausência de insulina no
Farmacologia do Pâncreas Endócrino | 501
diabetes Tipo I, se não for tratada, leva à consunção tecidual e à morte no decorrer de um período de várias semanas a meses. Em geral, não ocorre cetoacidose no diabetes Tipo II, visto que esses pacientes produzem habitualmente insulina endógena. Entretanto, a ocorrência de hiperglicemia extrema no diabetes Tipo I ou Tipo II pode causar uma síndrome hiperosmótica, que resulta em alterações do estado mental e que pode evoluir para convulsões, coma e morte.
Tanto o diabetes Tipo I quanto o Tipo II estão associados a patologia vascular a longo prazo. Essas complicações crônicas consistem em aterosclerose prematura, retinopatia, nefropatia e neuropatia. Embora os mecanismos exatos ainda não estejam esclarecidos, parece que essas complicações podem resultar de uma combinação de hiperglicemia, hiperlipidemia e aumen-to da sinalização inflamatória no decorrer de muitos anos. Os objetivos no tratamento do diabetes da Sra. S não consistem apenas em melhorar a polidipsia e poliúria e em normalizar os valores laboratoriais como propósito final, mas também em evitar essas complicações crônicas graves.
Como o diabetes não controlado apresenta complicações muito graves, é de suma importância avaliar acuradamente o nível de controle obtido com qualquer terapia. Os resultados do estudo clínico de referência Diabetes Control and Compli-cations Trial (DCCT), um estudo clínico multicêntrico (1983-1996) envolvendo pacientes com diabetes Tipo I, e do estudo United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS, 1998), envolvendo pacientes com diabetes Tipo II, sugerem que a terapia intensiva para manter uma normoglicemia contínua diminui radicalmente a incidência das complicações a longo prazo do diabetes.
Os níveis de glicemia podem ser avaliados de duas manei-ras: de modo agudo, através da determinação da glicemia com monitor de glicose, e cronicamente, pela determinação da hemoglobina glicosilada (HbA1c). Em geral, obtém-se um “controle estrito”, ou manutenção de uma glicemia quase nor-mal, através da determinação dos níveis de glicemia três vezes ao dia, com modificação da dieta e das doses de insulina para manter os níveis de glicemia dentro da faixa normal. Para obter uma estimativa do nível médio de glicemia nos vários meses precedentes, o médico pode determinar a HbA1c. A glicose no sangue glicosila não-enzimaticamente proteínas sangüí-neas; a glicosilação não-enzimática da hemoglobina nos eri-trócitos gera a HbA1c. Como a glicosilação não-enzimática ocorre numa velocidade proporcional ao nível de glicose no sangue, e o tempo de sobrevida dos eritrócitos é de cerca de 120 dias, o nível de HbA1c fornece uma estimativa do nível médio de glicemia no decorrer dos vários meses precedentes. Em conseqüência, o valor da HbA1c pode estar elevado em um paciente que, ao mesmo tempo, apresenta níveis normais de glicemia — o que significa que, embora o nível de glicemia esteja agudamente normal, havia elevação crônica dos níveis de glicose nos vários meses precedentes. O nível de HbA1c da Sra. S de 9,2% é objeto de preocupação, visto que a incidên-cia de complicações diabéticas crônicas aumenta drasticamente com níveis de HbA1c superiores a 7,5%. Os níveis de HbA1c podem estar enganosamente baixos em pacientes com redução do tempo de sobrevida dos eritrócitos (por exemplo, pacientes com anemia hemolítica).
HIPERINSULINEMIA A hiperinsulinemia é uma das várias condições passíveis de resultar em hipoglicemia. A hipoglicemia é problemática, visto que o cérebro necessita de um constante suprimento de glicose
e não é capaz de utilizar substâncias energéticas alternativas tão facilmente quanto os tecidos periféricos podem fazê-lo. A hiperinsulinemia tem várias causas, das quais a mais comum é iatrogênica (isto é, overdose de insulina exógena durante a insulinoterapia em pacientes com diabetes Tipo I ou Tipo II). Um desafio central na terapia do diabetes (Tipo I ou Tipo II) consiste em normalizar adequadamente os níveis de glicose e evitar, ao mesmo tempo, um tratamento excessivo e a ocor-rência de hipoglicemia. Outras causas raras de hipoglicemia incluem insulinomas (tumores secretores de insulina das célu-las � do pâncreas), mutações no canal de K+/ATP das células � (por exemplo, mutações em Kir6.2 ou SUR1, que resultam em despolarização constitutiva) e auto-anticorpos de ativação dirigidos contra o receptor de insulina.
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
TERAPIA DO DIABETES
Estratégias da Terapia O principal objetivo da terapia farmacológica no diabetes con-siste em normalizar os parâmetros metabólicos, como a glice-mia, para reduzir o risco de complicações a longo prazo. Para pacientes com diabetes Tipo I, a estratégia farmacológica con-siste na administração de uma quantidade suficiente de insulina exógena para obter normoglicemia, sem induzir hipoglicemia. O tratamento apropriado de pacientes com diabetes Tipo I não apenas produz normoglicemia, como também reverte a resposta de inanição metabólica mediada pela ação dos hormônios con-tra-reguladores sem qualquer oposição. Por exemplo, o trata-mento com insulina reverte a degradação dos aminoácidos no músculo e a cetogênese no fígado.
O tratamento do diabetes Tipo II é multifacetado. Em pri-meiro lugar, os pacientes obesos devem empenhar-se para reduzir o peso corporal e aumentar os exercícios físicos, a fim de melhorar a sensibilidade à insulina. Alguns pacientes com diabetes Tipo II podem conseguir um bom controle da doença ao modificar a sua dieta e hábitos de exercícios físicos; o dia-betes da Sra. S com certeza melhoraria notavelmente com essas mudanças no estilo de vida. Os tratamentos farmacológicos incluem agentes disponíveis por via oral que atuam no sentido de retardar a velocidade de absorção da glicose no intestino (inibidores da �-glicosidase), aumentar a secreção de insulina pelas células � (sulfoniluréias, meglitinidas e compostos mimé-ticos do GLP-1) ou aumentar a sensibilidade à insulina nos tecidos-alvo (tiazolidinedionas e biguanidas). Em geral, esses agentes são ineficazes para pacientes com diabetes Tipo I. Os pacientes com diabetes Tipo II são freqüentemente tratados com associações desses fármacos e, por conseguinte, utilizam múltiplas estratégias; entretanto, alguns acabam necessitando de tratamento com insulina exógena. Os diversos agentes uti-lizados são discutidos adiante dentro de uma estrutura que irá ressaltar seus locais e mecanismos de ação, acompanhando a via de metabolismo da glicose desde a sua absorção intestinal até a secreção de insulina e o metabolismo e armazenamento da glicose nos tecidos-alvo (Fig. 29.1).
Inibidores da Absorção Intestinal de Glicose: Inibidores da �-GlicosidaseOs inibidores da �-glicosidase — apelidados de “bloqueadores do amido”— são análogos de carboidratos que se ligam 1.000
502 | Capítulo Vinte e Nove
vezes mais avidamente do que os carboidratos da dieta às enzi-mas �-glicosidases da borda em escova intestinal. As glicosi-dases — maltase, isomaltase, sacarase e glicoamilase — ajudam no processo de absorção através da clivagem dos carboidratos complexos, produzindo glicose. Ao inibir reversivelmente essas enzimas, os inibidores da �-glicosidase aumentam o tempo necessário para a absorção de carboidratos como amido, dex-trina e dissacarídios. Esses fármacos também aumentam a área de superfície intestinal para absorção, visto que os carboidratos que teriam sido absorvidos na parte superior do intestino sofrem absorção — em quantidades menores — em toda a extensão do intestino delgado. Por conseguinte, esses fármacos ajudam a reduzir o pico pós-prandial da glicemia. Os inibidores da �-glicosidase são efetivos quando tomados nas refeições, porém não são efetivos quando administrados em outros momentos. O aumento do nível de glicemia em jejum da Sra. S sugere que, no seu caso, a monoterapia com inibidor da �-glicosidase provavelmente seria ineficaz.
A acarbose foi introduzida nos Estados Unidos em 1996, e o miglitol, em 1999; esses dois agentes são igualmente efetivos. Quando utilizados como monoterapia, ambos reduzem o nível de glicemia em jejum em 25 a 30 mg/dL (1,3 a 1,7 mmol/L), o nível de glicemia pós-prandial em 40 a 50 mg/dL (2,2 a 2,8 mmol/L) e a HbA1c em 0,7 a 0,9%, e a sua administração não está associada a nenhum risco de hipoglicemia. Os inibidores da �-glicosidase também são úteis como terapia adjuvante. Esses fármacos têm maior utilidade para pacientes com hiperglicemia predominantemente pós-prandial, bem como pacientes com início recente que apresentam hiperglicemia leve. Os efeitos adversos comuns consistem em flatulência, distensão e descon-forto abdominal, que resultam do gás liberado por bactérias que atuam sobre carboidratos não-digeridos que alcançam o intesti-no grosso. Em geral, o desconforto gastrintestinal diminui com o uso contínuo do inibidor da �-glicosidase; esses fármacos estão contra-indicados para pacientes com doença intestinal inflamatória. Os níveis séricos de aminotransferase devem ser monitorizados durante o tratamento; esses fármacos estão asso-ciados a uma elevação dependente da dose nos níveis de ami-notransferases, que é reversível com a interrupção do fármaco. Além disso, os inibidores da �-glicosidase são associados a um aumento moderado dos níveis plasmáticos de triglicerídios. O uso desses agentes não está associado a qualquer alteração do peso corporal.
Reposição de Insulina: Insulina ExógenaA insulina constitui o único tratamento para pacientes com diabetes Tipo I. A insulina também é utilizada em pacientes com diabetes Tipo II se a dieta e outras formas de terapia não forem efetivas o suficiente para controlar a hiperglicemia. As preparações de insulina são classificadas de acordo com o seu início de ação, duração de ação e origem (isto é, humana, suína ou bovina). Foram empregadas técnicas de DNA recombinante para produzir insulina humana in vitro, tornando essa forma do fármaco uma escolha cada vez mais popular em relação a outras preparações (suína ou bovina) que podem transgredir certas restrições religiosas e/ou provocar resposta imune.
Como a insulina é uma proteína sujeita a rápida degradação no trato GI, não é efetiva como agente oral. Com efeito, a insu-lina é administrada por via parenteral, tipicamente com injeção subcutânea com agulha de calibre fino, que cria um pequeno depósito do hormônio no local de injeção. A velocidade de absor-ção desse depósito de insulina depende de uma variedade de fatores, incluindo a solubilidade da preparação e a circulação
local. Quanto mais rápida a absorção de determinada preparação, mais rápido também o seu início de ação e mais curta a dura-ção de ação. A variabilidade entre pessoas e a variabilidade de um local de injeção para outro podem produzir grandes diferen-ças na velocidade de absorção e, portanto, no perfil de ação da insulina injetada. O Quadro 29.3 fornece uma classificação das preparações de insulina mais comumente utilizadas em quatro categorias, com base no início, pico e duração de ação.
A insulina regular, uma preparação de ação curta, é estru-turalmente idêntica à insulina endógena, porém com adição de íons zinco para obter estabilidade. A insulina regular tende a agregar-se em hexâmeros, e a dissociação desses hexâme-ros em monômeros constitui a etapa que limita a velocidade no processo de absorção. A insulina lispro, uma insulina de ação ultra-rápida, foi desenvolvida para manter a molécula em uma forma monomérica para acelerar a sua absorção. A insulina lispro assemelha-se estruturalmente à insulina regular, com exceção de uma seqüência de dois aminoácidos (lisina e prolina) próximo à extremidade carboxi-terminal da cadeia B, que teve a sua posição invertida (ver Fig. 29.2). A insuli-na lispro oferece flexibilidade e conveniência para o pacien-te, visto que pode ser injetada poucos minutos antes de uma refeição, enquanto o uso correto das insulinas de ação mais longa exige um intervalo de tempo entre a injeção da insulina e o consumo de uma refeição. Na insulina NPH (protamina neutra Hagedorn), uma preparação de ação intermediária, a insulina é combinada com protamina — uma proteína isolada do esperma da truta arco-íris — em uma suspensão de zinco. A protamina prolonga o tempo necessário para a absorção da insulina, visto que permanece complexada com o hormônio até que a protamina seja clivada da insulina por enzimas proteo-líticas. A insulina ultralenta, uma preparação de ação longa, é uma suspensão cristalina de insulina e zinco em tampão de acetato. Essa formulação retarda o início de ação da insulina. A insulina semilenta é semicristalina ou “amorfa” e de ação curta. A insulina lenta é uma combinação de insulina cristalina (isto é, ultralenta) e semicristalina (isto é, semilenta) e zinco em suspensão em tampão de acetato. Essa formulação é de ação mais lenta do que a insulina semilenta, porém de ação mais rápida do que a insulina ultralenta; por conseguinte, é classi-ficada dentro da categoria de ação intermediária. A insulina glargina é uma insulina regular em que uma glicina substitui uma asparagina na cadeia A, com adição de duas argininas na extremidade carboxi-terminal da cadeia B (Fig. 29.2). Essas modificações tornam a pKa da insulina mais neutra, diminuin-do, assim, a velocidade de sua absorção no ambiente neutro do sangue. A glargina tem a vantagem de uma longa duração de ação e liberação uniforme sem produzir um pico (imitando a denominada secreção “basal” de insulina).
Os esquemas de insulina — incluindo a preparação, a dose e a freqüência de administração — são individualizados para cada paciente. Além disso, os esquemas são, com freqüência, ajustados ligeiramente a cada dia, de acordo com a atividade do paciente, o tamanho e a composição das refeições e os níveis de glicemia. Por exemplo, alguns pacientes injetam insulina de ação curta antes das refeições, e insulina de ação longa para proporcionar níveis basais de insulina durante a noite. Continua havendo progressos na insulinoterapia. As empresas farmacêuticas continuam desenvolvendo preparações que irão imitar mais estreitamente os níveis sangüíneos pós-prandiais fisiológicos de insulina. Os pesquisadores também estão pro-curando obter preparações de ação mais longa com velocida-de de absorção mais uniforme. Além disso, novas técnicas de liberação de fármacos estão sendo testadas para criar alterna-
Farmacologia do Pâncreas Endócrino | 503
tivas para a injeção subcutânea (ver Cap. 54), como formas intranasais e pulmonares, bem como bombas miniaturas para liberação contínua.
O principal perigo da insulinoterapia é o de que a admi-nistração de insulina na ausência de ingestão adequada de carboidratos pode resultar em hipoglicemia. Por conseguinte, os pacientes — com diabetes tanto do Tipo I quanto do Tipo II — devem ser alertados para não injetar uma quantidade muito grande de insulina. Enquanto o controle estrito da glicemia, que visa manter a normoglicemia, diminui efetivamente a inci-dência de complicações diabéticas, ele também aumenta a fre-qüência de episódios hipoglicêmicos. Com efeito, é um desafio manter um delicado equilíbrio entre quantidades insuficientes e excessivas de insulina.
Em pacientes com diabetes Tipo II, como a Sra. S, a resistên-cia à insulina é tipicamente mais grave no músculo e no fígado do que nas células adiposas. Por essa razão, a insulina deposita preferencialmente calorias no tecido adiposo, e a insulinote-rapia em pacientes com resistência à insulina (particularmen-te aqueles que já são obesos, como a Sra. S) freqüentemente resulta em ganho de peso.
Secretagogos da Insulina: Sulfoniluréias e MeglitinidasSulfoniluréias Desde a década de 1950, as sulfoniluréias passaram a con-stituir os principais fármacos orais disponíveis nos Estados
Unidos para o tratamento do diabetes Tipo II. As sulfonilu-réias estimulam a liberação de insulina das células � do pân-creas, aumentando, assim, a insulina circulante para níveis suficientes para superar a resistência à insulina. Em nível molecular, as sulfoniluréias atuam ao inibir o canal de K+/ATP da célula � na subunidade SUR1 (Fig. 29.3). (A subu ni-dade SUR recebeu essa designação por ser o “Receptor de SUlfoniluréias” [SUlfonylurea Receptor].) As sulfoniluréias podem atuar ao deslocar o Mg2+-ADP endógeno, que se liga à subunidade SUR1, ativando o canal. As sulfoniluréias uti-lizadas no tratamento do diabetes Tipo II ligam-se com maior afinidade à isoforma SUR1 do que SUR2, explicando a sua relativa especificidade para as células �. A inibição do canal de K+/ATP pelas sulfoniluréias é funcionalmente semelhante aos eventos moleculares induzidos em condições fisiológicas no estado pós-prandial, em que o aumento do metabolismo da glicose produz acúmulo de ATP intracelular nas células �, despolarização da membrana, influxo de Ca2+, fusão das vesículas que contêm insulina com a membrana plasmática e secreção de insulina.
As sulfoniluréias, que são disponíveis por via oral, são meta-bolizadas pelo fígado. Em geral, esses fármacos são seguros, e o principal efeito adverso consiste em hipoglicemia devido à secreção excessiva de insulina. Por conseguinte, essas medica-ções devem ser utilizadas com cautela em pacientes incapazes de reconhecer ou de responder apropriadamente à hipoglicemia, como aqueles que apresentam comprometimento da função
QUADRO 29.3 Preparações de Insulina Comumente Utilizadas
Perfil de Ação (Horas)
TIPO DE PREPARAÇÃO CONSTITUINTES INÍCIO PICO DURAÇÃO USO
Ação Ultra-rápida Lispro (análogo humano)
Idêntica à insulina humana regular, com exceção da transposição de lisina e prolina na cadeia B
0,2–0,5 0,5–2 3–4 Para refeições ou hiperglicemia aguda
Ação CurtaRegular (humana) Solução de cristais de insulina zíncica
não modificada 0,5–1 2–3 6–8 Para refeições ou
hiperglicemia agudaSemilenta (humana) Suspensão semicristalina (amorfa) 1–2 2–5 8–12Ação IntermediáriaNPH (humana) Zíncica com protamina, tampão de
fosfato 1,5 4–10 16–24 Proporciona uma
insulina basal e cobertura durante a noite
Lenta (humana) Mistura de cristalina/amorfa, tampão de acetato
1,5–3 7–15 16–24
Ação Longa Ultralenta (humana) Suspensão cristalina, tampão de
acetato 4–6 8–30 24–36 Proporciona uma
insulina basal e cobertura durante a noite
Glargina (análogo humano)
Semelhante à insulina humana regular, com glicina em lugar da asparagina na cadeia A e duas argininas adicionais na cadeia B
4–6 Nenhuma 18–24
As modificações da insulina humana nativa consistem em (1) alterações na seqüência de aminoácidos da molécula ou (2) mudanças na forma física da molécula. Essas modificações afetam a velocidade de absorção da insulina e o perfil temporal de ação da insulina. As alterações na seqüência de aminoácidos modificam a tendência da insulina a agregar-se. A modificação na insulina lispro diminui a agregação, resultando em absorção e ação mais rápidas. Em contrapartida, a suspensão cristalina (ultralenta) retarda a velocidade de absorção da insulina de seu local de injeção subcutânea, tornando essa preparação uma forma de ação longa.
504 | Capítulo Vinte e Nove
simpática, alterações do estado mental ou idade avançada. Os estudos conduzidos mostram que o uso de sulfoniluréias está associado a uma diminuição marginal dos lipídios circulantes. Esses agentes podem produzir ganho de peso secundariamente a um aumento da atividade da insulina no tecido adiposo. Esse efeito adverso é obviamente contraproducente em pacientes obesos, como a Sra. S. Por conseguinte, as sulfoniluréias são mais apropriadas para pacientes não-obesos. Como as sulfo-niluréias de primeira geração ligam-se com menor afinidade à subunidade SUR1 do que os agentes de segunda geração, as sulfoniluréias de primeira geração devem ser administradas em doses mais altas para obter o mesmo grau de redução da glicose. Em geral, as sulfoniluréias são fármacos efetivos, seguros e baratos (disponíveis em forma genérica), que constituem uma das bases do tratamento do diabetes Tipo II.
Meglitinidas A exemplo das sulfoniluréias, as meglitinidas estimulam a li beração de insulina através de sua ligação à subunidade SUR1 e inibição do canal de K+/ATP das células �. Embora tanto as sulfoniluréias quanto as meglitinidas atuem sobre a subuni-dade SUR1, essas duas classes de fármacos ligam-se a regiões distintas da molécula SUR1. A absorção, o metabolismo e o perfil de efeitos adversos das meglitinidas assemelham-se aos das sulfoniluréias.
Sensibilizadores da Insulina: Tiazolidinedionas e BiguanidasTiazolidinedionas As tiazolidinedionas (TZD) constituem uma classe relativa-mente recente de fármacos orais para o diabetes Tipo II; os dois agentes atualmente disponíveis nos Estados Unidos — a rosiglitazona e a pioglitazona — foram aprovados para uso pela FDA em 1999. As TZD não afetam a secreção de insulina, mas intensificam a ação da insulina nos tecidos-alvo. As TZD são agonistas do receptor de hormônio nuclear, o receptor-� ativado por proliferador peroxissômico (PPAR�). As iden-tidades dos ligantes endógenos do PPAR� ainda não foram elucidadas. O PPAR� atua como heterodímero com o receptor retinóide X (RXR, outro receptor nuclear de hormônios) para ativar a transcrição de um subgrupo de genes envolvidos no metabolismo da glicose e dos lipídios; nem todos esses genes foram identificados. O PPAR�, que é expresso primariamente no tecido adiposo, está envolvido na diferenciação dos adipóci-tos. Os estudos realizados mostraram que células que hiperex-pressam o PPAR� acumulam triglicerídios e adquirem outros marcadores de adipócitos quando tratadas com TZD. Embora o tratamento com TZD melhore a sensibilidade à insulina não apenas no tecido adiposo como também no fígado e no músculo (os principais locais de resistência à insulina no diabetes Tipo II), os mecanismos responsáveis pelos efeitos desses fármacos no fígado e no músculo continuam sendo misteriosos, particu-larmente pelo fato de o PPAR� estar expresso em baixos níveis nesses tecidos. Na verdade, o efeito das TZD sobre o fígado e o músculo é provavelmente indireto, visto que o tratamento in vitro desses tecidos isolados com TZD tem pouco efeito (exceto pela inibição da gliconeogênese nos hepatócitos). Uma teoria formulada sugere que as alterações mediadas por TZD/PPAR� na expressão dos genes dos adipócitos resultam em mudanças no metabolismo das gorduras que alteram o ambiente metabóli-co dos hepatócitos e das células musculares, aumentando, em última analise, a sensibilidade desses tecidos à insulina.
Embora nosso conhecimento dos mecanismos molecula-res através dos quais as TZD atuam permaneça incompleto, é evidente que o tratamento com TZD aumenta efetivamente a sensibilidade à insulina, resultando em diminuição dos níveis de glicemia e de insulina. Os efeitos sensibilizadores das TZD sobre a insulina são benéficos no tratamento não apenas do diabetes Tipo II, mas também de outras síndromes associadas a resistência à insulina/hiperinsulinemia, como a síndrome do ovário policístico (SOPC; ver Cap. 28).
Como as TZD constituem uma classe mais recente de fárma-cos, seu perfil de efeitos adversos ainda está sendo definido. Os efeitos como ganho de peso e diminuição dos níveis circulantes de triglicerídios e ácidos graxos livres podem ser explicados pelo efeito estimulador das TZD sobre os adipócitos. Ao con-trário dos secretagogos da insulina, as TZD não aumentam os níveis de insulina e, por conseguinte, não induzem hipoglice-mia. A TZD original introduzida nos Estados Unidos (trogli-tazona) foi associada a uma hepatotoxicidade rara, levando à sua retirada do mercado. As TZD mais recentes parecem ter menos hepatotoxicidade.
Biguanidas A exemplo das TZD, as biguanidas atuam ao aumentar a sensi-bilidade à insulina. O alvo molecular das biguanidas parece ser a proteinocinase dependente de AMP (AMPPK [AMP-depen-dent protein kinase] — que não deve ser confundida com a pro-teinocinase A). As biguanidas ativam a AMPPK, bloqueando a degradação dos ácidos graxos e inibindo a gliconeogênese e a glicogenólise hepáticas. Os efeitos secundários incluem aumento da sinalização da insulina (isto é, atividade aumentada do receptor de insulina), bem como aumento da responsivi-dade metabólica do fígado e do músculo esquelético. O efeito adverso mais comum consiste em leve desconforto gastrintesti-nal, que é habitualmente transitório e pode ser minimizado por uma titulação lenta da dose. A acidose láctica representa um efeito adverso potencialmente mais grave. Como as biguanidas diminuem o fluxo de ácidos metabólicos através das vias glico-neogênicas, pode ocorrer acúmulo de ácido láctico até níveis perigosos em pacientes tratados com esses fármacos. No caso da metformina, introduzida nos Estados Unidos em 1995 — e que constitui a única biguanida atualmente disponível naquele país —, a incidência de acidose láctica é baixa e previsível. A aci-dose láctica é mais comum quando a metformina é administrada a pacientes que apresentam outras condições que predispõem à acidose metabólica. Por conseguinte, a metformina não deve ser administrada a pacientes com doença hepática, insuficiência cardíaca, doença respiratória, hipoxemia, infecção grave, con-sumo excessivo de álcool, tendência à cetoacidose ou doença renal (visto que as biguanidas são excretadas pelos rins).
A exemplo das TZD, as biguanidas não afetam diretamen-te a secreção de insulina, de modo que o seu uso não está associado ao desenvolvimento de hipoglicemia. Além disso, ao contrário da insulina e dos secretagogos da insulina, as bigua-nidas estão associadas a uma redução dos lipídios séricos e a uma diminuição do peso corporal. À semelhança das TZD, as biguanidas também são úteis no tratamento de outras afecções, como a SOPC, que estão associadas a resistência a insulina e hiperinsulinemia.
Agonistas do GLP-1 e Compostos MiméticosOs compostos miméticos do GLP-1 constituem a mais recente classe de fármacos desenvolvidos para o tratamento do dia-
Farmacologia do Pâncreas Endócrino | 505
betes. Como GLP-1 é um hormônio peptídico com meia-vida circulante curta, houve necessidade de efetuar modificações moleculares para aumentar a sua bioatividade. A exenatida é um análogo de ação longa do GLP-1 derivado da glândula salivar do monstro-de-gila. Atua como agonista integral nos receptores de GLP-1 humanos. A exenatida foi aprovada para uso clínico nos Estados Unidos em 2005. O fármaco deve ser injetado, tipicamente duas vezes ao dia, sendo utilizado em associação com a metformina ou uma sulfoniluréia para melho-rar o controle da glicose. Como mimético do GLP-1, a exena-tida apresenta vários modos de ação que beneficiam pacientes com diabetes: aumenta a secreção de insulina pelas células � do pâncreas, particularmente quando os níveis de glicose estão elevados; suprime a secreção de glucagon pelas células � do pâncreas, retarda o esvaziamento gástrico (e, portanto, diminui a velocidade de entrada dos nutrientes da circulação); e diminui o apetite.
A sitagliptina é um inibidor seletivo da DPP-IV, a enzima plasmática que rapidamente inativa os hormônios circulantes da incretina, como GLP-1. Nos estudos clínicos realizados, a terapia com sitagliptina aumentou as concentrações circulantes de GLP-1 e de insulina, diminuiu a concentração de glucagon e aumentou a responsividade da liberação de insulina a uma carga de glicose oral em pacientes com diabetes Tipo II. Com base nesses estudos clínicos, a sitagliptina foi aprovada em 2006 como adjuvante da dieta e dos exercícios físicos para melhorar o controle da glicose no diabetes Tipo II. Pode ser utilizada como monoterapia ou em associação com uma TZD ou com metformina (ver adiante).
Terapia de Combinação Conforme discutido anteriormente, os pacientes com diabetes que necessitam de insulina (incluindo diabetes tanto do Tipo I quanto do Tipo II) beneficiam-se de uma otimização individual da terapia com o uso de associações de preparações de insulina de ação curta e de ação longa. Com a disponibilidade de um maior número de agentes orais para o tratamento do diabetes Tipo II, a terapia de combinação oral também se tornou uma realidade para esses pacientes. Em geral, a terapia de combi-nação com fármacos que afetam diferentes alvos moleculares e que apresentam mecanismos distintos de ação tem a vantagem de melhorar o controle da glicemia, ao mesmo tempo que é possível utilizar uma dose menor de cada fármaco, reduzindo, assim, os efeitos adversos. Por exemplo, a associação de um sensibilizador da insulina (por exemplo, uma TZD ou met-formina) com insulina ou com um secretagogo da insulina (por
exemplo, sulfoniluréia) pode melhorar o controle glicêmico em um paciente com diabetes Tipo II mal controlado e diminuir a dose de cada fármaco necessária para obter um efeito tera-pêutico. As TZD e a metformina, que são sensibilizadores da insulina, porém com mecanismos distintos de ação, também podem ser utilizadas efetivamente em associação. Entretanto, a combinação de dois secretagogos diferentes da insulina não melhora o desfecho terapêutico.
Qual seria, então, o tratamento ideal para a Sra. S, em vista da possível escolha de numerosos agentes disponíveis? Em pri-meiro lugar, é importante promover (como em todos os casos de diabetes) uma perda de peso e um aumento dos exercícios físicos. Com freqüência, os pacientes com diabetes Tipo II — particularmente os que são de mais idade e obesos — começam com um agente sensibilizador da insulina, que não predispõe à hipoglicemia nem a um aumento de peso corporal. Como a Sra. S não parece ter doença renal nem outra contra-indicação para o tratamento com biguanidas, a metformina poderia ser uma escolha razoável. Uma TZD também seria um fármaco inicial razoável. Se a monoterapia com metformina ou com uma TZD não diminuir adequadamente o nível de glicemia e os níveis de HbA1c da Sra. S, pode-se tentar uma associação de ambos os fármacos. Alternativamente, a adição de uma sulfoniluréia ao sensibilizador de insulina poderia ser uma escolha razoá-vel. Consulte o Quadro 29.4 para uma comparação dos efeitos adversos associados ao uso a longo prazo de várias terapias diferentes para o diabetes Tipo II.
TERAPIA DE HIPERINSULINEMIA Embora a excisão cirúrgica constitua, em última análise, o tratamento de escolha para os insulinomas, o diazóxido e a octreotida são dois fármacos freqüentemente utilizados para estabilizar pacientes hipoglicêmicos no pré-operatório. O diazóxido liga-se à subunidade SUR1 dos canais de K+/ATP nas células � do pâncreas e estabiliza o estado do canal ligado ao ATP (aberto), de modo que as células � permanecem hiper-polarizadas. São conhecidos vários agentes desse tipo que abrem o canal de K+/ATP, porém a maioria é específica para isoformas SUR2 e, portanto, carece de utilidade para o canal SUR1/Kir6.2 expresso pelas células � do pâncreas. O diazóxi-do liga-se a canais que contêm isoformas SUR1 e SUR2 e, por conseguinte, é utilizado não apenas para diminuir a secreção de insulina pelas células � do pâncreas, como também para hiperpolarizar as células do músculo cardíaco e as células musculares lisas que expressam SUR2 e, ao manter essas célu-
QUADRO 29.4 Efeitos Adversos no Decorrer da Administração Durante 10 Anos: Comparação de Vários Agentes Utilizados como Monoterapia para o Diabetes Melito Tipo II
AGENTEAUMENTO DO PESO CORPORAL (EM
COMPARAÇÃO COM DIETA APENAS), kgHIPOGLICEMIA GRAVE,*
% DE INDIVÍDUOS HIPOGLICEMIA SINTOMÁTICA,**
% DE INDIVÍDUOS
Insulina 4,0 2,3 36
Sulfoniluréia 2,2 0,5 14
Biguanida 0 0 4
Como o diabetes é uma doença crônica, é importante considerar as implicações a longo prazo da terapia. Tanto a insulina quanto as sulfoniluréias são capazes de reduzir a glicemia para níveis perigosos, enquanto as biguanidas carecem desse efeito adverso. Além disso, o uso de biguanidas não está associado a um aumento do peso corporal, enquanto os pacientes em uso de insulina ou de uma sulfoniluréia tendem a ganhar peso.*A hipoglicemia grave é definida como a hipoglicemia que exige hospitalização ou outra intervenção por terceiros responsáveis. **A hipoglicemia sintomática é definida como a hipoglicemia que não necessita de hospitalização. (Dados do United Kingdom Prospective Diabetes Study [UKPDS] 1998.)
506 | Capítulo Vinte e Nove
las num estado mais relaxado, diminuir a pressão arterial nas emergências hipertensivas. Numa forma rara de hipoglicemia hiperinsulinêmica genética, uma isoforma SUR1 mutante é relativamente insensível ao Mg2+-ADP, porém responde ao diazóxido; todavia, na maioria das formas dessa doença, o canal mutante não é transportado até a superfície da célula, e o diazóxido é ineficaz.
A octreotida é um análogo da somatostatina (ver Cap. 25) cuja ação é mais longa que a da somatostatina endógena. A exemplo da somatostatina, esse agente bloqueia a liberação hor-monal de tumores secretores endócrinos, como insulinomas, glucagonomas e adenomas hipofisários secretores de tireotro-pina.
GLUCAGON COMO AGENTE TERAPÊUTICOO glucagon é utilizado no tratamento da hipoglicemia grave, quando a administração de glicose oral ou intravenosa não é possível. A exemplo da insulina, o glucagon é administrado por injeção subcutânea. A ação hiperglicêmica do glucagon é transitória e requer um armazenamento hepático suficiente de glicogênio. O glucagon também é utilizado como relaxante intestinal antes de radiografias ou de ressonância magnética (RM) do trato gastrintestinal. O mecanismo pelo qual o gluca-gon medeia o relaxamento intestinal permanece incerto.
n Conclusão e Perspectivas FuturasOs hormônios pancreáticos insulina, glucagon e somatostatina estão envolvidos na homeostasia energética. Quando os níveis desses hormônios estão patologicamente alterados, o indivíduo pode desenvolver hiperglicemia (como no diabetes melito) ou hipoglicemia. Diversos agentes farmacológicos atuam em diferentes locais celulares e moleculares para normalizar os níveis de glicemia. Os inibidores da �-glicosidase retardam a absorção intestinal dos carboidratos. A insulina exógena, as sulfoniluréias e as meglitinidas aumentam os níveis de insu-
lina, enquanto o diazóxido os diminui. As tiazolidinedionas e as biguanidas aumentam a sensibilidade dos tecidos-alvo à insu-lina. A octreotida, uma forma sintética da somatostatina, possui amplos efeitos inibitórios sobre a secreção de hormônios. O glucagon exógeno pode ser utilizado para aumentar os níveis plasmáticos de glicose. A pesquisa futura no tratamento farma-cológico do diabetes irá enfocar uma delineação mais precisa dos mecanismos moleculares dos tratamentos atuais e uma melhor compreensão da fisiopatologia molecular e celular do diabetes melito Tipo II. Essa pesquisa também irá incluir, entre outras metas, a elucidação dos alvos de ação do PPAR�, a otimização de produtos miméticos do GLP-1 e a inibição do papel contra-regulador do glucagon. Além disso, os estudos clínicos continuarão a aprimorar o papel da terapia oral de combinação para o diabetes melito Tipo II, numa tentativa de manter a normoglicemia a longo prazo, sem qualquer episódio de hipoglicemia.
n Leituras Sugeridas DeWitt DE, Hirsch IB. Outpatient insulin therapy in type 1 and type
2 diabetes mellitus: scientific review. JAMA 2003;299:2254–2264. (Revisões das apresentações de insulina atualmente disponíveis e seus perfis farmacodinâmicos e farmacocinéticos.)
Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab 2006; 3:153–165. (Revisão da fisiologia básica de GLP-1 e dos hormô-nios correlatos.)
Hardie DG. Minireview: the AMP-activated protein kinase cas-cade: the key sensor of cellular energy status. Endocrinology 2003;144:5179–5183. (Revisão da função e do mecanismo de ação do provável alvo biguanida.)
Krentz AJ, Bailey CJ. Oral antidiabetic agents: current role in type 2 diabetes mellitus. Drugs 2005;65:385–411. (Revisão meticulosa da farmacologia dos agentes orais usados no tratamento do diabetes melito, com ênfase especial na terapêutica.)
Nathan DM. Initial management of glycemia in type 2 diabetes melli-tus. N Engl J Med 2002;347:1342–1349. (Abordagem terapêutica clinicamente orientada do diabetes melito, incluindo dieta, exercí-cios físicos, insulina, agentes e associações terapêuticas.)
Farmacologia do Pâncreas Endócrino | 507Re
sum
o Fa
rmac
ológ
ico
Capí
tulo
29
Farm
acol
ogia
do
Pânc
reas
End
ócrin
o
Fárm
aco
Aplic
açõe
s Cl
ínic
asEf
eito
s Ad
vers
os
Gra
ves
e Co
mun
sCo
ntra
-Ind
icaç
ões
Cons
ider
açõe
s Te
rapê
utic
as
INIB
IDO
RES
DA �
-GLI
COSI
DASE
Mec
anis
mo
— A
nálo
gos
de c
arbo
idra
tos
que
se l
igam
avi
dam
ente
a e
nzim
as �
-glic
osid
ases
da
bord
a em
esc
ova
inte
stin
al, d
imin
uind
o a
velo
cida
de d
e de
grad
ação
e a
bsor
ção
dos
carb
oidr
atos
da
diet
a, c
omo
amid
o,
dext
rina
e d
issa
carí
dios
Aca
rbos
eM
iglit
olV
oglib
ose
Dia
bete
s m
elito
Tip
o 2
Dor
abd
omin
al,
diar
réia
, fl
atul
ênci
a, n
ívei
s sé
rico
s el
evad
os d
e am
inot
rans
fera
ses,
nív
eis
plas
mát
icos
ele
vado
s de
tr
iglic
eríd
ios
Cir
rose
Cet
oaci
dose
dia
bétic
aPr
oble
mas
dig
estiv
os g
rave
sD
oenç
a in
test
inal
inf
lam
atór
iaO
bstr
ução
int
estin
al
Não
exi
ste
nenh
um r
isco
de
hipo
glic
emia
com
ess
es a
gent
esE
sses
fár
mac
os t
êm m
ais
utili
dade
par
a pa
cien
tes
com
hi
perg
licem
ia p
redo
min
ante
men
te p
ós-p
rand
ial,
bem
com
o pa
ra
paci
ente
s co
m i
níci
o re
cent
e, q
ue a
pres
enta
m h
iper
glic
emia
lev
eO
des
conf
orto
GI
dim
inui
hab
itual
men
te c
om o
uso
con
tínuo
do
inib
idor
da
�-g
licos
idas
eO
s ní
veis
sér
icos
de
amin
otra
nsfe
rase
s de
vem
ser
mon
itori
zado
s du
rant
e a
tera
pia
Pode
m o
corr
er e
leva
ções
mod
erad
as d
os t
rigl
icer
ídio
s pl
asm
átic
os c
om a
ter
apia
INSU
LIN
A EX
ÓG
ENA
Mec
anis
mo
— A
ins
ulin
a, o
hor
môn
io a
nabó
lico
clás
sico
, pro
mov
e o
met
abol
ism
o do
s ca
rboi
drat
os e
fac
ilita
a c
apta
ção
e o
arm
azen
amen
to d
e gl
icos
e, a
min
oáci
dos
e tr
iglic
eríd
ios
no f
ígad
o, n
o m
úscu
lo c
ardí
aco,
no
mús
culo
esq
uelé
tico
e no
tec
ido
adip
oso
Lis
pro,
de
ação
ul
tra-
rápi
daR
egul
ar, d
e aç
ão c
urta
Sem
ilent
a, d
e aç
ão c
urta
NP
H, d
e aç
ão
inte
rmed
iári
aL
enta
, de
ação
in
term
ediá
ria
Ult
rale
nta,
de
ação
lon
gaG
larg
ina,
de
ação
lon
ga
Dia
bete
s m
elito
H
ipog
lice
mia
Rea
ção
no l
ocal
de
inje
ção,
lip
odis
trof
ia
Hip
oglic
emia
N
ão d
ispo
níve
l po
r vi
a or
al;
deve
ser
adm
inis
trad
a po
r vi
a pa
rent
eral
; a
via
subc
utân
ea é
mai
s co
mum
A i
nsul
ina
lispr
o é
de a
ção
ultr
a-rá
pida
; of
erec
e fl
exib
ilida
de e
co
nven
iênc
ia,
vist
o qu
e po
de s
er i
njet
ada
pouc
os m
inut
os a
ntes
de
um
a re
feiç
ãoA
ins
ulin
a re
gula
r é
de a
ção
curt
a; r
ecen
tem
ente
apr
ovad
a pa
ra
liber
ação
pul
mon
arA
ins
ulin
a N
PH é
de
ação
int
erm
ediá
ria;
con
tém
pro
tam
ina,
que
pr
olon
ga o
tem
po n
eces
sári
o pa
ra a
abs
orçã
o da
ins
ulin
aA
ins
ulin
a ul
tral
enta
é d
e aç
ão l
onga
; a
insu
lina
sem
ilent
a é
de
ação
cur
ta;
e a
insu
lina
lent
a é
de a
ção
inte
rmed
iári
aA
ins
ulin
a gl
argi
na t
em a
van
tage
m d
e aç
ão l
onga
e l
iber
ação
un
ifor
me
sem
pic
o (i
mita
ndo
a se
creç
ão “
basa
l” d
e in
sulin
a)O
pri
ncip
al p
erig
o da
ins
ulin
oter
apia
é a
hip
oglic
emia
, qu
e po
de
resu
ltar
da a
dmin
istr
ação
de
insu
lina
na a
usên
cia
de i
nges
tão
adeq
uada
de
carb
oidr
atos
SECR
ETAG
OG
OS
DA I
NSU
LIN
A: S
ULF
ON
ILU
RÉIA
S E
MEG
LITI
NID
ASM
ecan
ism
o —
As
sulf
onilu
réia
s e
as m
eglit
inid
as i
nibe
m o
can
al d
e K
+/A
TP
das
cél
ulas
� n
a su
buni
dade
SU
R1,
est
imul
ando
, ass
im, a
lib
eraç
ão d
e in
sulin
a pe
las
célu
las
� d
o pâ
ncre
as e
aum
enta
ndo
a in
sulin
a ci
rcul
ante
par
a ní
veis
suf
icie
ntes
par
a su
pera
r a
resi
stên
cia
à in
sulin
a
Sulf
onilu
réia
s de
pri
mei
ra
gera
ção:
Ace
toex
amid
aC
lorp
ropa
mid
aTo
laza
mid
aTo
lbut
amid
aSu
lfon
iluré
ias
de s
egun
da
gera
ção:
Glim
epir
ida
Glip
izid
aG
liben
clam
ida
(Glib
urid
a)G
licla
zida
G
liqui
dona
Dia
bete
s m
elito
Tip
o 2
Hip
ogli
cem
ia
Exa
ntem
a, d
iarr
éia,
náu
sea,
to
ntur
a
Cet
oaci
dose
dia
bétic
a A
s su
lfon
iluré
ias
cons
titue
m a
bas
e do
tra
tam
ento
par
a o
diab
etes
Tip
o II
; di
spon
ívei
s po
r vi
a or
al e
met
abol
izad
as p
elo
fíga
doO
pri
ncip
al e
feito
adv
erso
con
sist
e em
hip
oglic
emia
, de
vido
à
hipe
rsec
reçã
o de
ins
ulin
a; p
or c
onse
guin
te,
deve
m s
er u
tiliz
adas
co
m c
aute
la e
m p
acie
ntes
inc
apaz
es d
e re
conh
ecer
ou
de
resp
onde
r à
hipo
glic
emia
Pode
m c
ausa
r ga
nho
de p
eso
em c
onse
qüên
cia
da a
tivid
ade
aum
enta
da d
a in
sulin
a no
tec
ido
adip
oso;
por
con
segu
inte
, sã
o m
ais
apro
pria
das
para
pac
ient
es n
ão-o
beso
sC
omo
os a
gent
es d
e pr
imei
ra g
eraç
ão l
igam
-se
com
men
or
afin
idad
e à
subu
nida
de S
UR
1 do
que
os
agen
tes
de s
egun
da
gera
ção,
os
fárm
acos
de
prim
eira
ger
ação
dev
em s
er
adm
inis
trad
os e
m d
oses
mai
s al
tas
para
obt
er o
mes
mo
grau
de
redu
ção
da g
licos
e
(Con
tinu
a)
508 | Capítulo Vinte e Nove
Resu
mo
Farm
acol
ógic
o Ca
pítu
lo 2
9 Fa
rmac
olog
ia d
o Pâ
ncre
as E
ndóc
rino
(Con
tinua
ção)
Fárm
aco
Aplic
açõe
s Cl
ínic
asEf
eito
s Ad
vers
os
Gra
ves
e Co
mun
sCo
ntra
-Ind
icaç
ões
Cons
ider
açõe
s Te
rapê
utic
as
Meg
litin
idas
:N
ateg
linid
aR
epag
linid
a
Dia
bete
s m
elito
Tip
o 2
Hip
ogli
cem
iaD
iarr
éia,
náu
sea,
inf
ecçã
o da
s vi
as r
espi
rató
rias
su
peri
ores
Cet
oaci
tose
dia
bétic
aD
iabe
tes
mel
ito T
ipo
1A
s m
eglit
inid
as a
pres
enta
m c
onsi
dera
ções
ter
apêu
ticas
se
mel
hant
es à
s da
s su
lfon
iluré
ias
SEN
SIBI
LIZA
DO
RES
DA I
NSU
LIN
A: T
IAZO
LID
INED
ION
AS (
TZD
)M
ecan
ism
o —
Lig
am-s
e ao
rec
epto
r nu
clea
r de
hor
môn
io, o
rec
epto
r �
ativ
ado
por
prol
ifer
ador
per
oxis
sôm
ico
(PPA
R�
), e
o e
stim
ulam
, aum
enta
ndo,
ass
im, a
sen
sibi
lidad
e da
ins
ulin
a no
tec
ido
adip
oso,
no
fíga
do e
no
mús
culo
Pio
glit
azon
aR
osig
litaz
ona
Dia
bete
s m
elito
Tip
o 2
Sínd
rom
e do
ová
rio
polic
ístic
oIn
sufi
ciên
cia
card
íaca
, he
pati
te c
oles
táti
ca,
hepa
toto
xici
dade
, ed
ema
mac
ular
dia
béti
coE
dem
a, g
anho
de
peso
, au
men
to d
as H
DL
e L
DL
, di
min
uiçã
o do
s ní
veis
ci
rcul
ante
s de
tri
glic
eríd
ios
e ác
idos
gra
xos
livre
s
Hip
erse
nsib
ilida
de à
pio
glita
zona
ou
rosi
glita
zona
As
TZ
D n
ão a
umen
tam
os
níve
is d
e in
sulin
a e,
por
tant
o, n
ão
indu
zem
hip
oglic
emia
As
mai
s re
cent
es T
ZD
par
ecem
ter
men
os h
epat
otox
icid
ade
SEN
SIBI
LIZA
DO
RES
DA I
NSU
LIN
A: B
IGUA
NID
ASM
ecan
ism
o —
Ativ
am a
pro
tein
ocin
ase
depe
nden
te d
e A
MP
(A
MP
PK
), b
loqu
eand
o a
degr
adaç
ão d
os á
cido
s gr
axos
e i
nibi
ndo
a gl
icon
eogê
nese
e a
glic
ogen
ólis
e he
pátic
as;
aum
enta
m a
ativ
idad
e do
rec
epto
r de
ins
ulin
a e
a re
spon
sivi
dade
met
aból
ica
do f
ígad
o e
no m
úscu
lo e
sque
létic
o
Met
form
ina
Dia
bete
s m
elito
Tip
o 2
Sínd
rom
e do
ová
rio
polic
ístic
oA
cido
se l
ácti
caD
iarr
éia,
dis
peps
ia,
flat
ulên
cia,
náu
sea,
vôm
itos,
de
fici
ênci
a de
cob
alam
ina
Insu
fici
ênci
a ca
rdía
caSe
ptic
emia
Con
sum
o ab
usiv
o de
álc
ool
Doe
nça
hepá
tica
Doe
nça
resp
irat
ória
Com
prom
etim
ento
ren
alM
eios
de
cont
rast
e io
dado
s se
hou
ver
susp
eita
de
alte
raçã
o ag
uda
da f
unçã
o re
nal,
vist
o qu
e is
so p
ode
resu
ltar
em a
cido
se
láct
ica
Aci
dose
met
aból
ica
O d
esco
nfor
to G
I as
soci
ado
ao u
so d
a m
etfo
rmin
a é
habi
tual
men
te t
rans
itóri
o e
pode
ser
min
imiz
ado
atra
vés
de
titul
ação
len
ta d
a do
seA
inc
idên
cia
de a
cido
se l
áctic
a é
baix
a e
prev
isív
el;
tipic
amen
te,
ocor
re a
cido
se l
áctic
a co
m o
uso
de
met
form
ina
em p
acie
ntes
que
apr
esen
tam
out
ras
afec
ções
que
pre
disp
õem
à
acid
ose
met
aból
ica
Não
ind
uz h
ipog
licem
iaD
imin
ui o
s ní
veis
sér
icos
de
lipíd
ios
e di
min
ui o
pes
o co
rpor
al
AGO
NIS
TAS
E PR
OD
UTO
S M
IMÉT
ICO
S D
O G
LP-1
Mec
anis
mo
— A
goni
sta
do r
ecep
tor
do p
eptíd
io g
luca
gon-
sím
ile-1
(G
LP
-1),
que
aum
enta
a s
ecre
ção
de i
nsul
ina
depe
nden
te d
a gl
icos
e, i
nibe
a s
ecre
ção
de g
luca
gon,
ret
arda
o e
svaz
iam
ento
gás
tric
o e
dim
inui
o a
petit
e (e
xena
tida)
; in
ibid
or d
a di
pept
il pe
ptid
ase
IV (
DP
P-I
V),
que
ret
arda
a v
eloc
idad
e de
ina
tivaç
ão p
rote
olíti
ca d
o G
LP
-1 e
out
ros
horm
ônio
s in
cret
ina
(sita
glip
tina)
Exe
nati
da
Dia
bete
s m
elito
Tip
o 2
Hip
oglic
emia
, ná
usea
, vô
mito
s, d
iarr
éia,
ne
rvos
ism
o, t
ontu
ra,
cefa
léia
Dia
bete
s m
elito
Tip
o 1
Cet
oaci
dose
dia
bétic
aA
exe
natid
a nã
o é
disp
onív
el p
or v
ia o
ral
e de
ve s
er i
njet
ada
Tip
icam
ente
util
izad
a em
ass
ocia
ção
com
met
form
ina
ou c
om
uma
sulf
onilu
réia
par
a m
elho
rar
o co
ntro
le d
a gl
icos
e
Sita
glip
tina
Dia
bete
s m
elito
Tip
o 2
Infe
cção
das
via
s re
spir
atór
ias
supe
rior
es,
naso
fari
ngite
, ce
falé
ia,
náus
ea,
diar
réia
, au
men
to
disc
reto
dos
nív
eis
séri
cos
de
crea
tinin
a
Dia
bete
s m
elito
Tip
o 1
Cet
oaci
dose
dia
bétic
aÉ
nec
essá
rio
um a
just
e da
dos
e em
pac
ient
es c
om d
oenç
a re
nal
mod
erad
a ou
gra
vePo
de c
ausa
r hi
pogl
icem
ia e
m a
ssoc
iaçã
o co
m s
ulfo
nilu
réia
s e
insu
lina
Os
níve
is d
e di
goxi
na d
evem
ser
mon
itori
zado
s em
pac
ient
es
em u
so d
e di
goxi
na e
sita
glip
tina
Farmacologia do Pâncreas Endócrino | 509
DIA
ZÓXI
DO
Mec
anis
mo
— L
iga-
se à
sub
unid
ade
SUR
1 do
s ca
nais
de
K+/A
TP
nas
cél
ulas
� d
o pâ
ncre
as e
est
abili
za o
est
ado
do c
anal
lig
ado
ao A
TP
(ab
erto
), d
e m
odo
que
as c
élul
as �
per
man
ecem
hip
erpo
lari
zada
s; i
sso
dim
inui
a
secr
eção
de
insu
lina
pela
s cé
lula
s
Dia
zóxi
doH
ipog
licem
ia d
evid
o a
hipe
rins
ulin
ism
oH
iper
tens
ão m
alig
na
Insu
fici
ênci
a ca
rdía
ca,
rete
nção
híd
rica
, ce
toac
idos
e di
abét
ica,
hip
erna
trem
ia
obst
ruçã
o in
test
inal
, pa
ncre
atit
e, n
eutr
open
ia,
trom
boci
tope
nia,
doe
nça
extr
apir
amid
alA
ngin
a, h
ipot
ensã
o,
taqu
iarr
itmia
, hi
rsut
ism
o,
hipe
rglic
emia
, di
spep
sia,
to
ntur
a, g
licos
úria
Hip
erse
nsib
ilida
de a
o di
azóx
ido
O d
iazó
xido
tam
bém
hip
erpo
lari
za o
s ca
nais
que
con
têm
SU
R2
nas
célu
las
mus
cula
res
card
íaca
s e
mus
cula
res
lisas
e
pode
ser
util
izad
o pa
ra d
imin
uir
a pr
essã
o ar
teri
al e
m
emer
gênc
ias
hipe
rten
siva
s
ANÁL
OG
OS
DA S
OM
ATO
STAT
INA
Mec
anis
mo
— I
nibe
a l
iber
ação
de
GH
RH
Oct
reot
ida
Ver
Res
umo
Farm
acol
ógic
o: C
ap.
25
GLU
CAG
ON
EXÓ
GEN
OM
ecan
ism
o —
Hor
môn
io p
olip
eptíd
ico,
pro
duzi
do p
elas
cél
ulas
� d
as i
lhot
as d
e L
ange
rhan
s no
pân
crea
s, q
ue e
stim
ula
a gl
icon
eogê
nese
e a
glic
ogen
ólis
e no
fíg
ado,
res
ulta
ndo
em e
leva
ção
da g
licem
ia
Glu
cago
n H
ipog
licem
iaR
elax
ante
int
estin
al a
ntes
de
radi
ogra
fias
do
trat
o ga
stri
ntes
tinal
Exa
ntem
a, n
áuse
a, v
ômito
sFe
ocro
moc
itom
a co
nhec
ido
Util
izad
o no
tra
tam
ento
da
hipo
glic
emia
gra
ve,
quan
do a
ad
min
istr
ação
de
glic
ose
oral
ou
intr
aven
osa
não
é po
ssív
elA
açã
o hi
perg
licêm
ica
do g
luca
gon
é tr
ansi
tóri
a e
depe
nde
de
uma
rese
rva
hepá
tica
sufi
cien
te d
e gl
icog
ênio