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30/07/2016
1
Glomerulonéphrite
membranoproliférative
(GNMP)
Alexandre Karras
Nephrologie – HEGP Paris
Définition
• GNMP = Glomerulonéphrite comprenant :
– Une déposition d’Ig et/ou de complémentau niveau subendothélial et mésangial
– Hypercellularité mésangiale et une “prolifération” endocapilaire
– Un remodelage de la membrane basale glomérulaireavec formation de doubles contours
30/07/2016
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Définition
podocyte
MBG
capsule de
Bowman
complexe
immun
cellule
endothéliale
complexe
immun
leucocytes
infiltrants
cellule
mésangiale
leucocytes
infiltrants
cellule
mésangiale
doubles
contours
30/07/2016
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Classification “classique” des GNMP
(basée sur la MO et ME)
• Classe I : dépôts sous-endothéliaux d’IgG
et/ou de complément
• Classe II : dépôts denses intra-MBG
• Classe III : dépôts sous-endothéliaux et sous
épithéliaux d’IgG et/ou de complément
30/07/2016
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Nouvelle Classification des GNMP
(basée sur l’IF)
Dépôts sous endothéliaux et
mésangiaux Ig +/- Cp (C1q, C3)Dépôts prédominants de C3
Anomalie de la voie alterne
-C3Nef, anti FH
-mutations FH, FI, CD46…
-MGRS
Glomérulopathies
à dépôts de C3
GNMP
à complexes immuns
polytypiques
Pas de dépôts
MAT
Chronique
monotypiques
-Cryoglobuline II
-Infections
-Lupus
-Lymphome
-Myélome
-MGRS
C3GN DDD
-POEMS
-Castelman
-GN radique…
Cryoglobulinémies
• Vascularite touchant les vaisseaux de petit calibre.
• Atteinte systémique fréquente (cut, dig, neuro)
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Cryoglobulinémies
GNMP un peu particulière :
– Infiltration macrophagique (CD68+)
– Thrombi capillaires
– Lésions vasculaires souvent majeures
– IF : importance des dépôts d’Ig et de Cp
CD68
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Néphropathies lupiques prolifératives
(classes III et IV)
C1q
GNMP très particulière : – Caractère focal (+/- segmentaire)– Nécrose et croissants ++– Lésions « caractéristiques »
(wire loops, karyorrhexis, corpshématoxyliques de Gross….)
– IF : déposition de toutes les classes d’IgG et de C1q
GNMP associées aux infections
• Bactériennes
– Endocardite bactérienne
– Infection de shunt ventriculo-atrial
– Abcès chronique
• Parasitaires
– Bilharziose
– Paludisme
– Leishmaniose
– Filariose
IgG = IgM = C3
30/07/2016
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Sethi, NEJM 2012; 366: 1119
Immune-Complex–Mediated
Membranoproliferative
Glomerulonephritis (MPGN)
Classification of Glomerulonephritis with mIg Deposits(according to LM, IF and EMand EMand EMand EM)
Ig Light Chains
Ig Heavy Chains
Intact Ig
LCDD (Randall)(non organized deposits)
Kappa >> Lambda
AL amyloidosis(amyloid fibrils)
Lambda >>Kappa,
Congo-Red positive
HCDD(non organized deposits)
Truncated Heavy Chain
Proliferative GN with
mIgG deposits(non organized deposits)
Immunotactoid GN(microtubules)
IgG
Type 1 Cryoglobulin(microtubules)
IgG or IgM
AH amyloidosis(amyloid fibrils)
Truncated Heavy Chain,
Congo-Red positive
GNMP à dépots monotypiques
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Classification of Glomerulonephritis with mIg Deposits(according to LM, IF and EMand EMand EMand EM)
Ig Light Chains
Ig Heavy Chains
Intact Ig
LCDD (Randall)(non organized deposits)
Kappa >> Lambda
AL amyloidosis(amyloid fibrils)
Lambda >>Kappa,
Congo-Red positive
HCDD(non organized deposits)
Truncated Heavy Chain
Proliferative GN with
mIgG deposits(non organized deposits)
Immunotactoid GN(microtubules)
IgG
Type 1 Cryoglobulin(microtubules)
IgG or IgM
AH amyloidosis(amyloid fibrils)
Truncated Heavy Chain,
Congo-Red positive
GNMP à dépots monotypiques
Aspect possible de GNMP ou de GEM atypique (proliferative)
Une nouvelle entité : Glomérulopathies à dépôts prédominants de C3
30/07/2016
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Une nouvelle entité : Glomérulopathies à dépôts prédominants de C3
Glomerulopathie à dépôts
prédominants de C3IF
Une nouvelle entité : Glomérulopathies à dépôts prédominants de C3
Glomerulopathie à dépôts
prédominants de C3
GNA post-infectieuseGN membranoproliférative
IF
MO
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Une nouvelle entité : Glomérulopathies à dépôts prédominants de C3
Glomerulopathie à dépôts
prédominants de C3
GNA post-infectieuse
Glomérulonéphrite à C3
(GNC3)
Maladie des dépôts denses
(DDD)
GN membranoproliférative
IF
MO
ME
GNMP à dépôts prédominants de C3
DDD GNC3Microscopie
Optique
Microscopie
Electronique
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GN C3Maladie des dépôts denses
Début pédiatrique: 51%
Pic de fréquence 6-7 ans
Début pédiatrique: 37%
Pic de fréquence 20-22 ans
GNC3
172 (58%)
DDD
71 (24%)
GPC3-Ig M
54 (18%)
Cohorte française de Glomerulopathies à C3 : 297 patients
GN C3Maladie des dépôts denses
Début pédiatrique: 51%
Pic de fréquence 6-7 ans
Début pédiatrique: 37%
Pic de fréquence 20-22 ans
0 100 200 300 4000
50
100
months
Per
cent
sur
viva
l GNC3
DDD
GNC3
172 (58%)
DDD
71 (24%)
GPC3-Ig M
54 (18%)
Cohorte française de Glomerulopathies à C3 : 297 patients
Même survie rénale
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GN C3Maladie des dépôts denses
Début pédiatrique: 51%
Pic de fréquence 6-7 ans
Début pédiatrique: 37%
Pic de fréquence 20-22 ans
GNC3
172 (58%)
DDD
71 (24%)
GPC3-Ig M
54 (18%)
Cohorte française de Glomerulopathies à C3 : 297 patients
Mêmes mécanismes
physiopathologiques
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
DDD GNC3
pas d'anomalie
anomalie complément
Target cell
antibodies
C1q
C1r C1s
C4
C2
C4b
C2a
C4b
C2a
C3
C3b
BbC3b
Bb
C3b C3bC3b
C5
C5bC6C7C8
C5a
C3a
Classical
Pathway (CP)
CPC3 convertase
CPC5 convertase
APC5 convertase
LYSISOPSONIZATION
Effector cell
C3aR
C5aR
C3b
CR1
CHEMOTAXISINFLAMMATION
MAC
C9
MBL
MASP
Lectin
Pathway
mannose
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Target cell
antibodies
C1q
C1r C1s
C4
C2
C4b
C2a
C4b
C2a
C3
C3b
BbC3b
Bb
C3b
BD
C3bC3b
C5
C5bC6C7C8
C5a
C3a
Classical
Pathway (CP)
Alternative
Pathway (AP)
CPC3 convertase
APC3 convertase
CPC5 convertase
APC5 convertase
Amplificationloop
LYSISOPSONIZATION
Effector cell
C3aR
C5aR
C3b
CR1
CHEMOTAXISINFLAMMATION
MAC
C9
MBL
MASP
Lectin
Pathway
mannose
Régulation de la voie alterne
C3b
Membrane bactérienne
BbBb
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Régulation de la voie alterne
Bb
C5
C5a
C5b C6C7
C8C9
complexe d’attaquemembranaire
C3b
Membrane bactérienne
BbBbC3b
BbBb
C3b
Régulation de la voie alterne
HH
Facteur H
Compétition
avec Bb
Cofacteur
du Facteur I
Facteur I Dégradation C3b
en C3bi
HH
II
MCP
gag
MCP = CD46 Cofacteur
du Facteur I
Membrane bactérienne
Membrane cellulaire endothéliale
Membrane cellulaire endothéliale
BbBb
C3b
C3bi
BbBb
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Protéine cible Effet principalMutations
Facteur H pas de lésion à l’endothélium
Facteur I absence d’activité cofacteur
MCP (CD46) pas d’expression membranaire
C3 pas de liaison au facteur H
Facteur B augmentation activité
CFHR5 compétition avec facteur H
Autoanticorps
C3Nef stabilisation de la C3 convertase
Ac anti-FH neutralisation facteur H
Ac anti-C3 ?
Ac anti-FB ?
Anomalies de la régulation de la voie alterne
GNC3=115
C3Nef 76 (86%)
Anti FH 23(24%)
Anti C3 2 (1,8%)
Anti FB 2 (1,8%)
combinée 13 (11%)
MDD=57
C3Nef 51 (90%)
Anti FH 6 (10,5%)
Anti C3 4 (7%)
Anti FB 2 (3,5%)
combinée 7 (12%)
Prédominance des anomalies acquises
ND; 29%
Acquises;
58%
Mixtes
8%
génétiques;
5%
ND; 14%
Acquises;
71%
Mixtes
8%
génétiques
7%
GN C3Maladie des dépôts denses
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Dosages antigéniques plasmatiques
C3, C4, CH50
Facteur H
Facteur B
sC5b9
Anomalies de la régulation de la voie alterne :
Quelles explorations demander ?
Dosages antigéniques plasmatiques
C3, C4, CH50
Facteur H
Facteur B
sC5b9
Anomalies de la régulation de la voie alterne :
Quelles explorations demander ?
GNC3DDD
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
C3
plas
mat
ique
(mg/
ml)
p=0,12
C3 plasmatique diminué
37% vs 46%
GNC3DDD
0
1
2
3
4
5
6
Bb
plas
mat
ique
(mic
rog/
ml)
p=0,62
Bb plasmatique élevé
59% vs 74%
GNC3DDD
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
2200
2400
sC5b
9 (m
g/m
l)
sC5b9 plasmatique élevé
63% vs 42%
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Dosages antigéniques plasmatiques
C3, C4, CH50
Facteur H
Facteur B
sC5b9
Recherche d’Autoanticorps
C3Nef
Ac anti-FH, Ac anti-C3, Ac anti-FB
Anomalies de la régulation de la voie alterne :
Quelles explorations demander ?
Dosages antigéniques plasmatiques
C3, C4, CH50
Facteur H
Facteur B
sC5b9
Recherche d’Autoanticorps
C3Nef
Ac anti-FH, Ac anti-C3, Ac anti-FB, anti-properdine
Expression membranaire
CD46 (= MCP)
Génétique
séquençage direct des exons des gènes des FH, FI, MCP, C3, FB,
étude MLPA du gène de CFHR5
Anomalies de la régulation de la voie alterne :
Quelles explorations demander ?
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0 50 100 150 200 2500
50
100
mois
Per
cent
sur
viva
l
GNC3GNC3 (+50 ans)GNC3+IgMonoclonale
p<0,001
GNC3 et gammapathie monoclonale
-65% des patients de plus de 50 ans
ayant une GNC3 ont aussi une Ig
monoclonale +++
-Présentation initiale plus sévère
-Pronostic sombre:
médiane de survie rénale 22 mois
GNC3
172 (58%)
DDD
71 (24%)
GPC3-Ig M
54 (18%)
Patients
N=54 Treated N=33
Conservative treatment
N=21 P v
Hematologicalfinding SerumMonoclonalheavychainisotype: IgG 49(90%) 30(91%) 19(90%) NSIgA 3(6%) 2 (7%) 1(5%) Other 2(4%) 1 (3%) 1(5%) SerumMonoclonallightchaintype: kappa 37(69%) 24(73%) 13(62%) 0,54lambda 17(31%) 9(27%) 8(38%) 0,54Abnormalkappa/lambdaratio 17/24(71%) 13/17(76%) 4/7(57%) 0,37Migconcentration(g/l) 12,5±9 14±9,7 9.2±7,9 0,043UrinemonoclonalLC 19/23(%) 13/16 (81%) 6/7 (85%) MIg-associateddisorder: MGUS 30(55%) 15(45%) 15(71%) 0,09MM 21(40%) 17(51%) 4(19%) 0,02Other 3(5%) 1(3%) 2(10%) 0,55Immunologicalfindings
C3level(mg/L) 734±260 759±268 701±238 0,26LowC3level 26(48%) 16(48%) 10(47%) 0,21C4level(mg/L) 252[117-560] 300[117-380] 126[109-320] C3NeF 4(7%) 3(9%) 1(5%) AntiFHantibody 8(15%) 6(18%) 2(10%) 0,46
GNC3 et gammapathie monoclonale
Faible masse
tumorale le
plus souvent
Lien
physiopathologique ?
(MGRS ?)
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Bilan étiologique d’une GNMP
Recherche
d’auto-immunité
- Cryo, Cp, FR
- FAN, antiDNA
- Anti-SSA/SSB
Recherche
d’infection
- Sérologie VHC
- Endocardite
- CRP, TEP-TDM
Recherche
gammapathie /
hémopathie
- EPP, IEPP, CLL
- Imagerie
(gg, rate)
- Populations
lymphocytaires
périphériques
- Myélogramme
- BOM
- FOGD/Colo
- Biopsie ggaire
- TEP-TDM
Bilan complément
- C3, C4, CH50
- Facteur H, B
- sC5b9
- Autoanticorps
(C3Nef, anti-H…)
- Expression mbaire
CD46 (= MCP)
- Génétique (FH, FI,
MCP, C3, FB…)
Etude en immunofluorescence de la biopsie rénale
Ig polytypiques
et complément Ig monotypiquesComplément
prédominant
Traitement des GNMP
• GNMP Cryoglobulinémiques
– Traitement de la cause (HCV, infection, lymphoprol)
cryocrite C4 F. Rhum
Saadoun, Arthritis Rheum 2006
Effet de la bitherapie anti-VHC
(IFN-Ribavirine) sur les cryo
liées à l’hépatite C
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Traitement des GNMP
• GNMP Cryoglobulinémiques
– Traitement de la cause (HCV, infection, lymphoprol)
– Immunosuppresseurs (RTX en premiere ligne)
Effet des Immunosuppresseurs
sur les cryo
non liées à une infection
Terrier, Blood 2012
Traitement des GNMP
• GNMP Cryoglobulinémiques
– Traitement de la cause (HCV, infection, lymphoprol)
– Immunosuppresseurs (RTX en premiere ligne)
Terrier, Blood 2012
Effet des Immunosuppresseurs
sur les cryo
non liées à une infection
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Traitement des GNMP
• GNMP monoclonales
– Traitement spécifiquement ciblé si néoplasie
hématologique (myélome, lymphome, LLC)
Traitement des GNMP
• GNMP monoclonales
– Traitement spécifiquement ciblé si néoplasie
hématologique (myélome, lymphome, LLC)
– Traitement d’une MGRS
• Rituximab ?
7 patients sous rituximab : - 5 RC- 2 RP
Guiard, CJASN 2011
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Traitement des GNMP
• GNMP monoclonales
– Traitement spécifiquement ciblé si néoplasie
hématologique (myélome, lymphome, LLC)
– Traitement d’une MGRS
• Rituximab ?
• CyBorD (Cyclophosphamide - Bortezomib – Dexa) ?
Traitement des GNMP
• GNC3 et DDD (sans gammapathie)– Aucune étude contrôlée publiée à ce jour …
– Les options :
� Immunosuppresseurs (≈60% d’autoanticorps…)
� Corticoïdes ?
� MMF ?
� Rituximab ?
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Rabasco KI 2015
Réponse des GNC3 aux immunosuppresseurs
Chauvet S, données non publiées
Réponse des GNC3 aux immunosuppresseurs
All patients
N=23 MMF N=8
RTX N=6
Corticosteroids N=9
Response at 6 months n (%) 12/23 (52%) 6 (75%) 3 (50%) 3 (33%)
Partial (n) 10(83%) 5 3 2
Complete (n) 2 (17%) 1 0 1
Response at 12 months n (%) 13/23 (57%) 6 (75%) 2 (33%) 5 (56%)
Partial (n) 7 (54%) 3 3 3
Complete (n) 6 (46%) 3 0 2
At last follow-up
ESRD n (%) 6 (26%) 0 (0%)a 2 (33%) 4 (44%)
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Traitement des GNMP
• GNC3 et DDD (sans gammapathie)– Aucune étude contrôlée publiée à ce jour …
– Les options :
� Immunosuppresseurs (≈60% d’autoanticorps…)
� Corticoïdes ?
� MMF ?
� Rituximab ?
� Inhibition du complément
� Eculizumab ?
Données de la littérature en 2015:
-4 case reports avant 2012
-Essai clinique de 2012: 6 patients inclus dans une étude ouverte, prospective non contrôlée
-6 études ouvertes post 2012
DFG +/-Pu amélioration dégradation stabilité
Total n=19 69% 19% 13%
Essai de 2012 50% 33% 17%
Effets histologiques de l’Eculizumab
-diminution de l’inflammation
MAIS
-persistance des dépôts de C3
-absence d’amélioration de la fibrose
A PRIVILEGIER DANS
LES FORMES PROLIFERATIVES
(Croissants +++)
Réponse des GNC3 a l’éculizumab
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Pu non néphrotique
sans IR
SN, IR stable Croissants, IRA
sC5b9 augmenté
Forme peu sévère Forme modérée Forme sévère
IEC/ARA2
IEC/ARA2
Si lésions
inflammatoires:
Corticoides (enfant)
MMF (adultes)
IEC/ARA2
Corticoïdes
+MMF
(Enfant: CC seuls?)
Durée: 6-12mois
IEC/ARA2
Eculizumab ?
Durée 12 mois
Stratégies thérapeutiques des GNC3/DDD
Traitement des GNMP
• GNC3 et DDD (avec gammapathie)– Toujours aucune étude contrôlée publiée à ce jour …
All patients
N=51
Chemotherapy
N=32
Immunosuppressive
N=6
Conservative
treatment
N=13
Hematological response, n(%) 21/36 (55%) 20/30 (67%) 1/6 (17%) -
Complete Response 8 (22%) 7 (23%) 1 (17%) -
Very Good Partial Response 2 (6%) 2 (7%) 0 -
Partial Response 11 (31%) 11 (37%) 0 -
No Response 15 (42%) 10 (33%) 5 (83%) -
NA 2 2 0
Renal response, n(%) 21/38 (55%) 20 (63%) 1 (17%) -
Complete Response 6 (16%) 6 (19%) 0 (%) -
Partial Response 15 (39%) 14 (44%) 1 (17%) -
No Response 17 (45%) 12 (37%) 5 (83%) -
Serie française de GNC3+Ig
Chauvet S, Fremeaux-Bacchi V
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Traitement des GNMP
• GNC3 et DDD (avec gammapathie)– Toujours aucune étude contrôlée publiée à ce jour …
Serie française de GNC3+Ig
Chauvet S, Fremeaux-Bacchi VRenal responders
(n= 21)
Non renal responders
(n= 17)
P value
Age, years 62 (38-83) 67 (40-80) 0,22
eGFR at diagnosis 54 (3-94) 34 (6-100) 0,27
eGFR at onset of treatment 38 (3-88) 25 (6-38) 0,053
24h-proteinuria at onset , g 4,4 (0,9-12,8) 2,5 (0,4-5,9) 0,005
M-spike g/L 8 (2-38) 11 (4-30) 0,54
Normal C3 level 11 (52%) 18 /30 0,33
MGRS 10 (48%) 9 (53%) 0,5
Specific Chemotherapy 20 (95%) 11 (64%) 0,001
Time from diagnosis to treatment (mo) 3,5 14 0,018
Hematological response 16 (76%) 4 (23%) 0,009
Traitement des GNMP
• GNC3 et DDD (avec gammapathie)– Toujours aucune étude contrôlée publiée à ce jour …
Serie française de GNC3+Ig
Chauvet S, Fremeaux-Bacchi V
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Au total
• Forme rare de GN (<10% des GN biopsiées)
• Causes multiples
– Infectieuses
– Auto-immunes Bilan exhaustif, basé sur l’analyse de l’IF
– Génétiques
• Evolution souvent rapidement défavorable
(avec récidive possible sur greffon) =>
• Importance du traitement spécifique de la cause
(nécessité d’essais prospectifs dans l’avenir)