glioblastoame

GLIOAMELE DE GRAD ÎNALTProf. Dr. M. GORGAN

Curs EMC București

2-3 iulie 2010

www.neurochirurgie4.ro

INTRODUCERE

Cele mai frecvente tumori ale

sistemului nervos central (SNC)

Cca 1,3% din toate cancerele

diagnosticate în SUA și cca 2% din

decese

Pot apare la orice vârstă, iar vârsta

medie este de 62 ani

Sexul masculin este mai afectat decât

cel feminin


CLASIFICARE

Astrocitomul anaplazic (AA)

Glioblastomul multiform (GBM)

Glioblastomul cu celule gigante

Gliosarcomul

Gliomatosis cerebri

Oligodendrogliomul anaplazic (ODA)

Oligoastrocitomul anaplazic (OAA)

Ependimomul anaplazic (EA)


Pathology and Genetics of Tumours of the

Nervous System, World Health Organization Classification

of Tumours, IARCPress, Lyon, 2000

GLIOBLASTOMUL MULTIFORM


DATE GENERALE

Cea mai frecventă tumoră cerebrală (10 – 15% din toate tumorile cerebrale şi 50 – 60% din tumorile gliale)

Apare la orice vârstă, dar incidenţa maximă este între 65 – 74 ani

M:F=1,5:1

Incidenţă crescută în America de Nord şi Europa

Localizarea este predominant în emisferele cerebrale, în substanţa albă

GBM infratentorial este rar întâlnit şi apare de obicei prin diseminarea subarahnoidiană a unui GBM supratentorial

GBM primar: GBM de novo

GBM secundar: prin malignizarea unui astrocitom

WHO grad IVwww.neurochirurgie4.ro

FACTORI DE RISC

Sindromul Li-Fraumeni

Neurofibromatoza

Astm

Boli autoimune

Expunerea la pesticide, cauciuc

sintetic, formaldehide

Radiaţii ionizante


HISTOPATOLOGIE

Macroscopic:

◦ Tumoră slab delimitată, cenuşie

◦ Necroza centrală poate ocupa >80% din tumoră

◦ Chiste tumorale conţin lichid tulbure ce reprezintă lichefierea ţesutului necrotic tumoral

◦ Hemoragie intratumorală

Microscopic:

◦ Polimorfism celular

◦ Atipii nucleare

◦ Activitate mitotică crescută

◦ Tromoboză vasculară

◦ Proliferare microvasculară

◦ necroză


ASPECTE MACROSCOPICE DE GBM


GBM de emisfer cerebral stâng cu

necroză extensivăGBM de trunchi


ASPECTE MACROSCOPICE DE GBM

GBM fronto-temporal stâng cu

invazia fornixului

GBM fronto-temporal drept cu

efect de masă şi herniere

subfalcină

SIMPTOMATOLOGIE

Istoricul bolii este de obicei scurt (<3 luni în >50% din cazuri)Semne de HIC:◦ Cefalee

◦ Vărsături

◦ Tulburări vizuale

◦ Edem papilar

◦ Pareze de nervi cranieni

Alterarea stării de conştienţăEpilepsieDeficite motorii


NEUROINVESTIGAŢII

Gradarea glioamelor pe CT şi RMN este

imprecisă (nu se aplică pacienţilor

pediatrici)

Natura malignă a tumorii este reflectată

de metabolismul tumorii evidenţiat de

spectroscopia RMN, care arată diferenţa

dintre “low grade” şi “high grade” glioma


ASPECT IMAGISTIC


Tumoră infiltrativă cu structură marcat heterogenăhT1 şi HT2 neomogenZone de necroză neregulat conturate cu hT1 şi HT2 marcatArii de hemoragie şi de proliferarevasculară (hT1, hT2)Edem vasogenic perifocal extinsÎn T1 zonele ce prind substanţă de contrast corespund ariilor cu celularitate şi vascularizaţie crescută

CT CEREBRAL


Nativ Contrast

CT CEREBRAL


Glioblastom de corp calos

A – precontrast

B – postcontrast

A B

RMN CEREBRAL


T1 T1+ K T2

Glioblastom temporo-insular drept

RMN CEREBRAL


T1 T2T1 +K

Glioblastom chistic frontal stâng


RMN CEREBRALGlioblastom de trunchi cerebral

T1 T1+K T2

T1+K T1+K

SPECTROSCOPIA PRIN

REZONANȚĂ MAGNETICĂ (MRS)

Reprezintă standardul curent pentru investigarea pacienților cu high-grade gliomas (HGG)Aduce informații despre statusul metabolic al tumorii și al creieruluiMetaboliții studiați pentru HGG sunt:◦ N-acetylaspartat (NAA)

◦ Colina (Cho)

◦ Creatinina (Cre)

◦ Lactatul (Lac)

◦ Lipidele


SPECTROSCOPIE RMN


N-acetyl aspartate (NAA): indicator pentru integritatea neuronală,

este scăzut în glioame comparativ cu țesutul cerebral normal

Colina (Cho): indicator pentru creşterea turnoverului membranar, este

crescut în regiunile cu hipercelularitate și turnover membranar crescut

DISEMINARE

Prin substanţa albă:◦ Corpul calos (CC): Genunchiul sau corpul CC → afectarea

bilaterală a lobilor frontali (gliom “în fluture”)

Spleniumul CC → afectare bilaterală a lobilor parietali

◦ Pedunculi cerebrali → afectarea trunchiului cerebral

◦ Capsula internă

◦ Fasciculul uncinat → diseminare simultană în lobul frontal şi temporal

◦ Interthalamic adhesion → gliom talamic bilateral

Prin LCR (10-25%)

Sistemic (rar)


GBM PRIMAR vs SECUNDAR

GBM PRIMAR

Pacienţi vârstnici (bărbaţi >55 ani)

Istoric clinic scurt < 3 luni, cu manifestări de novo

Fără antecedente histopatologice evidente preexistente

Fără aspecte imagistice patologice în antecedente

GBM SECUNDAR

Pacienţi tineri (<45 ani)

Antecedente histopatologice de astroctiom difuz (WHO grad II) sau astroctiom anaplazic

Timpul în care se poate trasnforma un astrocitom difuz (WHO grad II) în glioblastom variază între <1 an - >10 ani


DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL

Low grade gliomaCavernom cerebralLimfomMetastază cerebralăAbces cerebralToxoplasmozăNecroză de iradiere


MetastazăCavernom

Abces cerebral Toxoplasmoză


DIAGNOSTIC DIFERENŢIALGLIOBLASTOM

METASTAZĂ DE

CARCINOM UROTELIAL

GLIOBLASTOMUL CU CELULE GIGANTE


DATE GENERALE

Variantă histologică a GBM

Caracteristici:◦ celule gigante multinucleare

◦ reţea abundentă de reticulină

◦ mutaţia frecventă a TP53

WHO grad IV

Reprezintă <1% din toate tumorile cerebrale şi până la 5% din GBM

Vârsta medie este de 42 ani

Sexul masculin mai afectat


DATE GENERALE

Se dezvoltă de novo după un istoric clinicscurt, fără manifestări clinice şi radiologice de leziuni precursoare maligne

Simptomatologie asemănătoare cu GBM clasic

Neuroimagistic:◦ Localizate subcortical în lobii temporal şi

parietal

◦ Mimează pe CT sau RMN aspectul de metastază

Genetică – se caracterizează prin mutaţia genelor:◦ TP53 – tumor protein 53

(75 – 90% din cazuri)

◦ PTEN - phosphatase and tensin

homolog (33% din cazuri)

Prognostic - infaust


GLIOSARCOMUL


DATE GENERALE

Reprezintă cca 1,8-2,4% din GBM

Afectează adulţii în decadele 5 – 7 de viaţă

M:F=1,8:1

Majoritatea gliosarcoamelor sunt de “novo”

Gliosarcoamele secundare rezultă după un GBM recidivat rezecat sau iradiat

Generează metastaze mai frecvent decât GBM

Rată de supravieţuire la fel de scăzută ca şi la GBM

WHO grad IV


CRITERII PENTRU TUMORI

INDUSE PRIN IRADIERE

Tumora apare într-o

zonă iradiată

Tumora este absentă

în momentul iradierii

Tumora nou apărută

este histologic

diferită de tumora

primară


RMN CEREBRAL


T1 T1 + CONTRAST T2

GLIOMATOSIS CEREBRI


DATE GENERALE

Tumoră glială, difuz infiltrativă ce se dezvoltă în cel puțin 2 lobi, frecvent bilateral și care poate afecta și structurile nervoase infratentoriale și spinale

WHO grad III

Incidența maximă de apariție este între 40 – 50 ani

Când leziunea afectează emisferele cerebrale centrum semiovale este întotdeauna interesat


DATE GENERALECele mai frecvente semne clinice sunt:

◦ Sindrom piramidal (58%)

◦ Demență (44%)

◦ Cefalee (39%)

◦ Crize comițiale (38%)

Macroscopic:

◦ Tip I: tipul clasic în care leziunea este difuză,

fără apariția de tumori circumscrise

◦ Tip II: asociază prezența tumorilor

circumscrise

Histopatologic: celule gliale alungite cu nuclei

ovali sau fusiformi, hipercromatici, cu activitate

mitotică variabilă. Proliferarea microvasculară

este de obicei absentă

Prognostic:

◦ Infaust

◦ cca 52% din pacienți decedează în 12 luni


T1+K

T2

T2

ASTROCITOMUL ANAPLAZIC


DATE GENERALE

WHO grad III

Reprezintă 10 – 25%

din tumorile gliale

Incidenţă: 40 – 50 ani

M:F=1,8:1

Media supravieţuirii:

2,5 – 3 ani


FACTORI DE PROGNOSTIC

FAVORABILVârsta <50 ani

Scor Karnofsky >70

Rata de proliferare (Ki-67) 5%

Absenţa contrastului pe CT

Prezenţa componentei

oligodendrogliale


HISTOPATOLOGIE

Macroscopic:◦ frecvent nu se poate face diferenţierea între

astrocitomul grad III şi grad II

◦ Chistele tumorale sunt rare

◦ Se întâlnesc frevent arii granulare, opace de consistenţă scăzută

Comparativ cu astrocitomul grad IIprezintă:◦ celularitate crescută,

◦ atipii celulare şi

◦ activitate mitotică crescută


CT CEREBRAL


Multicentric AA: peduncul cerebral drept, lobul temporal sting,

talamus stâng

RMN CEREBRAL


T1 T1 + K T2

Tumoră cu creştere inflitrativ-difuz, cu structură

pleomorfă:

Semnal mixt izo şi hT1 şi heterogen HT2

Captează contrast intens, neomogen-difuz,

uneori doar periferic

Edem vasogenic peritumoral constant şi extins,

cu efect de masă important


Intervalul de timp în care un astrocitom anaplazic se transformă în GBM variază între 2 – 3 ani

Prezenţa componentei oligodendrogliale este asociată cu creşterea supravieţuirii (>7 ani)

Pacienţi tineri

Scor Karnofsky

preoperator mare

Rezecţie tumorală totală


Prognostic bun

OLIGODENDROGLIOMUL ANAPLAZIC


DATE GENERALE

Tumoră cerebrală focală sau difuz infiltrativă cu caractere maligne, cu un prognostiv nefavorabil

WHO grad III

½ din oligodendroglioame sunt anaplazice

Incidenţă maximă: între 45 – 50 ani

Localizare:

◦ Emisfere cerebrale

◦ Afectează cortexul cerebral

◦ Predominant în lobul frontal (60%)

◦ Rar localizat în cerebel, punte, spinal


HISTOPATOLOGIE

Celule tumorale cu halou perinuclear

Nuclei rotunzi hipercromatici

Atipii celulare

Celularitate crescută

Proliferare endotelială extinsă

Proliferarea microvasculară şi necroza pot fi prezente


GENETICĂ

Pierderea brațului scurt al

cromozomului 1 (1p) și brațului

lung al cromozomului 19 (19q)

este întâlnită în 60-90% din cazuri

Pierderea 1p/19q este mai

frecventă în tumorile localizate

frontal, occipital și parietal în

contrast cu tumorile localizate

insular, temporal și diencefal


SIMPTOMATOLOGIE

Crize comiţiale (50 – 80% din cazuri)

Cefalee

Tulburări de conştienţă

Vertij

Sunt nespecifice şi depind de

localizare


NEUROIMAGISTICĂ

CT CEREBRAL:◦ 40% calcificări (nu sunt

specifice pentru oligodendrogliom)

◦ Infiltrarea sau diseminarea prin spaţiul subarahnoidian este caracteristică dar nu specifică

◦ Chiste (16%)

◦ 20% hemoragie intratumorală


DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL ÎNTRE

OLIGODENDROGLIOMUL “LOW

GRADE” ŞI “HIGH GRADE”

CARACTERISTICI LOW GRADE HIGH GRADE

Efect de masă (CT sau RMN) Absent Prezent

Proliferare endotelială la

examenul histopatologic

Absent Prezent

Pleomorfism Absent Prezent

Proliferare tumorală MIB1 Absent Prezent

Componentă astrocitară Absent prezent


NEUROIMAGISTICĂ

RMN cerebral


T1 T1+ K T2

PROGNOSTIC

Tumorile oligodendrogliale pure au un prognostic mai bun decât tumorile astrocitare de același grad

Pacienii cu low-grade OD (WHO II) au media de supraviețuire între 10 -17 ani și supraviețuirea la 5 ani este de cca 75%

Pacienții cu high-grad OD au media de supraviețuire între 4-5 ani, iar supraviețuirea la 5 ani este de numai 40%

Supraviețuirea pentru oligodendroglioamele anaplazice fără pierderea genelor 1p/19q este 2-3 ani și de 6-7 ani la tumorile cu pierderea genelor 1p/19q


OLIGOASTROCITOMUL ANAPLAZIC


DATE GENERALE

Nu există date precise cu privire la

incidenţă

F:M=1,3:1

Vârsta medie – 45 ani

Apar predominant la nivelul

emisferelor cerebrale (cel mai

frecvent lobul frontal şi temporal)

Simptomatologia debutează rapid şi

este asemănătoare cu cea a GBM


DATE GENERALEImagistic nu se poate face diferenţa între astrocitom şi

oligodendrogliom

Macroscopic se poate observa:

◦ Arii de necroză

◦ Hemoragie intratumorală

◦ Chiste degenerate

◦ Calcificări

Histopatologic:

◦ Atipii nucleare

◦ Pleomorfism celular

◦ Celularitate crescută


◦ Suplimentar se poate întâlni proliferare

microvasculară şi necroză

◦ Semnele de malignitate pot fi întâlnite în componenta

oligodendroglială, astroglială sau amândouă


PROGNOSTIC

Este mai bun comparativ cu GBM

Media de supravieţuire este de 2,8

ani

Supravieţuirea la 5 ani – 36%

Supraviţuirea la 10 ani – 9%

Pacienţii cu oligoastrocitom anaplazic

au un prognostic mai bun decât cei

cu astrocitom anaplazic “pur”


EPENDIMOMUL ANAPLAZIC


DATE GENERALE

Tumoră malignă cu creştere rapidă şi prognostic nefavorabilApare predominant la copiiWHO grad IIITransformarea anaplazică este mai frecvent întâlnită în tumorile cerebrale comparativ cu cele spinaleSimptomatologia este asemănătoare cu ependimoamele grad II, dar de obicei se dezvoltă mai rapid iar HIC apare precoce


DATE GENERALE

Histopatologie:

◦ Celularitate crescută


◦ Proliferare microvasculară

◦ Necroză

De obicei sunt tumori bine delimitate

dar uneori pot fi invazive

Imagistic nu poate fi diferenţiat de

ependimomul de grad II


ASPECT RMNMasă intraventriculară solidă,

neregulat şi net delimitată

Structură heterogenă: hT2 şi

hT1 discret, neomogen, cu

calcificări (hT2) şi microchiste

(hT1 lichidian)

Umple ventriculul IV şi se

poate extinde în recesurile

acestuia

Zone de necroză tumorală

care pot invada parenchimul

periventricular


T1

T1+K

T2


Ependimom anaplazic parietal drept

CT RMN - T1 RMN - T1+K

RMN – T2

FACTORI DE PROGNOSTIC NEFAVORABIL

Vârsta <3 ani

Aspecte histopatologice de

malignitate

Rezecţie tumorală incompletă

Prezenţa metastazelor prin LCR


METODE DE TRATAMENT


TRATAMENT MULTIMODAL

Chirurgical

Radioterapie

Chimioterapie

Combinat

Biopsie stereotaxică


STANDARDUL

EUROPEAN CURENT DE

TRATAMENT

Pentru diagnostic și planificarea tratamentului RMN-ul cerebral și spectroscopia RM (RMS) sunt necesare

Leziunile simptomatice, progresive sau cu efect de masă necesită intervenție chirurgicală

Leziunile descoperite accidental, asimptomatice, necesită biopsie stereotaxică, apoi după stabilirea diagnosticului histopatologic tratament corespunzător

Glioamele de grad înalt sunt iradiate după biopsie sau intervenție chirurgicală

Pentru glioblastoame radioterapia este combinată cu chimioterapia cu temozolamidă

Pentru recidivele tumorale reintervenția este indicată la pacienții cu un scor Karnofsky bun și care nu prezintă riscuri suplimentare intraoperatorii


TRATAMENT CHIRURGICAL

La pacienţii vârstnici

beneficiul chirurgiei este

modest (media

supravieţuirii după biopsie +

XRT este de 17 săptămâni

versus 30 săptămâni după

chirurgie + XRT)


Chirurgie + radioterapie = tratamentul standard

INDICAŢII ŞI OBIECTIVE PENTRU

CHIRURGIE

Stabileşte diagnosticul histopatologicCreşte supravieţuirea Ameliorează simptomatologia prin diminuarea efectului de masă şi PICReduce dependenţa de medicaţia steroidianăReduce populaţia de celule cu potenţial malignAsigură posibilitatea efectuării implantelor biodegradabile (Gliadel)


CONTRAINDICAŢIILE RELATIVE ALE

TRATAMENTULUI CHIRURGICAL

GBM extins

Gliom “în fluture”

Pacienţi vârstnici

Pacienţi cu scor

Karnofsky <70


RADIOTERAPIE

50-60 Gy doza uzuală

Iradierea “whole brain” nu a determinat o creştere a supravieţuirii comparativ cu iradierea focală, iar complicaţiile sunt mai frecvente

Brahiterapia nu a demonstrat beneficii mai importante


CHIMIOTERAPIA

Beneficiu la 10% din pacienţi

Chimioterapice utilizate în glioamele maligne:◦ Temozolamidă

(Temodal)

◦ Carmustine (BCNU)

◦ Cisplatinum (Platinol)

◦ Erlotinib (Tarceva)


BIOPSIA STEREOTAXICĂ

Indicaţii:

◦ Tumori profunde, localizate în arii elocvente

◦ Tumori de dimensiuni mici, fără efect de

masă

◦ Pacienţi cu scor Karnofsky <70, care nu

suportă anestezie generală

◦ Precizare diagnosticwww.neurochirurgie4.ro

Caracteristica principală a glioamelor este recurența, în

pofida tratamentului complex multimodal: chirurgical,

radioterapic şi chimioterapic

Timpul scurs până la recurenţă depinde în primul rând de

diagnosticul histopatologic iniţial şi în mai mică măsură de

tratamentele efectuate

Majoritatea recurenţelor apar:

◦ În proximitatea originii tumorii primare

◦ Cu/fără extensie

◦ Pe marginea rezecţiei

◦ Distal de leziunea primară


RECURENŢA

SCOPURILE CHIRURGIEI

1) Obţinerea unui diagnostic histologic

2) Ameliorarea simptomelor de creştere a presiunii

intracraniene

3) Ameliorarea efectului de masă

4) Favorizarea condiţiilor pentru terapia adjuvantă

generală

5) Administrarea locală a terapiei adjuvante

6) Prelungirea vieţii cu menţinerea calităţii acesteia



Gradul de malignitate al tumorii recurente

Intervalul de timp de la intervenţia anterioară

până la apariţia recurenţei

Gradul de rezecţie al tumorii la prima

intervenţie

Localizarea şi extinderea leziunii

intracerebrale

Caracteristicile morfologice ale leziunii

Vârsta pacientului şi scorul Karnofski


PROGNOSTICUL FAVORABIL

Grad mic de anaplazie al tumorii

Pacienţii tineri

Rezecţia cvasitotală a leziunii la prima

intervenţie

Interval de timp lung între recidive

Recidivă localizată în arii neelocvente

Condiţia biologică bună dupa chimio şi

radioterapie


REINTERVENŢIILE PRECOCE

Ori de câte ori tumora recidivată poate

fi rezecată fără morbiditate

suplimentară

Citoreducţia chirurgicală facilitează

terapia adjuvantă ulterioară

Scorul Karnofski peste 60-70

Recidivele chistice au indicaţie majoră

de decompresiune cu evoluţie mult mai

bună faţă de cele infiltrative


COMPLICAŢII

Creșterea numărului de infecţii ale plăgilor

operatorii

Fistule LCR

Vindecări defectuoase ale scalpului iradiat

Complicaţii hemoragice şi ramolismente în

patul tumoral


IRADIEREA GLIOAMELOR

RECURENTE

Majoritatea pacienţilor cu glioame iradiate după

prima operaţie nu sunt candidaţi pentru o nouă

iradiere

Ei devin candidaţi pentru:

◦ Brahiterapie

◦ Radiochirurgie stereotaxică

Prelungirea supravieţuirii prin aceste metode este în

medie de 9-10 luni, fiind mai lungă pentru glioamele de

grad mic


CONCLUZII

HGG sunt cele mai frecvente tumori primare ale SNC (1,3% din toate cancerele diagnosticate –conform American Cancer Society)

Glioblastomul reprezintă forma cea mai comună și agresivă (cca 20% din tumorile intracraniene)

În ciuda tratamentului complex prognosticul este rezervat

Timpul de supraviețuire mediu fără tratament este de cca 3 luni, și de 1-2 ani sub tratament

Folosirea markerilor moleculari, geneticii în asociere cu examenul anatomopatologic ajută la identificarea și clasificarea tumorilor cu o mai mare acuratețe, imbunătățind strategia terapeutică și prognosticul


MULŢUMESC

PENTRU

ATENŢIE!


glioblastoame

Documents