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Genética y cáncer: Síndromes de Cáncer hereditario vs. Cáncer Multifactorial
Dr.Med. José I. Lao Villadóniga,
Director Médico, IDB-Genomic Medicine
USP-Institut Universitari Dexeus
Gran Via de Carles III, 71-75
08028 Barcelona
Email: [email protected]
HEREDITARIO
5-10%
CÁNCER
ESPORÁDICO
SINDRÓMICO con patrón mendeliano de transmisión
80% 20% AGREGACIÓN FAMILIAR
Dr. José I. Lao Villadóniga
Esto puede ser debido a:
-Coincidencia
- Factores ambientales y estilos de vida similares
-Factores genéticos
Descubrimiento de genes relacionados con una mayor susceptibilidad de desarrollar cáncer.
CÁNCER HEREDITARIO?
En un 20% de los pacientes existe una historia familiar previa de cáncer.
Dr. José I. Lao Villadóniga
HEREDITARIO Vs. GENÉTICO
GENÉTICO siempre
El cáncer aparece por un acúmulo de mutaciones (cambios genéticos) que se producen a lo largo de la vida.
HEREDITARIO pocas veces
En un 5-10% de los casos se puede identificar una alteración genética (o mutación) heredada que es la causa de la enfermedad.
Dr. José I. Lao Villadóniga
Al menos tres o más pacientes afectados de cáncer (o asociados) en la familia.
Uno en primer grado de los otros dos en dos generaciones sucesivas.
Al menos un tumor diagnosticado antes de los 50 años.
Nota:
No hace falta que sean los tres miembros afectados del mismo cáncer, sino que pueden estar afectados con otro de los tumores asociados al síndrome.
Por ejemplo, en el síndrome de Lynch (HNPCC), pueden ser de endometrio, intestino delgado, uréter, pelvis renal, estómago, ovario, vías biliares.
Criterios Cáncer Familiar AD
Dr. José I. Lao Villadóniga
CANCER COLON FAMILIAR SINDRÓMICO
Poliposis adenomatosa familiar (FAP)Herencia autosómica dominante. Un tercio de los casos nuevos son provocados por una mutación de novo.
Cáncer colorrectal no polipósicohereditario (HNPCC) o síndrome de Lynch.
Transmisión autosómica dominante.
Es la forma más común de cáncer colorrectal familiar sindrómico.
Un grupo de consenso estableció una lista de criterios (los criterios de Amsterdam II).
• Cowden Syndrome• Poliposis juvenil (PJ) • Síndrome de Peutz–Jeghers (PJS)
Dr. José I. Lao Villadóniga
EXÁMENES RECOMENDADOS A PERSONAS CON RIESGO
1.Colonoscopia cada 1-3 años comenzando a los 25 años o 5 - 10 años antes de la edad de debut del caso de menor edad diagnosticado en su familia.
2.Test hemocultivo anual empezando según pautas de la colonoscopia.
3.MUJERES: screening endometrio con biopsias comenzando a los 25 años con seguimiento anual.
4.Tan pronto se detecten pólipos o lesión cancerosa proceder con cirugía.
Dr. José I. Lao Villadóniga
TIPO DE GEN MECANISMO
ONCOGEN Cambio de función
SUPRESOR Pérdida de función
REPARADOR Pérdida de función
DETOXIFICADOR Aumento o disminución de función
GENES IMPLICADOS EN EL CÁNCER
Dr. José I. Lao Villadóniga
Los oncogenes - genes causantes de cáncer que derivan de proto-oncogenes (genes celulares que regulan crecimiento y diferenciación normales.
TIPOS DE GENES CUYAS MUTACIONES PUEDEN ORIGINAR CÁNCER
Proto-oncogenV-onc
Factor crecimiento (normal)
Ejemplos:mycmybjunfos
OncogenC-onc
Oncoproteína(crecimiento anormal)
Ejemplos:C-myc (ej. Linfoma Burkitt)C-mybC-junC-fos
Mutación puntualTranslocación cromosómica
Dr. José I. Lao Villadóniga
Translocación 9;22 Leucemia Mieloide Crónica
Tirosín Kinasa
Dr. José I. Lao Villadóniga
Los genes supresores de tumores : EJEMPLOS
P53: 17p13
BRCA1: 17q13BRCA2: 13q12
APC: 5q21
RB: 13q13
Dr. José I. Lao Villadóniga
- Síndrome de Li-Fraumeni. El síndrome de Li-Fraumeni se caracteriza por la aparición de sarcoma y cáncer de primer grado antes de los 45 años, y se hereda de manera autosómica dominante. Las mutaciones germinales son variadas pero la mayoría se localiza en los exones 4 a 10 del gen p53.
- Enfermedad hematológica. Del 20 al 30% de los casos de CML; en el 5% de los casos MDS y el 15% de ANLL; en el 2% de LLA (leucemia linfática aguda), en el 15% de LLC (leucemia linfática crónica), del 5 al 10% de mielomas múltiples, del 60 al 80% de la enfermedad Hodgkin
- Cáncer de piel. Mutaciones en TP53 se detectan en el 40% de los carcinomas de células basales y escamosas mientras que son infrecuentes en melanoma maligno.
- Cáncer de mama. El 25% de los casos de cáncer de mama presenta mutaciones en TP53.
- Cáncer de cabeza y cáncer de cuello. El 40-60% de los cánceres de cabeza y cuello presentan mutaciones en TP53.
- Cáncer de pulmón. El 40% de los cánceres de pulmón presentan mutaciones G>T en codón 157, 158, 245, 248, 249 y 273 en el gen TP53.
- Cáncer de esófago. El 45% de los cánceres de esófago presentan mutaciones en codón 175, 176, 248, 273, 282 en el gen TP53.
- Cáncer de hígado. En el 20-50% de los casos se da pérdida de 1p, 4q, 5p, 5q, 8q, 13q, 16p, 16q, y 17p. También aparece mutación en el codón 249 relacionado con la aflatoxina B1 en la zona de China y África.
- Cáncer gástrico. El 30% de los cánceres gástricos presentan mutaciones en TP53.
- Cáncer colorrectal. El 45% de los cánceres colorrectales presentan mutaciones C>T en codón en 175, 245, 248, 273 y 282 en el gen TP53.
- Cáncer de vejiga. El 30% de los cánceres de vejiga presentan mutaciones G>A en codón en 280 y 285 en el gen TP53. TP53 está mutado en el 30% de los cánceres de vejiga con una transición predominante G->A en sitios no metilados y 2 puntos calientes en los codones 280 y 285.
- Cáncer cervical. La frecuencia de mutación de TP53 es muy baja en este tipo de cáncer.
- Carcinoma de ovario. La frecuencia de mutación en cáncer de ovario de estadio temprano es del 20% y en los tardíos del 80%.
- Cáncer de próstata. Menos del 20% de los cánceres de vejiga presentan mutación en el codón 273 en el gen TP53.
- Glioblastoma. La frecuencia de mutación en glioblastoma secundario es del 60% y en los primarios inferior al 10% con puntos calientes en las posiciones 175, 248 y 273.
P53
Dr. José I. Lao Villadóniga
BRCA1 (breast cancer 1, «cáncer de mama 1»)
BRCA2 (breast cancer 2, «cáncer de mama 2»)
Dr. José I. Lao Villadóniga
Si es descendiente de judíos Ashkenazi
Algún familiar de primer grado con cáncer de mama u ovario. Familiares de primer grado son los padres, hermana/os, hijo/as.
•Dos familiares de segundo grado en la misma línea familiar con cáncer de mama u ovario. Familiares de segundo grado son tía/os, sobrinos, abuelos, nietos.
CRITERIOS PARA SOSPECHAR MUTACIONES EN BRCA1-BRCA2
Si no es descendiente de judíos Ashkenazi, es recomendable realizar el test si tiene comoantecedentes:
. Dos familiares de primer grado con cáncer de mama, uno de los cuales diagnosticado antes de los 50 años.
.Tres o más familiares de primer-segundo grado con cáncer de mama, diagnosticado a cualquier edad.
. Dos o más familiares con cáncer de ovario.
. Algún caso en la familia con ambos: cáncer de mama + ovario.
. Familiar de primer grado con cáncer de mama en ambos pechos.
. Un familiar masculino con cáncer de mama
Dr. José I. Lao Villadóniga
Los genes reparadores de desajustes : EJEMPLOS
MSH2; MSH6: 2p16 MLH1: 3p22-23
PSM1: 2q31–33
PSM2: 7p21
Los genes reparadores de desajustes - estos genes ayudan a reconocer errores cuando se copia el ADN para producir una nueva célula. Si el ADN no se "ajusta" perfectamente, estos genes reparan el desajuste y corrigen el error. Sin embargo, cuando estos genes no cumplen su función en forma apropiada, los errores del ADN se pueden transmitir a las nuevas células, dañándolas de esta manera.
Dr. José I. Lao Villadóniga
Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer (HNPCC)
• 2.8% de todos los cánceres colorectales• Síndrome de Cáncer Familiar (S. Lynch) Criterios de Amsterdam
• Herencia Autosómico-Dominante• Penetrancia incompleta
• Localizaciones (pleiotrópico)
• Colon (proximal) Tracto renal• Estómgao Inst. delgado
• Úteros Piel• Ovario Cerebro
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OTROS FACTORES IMPLICADOS EN LA ETIOLOGÍA DEL CÁNCER HUMANO
Factores principales Estimación aproximada
Dieta 35%Tabaco 30%Comportamiento reproductivo y sexual 7%Virus 5%
Trabajo 4%Factores geofísicos 3%Alcohol 3%Contaminación 2%Aditivos de la comida 1%Medicinas 1%Productos industriales 1%
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Catecol
4-aminobifenilo
Pirazina Benzopireno
Dimetilnitrosamina
Nitrosornicotina
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LO QUE RESPIRAMOS
NaftilaminaftilaminaBifenilos policlorados
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A LO QUE NOS EXPONEMOS EN NUESTRO ENTORNO PROFESIONAL
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AGENTES QUÍMICOS
XENOBIÓTICOS
POLIMORFISMOS GENÉTICOS
ESTRÉSOXIDATIVO
METABOLITOS
½ REACTIVOSFASE I
CYP1A1CYP1B1CYP2D6
FASE II
METILACIÓN….COMTACETILACIÓN….NAT2CONJUGACIÓN P/GLUTATION…GSTP1,M1PROTECCIÓN OXIDATIVA….SOD
(INACTIVAN AL CARCINÓGENO)
NUESTRA DEFENSA NATURAL: DETOXIFICACIÓN - CÁNCER
Unión al ADN(aductos ADN)
Mutación Proto-oncogenes; T supresores
CARCINOGÉNESIS
FASE I – II DETOXIFICACIÓN
Dr. José I. Lao Villadóniga
EJEMPLO: RIESGO CÁNCER DE MAMA HORMONODEPENDIENTE
CYP1A1 metaboliza el estradiol catalizando la hidroxilación del carbono 2 (C-2) formando 2-hidroxi-estradiol.
CYP1B1 cataliza la hidroxilación del carbono 4 (C-4) del estradiol formando 4-hidroxi-estradiol, un catecolestrógenocon atividad carcinogénica demonstrada en modelos animales (Zheng et al., 2000).
Una mutación en el éxon 3 resulta provoca substitución de valina (GTG) para por leucina (CTG) en el codon 432 (Val432Leu) con gran impacto en las propriedades catalíticas de CYP1B1 ya que la atividad 4-hidroxilasa es 3 veces mayor(Tang et al., 1996; Stoilov et al., 1998; Hanna et al., 2000; Zheng et al., 2000).
2- y 4-hidroxi-estradiol son posteriormente metiladospor el enzima catecol-O-metil-transferase (COMT).
Aquí tenemos otro SPN: Val158Met (COMT-L), conatividad de 3 a 4 veces menor que el alelo normal Val (COMT-H) (Mitrunen & Hirvonen, 2003; Miyoshi e Noguchi, 2003).
Dr. José I. Lao Villadóniga
EJEMPLO: PERSONALIZACIÓN DEL RIESGO CÁNCER MAMA Y ENDOMETRIO
Situación 1: CYP1A1 rápida + CYP1B1 lenta + COMT rápida
Situación 2: CYP1A1 lenta + CYP1B1 rápida + COMT rápida
Situación 3: CYP1A1 lenta + CYP1B1 rápida + COMT lenta
R 1<2<3
Dr. José I. Lao Villadóniga
FAVORECE AL 2-OH-E antiT
FAVORECE AL 4-OH-E pro-T, pero COMT ok
FAVORECE AL 4-OH-E pro-T, alto riesgo
INTERVENCIÓN FASE II
¿Qué nos aporta este análisis? INTERVENCIÓN EN LA PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA
1º. ANÁLISIS GENÉTICO
2º. INTERVENCIÓN SOBRE LA EXPRESIÓN DE LOS GENES
3º. MONITORIZACIÓN DE LA EXPRESIÓN GENES CON ANALÍTICAS
- 2-OH-estrona- 16-alfaOH estrona- ratio 2/16
Dr. José I. Lao Villadóniga
Ambiente
Genes
MULTIFACTORIAL
Hereditario
Polimorfismos
NAT2CYP17GTSMTHFR
Factores no genéticos(MODIFICABLES)
TABACODieta
InfeccionesGeofísicaLaboral
Dr. José I. Lao Villadóniga
Dr. José I. Lao Villadóniga