Genetics and epigenetics of the X chromosome

Céline Morey and Philip Avner

Cromosoma X• Tiene una longitud de 155 Mb• Contiene 1250 genes

conocidos.• Presenta un mecanismo único

de regulación que ocurre durante la embriogénesis.

Cromosoma Y• Tamaño 3 veces menor.• Menor densidad génica de

todos los cromosomas humanos.

• “Gen determinante de la masculinidad” (SRY).

•Presentan homología en 2 pequeñas regiones, llamadas “regiones pseudo-autosómicas 1 y 2” (PAR1 y PAR2), localizadas en los extremos.

El dimorfismo sexual introduce 2 tipos de desequilibrios en las dosis de genes ligados al X

Primero, en machos, el número de copias de genes ligados al X están reducidos a la mitad en comparación con los genes autosómicos.Esto es compensado por una up-regulación de la transcripción

Segundo, el desequilibrio resultante del desbalance en el número de cromosomas sexuales entre machos y hembras.En moscas de las frutas, el único cromosoma X dobla su actividad transcripcional, mientras que en nematodos, los hermafroditas XX, disminuyen los niveles a la mitad.

En mamíferos, uno de los 2 cromosomas X, determinado al azar, es sileciado durante las etapas tempranas de la embriogénesis en hembras.

La selección celular, como en leucodistrofia adrenal y en Lesch-Nyhan, resulta en proporciones desiguales de células con uno u otro X inactivo.Este fénomeno se conoce como “sesgo en la inactivación del X”, y se presenta en más del 10% de las mujeres, que muestran una desviación de la inactivación al azar, llegando hasta un 90% de células que presentan la expresión del mismo alelo.Puede ocurrir por una inactivación primaria no-al azar o por una selección secundaria tardía.

Las hembras heterocigotas para mutaciones ligadas al X generalmente se comportan como PORTADORAS ASINTOMÁTICAS.Existen 2 tipos de compensación observadas:

•La 1ra es la eliminación celular, como se produce en el síndrome de Lesch-Nyhan, donde las células que expresan el alelo mutado son eliminadas. En raros casos, como la Leucodistrofia Adrenal, la célula con el alelo mutado presenta una ventaja proliferativa.

•La 2da, se trata de la cooperación metabólica. En caso de la enfermedad de Fabry, las células normales secretan la enzima lisosomal crítica, que es captada por las células anormales, reduciendola severidad clinica de la mutacion.

Consecuencias del mosaiquismo celular

El cromosoma X está enriquecido en genes cuya mutación conduce a retraso mental y en genes relacionados con las funciones de reproducción sexual.

Esto condujo a la hipótesis de que, en los últimos millones de años de la evolución de los homínidos, las hembras seleccionaban a los machos más inteligentes para aparearse, lo cual explicaría el extenso desarrollo del cerebro en humanos.

Si bien las monosomías autosómicas son incompatibles con la vida, el estado quasi-monosómico del cromosoma X en machos no tiene consecuencias fenotípicas.

Aneuploidías del X, como Turner (mujeres XO) y el Síndrome de Klinefelter (hombres XXY), tienen un impacto clínico relativamente moderado. •Esto se debe a la propiedad de conteo que involucra el proceso de inactivación del X, que previene la inactivación en mujeres XO e inactiva el X extra en hombres XXY.

Los síntomas de Turner, se deben en parte a la ausencia de una segunda copia de las regiones PAR.

Estudios de la variación fenotípica en gemelas monocigotas portadoras de una enfermedad ligada al X, mostraron que el sesgo primario en la inactivación del X puede ser el responsable en la frecuente aparición de la enfermedad en sólo una de las gemelas:

La hermana afectada muestra preferencialmente una inactivación no-al azar del cromosoma con el alelo salvaje, mientras que la hermana no afectada presenta una inactivación predominante del X mutado o al azar.

Ha sido reportado en enfermedades como Sindrome del X frágil, ceguera a los colores, distrofia muscular de Duchenne, Sindrome de Hunter, Hemofilia B, Síndrome de Aicardi y la enfermedad de Fabry.

En roedores, la 1er oleada de inactivación ocurre en el estado de 4 a 8 células y sólo afecta el cromosoma paterno (inactivación “impresa”)Al momento de la diferenciación del trofoectodermo extra-embriónico (TE) y de la masa celular interna (ICM), el X paterno es reactivado en este último tejido.Luego se permite que la inactivación del X ocurra al azar en el epiblasto del blastocito tardio.El endodermo primitivo extra-embriónico también se caracteriza por un X paterno inactivo.

OOGENESIS

• Durante la oogenesis, la reactivación del X inactivo acompaña a una reprogramación completa del genoma

ESPERMATOGENESIS• La espermatogenesis se

caracteriza por una inactivación específica llamada “inactivación meiotica de cromosomas sexuales” (MSCI), que involucra el secuestro de los cromosomas X e Y en vesículas sexuales (excepto los PARs) donde ambos cromosomas son silenciados.

Un uso actual de la inactivacion del cromosoma X, consiste en la identificación de los portadores heterocigotas, lo cual es de gran importancia para el consejo familiar y el planeamiento del tratamiento médico.El sesgo en la inactivación del cromosoma X es un robusto indicador del estado de portador.

Los ensayos para examinar este sesgo requieren la presencia de polimorfismos que permitan distinguir los Xs y determinar cual es el activo.Como el sesgo no siempre afecta todos los tejidos por igual, es importante obtener muestras de diferentes células (leucocitos de sangre perisférica, mucosa oral, biopsia muscular, etc.)

El principal area de investigación terapéutica y desarrollo se basa en el reemplazo celular, que consiste en recolectar células de los pacientes y compensar o reparar los efectos de la mutación ex vivo.Las células “reparadas” son subsecuentemente injertadas en el tejido afectado, teoricamente sin riesgo de rechazo.La expresión de sólo 4 factores de transcripción claves en células somáticas humanas, es suficiente para obtener iPSC (induced pluripotent stem cells), que reunen la mayoria de las características de las ESC (embrionary stem cells). Esta desdiferenciación, trae asociada una reprogramación genómica, acompañada por la ractivación del Xi en iPSC de ratones, pero no humanos

Conclusiones• La comprensión sobre la genética del cromosoma X

y su inactivación a nivel molecular, encierra uno de lo paradigmas mas grandes de la regulación epigenética de la expresión génica. Es de esperar que dichos conocimientos puedan ser aplicables en un futuro a otros sistemas de regulación, como la impronta génica y otros eventos de reprogramación globales. Todo ello puede llevar al desarrollo de nuevas terapias y tratamientos para las miles de enfermedades de origen genético.