GENETICA PER OSTETRICI Bologna

9-10 OTTOBRE 2015

EPIDEMIOLOGIA

DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE E DELLE

MALATTIE GENETICHE

AD ESORDIO FETO-NEONATALE

I DATI DEL REGISTRO EUROCAT

Guido Cocchi

UO NEONATOLOGIA

A.O.U. BOLOGNA

ALMA MATER STUDIORUM

REGISTRO DI PATOLOGIA

STRUMENTO EFFICACE PER:

1. SORVEGLIANZA 2. PROGRAMMAZIONE 3. VALUTAZIONE DEGLI INTERVENTI SANITARI

FUNZIONE:

1. DESCRIZIONE STATO DI SALUTE POPOLAZIONE 2. DESCRIZIONE FATTORI DI RISCHIO 3. VALUTAZIONE MODIFICAZIONI STATO DI SALUTE E/O DEI FATTORI DI RISCHIO 4. STUDIO DELLA RELAZIONE FATTORI DI RISCHIO E STATO DI SALUTE

REGISTRO MALFORMAZIONI CONGENITE

(RMC)

perchè ? 1. diminuzione assoluta e relativa tassi di mortalità e

morbilità infantile 2. aumento relativo della morbilità legata a fattori

genetici 3. comprensione della rilevanza dell’interazione

fattori genetici ed ambientali 4. utilizzo di strategie e nuove tecnologie di diagnosi,

trattamento e prevenzione delle m. ereditarie 5. epidemiologia delle m. genetiche necessaria per

programmazione/pianificazione misure di prevenzione, trattamento e riabilitazione

INCIDENZE

DIFETTI CONGENITI TOTALI 8% DIFETTI STRUTTURALI 5-6% DIFETTI STRUTTURALI < 7 gg 2-3% INCLUSI I DIFETTI STRUTTURALI LIEVI (MALFORMAZIONI MINORI) 15-20%

IL 20-30% DEI NATI MC PRESENTA 2 O + DIFETTI

I TASSI DEI DIFETTI STRUTTURALI NON

CORRISPONDONO ALL’INCIDENZA DEI SOGGETTI MALFORMATI

RMC: SCOPI

VARIAZIONI NELLO SPAZIO E NEL TEMPO DEI DC FLUTTUAZIONI A BREVE ED A LUNGO TERMINE

INCIDENZA DI SPECIFICHE PATOLOGIE ANALISI SISTEMATICA E PERIODICA DELLA MORBILITA’ IN RAPPORTO ALLA MORTALITA’ STUDI/OBIETTIVI 1. STUDI DESCRITTIVI 2. STUDI DI SOPRAVVIVENZA 3. STUDI PROSPETTICI (F.U.) 4. ANALISI DELLE PREVALENZE 5. ANALISI DELLE PREVALENZE NEL TEMPO 6. ANALISI SPAZIALE

RMC : ORGANIZZAZIONE

REGISTRI REGIONALI

ACCERTAMENTO OMOGENEO

ACCERTAMENTO COMPLETO

ACCERTAMENTO MULTIPLO

NUMERO LIMITATO DI RILEVATORI

RMC IN ITALIA

1. INDAGINE MALFORMAZIONI C. EMILIA ROMAGNA

(IMER) (1978) 2. REGISTRO TOSCANA DIFETTI CONGENITI (RTDC) (1979) 3. REGISTRO M.C. NORD EST ITALIA (NEI) (1981) 4. REGISTRO CAMPANIA DIFETTI CONGENITI (RCDC) (1991) 5. INDAGINE SICILIANA MALFORMAZIONI C. (ISMAC) (1991) 6. REGISTRO LOMBARDIA NORD (2005)

NEI 55.000 nati/anno

IMER 40.000 nati/anno

RTDC 30.000 nati/anno

RCDC 55.000 nati/anno

ISMAC 20.000 nati/anno

COPERTURA NAZIONALE

~ 50%

20.000 nati/anno

10.000 nati/anno

RMC: SVILUPPO ED ATTIVITA’

Interazione tra i RMC e con altre strutture (I.S.S.) 1. Aumentare le conoscenze cliniche (diagnostiche e terapeutiche)

2. Fornire analisi per la programmazione, organizzazione e valutazione del SSN 3. Fornire basi per ricerche etiologiche

Attività prioritarie 1. Definire dati ed indicatori stato di salute 2. Acquisire, elaborare ed analizzare i flussi sanitari correnti 3. Sorvegliare patologie selezionate (es. monitoraggio eventi sentinella)

4. Definire ed effettuare studi epidemiologici analitici

Che cos’è EUROCAT ?

• NETWORK EUROPEO DEI REGISTRI DELLE M.C.

• DATA DI ATTIVAZIONE: 1979

• SORVEGLIANZA ANNUALE: > 1.7 milioni di nascite, ~30% dei nati

• 43 REGISTRI IN 23 PAESI D’EUROPA

• Un database centrale standardizzato per casi di malformazioni congenite nei nati vivi, nati morti e IVG dal 1980 www.eurocat-network.eu

• WHO Collaborating Centre for the Surveillance of Congenital Anomalies http://www.eurocatnetwork.eu/aboutus/whocollaboratingcentre.

European Surveillance of

Congenital Anomalies

WHO Collaborating Centre for the Epidemiological Surveillance

of Congenital Anomalies

Supported by the EU-Commission Public Health Directorate

Programme of Community Action on Rare Diseases

VAN REGEMORTER et al (1984)

(su 10.000 nati consecutivi)

Malformazioni maggiori 1,7%

Malattie mendeliane 7 %

Ab. Cromosomiche 13 %

MC ad etiologia sconosciuta 29 %

MC ad eredita’ multifattoriale 51 %

NELSON and HOLMES (1989)

(69.277 parti ad almeno 20 settimane)

Malformazioni maggiori 2,2%

Malattie mendeliane 3,1 %

An. cromosomiche 10,1 %

MC ad eredita’ multifattoriale 23,0 %

MC indotte da teratogeni 3,2%

Altre cause (fattori intraut.) 2,9%

Cause sconosciute 43,2%

IN TOTALE

Malattie Mendeliane 3%-8%

An. Cromosomiche 6%-13%

MC ad eredita’

multifattoriale 20%-51%

Etiol. Sconosciuta 29%-61%

ETIOLOGIA DEI DIFETTI CONGENITI

Da CMG Guideline 1999

KALTER E WARKANY (1983)

Malattie mendeliane 7.5 %

An.cromosomiche 6 %

Malattie materne e assunzione

di farmaci in gravidanza 5 %

Eredità multifattoriale 20 %

Cause sconosciute 41,5%

• Aspetti epidemiologici di condizioni

mendeliane

• Studi sulla ereditarietà e rischi di ricorrenza

• Identificazione di nuove entità

• Miglioramento delle conoscenze della storia

naturale di condizioni rare e quindi poco note

(MR)

Utilizzo dei Registri delle MC

per studi di Genetica

I registri sono una buona fonte di dati per gli studi

genetici .... sottoutilizzati ??

Il coinvolgimento di genetisti clinici è fondamentale per

migliorare sia l’aspetto diagnostico che di ricerca

“L’approccio genetico” offre una nuova dimensione

alla ricerca

La genetica è una disciplina in rapido sviluppo e sono

necessari studi per valutarne l’impatto sulla

popolazione e sulla pianificazione dei servizi sanitari

OBIETTIVI

Limiti sul possibile utilizzo

dei Registri delle MC

per studi di Genetica

• Completezza dell’accertamento

• Accuratezza della diagnosi

• Problemi di codifica

LO SCENARIO

E’ SPOSTATO VERSO LA DIAGNOSI

PRENATALE

Database IMER Nati e interrotti con MC: 1978-2012

Totale nati 938.638

Totale registrati con MC 19.804

Prevalenza x 100 2,1

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

1978

1979

1980

1981

1982

1983

1984

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

Anno

Pre

vale

nza x

1000

Prev. Nati Prev. ITG Prev. TOT

IMPATTO EPIDEMIOLOGICO DELLA DIAGNOSI

PRENATALE

EUROCAT Prenatal Detection Rate ( 2008-2012)

Registro IMER : Cromosomopatie (ICD9: 7580-7583, 7585-7589) e

condizioni genetiche note. Periodo in esame 2007-2012

Registro Emilia Romagna (IMER)

Diagnosi prenatale di cromosomopatie Registri EUROCAT (2008-2012)

Diagnosi prenatale di trisomia 21 nei registri EUROCAT (2007-2012)

Registro Emilia-Romagna (IMER)

Table 3. Percentage of mothers aged 35 and over in the monitoring program

participating in the study and percentage of terminations (ToP) in the same

group of mothers. Prevalence rate in live (L) and stillbirths (S) (per 10,000) and

comparison with the rate after inclusion of ToP (DATA 2011)

Table 4 . Down Syndrome techniques of prenatal diagnosis (number of cases)

registered in 2011 in 14 Registries, grouped by maternal age classes.

A.R. 2013, ICBDSR

CVS: 36.4% 36.7 % 37.8% 36.9%

Table 4 . Down Syndrome techniques of prenatal diagnosis (number of cases)

registered in 16 Registries in 2002 grouped by maternal age classes

A.R. 2004 ICBDSR

CVS: 26.1% 29.3% 30.8% 28.6%

DCP di TRI-21: CVS vs AC distribuzione in classi

di età materna. Confronto 2002 vs 2011

2011 36.4% 36.7% 37.8% 36.9%

2002 26.1% 29.3% 30.8% 28.6%

Registro IMER 2002 2011

CVS % 36.8 66.7

Eta’ materna >35 aa % 24.1 32.4

ToP % x età mat >35 aa 84.6 86.7

Prevalenza tot x EM >35 L+S+ToP(per 10,000) 41.5 45.3

CVS: età mat. aa <35aa 35-39 >39 TOT

Data AR ICBDSR 2004 e 2013

% DI DONNE DI ETA’ 35 ANNI AL PARTO

DATI REGIONE EMILIA-ROMAGNA

1992 14.5% 1994 15.7% 1996 16.1% 1998 16.9% 2000 18.9% 2002 24.1% 2004 25.5% 2008 31.2% 2012 33.9%

0

50

100

150

200

250

<19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 >45

ETA' MATERNA

RICHIO DI TRISOMIA 21 (x 10.000) PER CLASSI DI ETA’ MATERNA

ETÀ MATERNA RISCHIO

< 19 1/3623

20-24 1/1510

25-29 1/1090

30-34 1/945

35-39 1/174

40-44 1/72

> 45 1/50>

Confronto EUROCAT e IMER tra gruppi di malformazioni (2012)

Registro IMER: Anomalie cromosomiche (2012)

Anomalia cromosomica Nati IVG Totale

Trisomia 21 43

51,8% 40

48,2% 83

Trisomia 18 0 18

100% 18

Trisomia 13 0 2

100% 2

Trisomie di autosomi 3

33,3% 6

66,7% 9

Monosomia X (S. di Turner) 5

38,5% 8

61,5% 13

XXY (S. di Klinefelter) 6

75% 2

25% 8

Delezione degli autosomi 4

57,1% 3

42,9% 7

Altre anomalie cromosomiche 9

81,8% 2

18,2 11

Totale 70

46,4% 8

53,6% 151

TRISOMIA 18

Incidenza: 1:6000/8000 Soltanto il 2,5% dei concepimenti giunge a termine ♂:♀ : 1:3-4 Sopravvivenza media: 2-4-mesi 50% muore entro la prima settimana

Edward syndrome/trisomy 18

0,00

1,00

2,00

3,00

4,00

5,00

6,00

2007 2008 2009 2010 2011 2012

x 1

0.0

00

Nati vivi Nati morti Interrotti Totale Eurocat

Anni Nati N°

Prev.

x

10.000

2007 40662 12 2,95

2008 42397 19 4,48

2009 42772 17 3,97

2010 42154 11 2,61

2011 40487 14 3,46

2012 39415 18 4,57

Totale 247887 91 3,67

Periodo in esame: 2007-2012

Prevalenza Eurocat (x 10.000): 5,30

IMER Registry : Edward syndrome (trisomy 18)

Alice P. n 28.3.2008 MN CC : piccolo DIA OII + ampio DIV perimembranoso

Alice al mare estate 2011

Cases and prevalence (per 10,000 births) from 2008 to 2012

Turner syndrome

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

4,00

2007 2008 2009 2010 2011 2012

x 1

0.0

00

Nati vivi Nati morti Interrotti Totale Eurocat

Anni Nati N°

Prev.

x

10.000

2007 40662 8 1,97

2008 42397 9 2,12

2009 42772 8 1,87

2010 42154 9 2,14

2011 40487 8 1,98

2012 39415 14 3,55

Totale 247887 56 2,26

Periodo in esame: 2007-2012

Prevalenza Eurocat (x 10.000): 2,31

IMER Registry : TURNER Syndrome

IVG 2007-2012: 60,7%

IVG 2012 : 64,3%

Prenat Diagn. 2014 Dec;34(12):1133-8. doi: 10.1002/pd.4439. Epub 2014 Jul 22

Prenat Diagn. 2014 Dec;34(12):1133-8. doi: 10.1002/pd.4439. Epub 2014 Jul 22 Prenat Diagn. 2014 Dec;34(12):1133-8. doi: 10.1002/pd.4439. Epub 2014 Jul 22

Chiara DM n. 06.06.2007

• Achondroplasia AD

• MIM ID # 100800

• Gene map locus: 4p16.3

• FGFR3 gene mutation (G380R)

• Keegan, K., Johnson, D. E., Williams, L. T., Hayman, M.

J. Isolation of an additional member of the fibroblast

growth factor receptor family, FGFR-3. Proc. Nat. Acad.

Sci. 88: 1095-1099, 1991. [PubMed: 1847508]

OMIM 100800

ACONDROPLASIA

L'acondroplasia è la forma più comune di condrodisplasia, causa principale di bassa statura disarmonica.

EPIDEMIOLOGIA

Incidenza variabile 1:10.000-1:37.000 nati (in Italia 1:25.000 nati)

ATTESI OGNI ANNO IN ITALIA 22 NUOVI NATI

ACONDROPLASIA

REGISTRO IMER

SORVEGLIANZA 1978-2011

TOTALE NATI 899.223

ACONDROPLASICI nati n° 48

PREVALENZA NASCITA 0.53 x 10.000 1/18.734 nati

IVG (1° nel 1988) 5 (9,4%)

ATTESI OGNI ANNO IN REGIONE E-R 2 NUOVI NATI

Percentili alla NASCITA

Acondroplasia

Coorte IMER • 47 nati vivi dal 1978 al 2011 • EG m: 39 sett. (32 – 42 sett.) • 21 maschi di cui 6 primogeniti • 26 femmine di cui 12 primogenite • Sex-ratio (M/F): 0,8

MASCHI

M± SD

(Min - Max)

M pc

(Min - Max)

Peso Neon

(PN) (g)

3125 ± 393

(2435 –

3710)

34°

(2 – 97)

Lunghezza

(L) (cm)

47,0 ± 2,5

(39 – 52)

14°

(0 – 80)

Cr Cranica

(CC) (cm)

36,0 ± 1,7

(32 – 38)

78°

(14 – 100)

FEMMINE

M± SD

(Min - Max)

M pc

(Min - Max)

Peso Neon

(PN) (g)

3077 ± 471

(1970 –

4040)

48°

(4 – 99)

Lunghezza

(L) (cm)

46,2 ± 1,7

(43 – 49)

10°

(0 – 26)

Cr Cranica

(CC) (cm)

35,7 ± 1,3

(33 – 38)

86°

(24 – 100)

n=21 n=26

Percentili alla nascita

Acondroplasia

Percentili alla nascita

Acondroplasia

ACHONDROPLASIA: mild shortening and bowing of femur

large head, saddle nose, trident hand:

RIPERCUSSIONI DELLA DIAGNOSI

PRENATALE

1. MANAGEMENT PERINATALE

INTERRUZIONE DI GRAVIDANZA

TIMING DEL PARTO

ASSISTENZA (INTENSIVA) NEONATALE

APPROCCIO TERAPEUTICO SPECIALISTICO

2. IMPATTO EPIDEMIOLOGICO

3. PROBLEMATICHE PSICO-AFFETTIVE MATERNE

4. DIRITTI DEL FETO (ASPETTI ETICI)

Gestational Age and Rate (per 1.000 births) at TOPFA

for All Anomalies

Congenital Anomalies and Public

Health

• Structural defects (congenital malformations, deformations, disruptions and dysplasias) and chromosomal abnormalities.

• A major cause of infant mortality, childhood morbidity and long-term disability.

• A major cause of embryonic and fetal death.

• Among the leading causes of years of potential life lost.

• Carry a high burden to affected individuals, their families and the community in terms of quality of life, participation in the community and need for services.

• Often rare so need for collaboration for research

The Objectives of EUROCAT

• To provide essential epidemiologic information on congenital anomalies in Europe.

• To facilitate the early warning of new teratogenic exposures.

• To evaluate the effectiveness of primary prevention. 70% are potentially preventable!

• To assess the impact of developments in prenatal screening.

• To act as an information and resource center for the population, health professionals and managers regarding clusters or exposures or risk factors of concern.

• To provide a ready collaborative network and infrastructure for research related to the causes and prevention of congenital anomalies and the treatment and care of affected children.

• To act as a catalyst for the setting up of registries throughout Europe collecting comparable, standardised data.

•

IMER: Casi con anomalia cromosomica (2012)

Valutazione di servizi e

pianificazione sanitaria

• Valutazione di interventi sanitari

• Identificazione di fattori genetici ed interazione

con fattori ambientali

• Protocolli assistenziali

Klinefelter syndrome

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

2007 2008 2009 2010 2011 2012

x 1

0.0

00

Nati vivi Nati morti Interrotti Totale Eurocat

Anni Nati N°

Prev.

x

10.000

2007 40662 7 1,72

2008 42397 9 2,12

2009 42772 9 2,10

2010 42154 8 1,90

2011 40487 2 0,49

2012 39415 8 2,03

Totale 247887 43 1,73

Periodo in esame: 2007-2012

Prevalenza Eurocat (x 10.000): 0,75

IMER Registry : KLINEFELTER Syndome