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Hemato-OncologíaLuis Alberto Herrera Córdova
GENÉTICA DEL CÁNCER
Octubre, 2010
GEN
ÉTIC
A D
EL
CÁ
NC
ER
CONTENIDO
Aspectos genéticos del cáncer
Origen clonal y clases generales de genes Oncogenes
Mecanismos activación oncogenesSitios acción
OncosupresoresMecanismos de inactivación oncosupresoresP53
Inestabilidad cromosómica y regulación epigenética
Síndromes de canceres en familias
Características fenotípicas de las células cancerosas
Bibliografía
ASPECTOS GENÉTICOS DEL CÁNCER
El cáncer aparece como consecuencia de una serie de alteraciones somáticas del DNA
Proliferación celular desmedida
ANTECEDENTES…
1931, Otto Warburg planteo “Teoría de la combustión”
1970, Harald zur Hausen planteo cáncer tiene origen vírico
1970-75, Identificación de los primeros oncogenes humanos
Ames e inv. Neoplasias como consecuencia de mutación DNA
Cáncer surgía por cúmulos de moco y material no celular
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
ORIGEN CLONAL Y CLASES GENERALES DE GENES
Origen clonal:Los canceres nacen a partir de una sola célulaInnumerables fenómenos de mutación (10)
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
ORIGEN CLONAL Y CLASES GENERALES DE GENES
b
Clases generales de genes cancerígenos:2 grandes clases de genes vinculados con cáncer:
Proto-oncogenes
Oncogenes
Oncosupresores
Genes “cuidadores”
Alteran de forma positiva o negativa el
crecimiento y proliferación celular
Genes incluidos en el genoma humano que regulan el crecimiento y la
diferenciación celular
Malig
nid
ad
Mutación en un solo alelo“Dominante”
Inactivación de ambos alelos
“Recesivo”
Knudson“Anulación doble”
Capacidad de la célula para conservar laintegridad del genoma
Mayor numero de MUTACIONES
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
ONCOGENES
MECANISMOS DE ACTIVACION DE LOS ONCOGENES
Mutación puntual
Amplificación del DNA
Reordenamiento cromosómico
Activan los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación celular
Aislados a partir de retrovirusABL (LMC)
Estrategias genómicasBCL2
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
ONCOGENES
MECANISMOS DE ACTIVACION DE LOS ONCOGENES
Mutación puntual
Amplificación del DNA
Reordenamiento cromosómico
Sustitución de una o un par de bases por otras en una secuencia de DNA
RAS (HRAS, KRAS o NRAS)85% CA páncreas50% CA colon
Sustitución del GTP por GDP
Activan los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación celular
Aislados a partir de retrovirusABL (LMC)
Estrategias genómicasBCL2
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
ONCOGENES
MECANISMOS DE ACTIVACION DE LOS ONCOGENES
Mutación puntual
Amplificación del DNA
Reordenamiento cromosómico
Expresión excesiva del producto génico; el numero elevado de copias de DNA origina alteraciones cromosómicas
Regiones de tinción homogénea
Minúsculos dobles
NMYC, LMYC y ERBB2/HER2:Neuroblastoma, CA pulmón y CA mama
Activan los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación celular
Aislados a partir de retrovirusABL (LMC)
Estrategias genómicasBCL2
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
ONCOGENES
MECANISMOS DE ACTIVACION DE LOS ONCOGENES
Mutación puntual
Amplificación del DNA
Reordenamiento cromosómico
Activan los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación celular
Aislados a partir de retrovirusABL (LMC)
Estrategias genómicasBCL2
Alteraciones recurrentes por reordenamiento cromosómico El resultado es un híbrido de cromosoma
Frecuente en tumores linfoides Generacion de receptores de Ag
Linfoma de Burkit Translocacion 8 y 14
Leucemia mieloide crónica Cromosoma Philadelphia 9 y 22
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
NIVEL DE ACTUACIÓN DE LOS ONCOGENES
b
Factores de crecimiento
Receptores de membrana
Transductores de señales
Factores de Transcripción
Oncogén Función Alteración en cáncer Neoplasias
AKT1 Cinasa de Serina/Treonina Amplificación CA estomago
AKT2 Cinasa de Serina/Treonina Amplificación CA Ovario, mama y páncreas
BRAF Cinasa de Serina/Treonina Mutación puntual Melanoma, CA pulmón y colorrectal
CTNNB1 Transducción de señales Mutación puntual CA colon, próstata, melanoma, piel y otros
órganos
FOS Factor de transcripción Sobrexpresion Osteosarcomas
ERBB2 Receptor de tirosincinasa Mutación puntual y redisposición
CA mama , ovario, estomago y neuroblastoma
JUN Factor de transcripción Sobrexpresión CA pulmonar
MET Receptor de tirosincinasa Mutación puntual y redisposición
Osteocarcinoma, CA riñón y glioma
MYB Factor de transcripción Amplificación AML, CLM, CA colon y melanoma
C-MYC Factor de transcripción Amplificación CA mama, colon, estomago y pulmón
L-MYC Factor de transcripción Amplificación CA pulmón y vejiga
N-MYC Factor de transcripción Amplificación Neuroblastoma y CA pulmón
HRAS GTPasa Mutación puntual CA colon, pulmón y páncreas
KRAS GTPasa Mutación puntual Melanoma, CA colorrectal y AML
NRAS GTPasa Mutación puntual Carcinomas diversos, melanoma
REL Factor de transcripción Redisposición y amplificación Linfomas
WNT1 Factor de crecimiento Amplificación Retinoblastoma
ONCOSUPRESORES
Frenar o restringir la proliferación celularApoptosis
Estimular la diferenciación de “Genes guardianes”
Conservar la integridad del Genoma
INACTIVACION DE LOS GENES ONCOSUPRESORES
Mutaciones puntuales
Grandes deleciones
Productos proteínicos truncados o proteínas no funcionales
Perdida de algún producto funcionalGen o brazo del cromosoma
Gen Cromosoma Neoplasia
APC 5q21-22 Poliposis Ade. Familiar
BRCAI 9q31 CA mama y ovario
BRCAII 13q12-13 CA mama
CMAR/CAR 16q CA mama y próstata
DCC 18q21 CA colon
P53 17p13.1 + de 50 tipos
RB 13q14 Retinoblastoma, vejiga, pulmón y
mama
WT1 11p12 Tumor de Wilms
NM23 17q21 Neuroblastoma, Colon
NF1 17q11.2 Neurofibromatosis I
NF2 22q12 Neurofibromatosis II
p53 Codifica proteína 53Kd (17p13)
Regulación ciclo cel.Ciclinas-CDKs
Mutaciones en la mitad de los tumores malignos
70% CA colorrectales 50% CA pulmón 40% CA mama HPV 16, 18: CA cervix Bcl-2
Linfoma folicular de
células B
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
SINDROMES DE CANCERES EN FAMILIAS
Mutación predisponente de perdida funcional en un alelo del genoncosupresor o del gen cuidador.
Rasgo autosómico dominante Rasgo autosómico recesivo
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
Mutación alelo normal ProliferaciónFisiológicamenteNormales
Gen Cromosoma Mx de herencia Neoplasias
ATM 11q22-q23 AR CA mama
APC 5q21 AD Adenoma intestinal CA Colorrectal
RB1 13q14.2 AD Retinoblastoma
MSH2, MSH6, MLH1 2p16, 3p21.3 AD CO colon, ovario, endometrio,
intestino, uréter
BRCA1, BRCA2 17q21, 13q12.3 AD Sarcoma, CA mama, ovario, colon,
próstata
WT1 11p13 AD CA riñón niños
NF1, NF2 17q11.2, 22q12.2 AD Neurofibroma, neurosarcoma, tumor
encéfalo, meningioma
INESTABILIDAD CROMOSOMICA Y REGULACION EPIGENÉTICA
Alteraciones estructurales:TranslocacionesDelecionesAmplificaciones
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
Modificar el complemento cromosómico celular
ANEUPLOIDÍA
Epitelio normal
Adenoma incipiente
Adenoma intermedio
Adenoma tardío
CARCINOMA
INESTABILIDAD CROMOSOMICA
REGULACION EPIGENÉTICA
Cambio en el genoma que se transmite por herencia las cel. hijas y no implica un cambio en la secuencia del DNA
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS DE LAS CÉLULAS CANCEROSAS
Proliferación celular disregulada Perdida de reguladores negativos
Incremento de reguladores
OncogenesSupresores
p53, Rb
OncogenesRas, Myc
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS DE LAS CÉLULAS CANCEROSAS
Proliferación celular disregulada
Incapacidad para la diferenciación
Conserva propiedades delos citoblastos
Leucemias por represióntranscriptiva
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS DE LAS CÉLULAS CANCEROSAS
Proliferación celular disregulada
Incapacidad para la diferenciación
Perdidas de las vías apoptóticas normales
Inactivación de p53
Miembros de la familia Bcl-2
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS DE LAS CÉLULAS CANCEROSAS
Proliferación celular disregulada
Incapacidad para la diferenciación
Perdidas de las vías apoptóticas normales
Inestabilidad genética
DIVERSIFICACION CLONAL
Perdida de la función p53 y BRCA I, II
Defectos en las vías de reparación DNANucleótido u oligonucleótidos
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS DE LAS CÉLULAS CANCEROSAS
Proliferación celular disregulada
Incapacidad para la diferenciación
Perdidas de las vías apoptóticas normales
Inestabilidad genética
Perdida de la senectud replicativa
Grandes anormalidades cromosómicas
Constante multiplicación celular
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS DE LAS CÉLULAS CANCEROSAS
Proliferación celular disregulada
Incapacidad para la diferenciación
Perdidas de las vías apoptóticas normales
Inestabilidad genética
Perdida de la senectud replicativa
Angiogénesis
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
Metástasis
Nacimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de las vénulas post capilares Preexistentes
Vasculatura tumoral anormal: Vasos con infiltraciones Dilatados Patrón irregular de conexión
La angiogénesis es un factor de correlación con la malignidadReguladores negativos
Endostatina, tumstatina
trombospondina
Factores proangiogénicos
VEGF, FGF, IL8
MECANISMO ANGIOGÉNESIS SOSTENIDA…
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS
Proliferación celular disregulada
Incapacidad para la diferenciación
Perdidas de las vías apoptóticas normales
Inestabilidad genética
Perdida de la senectud replicativa
Angiogénesis
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
Metástasis
El cáncer puede propagarse por el cuerpo debido a 2 mecanismos:
Invasión Metástasis
HematógenaLinfáticaTranscelómica
Propagación de un foco canceroso a un órgano distinto de aquel en que se inició.
Ocurre generalmente por vía sanguínea, linfática o transcelómica
>95%Mortalidad
MECANISMO…
1
2
3
4
Separación de las células tumorales
Degradación de la MEC
Unión a nuevos componentes de la MEC
Migración de las células tumorales
InactivaciónCadherina E
MMPCatepsina DUrocinasa
FC insulina I, II
HGF/SCF
BIBLIOGRAFÍA
Harrison, Principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol. I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
Robbins, Patología Humana. 8va Edición. Neoplasias, cap. 6
Journal “Genética del cáncer” http://www.biocancer.com/journal/224/genetica-del-cancer