基因變異與個人化醫療 Genetic Variations & Personalized Medicine

楊偉勛 教授 暨主治醫師 (Wei-Shiung Yang MD., PhD.) 台大醫學院臨床醫學研究所 暨醫學系 臺大醫院內科部代謝內分泌科 暨肝炎研究中心 臺灣大學 發育生物學與再生醫學研究中心

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演講綱要 體質的個人化 家族史與遺傳風險 基因差異與個人化的診斷，治療效果，副作用之實例

Archibald E. Garrod- 英國醫師將孟德爾遺傳學與先天代謝異常聯結

化學上的個人化 (chemical individuality) … the factors which confer upon us

our predisposition and immunities from disease are inherent in our very chemical structure, and even in the molecular groupings which went to the making of the chromosomes from which we sprang.

化學上的個人化 (chemical individuality) 那些造成我們易罹患或免於疾病的因素，先天上就存在於我們的化學結構中，甚至存在於依照我們的染色體組成所作的分子層次的分類中。

個人基因變異個人生物化學的差異個人表現型(健康或疾病…)的不同。

醫療或醫學(Medicine) 診斷(diagnosis)-主觀或客觀資料，定性或定量資料，專一性

治療(treatment)- 副作用(side effect)

預後(prognosis)- 併發症(complication)

風險評估(risk assessment) 之家族史-個人化醫療基因醫學的第一步

血源有無與親疏 發病人數之多少 發病年齡之早晚 發病嚴重之程度

04_02.jpg AD AR XR

XD Y

家族譜

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04_14.jpg 多基因遺傳模式

閾值

家族史與年齡別累積發生率

雙胞胎的 一致率(concordance rate)

同卵 異卵 癲癇 70 6

多發性硬化症 17.8 2

第一型糖尿病 40 4.8

精神分裂 53 15

骨關節炎 32 16

類風溼性關節炎 12.3 3.5

乾癬 72 15

兔唇 30 5

疾病 一致率(%)

不同血源親疏之疾病頻率階梯

頻率(%) 一等親 二等親 三等親 一般人群 疾病 兔唇 4 0.6 0.3 0.1 幽門狹窄 2 1 0.4 0.3 癲癇 5 2.5 1.5 1 精神分裂 10 4 2 1 躁鬱症 15 5 3.5 1

依家族史與疾病表現決定基因診斷及諮詢的方向

iGenetics, 3rd edition, Peter J. Russell, © 2010 Pearson Education

十九世紀歐洲皇室近親通婚血友病(hemophilia)相關之族譜

Online Mendelian Inheritance in Men (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim)

在人群中帶原者(carrier)或易型合子篩檢(heterozygous screening)

Tay-Sachs disease, Gaucher disease, Canavan disease 等疾病在德系阿西肯納力猶太人 (Ashkenazi Jewish) 中.

鐮刀型貧血(Sickle cell anemia)在非洲裔美國人 地中海型貧血(Thalassemia)自台灣人 篩檢原則:

高帶原率(high frequency of carriers) 便宜可靠的檢驗 提供遺傳諮詢(genetic counseling) 提供產前診斷( prenatal diagnosis) 為公眾接受與自願參與

Karl Landsteiner-現代血型的發現者-依個人血型輸血堪稱基因醫學個人化醫療的先驅

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1930/

奧國(Austria) 維也納(Vienna)人 發現 ABO 血型分類(1900)及小兒麻痺病毒(polio virus, 1903) 獲得1930年諾貝爾生理或醫學獎 被尊為現代輸血醫學(transfusion medicine)之父

ABO 血型

紅血球血型

紅血球抗原

血漿中抗體

血型試驗- A型

加B抗體試劑

加A抗體試劑

加病人的血

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人類ABO血型的產生

ABO 基因製造 glycosyltransferase 酵素

一個基因(三個對偶基因, IO, IA, IB) 產生三種表現型

代謝藥物的酵素的基因-種類繁多 Cytochrome P450 genes

人類有分類為18類57個基因 Heme-containing proteins

CYP1A2: Caffeine, propranolol

CYP2C9: Angiotensin II receptor blockers, NSAID, Metronidazole, OHA, Warfarin

CYP2C19: Antiepileptics, Antidepressants, antianxiety drugs

CYP2D6: Antiarrhythmics, Antidepressants, Antipsychotics, Beta-blokers, Narcotics

CYP3A4: Acetaminophen, Antifungals, Cocaine, Codeine, Cyclosporine A, Diazepam, Erythromycin, Statins, Taxol, Warfarin

Phenytoin, Tabacco, Grapefruit, Starfruit, etc.

藥物動力學

抗凝血藥物代謝

AMA 2008 Wafarin and genetic testing brochure

基因測試可幫助決定 抗凝血藥物劑量

IL28B基因型影響C型肝炎病毒治療後之病毒清除率

Lynch et al, NEJM 2004 Mok et al, NEJM 2009

表皮生長素受體(EGFR)基因突變與EGFR抑制劑治療肺腺癌( pulmonary adenocarcinoma)療效有關

Stevens-Johnson 症候群(Syndrome) (HLA-B*15:02)

New Allele Frequency Database: http://www.allelefrequencies.net

Middleton et al., Tissue Antigen (2003)

對偶基因頻率

利用基因微陣列(micro-array)同時偵測大數量基因mRNA之表現量

基因表現與癌症存活率

2012 年諾貝爾生理或醫學獎

"The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2012". Nobelprize.org. 13 Oct 2012 http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2012/

Sir John B. Gurdon, 戈登 Dr. Shinya Yamanaka, 山中伸彌

細胞核移植(nuclear transfer)與誘導

性多功能幹細胞（induced pluripotent stem cells)研究

奠定將來個人化細胞治療的基石.

石川縣鶴仙溪

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