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17.12.2016
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Frauenmedizin und Männermedizin
Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
VO 896.030 Frauenmedizin und Männermedizin -Grundlagen
Genderaspekte bei Allergischen Erkrankungen
Eva Untersmayr-ElsenhuberInstitut für Pathophysiologie und AllergieforschungMedizinische Universität Wien
Frauenmedizin und Männermedizin
Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Themen• Definition: Was ist eine Allergie
• Geschichtliche Einführung
• Klinik der Allergie
• Immunologische Grundlagen der Allergie
• Populationsstudien in der Allergie: Was lernen wir daraus?
• Genderaspekte bei allergischen Erkrankungen
Frauenmedizin und Männermedizin
Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Geschlechts- und Gender-Unterschiede in der MedizinGeschlechts-Unterschiede: Gender-Unterschiede:
• Biologische Unterschiede
• Genetische Unterschiede
• Anatomische Unterschiede
• Metabolische Unterschiede
• Epigenetische Unterschiede
• Unterschiede in Sexualhormon-
spiegel und -Wirkung
• Unterschiede in der Expression
von Rezeptoren, Enzyme, …
• Psychosoziale und kulturelle
Unterschiede
• Unterschiedliche Exposition
gegenüber Auslösern
• Ressourcen-Priorisierung
• Männer und Frauenrollen
• Wahrnehmung, Typisieren,
Bewältigungsstrategien bei
Krankheiten PrävalenzOertelt-Prigione S. Autoimmunity Reviews 2012
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Geschlechts- und Gender-Einfluss auf die Entwicklung der Immunantwort
Oertelt-Prigione S. Autoimmunity Reviews 2012
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Erworbene Hypersensibilität oder Überempfindlichkeit gegen ungefährliche körperfremde Substanzen
basierend auf Fehlreaktion des Immunsystems
Erster Kontakt: Sensibilisierung (AK-Bildung, spezif. Immunzellen aktiviert)
erneuter Kontakt: allergische Reaktion
Definition Allergie
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
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Der erste bekannte Allergiker der Weltgeschichte: Pharao Menes von Ägypten ~2640 v. Chr. Tod nach Wespenstich
1550 v. Chr. Papyrus Ebers: Asthma-Therapie
Geschichte der Allergie
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1902 Paul Portier und Charles Richet: Anaphylaxie (Hunden Quallengift injiziert unbehandelt nach 2./3. Injektion anaphylaktischen Schock)
(1913 Nobelpreis für Medizin: C. Richet)
1906 verwendet Clemens v. Pirqueterstmals den Ausdruck Allergie, abgeleitet von „allos“ (anders) und „ergon“ (Werk) für eine unangemessene Reaktion auf eine harmlose Substanz
Geschichte der Allergie
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Meilensteine der Allergologie
• 1911 Leonard Noon und John Freeman: Hyposensibilisierungen mit Graspollen-extrakten bei Heuschnupfen
• 1921 Karl Prausnitz und Heinz Küstner entdecken die passive Übertragbarkeit von Allergie im Serum („Allergene“, spezif. Serumfaktoren, Gewebekomponenten)
• 1966 Kimishige und Teruko Ishizaka und S.G.O. Johansson zeitgleiche Entdeckung IgE Antikörper + Allergen Soforttypreaktion
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Klinik der Allergie
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Klinik der inhalativen Allergien
http://www.raksar.com/shop/r/raksar/img-lib/con_20051229134550_i.JPG
• Respiratorische Symptome
• Kutane und gastrointestinale Symptome
Obstruktive Atmung, RhinitisKonjunctivitisAsthma
EkzemOrales Allergie Syndrom
Mild schwerIn allen Altersgruppen
Gibson PG et al. Lancet 2010
Katelaris CH. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010
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Klinik von Nahrungsmittelallergien
http://sip.uki.at/img/bauchschmerz/Schmerz_Bauchschmerz.jpg
• Gastrointestinale Symptome
• Respiratorische und kutane Symptome
• Generalisierte anaphylaktische Symptome
Bauchschmerzen,Übelkeit, Erbrechen,Diarrhoe
Rhinitis, Konjunktivitis,Asthma,Ekzem, Urtikaria, Angioödem
Sicherer SH, Sampson HA. JACI 2010
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Klinik einer Medikamentenallergie
http://www.allergiewelle.de/wp-content/uploads/2009/11/angioodem-fdgarrett.jpg
• Respiratorische Symptome
• Kutane Symptome
• Generalisierte anaphylaktische Symptome
Niesen, RhinitisKonjunktivitisObstruktive Atmung, Asthma
EkzemUrtikariaAngioödem
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Sofortreaktion Spätphase
Sofortreaktion Spätphase
SofortreaktionBeginn innerhalb Sekundendurch vorgeformte oderschnell synthetisierteMediatoren Vaskulärpermeabilität Kontraktion glatte Mm.
Spätphase ReaktionInduzierte Synthese und Freisetzung v. Mediatoren Rekrut. Eosinophile und Th2 Lymphozyten 2.Phase mit Kontraktionglatte Mm., anhaltendesÖdem, AHR
www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=imm&part=A1734
Zeitverlauf von allergischen Reaktionen
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Zeitverlauf von allergischen Reaktionen
Key players bei SofotreaktionenIgE via FcεRI an Mastzellen und Basophile gebunden Mediator release
Sofortphase Spätphase
www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=imm&part=A1734
Laché M et al. Nat Rev Immunol 2006
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Zeitverlauf von allergischen Reaktionen
Key players in der Spätphase ReaktionNetzwerk von Entzündungszellen:Eosinophile (50% des Infiltrats), Allergen-spezif. T-Zellen, Mast-zellen, Basophile, Th1-Zellen
Sofortphase Spätphase
www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=imm&part=A1734
Laché M et al. Nat Rev Immunol 2006
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Rhinitis, Asthma
http://www.irishhealth.com/content/image/12437/shutterstock_4721035.jpg
http://www.aerztezeitung.de/img.ashx?w=400&f=/docs/2007/11/30/1896659_212a1001.jpg
Verstopfte, juckende, rinnende Nase, behinderter Nasenatmung
Asthma: Transiente, reversible Atemwegs-obstruktion
Folge von Entzündung und bronchialer Hyperreaktivität
Leitsymptom: Anfallsweise Atemnot
Häufigste Auslöser: saisonale und perenniale inhalativeAllergeneAuch bei Nahrungsmittelallergien, vor allem bei Aerosolierung von Allergenen (Kochen!)Kinder>Erwachsene, außer Berufserkrankung (zB. Bäckerasthma)
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Orales Allergie Syndrom
http://images.teamsugar.com/files/upl2/1/12981/17_2009/3db65dff717f4bc6_apple.jpg
Pruritus, mildes Ödem begrenzt auf MundhöhleSelten über Mundhöhle hinaus (~7%) oder Anaphylaxie (1-2%)Ev. stärkere Beschwerden nach Pollensaison
Sensibilisierung gegen Pollenproteine über respiratorische Route IgE AK binden homologe, typischerw. labile NM-Proteins (zB. Bet v1 in Birke und Mal d1 im Apfel)
Typisches Alter: Erwachsene> Jungendl.>Kind (Beginn nach etablierter Pollenallergie)
Auslöser: rohe Früchte/Gemüse (in gekochter Form toleriert)
Langwieriger Verlauf, Variationen mit Saison
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Urtikaria/Angioödem
http://www.urticare.com/site/urticare/images/basic_theme/back.gif
http://www.skincareguide.com/images/glossary/hereditary_angioedema.jpg
Vielfältige Auslöser: Infektionen, Autoimmun (Anti-FcεRI AK), physikalisch (Kälte, Wärme, Druck), Nahrungsmittel und HDM (Aufnahme od. direkten Hautkontakt (Kontakturtikaria),…
NM häufiger Auslöser für akute (20%), aber selten für chronische Urtikaria (2%)
HAE: C1-INH Mangel
relativ häufige Erkrankung, ausgelöst durch Mastzell-Mediatorfreisetzung Entzündung
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Anaphylaxie = Schwere allergische Reaktion mit schnellem Beginn, Todesursache mögl.
Anaphylaxie ist unvorhersehbar, kann jeden betreffen, überall und zu jeder Zeit, von Patienten häufig nicht richtig bewertet und von Ärzten oft nicht diagnostiziert
Inzidenz: Verdopplung von 21/100.000 Personen/Jahr (1980er) auf 50/100.000 Personen/Jahr (1990er) mit 70/100.000 Personen/Jahr in <19J.
Auslöser: NM (Erdnüsse, Baumnüsse, Meeresfrüchte, Fisch, Milch, Eier)Medikamente (β-lactam Antibiotika)Insektenstiche/-BisseGummi natürlichem Latex IgG-AG KomplexeAktivierung des Komplement- und Koagulationssystems
Training, kalte Luft od. Wasser, MedikamenteneinnahmeSimons FER. JACI 2009
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http://www.bio.davidson.edu/courses/immunology/Students/spring2006/Witcher/figure%2012-11.jpg
Mechanismen
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Patient-spezifische Risikofaktoren Schwere bestehende allergische Rhinitis und EkzemSchweres AsthmaChronisch obstruktive Lungenerkrankungen (COPD)Andere respiratorische ErkrankungenKardiovaskuläre ErkrankungenMastozytose und klonale Mastzell-VeränderungenKrankheiten die prompte Erkennung verhindern (ZNS, psychiatrisch,..)
Erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohliche od. fatale Anaphylaxie
Diagnose der Anaphylaxie: Histamin im Serum und 24h-UrinTryptase
Bestätigung der Anaphylaxie-Auslöser: Anamnese, SPTs, Allergen-spezif. IgE, Challenge Tests
Simons FER. JACI 2009
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Anaphylaxie und NM-Allergien
http://www.welmedical.com/media/catalog/product/cache/1/image/5e06319eda06f020e43594a9c230972d/f/i/file_7_3.jpg
Rascher Verlauf (10-100 min nach Mahlzeit), multiple Organsystem Reaktion, mit kardiovaskulären Kollaps aufgrund massiver Mediatorfreisetzung (Histamin), Mastzell Tryptase Spiegel nicht immer erhöht, wichtige Rolle von PAF
In US: 29.000 anaphylaktische Reaktionen nach NM Konsum, 125-150 letal
Kann in jedem Alter auftreten
Sampson et al. Br Med Bull 2000
Häufigste Auslöser: Erdnüsse, Baumnüsse, Meeresfrüchte, Fisch, Milch, Eier
Alter 0-5 5-10 10-15 15-20 20-25 25-30 30-35 35-40 40-45 45-50 50+
Milch 2 3 1
Erdnüsse 2 4 3 2
Nüsse 2 5 1 2 1
Walnüsse 1 1 2 1
Meeresfrüchte 2 1 1 1
andere 1 1 1 1 2 1Sampson et al. Br Med Bull 2000
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Trainings-induzierte Anaphylaxie
http://fittipdaily.com/wp-content/uploads/ 2010/07/allergic-to-exercise.jpg
NM-ausgelöste Anaphylaxie, tritt nur auf wenn Training dem Essen zeitlich folgt
Immunpathologie: Training verändert Darm-absorption, Allergenverdauung, oder beides
Beginn meist späte Kindheit/Erwachsenenalter
Hauptauslöser: Weizen, Meeresfrüchte, Sellerie
Dürfte bestehen bleiben entsprechende Schulung der Patienten wichtig
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• anorganische Moleküle,
Metalle, Proteine
• Nur Zell-mediiert durch Th1-
und zytotoxische T-Zellen
Testung mit Atopie patch test, Erste Ablesung nach 24-48h, nochmals nach 72h
Kontakt 12h 48h 72h
Typ IV Überempfindlichkeitsreaktion
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Atopische Dermatitis
Leung DYM et al. J Clin Invest 2004
chronische, rote, schuppende, ev. nässende Ekzemeherde, starker Juckreizv.a. Beugeseiten der Gelenke, Gesicht, Nacken, Schulter, Brust betroffen
Schubweiser Verlauf, individuelles, vom Lebensalter abhängiges Erscheinungsbild
5–20 % der Kinder und 1–3 % der Erwachsenen, oft verschwindet die Symptome mit dem Älterwerden
Klinik: Juckreiz, Kratzen, Rötung
Provokationsfaktoren: mechanische Reize, Schwitzen, Allergene (Nahrungsmittel, Aeroallergene), Alkohol, psychischer Stress
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Komplikationen: Superinfektionen mit Staph. aureus, Hefepilzen, Herpes simplex Ekzema herpeticatum
Ätiologie: T-Zellen, IgE AK (IgE Produktion chron. erhöht, genet. determiniert stabilere Variante von IL13) IgE bindet an Langerhans-Zellen in der Haut (AG trapping, AG focusing) AG vermehrt an T Zellen präsentiert Chronifizierung
Therapie: antientzündlich (Glukokortikoide, Cyclosporin A), antiprurinös (Antihistaminika), ev. diätisch, ev. Allergen-Immuntherapie
Atopische Dermatitis
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Saisonale Allergie Ausprägung
http://www.allergien.com/content/22/68/de/pollenkalender.html
Pollenflugkalender
www.pollenwarn dienst.at
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Perenniale Allergenbelastung
http://asthma.about.com/od/asthmatriggers/ig/Allergy---Asthma-Triggers/Animal-Dander.htm
Pilzsporen
Nahrungs-mittel
Tierhaare
Haus-staub-milbe
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Immunologische Grundlagen der Allergie
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Mittlere Serumkonzentration:IgE: 0.02-0.5 mg/mlIgG: 8-16 mg/ml
Prozentsatz an Gesamt-Ig:IgE: 0.002 %IgG: 80 %
HWZ im Serum: 2 Tage
IgE Werte am höchsten 4-6 Wochen nach Höhepunkt der Pollensaison
Total IgE >1000ng/mLHauptdiagnosekriterium für allergische bronchopulmonäreAspergillose
IgE AntikörperIgE IgG
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Erkrankungen mit erhöhten IgE Spiegeln
• Atopische Erkrankungen• Parasiteninfektionen (zB.
Strongyloidiasis, Ascariasis, schistosomiasis)
• Nicht-parasiten Infektionen (zB. EBV, CMV, HIV, M. tuberculosis)
• Entzündliche Erkrankungen (zB. Kimura Krankheit, Churg StaussVasculitis, Kawasaki Syndrom)
• CA (zB. Hodgkinlymphom, IgE Myelom)
• Kutane Erkrankungen (zB. Bullöses Pemphigoid)
• Zystische Fibrose• Nephrotisches Syndrom• Primäre Immundefizienzen (zB.
Hyper-IgE Syndrom, Wiskott-Aldrich Syndrom, OmennSyndrom, Immundysregulation, atypisches DiGeorge Syndrom
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Ig switch: - Transcription der upstream konstanten Switchregion- DNA cleavage der ssDNA an Transkriptionstelle
- DNA Reparatur: VDJ Domäne + neue C Domäne kombiniert
Immunoglobulin Klassenswitch
IgM exprimierende B-Zelle IgG1 exprimierende B-Zelle
2 Signale für IgE switch1) IL4 od. IL13 via STAT6:
aktiviert Transkription bei Sε
2) CD40L (T-Zellen) und CD40 (B-Zellen):aktiviert DNA switchRekombination
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Sensibilisierung gegen Allergene
Lymphknoten oder Mucosa
Galli SJ et al. Nature 2008
Atemwege Basophile, Mastzellen, NK T Zellen,…
Dendritic cell samplingAufnahme durch zerstörtes EpithelProtease Aktivität epitheliale Tightjunctions gespalten
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Hochaffine IgE Rezeptor FcεRITetramerer FcεRIαβγ2
According to: Kraft S, Kinet JP. Nature Immunol 2007
αγ2 β
Mastzellen, Basophile
αβ γ2
Antigen unabhängige
Effekte
erhöhtes Zellüberleben
Antigen abhängige Effekte Mediator
Freisetzung
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Trimerer FcεRIαγ2
According to: Kraft S, Kinet JP. Nature Immunol 2007
α
γ2
MHC Klasse II
Monozyten, Makrophagen, Dendritische Zellen, Langerhans Zellen, Eosinophile
Mediator Freisetzung
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Ligand:Rezeptor = 1:1 hohe Affinität (1010 M-1) aufgrund niedriger Dissoziationsrate, jedeBindungsstelle hat niedrigere intrinsische Affinität
1 FcεRIα Kette mit 2 asymmetr. IgEInteraktionsstellen:
- 4 solvent-exposed Tryptophane großehydrophobe Oberfläche- C-C’ loop in der D2 Domäne des Rezeptors
bindet dimere, symmetrische IgE Fc (Cε3)
FcεRI und IgE Interaktion
Garman SC et al. Nature 2000Wan T et al. Nature Immunol 2002
Metzger H. Immunol Rev 1992
Gould HJ et al. Nat Immunol Rev 2008
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Glykoprotein, 45 kDa,EinzelketteHomologie mit C-Typ(Ca2+-abhängigen) Lektinen IgE und CD21 bindet an Lektindomäne
Niedrigere Affinität für IgE (107 M-1)
B-Zellen, aktivierten T-Zellen, Monozyten, Makrophagen, Eosinophile, Langerhans Zellen, intestinale Epithelialzellen, Plättchen
Niedrigaffine IgE Rezeptor FcεRII/CD23
Mossalayi MD et al. EMBO J 1992
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CD23 reguliert IgE Synthese
Hinunterregulationd. IgE Synthese
Co-crosslinking von mCD23 und mIgE durch Allergen-IgE-Komplex Inhibition der B-Zell Proliferation und IgE
Produktion
Induktion v. B-Zell Apoptose B-Zell Population reguliert
B-cell surface
Luo HY et al. J Immunol 1991Sherr E et al. J Immunol 1989
Hibbert RG et al. JEM 2005
From Hibbert RG et al. JEM 2005
Hinaufregulationd. IgE Synthese
Co-crosslinking mIgEund CD21 durch trimeren sCD23
Aubry JP et al. Nature 1992Hibbert RG et al. JEM 2005
IgE Bindung an mCD23 schützt mCD23 gegen Proteolyse und verhindert Bildung von sCD23
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Glykoproteineniedrige Dosis Aktivierung von IL4-produzierenden CD4-T-Zellenniedriges Molekulargewicht (10-70 kDa) Diffusion durch Epithel
LöslichkeitStabilität stabil geg. Hitze, Säure, Proteasenenzymatisch aktiv, Proteasen manche sind Enzyminhibitoren
große Menge in NM
Charakteristika von Allergenen
Pollen Allergene Nahrungsmittel Allergens
http://www.umass.edu/tei/TEI/images/UMassEnv/pollen.gif
http://blog.friendseat.com/wp-content/uploads/2010/09/Allergy-Foods.jpg
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hohe Bindungsaffinität und langsame Dissoziatiosraten von IgE und AllergenIgE: 10-10 bis 10-11 MIgG: 10-7 bis 10-8 M
Kim KE et al. Mol Immunol 1996Pierson L et al. J Immunol Meth 1998Jackola DR et al. Mol Immunol 2002Hantusch B et al. Immunol Lett 2005
IgE Affinität zu Allergen unter den höchsten biologisch relevanten Bindungsstärke
IgE Epitope auf Allergenen haupts. konformational
IgE Bindung gegen konformationale ( linearen) Epitopen korreliert mit Toleranz Entwicklung in Milch und Ei allergischen Kindern
Foote J et al. PNAS USA 1995
Xia L et al. Mol Immunol 2010Padavattan S et al. J Immunol 2009
Pedraza-Escalona M et al. Mol Immunol 2009
Järvinen KM et al. Allergy 2007Vila L et al. Clin Exp Allergy 2001
wiederholte Epitoppräsentation auf Allergenoberfläche notwendig für crosslinking Allergene sind Multimere Tan YW et al. J Biol Chem 2009
Schöll I et al. J Immunol 2005
IgE – Allergen interaktion
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Morphologie der Mastzellen
http://www.bu.edu/histology/i/22602ooa.jpg
Entzündungszellen im GewebeSignale der angeborenen und erworbenen Immunabwehr sofortige und verspätete Freisetzung von Entzündungsmediatoren
20 μm DurchmesserEiförmige o. unregelmäßig längliche Zelle mit eiförmigen Nukleusreichlich metachromat. zytoplasmat. Granula (Metachromatische Färbung aufgrund schwefelhaltigen Proteoglykanen)
cKIT (CD117) und FcεRI positivLokalisation/Aktivierung bestimmt Zell-Oberflächen Rezeptoren:FcγRIIa (im ruhendem Zustand) FcγRI (CD64) (wenn IFN-γ vorhanden)β2-adrenerge Rezeptor, Adenosin Rezeptor A2B, Prostaglandin E2 Rezeptor,C3a, C5a-Rezeptor, IL-3R, IL-4R, IL-5R, IL-9R, IL-10R, GM-CSFR, IFN- γR,CCR3, CCR5, CXCR2, CXCR4, nerve growth factor R, TLRs, …
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• AG-Kreuzvernetzung von Oberflächen-gebund. IgE
• Divalente AK gegen IgE Fc Region
• Anti-idiotypische AK
• Anti- Fc Rezeptor AK
• Kovalent vernetztes IgE
• Lektine
• Komplement (C3a, C5a) überC3aR, C5aR (CD88)
• Nerve growth factor
• IgG via FcγRI
• TLR Liganden (zB. TLR3 dsDNA IFN-γ Produktion in Mastzellen)
Mechanismen der Mastzell Aktivierung
C3aC5a7
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Effektor Funktion der MediatorenChemoattractants• NCF• ECF-A• LTB4
Aktivatoren• Histamin• PAF• Tryptase• Kininogenase
Spasmogene• Histamin• PGD2
• LTC4
• LTD4
vergeformt neu gebildet
Anlockung von Neutros, Eos, Monozyten, Basophilen
Vasodil., Vaskul. Permeabilität
Kinine Vasodil. Ödem
Proteolyt. Enzyme, aktiv. C3
Mikrothromben
• Kontraktion der glatten bronchial Mm.
• Mukosales Ödem• Mukussekretion
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Klinische Aspekte der Mastzell Aktivierung
Allergen Dosis und Eintrittspforte entscheidend für klin. Reaktionen
MCTMCTC
intravenöshohe Dosis
subkutanNiedrige Dosis
InhalationNiedrige Dosis
Aufnahme mit NM
Mastzell Aktivierung
AnaphylaxieErythem und Quaddel
Allerg. RhinitisAsthma
Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Schmerzen
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Morphologie der Eosinphilen
http://student.nu.ac.th/wuth_web/eosinophil2.jpeg
Blut- und Gewebs-Eosinophilie Zeichen für • Wurminfektion• Allergie und Asthma, • Eosinophile gastrointestinale Erkrankungen • Andere seltene Erkrankungen (zB. Hypereosinophilie
Churg-Strauss Syndrom)
Bilobulärer Nukleus, stark verdichtetes ChromatinAngefärbt mit saurem Farbstoff Eosin
2 Granula Hauptarten:Spezifische Granula mit electron-dense core, kationische Proteine: Major
basic protein MBP, eosinophil peroxidase EPO, eosinohilcationic protein ECP, eosinophil-derived neurotoxin EDN
Primäre Ganula ähnlich der von anderen Granulozytenangereichert in Charcot-Lyden Kristall Protein
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http://www.scq.ubc.ca/wp-content/uploads/2006/07/cellsurfaceR.gif
• IgG Rezeptor (FcγRII/CD32)• IgA Rezeptor (FcαRI/CD89)• Komplement Rezeptoren (CR1, CR3,
CD88 für C3a und C5a)• Zytokin Rezeptoren (IL-3R, IL-5R;
Rezeptoren für GM-CSF, IL-1α, IL-2, IL-4, IFN-γ, TNF-α)
• Chemokin Rezeptoren (CCR1, CCR3)• Adhäsions Moleküle (very late antigen4, α2β7, siglec-8)• Leukotrien Rezeptoren (CysLT1R, CysLT2R, LTB4 Rezeptor)• PG Rezeptoren (PGD2 Typ 2 Rezeptor)• PAF Rezeptor• TLR7/8• FcεRI Expression minimal, keine Aktivierung der Eosinophilen, unklare
funktionelle Signifikanz
Zelloberflächen Rezeptoren
Frauenmedizin und Männermedizin
Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Entwicklung und Aktivierung
http://www.tpub.com/content/medical/14295/img/14295_284_1.jpg
IL-5, IL-3, GM-CSF Eosinophilen Entwicklung aus CD34+ Vorläuferzellen
Freisetzung aus KM in Zirkulation nach IL-5 und CCL11 (eotaxin-1, via CCR3) Stimulation
IL-4, IL-13 fördert Eosinophilen Einwanderung in Mukosa zur Eotaxin (CCL11, CCL26) Hinaufregulation
Eosinophile chemotaktische Faktoren: PAF, LTD2, C5a, CCL5 (RANTES)
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=imm&part=A1233&rendertype=figure&id=A1239
Effektor Funktion der EosinophilenFreisetzung von proinflammatorischen Mediatoren:Granula-gespeicherte kationische Proteine, neu synthetisierte Eikosanoide und Zytokine
MBP 50% Proteine in GranulaAktivität gegen Parasiten (Würmer, Schistosoma)in Asthma: serum und BALF: MBP korreliert mit bronchialer Überempfindlichkeit
EDN, ECP RNAse Aktivitättoxisch gegen Parasiten und ssRNA Viren
EPO 25% Proteine in Granulatoxisch gegen Mikroorganismen und Wirtszellen
Eosinophile spielen bei Airway remodelling, AHR und Mukusproduktionwichtige Rolle
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Frühe Phase der Allergie
Galli SJ et al. Nature 2008
Crosslinking Allergen-spezif. IgE FcεRI Aggregation Mastzell Aktivierung
Mediator Freisetzung
Bronchokonstriktion,Vasodilatation,erhöhte vaskuläre Permeabilität, mehr Mukusproduktion
Übergang zur Spät-phase: Leukozyten Recruitment
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Spätphase der Allergie
Galli SJ et al. Nature 2008
Immunzellen der natürlichen und erworbenen Abwehr aktiv, Sekretion von Entzündungsmediatoren von Zellen im Gewebe
Abbau von Typ III Kollagen, Verletzung der EpithelialenZellenBronchokonstrikition
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Chronische allergische Entzündung
Galli SJ et al. Nature 2008
langer Allergen Exposition
• Erhöhte MukusProduktion, verdicktes subepithel. Gewebes
• Bildung d. EMTU (epithelial-mesenchymal tropicunit)
• Hyperplasie der glatten Mm.
• Einengung der Atemwegslumen
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Tissue remodelling bei Asthma
Galli SJ et al. Nature 2008Normaler kleiner Bronchus Schweres Asthma
Mukus füllt Atemwegs LumenZahlreiche GobletzellenVerdickte Lamina reticularisViele Eos und MZ in SubmukosaMehr glatte Bronchialmuskulatur
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Populationsstudien in der Allergie
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Epidemiologie der Allergie in Österreich
Thomas Dorner, Anita Rieder, Kitty Lawrence, Michael Kunze. Der österreichischen Allergiebericht 2006.
20% der österreichischen Bevölkerung entspr. 1,6 Mio. ÖsterreicherInnenWiener Gesundheits- und Sozialsurvey: jemals Allergie: 27,6% Männer, 32,2% FrauenAllergie im letzten Jahr: 19,6% Männer, 22,4% Frauenbei Krankenuntersuchung: 20,8% Männer, 23,1% Frauen geben an allergisch zu sein
Mikrozensus 1999 (ganzjährige Befragung, nicht nur in Pollensaison):„Beschwerden durch Allergie“: 4,6% Männer, 5,1% Frauen
Schulärzte: 6-18% der Schüler und Schülerinnen Allergiker
Allergische Erkrankungen betreffen alle Altersklassen, Gipfel um 30. Lj
Dorner T et al. WMW 2007
Statistik Austria 2002
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Allergie bei Männer und Frauen
Dorner T et al. WMW 2007
Frauenmedizin und Männermedizin
Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Prävalenz von allergischen Erkrankungen erhoben im Rahmen der Stellung
Atopische Ekzem
Allergische Rhinitis Asthma
Dorner T et al. WMW 2007
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Krankenhausentlassungen mit der Diagnose „Allergie“
Dorner T et al. WMW 2007
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Volkswirtschaftliche Aspekte von Allergien
Stein V et al. WMW 2007
Durch Asthma verursachte Kosten für das österreichische Gesundheits-wesen 2004: € 227,7-455,4 MillionenJährliche Asthmakosten in Europa € 18 Milliarden + €10 Milliarden durch Produktivitätsverluste; € 3 Milliarden entfallen auf Asthma im Kindesalter
Medikamentenkosten:Krankenkassenkosten für System. Anthistaminika € 8,9 Millionen
für Rhinologika € 4,4 Millionenfür Antiobstruktiva € 71,6 Millionen
Umsatz mit Antihistaminika 2004 € 64 Millionen
Produktivitätsverluste (Krankenstandstage x Einkommen) durch allergische Erkrankungen 2005: € 3,6 Milliarden
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Persönliche Lebensqualität Gesundheitsbeeinträchtigung durch Allergien im letzten Jahr
sehr ziemlich etwas nicht
Saisonale allergische Rhinitis
Perenniale allergische Rhinitis
Urtikaria
Asthma
Gastrointestinale Allergien
Allergische Hautbeschwerden
Andere Allergien
Dorner T et al. WMW 2007
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
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Gesundheitsgefühl Männer und Frauen Subjektives Gesundheitsgefühl 0 = schlechtmöglichstes 100 = bestmöglichstes
Dorner T et al. WMW 2007
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
International Study of Asthma and Allergy in Childhood (ISAAC)
European Community Respiratory Health Survey (ECRHS)
Österreich in internationalen Studien
Ausmaß von allergischem Asthma, asthma-ähnlichen Symptomen und allergischer Rhinitis in EU, Schweiz, Estland, Algerien, Indien, Neuseeland, Australien, USA1500 Männer und 1500 Frauen zw. 20-44 Jahren aus jeder RegionFragebogen mit 10 Fragen
Allergische Rhinitis bei 18,3% Wiener Männer und 14,4% der Wiener Frauen
Prävalenz von Asthma, allergische Rhinokonjunktivitis und Atopie in Adoleszenz, weltweit in 56 verschiedenen LändernIn Schulen als Fragebogenstudie durchgeführtAllergische Rhinitis: 6-8 Jahre: Buben 15,5%, Mädchen 11,2%
12-15 Jahre: Buben 19,7%, Mädchen 25,3%
Popp W et al. WMW 1993
Eder W et al. WMW 1998
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Prävalenz der Allergien in Deutschland
• Erhoben im Rahmen der Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland (DEGS), Bestandteil des Gesundheitsmonitorings des Robert Koch-Instituts
• von 2008 bis 2011 durchgeführt • 8152 Teilnehmer • Alter der Teilnehmer: 18 bis 79 Jahren • standardisierten, computergestützten ärztlichen Interviews
Prävalenz der Allergien in Deutschland
Langen U et al. Bundesgesundheitsbl 2013
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Langen U et al. Bundesgesundheitsbl 2013
Asthma
Heuschnupfen
Neurodermitis
Urtikaria
Kontaktekzem
NM-Allergie
Insektengiftallergie
Allergische Erkrankungen
Langen U et al. Bundesgesundheitsbl 2013
Prävalenz der Allergien in Deutschland
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
International Study of Asthma and Allergy in Childhood (ISAAC)
European Community Respiratory Health Survey (ECRHS)
Rhinitis: 1,4%-28,9% Kinder9%-42% Gesamtbevölkerung
Asthma: 1,6%-36,8% Kinder5%-10% Erwachsene
Nahrungsmittelallergie: 6-8% Kinder3-4% Erwachsene
Internationale epidemiologische Daten
Asher et al. Lancet 1998 and CEA 1998
Burney et al. Eur Respir J 1994
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Geschlechterverteilung bei allergischen Erkrankungen - Kindesalter
SPT in 981 britischen Kindern mit 4 Jahren: Buben signifikant mehr pos. SPT (22.5% zu 16.5%, v.a. HSM, Graspollen, Hundehaare) und obstruktive Atmung
Tariq SM et al. JACI 1998
<8 J. vor allem Buben betroffen von Asthma, allergischer Rhinokonjunktivitis, pos. Sensibilisierungen>8 J. vor allem Buben betroffen, aber die Zahl der sensibilisierten Mädchen steigt signifikant an
Shamssain M. Pediatr Allergy Immunol 2007Govaere E et al. Pediatr Allergy Immunol 2007
Ausnahme: atopische Ekzem signifikante Dominanz bei Mädchen (8,7% zu 6,1% bei Buben)Life-style Hypothese: Spielen in geschlossenen Räumen Endotoxin Exposition geringer?
Butland BK et al. BMJ 1997Mortz CG et al. Br J Dermatol 2001Duhme H et al. Eur Respir J 1998Weiland SK et al. Eur Respir J 1999Möhrenschlager M et al. Br J Dermatol 2006
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Sensibilisierung bei Kindern
Yao TC et al. Associations of age, gender, and BMI with prevalence of allergic diseases in children: PATCH study. J Asthma. 2011
Govaere E et al. Pediatr Allergy Immunol. 2007
Abramson M et al. Respirology 1996
Strachan DP et al. BMJ 1996
Tot: overall; GP: mixed grass pollens; TP: tree pollens; Alt: Alternaria tenuis;
MädchenJungs
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Frauenmedizin und Männermedizin
Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Geschlechterverteilung bei allergischen Erkrankungen - Erwachsene
Israelische Studie: Spezif. IgE Antiköper gegen Aero- und Nahrungsmittel Allergene signifikant erhöht in Frauen über 21 Jahre gegenüber Männer
Kornizky Y et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999
Schwere Nahrungsmittelallergie in Norwegen Ratio Frauen:Männer 60:40 ab Adoleszenz
Lovik M et al. Norsk Epidemiologi 2004
In US 75% der hospitalisierten erwachsenen Patienten mit Asthma sind Frauen
Skobeloff EM et al JAMA 1992
Anaphylaktische Reaktionen in australischen Notaufnahme Ratio Frauen:Männer 3:2
Brown AF et al. JACI 2001
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Gender und Atopisches EkzemWidersprüchliche epidemiologische Daten:• Männliche Dominanz in der Kindheit…
… und weibliche Dominanz ab der Adoleszenz
• Weibliche Dominanz auch in Kindheit (vor allem intrinsisches AE)
• Keine Gender-Unterschiede (in Kindheit)
Moore MM et al. Pediatrics 2004Böhme M et al. Acta Derm Venerol 2001Smidesang I et al. Pediatr. Dermatol 2008Driven-Meijer PC et al. Br. J Dermatol 2008
Stender M et al. World Health Oragnization 1999Leynaert B et al. JACI 2004Saeki H et al. J Dermatol 2006Zar HJ et al. Pediatr Allergy Immunol 2007Lee YL et al. Clin Exp Allergy 2007Harrop J et al. Clin Exp Allergy 2007
Kusel MM et al. JACI 2005Möhrenschlager M et al. Br. J Dermatol 2006
Wadonda-Kabondo N et al. Br J Dermatol 2003Purvis DJ et al. Br. J Dermatol 2005Halkjaer LB et al. Arch Dermatol 2006Peroni DG et al. Br. J dermatol 2008
Frauenmedizin und Männermedizin
Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Gender und allergische RhinokonjunktivitisMännliches Geschlecht signifikanter Risikofaktorfür Rhinitis in:• Vorschulkindern
• Schulkindern
Erhöhte Inzidenz im Alter zwischen 16-32 Jahren bei Männern (13,4/1000 Personen-Jahre) gegenüber Frauen (11,4/1000 Personen-Jahre), bei beiden Geschlechtern höchste Inzidenz zw. 17-22 Jahren
Bei Frauen schwerere psychosoziale Effekte wie soziale Verlegenheit und Depression bei allergischer und nicht-allergischer Rhinitis
Peroni DG et al. Clin Exp Allergy 2003
Lima RG et al, Clincs 2007
Huurre TM et al. J Asthma 2004
Rydén O et al. Allergy 2004
Frauenmedizin und Männermedizin
Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Gender und NahrungsmittelallergienFragebogenstudien: signifikant mehr Frauen als Männer berichten selbst-diagnostizierte Nahrungsmittelallergien
Asthma und Nahrungsmittelallergie: Prävalenz höher in Buben vor Pubertät, nachher inverse Ratio
Keine Gender Unterschiede in Schulkinder in Frankreich und England
Ab Adoleszenz: Frauen:Männer = 60:40
Population-basierte Studie: NM Allergie/ Intoleranz: Frauen: 27,5%, Männer 14%
NM-assoziierte, Trainings-induzierte Anaphylaxie: va. Frauen zw. 15-35 Jahre
Marklund B et al. Health Qual Life Outcomes 2004DunnGalvin A et al. Allergy 2006
Becklake MR et al. Thorax 1999
Rancé F et al. Pediatric Allergy Immunol 1999Clark AT et al Allergy 2007
Lovik M et al. Norsk Epidemiologi 2004
Schäfer T et al. Allergy 2001
Sampson HA et al. JACI 2004
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Frauenmedizin und Männermedizin
Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
InsektengiftallergieKeine Genderunterschiede in Kindernzw. 6 J.-13,5 J. bei pos. SPT
In Schweden: pos. Korrelation einer Biene/Wespe Sensibilisierung mit Atopie, männl. Geschlecht, Alter
Ländliche Gegenden im östlichen Spanien und Türkei: Keine Gender-Unterschiede bezüglich Schwere der Reaktion
Weibliche Patienten haben öfter Nebenwirkungen bei Biene/WespeImmuntherapie
Novembre E et al. Clin Exp Allergy 1998
Björnsson E et al. Allergy 1995
Fernandez J et al. Clin Exp Allergy 2005Kalyoncu AF et al. Ann Allergy Asthma immunol 1997
Youlten LJ et al. Clin Exp Allergy 1995
Frauenmedizin und Männermedizin
Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
MedikamentenallergieHäufigste Anaphylaxie-Auslöser während Anästhesie: Muskelrelaxantien (>50%), Antibiotika, Latex Signifikante weibliche Dominanz bei Reaktionen
In Norwegen: Frauen: 71% der Fälle IgE-mediiert, in 93,2% der Fälle Muskelrelaxantien als Auslöser
Bei Penicillinallergie: weibliche Dominanz
Zw. 1999 und 2001 in US: 60% der Patienten mit tödlichen Röntgenkontrastmittel-Reaktionen weiblich
Akute allergische Reaktionen auf iv. Kontrastmittel mit Gadolinium: 63% der Erwachsenen und 83% der pädiatrischen Patienten weiblich
Mertes PM et al. Anesthesiology 2003
Harboe T et al. Anesthesiology 2005
Romano A et al. Allergy 1997ICSSA study group. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2003
Wysowski DK et al. Am J Roentgenol 2006
Dillman JR et al. Am J Roentgenol 2007
Frauenmedizin und Männermedizin
Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Gender und anaphylaktische ReaktionenPatienten einer australischen Notfallaufnahme im Jahr 1998/99:162 akute allergische Reaktionen Ratio Männer:Frauen = 3:2142 anapylaktische Reaktionen Ratio Männer:Frauen = 3:2
Populations-basierte Evaluierung der Todesfälle aufgrund von Anaphylaxie 1996-2005 in Florida: Anzahl Männer zu Frauen 42:42
Verschreibung von Epinephrin Autoinjektor als Surrogat für anaphylaktische Reaktionen in Singapore 1999-2004: Männliches Geschlecht signifikanter Risikofaktor
Simon MR, Mulla ZD. Allergy 2008
Brown AF et al. JACI 2001
Tham EH et al. Allergy Asthma Proc 2008
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Frauenmedizin und Männermedizin
Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Geschlechtsunterschiede in der Asthma-PrävalenzAsthma Prävalenz Anstieg US 1982-1992:M: 29%, F: 82%
1977: 10 Jahre: M:W=3:1, 30-40Jahre: M:W=1:1,6
ECRHS Studie (18000 Pat., 16 Ländern): 5-10 Jahre M:W=1:0,5640 Jahre M:W=1:5,91
2007: 260.000 Patienten des General Practice Research Database:Prävalenz mit 5 Jahren: M: 9.8/100 Patienten, W:7,3/100 PatientenPrävalenz mit 15 Jahren: M: 6.7/100 Patienten, W:6,7/100 PatientenPrävalenz mit 25 Jahren: M: 2.9/100 Patienten, W:3,6/100 PatientenPrävalenz mit 55 Jahren: M: 2.3/100 Patienten, W:3,2/100 Patienten
Osman M et al. Prim Care Respir J 2007
De Marco R et al. Am J Respir Crit Care Med 2000
Wormald PJ. J Hyg 1977
Choi IS. AAIR 2011Keine regionalen Unterschiede!
CDC. Morb. Mortal. Wkly Rep 1995
Frauenmedizin und Männermedizin
Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Unterschiede im Studienaufbau
Probleme der Vergleichbarkeit der Studien durch
• Unterschiedlichen Aufbau• Unterschiedliche Parameter-
erhebung• Unterschiedliche Zeitpunkte• Unterschiedliche Kohorten
verglichen
http://www.teaching-learning.eu/aktuelles/einzelansicht/article/ects-grades-hilfsmittel-zur-besseren-vergleichbarkeit-von-noten.html
Frauenmedizin und Männermedizin
Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Nowobilski R et al. Gender gap in psychogenic factors may affect perception ofasthma symptoms. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011;21(3):193-8.
• 165 erwachsene Asthma-Patientinnen• Mildes bis schweres persistierendes Asthma • Spirometrische Tests• Dyspnoe erhoben mit Borg-Skala• Assessment des psychologischen Gesundheit
mittels Goldberg 28-item General Health Questionnaire (GHQ-28)• Lügen-Skala vom Eysenck Personality Questionnaire.
Es gibt eine positive Korrelation zwischen Dyspnoe
und der Tendenz zu lügen bei Frauen,
eine negative bei Männern.
Psychogene Faktoren beeinflussen das Empfinden von Asthma
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Frauenmedizin und Männermedizin
Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Arztgespräch
Weibliche Dominanz im Berichten von klinischen Symptomen im Arztgespräch Benyamini Y et al. Psychosom Med 2000
Frauenmedizin und Männermedizin
Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Allergische Kontaktekzem auf Nickel, Kobalt und Kosmetika häufiger in Frauen aufgrund des erhöhten Kontakts
Handekzem bei Frauen häufiger irritative Kontaktdermatitis, bei Männern häufiger allergische Kontaktdermatitis
Männliche Dominanz bei Haut- und systemischen Infektionen
Fors R et al. Contact Dermatitis 2008Warshaw EM et al. J Am Acad Dermatol 2009
Diepgen TL et al. Br J Dermatol 2009
Lamagni TL et al. Epidemiol Infect 2001Assi MA et al. Medicine 2007und viele mehr!
Soziokultureller Hintergrund der Genderunterschiede
Frauenmedizin und Männermedizin
Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Genderunterschiede in Struktur und Funktion der Haut hinsichtlich AllergienMännern: dickere Dermis und mehr Kollagen;Männer: graduelle Abnahme der Hautdicke zwischen 12 und 93 Jahren Frauen: konstant bis in die 5. Dekade, anschließend Abnahme
Frauen: Größere Empfindlichkeit für kleine Temperaturveränderungen und Schmerzreize durch Hitze, Kälte, Stiche; stärkere Schmerzempfindlichkeit und –Wahrnehmung Genderbias bei Schmerzerkennung und zentralen Verarbeitung
Allerding: größere Schmerztoleranz auf Verhaltensebene wie auch auf physiologischer Ebene bei Frauen
Signifikate Unterschiede im Pruritus-induzierten Kratzverhalten bei weibl. Mäusen im Tiermodell
Tur E. Clin Dermatol 1997Giacomoni PU et al. J Dermatol Sci 2006
Gazerani P et al. Pain 2006Henderson LA et al. Neuroimage 2008
Garofalo et al. Pain Pract 2006
Green AD et al. Pain 2006
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
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Take home message
Schwere NM-Allergienchronische Urtikaria
Respiratorische Allergien
Ab der Pubertät haben Frauen ein höheres Allergierisiko
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Geschlechts- und Gendereinflüsse auf die Immunantwort
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Geschlechts- und Gender-Einfluss auf die Entwicklung der Immunantwort
Oertelt-Prigione S. Autoimmunity Reviews 2012
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Das X Chromosom und Immunkompetenz
Fish EN. Nature Reviews Immunology 2008
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Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
XX – genetischer Vorteil der Frauen
http://www.klinikum.uni-heidelberg.de/Studenten.810.0.html
1100 Gene auf X Chromosom, 100 Gene auf Y Chromosom, meisten sind unterschiedlich
Beispiele für X-linked Erkrankungen:XSCID (X-linked severe combinedimmunodeficiency) Mutation der γ-Kette des IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 RezeptorsIPEX (immune dysregulationpolyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome) Mutation des Fox p3Gens, keine Immunregulation in betroffenen männlichen Kindern, bei Frauen sind die Wildtyp-Zellen ausreichend um die Homöostase zu erhalten
Fish EN. Nature Reviews Immunology 2008Oertelt-Prigione S. Autoimmunity Reviews 2012
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Genetische Unterschiede
Die meisten Immunsystem-relevanten Gene jedoch auf Autosomen, allerdings Genregulation auch hier Geschlechts- und Gewebsabhängig
Ellegren H et al. Nature Reviews Genet 2007Ober C et al. Nature Reviews Genet 2008
Hauptfokus: toll-like receptors (TLR 7 und 8) Rolle in natürlicher AbwehrFrauen reagieren auf TLR7 Stimulation mehr IFNα Produktion,Nur Männer haben TLR7 SNP mehr TNF-α Produktion
Berghofer B et al. J immunol 2006Clifford HD et al. Immunogenetics 2011
IL-9 Polymorphismus assoziiert mit Geschlechts-spezifischer Prävalenz RSV Infektion mehr männliche Kinder betroffen, Polymorphismus ist mit erhöhtem Risiko verbunden Schuurhof A et al. Pediatr Pulmunol 2010
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http://www.xonk.de/biologie/studium/zoologie/themen/sexualhormone/
Biologische Unterschiede über Geschlechtshormone
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ÖstrogenSteroidhormon, durch Aromatase aus Androgenen hergestellt
Wichtigsten weiblichen Steroid-Sexualhormone aus der Klasse derHauptproduktionsort: Ovarien, Follikel, Gelbkörper, geringerer Anteil NNR, in Schwangerschaft auch in Plazenta
Auch Männer produzieren im Hoden zu geringen Anteil Östrogene + Umwandlung Testosteron durch Fettgewebsaromatase
Wirkung: Eizellreifung, Epiphysenfugenschluss (bei Mangel: Osteoporose), stimuliert Immunsystem, erhöht im Hirn die Hörleistung, essentiell für Speichern von Gedächtnisinhalten von Geräuschen und Sprache
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Östrogenrezeptoren
http://www.cancer.gov/cancertopics/understandingcancer/estrogenreceptors/page4
2 verschiedene Formen: ERα und ERβ, von versch. Genen codiert, Hormon-aktivierte Rezeptoren bilden (Homo- oder Hetero-)Dimere Sowohl nukleäre, wie auch membranäre/ zytoplasmatische Expression
Gewebeverteilung: ERα: Endometrium, ovariale Stromazellen, Hypothalamus, Brustkrebszellen, geringer Expression auf vielen ImmunzellenERβ: Niere, Hirn, Knochen, Herz, Lunge, intestinale Mukosa, Prostata, Endothelzellen
Versch. Affinität der Liganden zu α- und β- Isoform
Genomische Wirkung: Bindung des Rezeptor Dimers an spezifische DNA Sequenzen hormone response elements, steigert TranskiptionNicht-genomische Wirkung: Schnelle Aktivierung der Zellen durch Östrogene (über z.B. G-Proteine, Tyrosin Kinasen,…)
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AndrogeneSexualhormone mit virilisierender Wirkung über Androgenrezeptoren
Bildungsort: Mann: Leydig-Zellen des Hodens,NNR; Frau Ovarien, NNR
Zu den Androgenen gehören: Testosteron, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Androstendion, Androstendiol, Androsteron, Dihydrotestosteron (DHT)
Androgenfunktion: Entwicklung des männlichen Phänotyps und der männlichen Gonaden, Spermiogenese, Hemmung der Fettablagerung (Hemmung der Signaltransduktion in Adipozyten), Vergrößerung der Skelettmuskelzellen
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AndrogenrezptorNR3C4 (nuclear receptor subfamily 3, group C, member 4)Große Ähnlichkeit mit Progesteronrezeptor, Blockierung durch hohe DosenProgestin
2 Isoformen: AR-A (N-Terminal truncated)AR-B (gesamte Länge)
Genomische Wirkung: Bindung des Rezeptor Dimers an spezifische DNA Sequenzen hormone response elements, steigert TranskiptionNicht-genomische Wirkung: Interaktion mit Proteinen der Signaltransduktion, Auswirkung auf Ionentransport, indirekte Wirkung auf Transkription durch Phosphorylierung von Transkriptionsfaktoren
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
ProgesteronSteroidhormon, aus Cholesterin synthetisiertBasisstruktur der synthetisch hergestellten GestagenenFrauen: Corpus luteum, Plazenta, NNRMänner: Gonaden, NNRUmbau in Gonadenzellen zu Androgenen und Östrogenen
Wirkung: über intrazellulären Progesteronrezeptor, potenter Antagonist der Mineralocorticoidrezeptors (Affinität höher als Aldosteron, Cortison und Corticosteroide), physiologische Wirkung durch Östrogen amplifizierit
Effekt: Uterusschleimhaut: Vorbereitung auf Einnistung, während Einnistung und Gestation: mütterliches Immunsystem unterdrückt, verringerte Kontraktilität der Uterusmuskulatur, Vorstufe des Neurosteroids Allopregnanolon: Synapsenfunktion, neuroprotektiv, Myeliniserung, verbesserte der Merk- und kognitive Fähigkeit Regulierung apoptotischer Gene, antiinflammatorisch, reguliert die Immunantwort
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Der Einfluss von Östrogen auf die Immunkompetenz
Fish EN. Nature Reviews Immunology 2008
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
B-Zellen und der weibliche ZyklusErhöhte Anzahl/Aktivität
Östrogen in Level wie in Schwangerschaft (=präovulatorisch), B-Zell Apoptose verhindert, vermehrtes Überleben von autoreaktiven ZellenRelevanz im monatlichen Zyklus? Kein Unterschied in Anzahl der zirkulierenden B-Zellen und Antikörpern, jedoch AK Spiegel im Zervixschleim präovulatorisch erhöht
Oertelt-Prigione S. Autoimmunity Reviews 2012
Peeva E et al. J Immunol 2005Franklin RD et al. J Reprod Immunol 1999
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Östrogen- und Progesteronwirkung auf T-Zell Antwort während des Zyklus
Fish EN. Nature Reviews Immunology 2008
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Regulatorische T-Zellen im weibl. ZyklusTregs Tregs
Oertelt-Prigione S. Autoimmunity Reviews 2012
Tregs relevante Rolle bei der Erhaltung der immunologischen Toleranz während Schwangerschaft und Verhinderung der AutoimmunitätÖstrogen-abhängige Expansion des CD4+CD25+ Kompartments und TregProliferationTreg Expansion in follikulären Phase Spitzenwerte präovulatorischsignifikanter Abfall in lutealen Phase Campell DJ et al. Nature Rev Immunol 2011
Prieto GA et al. Immunology 2006Arruvito L et al. J Immunol 2007
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Monozyten und NK-Zellen im weiblichen Zyklus
Oertelt-Prigione S. Autoimmunity Reviews 2012
Erhöhte Monozyten Zellzahl und vermehrte TNF Sekretion dieser Zellen in der lutealen Phase; biphasischer Effekt auf IL-1 SekretionNicht-konklusive Daten für NK Zellen Campell DJ et al. Nature Rev Immunol 2011
Prieto GA et al. Immunology 2006Arruvito L et al. J Immunol 2007
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Mastzellen des respiratorischen und gastrointestinalen Epithels exprimierenERα und ERβ
Östrogenbehandlung Stimulierung von Mediatorfreisetzung aus Mastzellen
Klinik hereditäres Angioödem
Östrogenrezeptorpolymorphismus Überempfindlichkeit bei weibl. Asthmatiker
Östrogene haben priming effect auf Histaminfreisetzung bei Allergen-induzierter IgE Quervernetzung
Östrogenrezeptoren auf Mastzellen
Narita S et al Environ Health Perspect 2007Zaitsu M et al. Mol Immun 2007
Zhao XJ et al. Thorax 2001Nicovani S et al. Biocell 2002Jiang YA et al. World J Gastroenterol 2002Harnish DC et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004
Binkley KE et al. Transfus Apher Sci 2003
Dijkstra A et al. JACI 2006
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Inkubation von Mastzellen mit 17-β Östradiol bei IgE Kreuzvenetzungverstärkten Ca2+ Influx Mediator Freisetzung
Narita S et al Environ Health Perspect 2007Zaitsu M et al. Mol Immun 2007
Östrogen-Rezeptor alpha
17-beta Östradiol
Ca2+
IgE
Allergen
Effektorphase der Allergiethreshold levels erniedrigt
Mastzell-Mediatoren β-Hexosaminidase,Leukotrien C4
Bei endogenen oder exogenen Östrogenen
Östrogeneffekt auf Mastzellen
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Endokrine Disruptoren
http://www.labo.de/chromatographie/weiche-stoffe--in-harten-getraenken-eintrag-endokriner-disruptoren-in-lebensmittel.htm
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Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Definition von Endokrine Disruptoren
http://www.babybfree.de/bpa.php
Endokrin aktive Substanzen sind Stoffe die auf die normale Hormontätigkeit Einfluss nehmen
Beeinträchtigungen: endokrine Disuptoren
Menschen und Tiere Vielzahl von endokrin wirksamen Stoffen ausgesetztBeispiele: Phytoöstrogene in Soja
Pestizide, Dioxine, Polychlorierte BiphenyleSubstanzen in Lebensmittelkontaktmaterialien wie Bisphenol Ahormonell wirksame Medikamente in oralen Kontrazeptiva oder Schilddrüsenhormon-Ersatzpräparaten
Regelung mit Verboten für bestimmte Phtalate in EU seit 2000
http://www.efsa.europa.eu/de/topics/topic/eas.htm
Bergé A et al. Environ Sci Pollut Res 2013
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Dioxine, DDT, Dichlorodiphenylethylen (DDE), Hexachloro-Cyclohexan, Polychlorierte Biphenyle (PCBs), Alkylphenole und Derivative (Nonylphenol, Octylphenol, Bisphenol A).
Nonylphenol
Endosulfan
Dieldrin
Narita S et al. Environ Health Perspect 2007
Umwelt-Toxine aktivieren Mastzellen ähnlich wie Östrogene
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• auf Proteasen aus Magenzellen über Östrogenrezeptoren (ERα)• auf Dendritische Zellen und Tregs im Gastrointestinaltrakt
Th1-Th2 Polarisierung • auf Enterozyten und ihre Barrierefunktion
Brandtzaeg P. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010
Campbell-Thompson et al. Journal of Endocrinology 2001Guo TL. J Immunotoxicol 2008
Perrier et al. Clin Exp Allergy 2010
Wirkung von (Xeno)-Östrogenen
Frauenmedizin und Männermedizin
Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Endokrine Disruptoren: Risiko oder nicht?Zusammenhang endokrine Disruptoren und Infertilität, Hormon-Überempfindlichkeit Seidman DS et al. Fert Steril 2009
O‘Connor JC et al Pure Appl Chem 2003Okada H et al. Environ Health Perspect 2008Benachour N et al. 2009Dolinoy DC et al. Proc Nat Acad Sci USA 2007Marques-Pinto A et al. Endocrine Connect 2013
Entsprechende Risiko-Bewertung von Chemikalien, die als endokrine Disruptoren wirken
Testai E et al. Toxicol 2013
Gesundheitsrisiko durch niedrige Konzentration von exogenen chemischen Substanzen mit schwacher Hormonwirksamkeit ist nicht-beweisen und unwahrscheinlich
Nohynek GJ et al. Toxicol Lett 2013
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Und die Männer?
Oertelt-Prigione S. Autoimmunity Reviews 2012
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Androgen-Einfluss auf ImmunantwortBis jetzt weniger klar definiert, eher immunsuppressive Effekte:• Reduzierte Lymphozyten-Proliferation• Inhibierung der Synthese von proinflammatorischen Zytokinen wie
TNFα und NO-Synthase• Suppression der Synthese von proinflammatorischen Signalweg
Komponenten wie NF-κB und p38 MAP Kinase• Erhöhte Synthese von antientzündlichen Zytokinen wie IL-10• Reduzierte Leukotrien Biosynthese in stimulierten PBMCs oder
Neutrophilen von männlichen Spendern
Immunsuppressive UV Dosis bei Männern 3x niedriger in einem humanen experimentellen Modell Damian DL et al. J Invest Dermatol. 2008
Choudhry MA et al. Injury. 2007
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Gender Einfluss auf Immunantwort
Exposition gegen nicht-mikrobiellen Antigene wie Chemikalien und Schwermetalle:Immunmodulation (z.B. Induktion von Autoimmunerkrankungen) durch Chemikalien und Schwermetalle betrifft hauptsächlich Männer
Frauen in vielen Teilen der Welt vermehrte Exposition gegenüber Innenraum-Antigenen und Verschmutzung wie z.B. Rauchen oder Heizung Zhang JJ et al. Environ Health Perspect 2007
Zugang zu Nahrung und Nahrungsvariation:
Vitamine, Eisen, Zink, Kupfer sind essentiell für ImmunsystemFrauen in vielen Teilen der Welt jedoch die letzten, die am gemeinsamen Essen teilnehmen höheres Risiko für Malnutrition
Messer E. Soc Sci Med 1997
Lawrence DA et al. Int Immunopharmacol 2002
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Gender Einfluss auf Immunantwort
Themen der „Reproduktion“:Hormoneinfluss auf Immunsystem Menstruationszyklus, Schwangerschaft, Menopause, orale Kontrazeptiva, Hormonersatztherapie ImmunmodulationzB. HIV Reproduktion und Freisetzung aus Zellen vor Menstruation erhöht
Zugang zur Gesundheitsversorgung:
In vielen entwickelnde Staaten Priorisierung von männlichen Patienten und Kindern verminderter Zugang für Frauen auch für MedikamenteIn westlichen Ländern Mehrausgaben für Gesundheitsversorgung der Frau (Mutterschaft!), in Fall von weiblicher Armut, aber auch hier zunehmende Unterversorgung „Armut indirekter weiblicher Immunmodulator“ Ojanuga DN. Soc Sci Med 1992
Oertelt-Prigione S. Autoimmunity Reviews 2012
Wira CR et al. Am J Reprod Immunol 2010
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Take home message
Abb. Fish EN. Nature Reviews Immunology 2008
CD4+ T Zellen
Hohe Östrogenspiegel: IL-4 erhöht und Th2-AntwortTregs erhöht
Niedrige Östrogenspiegel: IFNγ erhöht und Th1-Antwort
Mastzellen
priming effect des Östrogens auf Histaminfreisetzungbei Allergen-induzierter
IgE Quervernetzung
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Geschlechtsunterschiede bei Asthma
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Geschlechtsunterschiede in Lungenstruktur und LungenfunktionIn utero: Unterschiede in Lungen-Entwicklung und Lungenreifung16-24 SSW: weibl. Föten: weniger Bronchien, aber schnellere Reifung26-36 SSW: weibl. Föten produzieren Surfactant früher als männliche
Nach Geburt:Mädchen haben kleinere Lungen, mit weniger respiratorischen Bronchiolen; Anzahl der Alveolen und Oberflächen-Größe höher in Buben in Kindheit
Um Pubertät:Schnelleres Atemwegswachstum in Mädchen als in Buben, Höchstwert der forcierte Vitalkapazität bei Mädchen früher erreicht
Im Erwachsenenalter:Männer höheren PEF, keine Unterschiede in Elastizität oder Brustwand-Compliance Reviewed in: Townsend EA et al. Endocrine Rev 2012
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Wirkung von Sexualhormonen auf das Lungengewebe
Townsend EA et al. Endocrine Rev 2012
Integration individueller Effekte von Sexualhormonen:
Konzentrations-, Zeit- und Dosis-Abhängigkeit mit unterschiedlichen Effekten auf zellulärer Ebene
Progesteron und Östrogen steigern oder gleichen jeweilige Wirkung ausAndrogene haben meist entgegengesetzte Wirkung von Östrogenen
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Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Sexualhormone und Atemwegsphysiologie sowie PathophysiologieGenomische und Nicht-genomische Wirkung von Sexualhormonen auf Atemwegsgewebe über ERα und ERβ, sowie PR-A und PR-B und AR mit entsprechendem signaling
Nasenepithel: mehr Ödembildung und Mukussekretion während Zyklus und Schwangerschaft; Östrogen>Progesteron Rhinitis-ExazerbationBronchialepithel/Gefäße: Östrogen aktiviert NO pathway im Endothel und Bronchialepithel Modulation der BronchodilatationAlveolarepithel: Androgene beeinflussen Reifung der AlveolarepithelzellenTyp II SurfactantbildungGlatte Atemwegs-Mm: Östrogene beeinflussen die Kontraktilität über Membranpotentiale (K+ und Ca2+ Kanäle)
Verwendung von physiologischen Sexualhormon-spiegeln entscheidend für Aussagekraft
Reviewed in: Townsend EA et al. Endocrine Rev 2012
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Menstruationszyklus und NFA-Besuch aufgrund von akutem AsthmaFast 50% der NFA-Besuche wegen Asthmaanfall bei weiblichen Patienten während Menstruation
MARC Studie (Multicenter Airway Research Collaboration) 1997-1998
From: Zimmermann JL et al. Am J Respir Crit Care Med 2000
932 Patienten mit akutem Asthma, Schwanger und Patienten mit Hormontherapie ausgeschlossen
288 Frauen eingeschlossen:
33% vor Ovulation (Tag 5-11)25% während Ovulation21% nach Ovulation21% perimenstrual
Zimmermann JL et al. Am J Respir Crit Care Med 2000
Skobeloff EM et al. Arch Intern Med 1996
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Risikofaktoren für Asthma
Männliche Atem-wegsentwicklunghinkt jener bei Mädchen nach Asthma Risikofaktor
Confounding factor:Bei Mädchen unter-diagnostiziert und unterbehandelt?
Carey MA et al. Trends Endocrinol Metab 2007Hoffstein V. Am Rev Respir Dis 1986Boezen HM et al. Clin Chest Med 2004Sennhauser FH et al. Pediatr Pulmonol 1995Siersted HC et al. BMJ 1998
Pubertät: Anzahl der betroffenen Buben und Mädchen gleich
Sennhauser FH et al. Pediatr Pulmonol 1995Vink NM et al. JACI 2010
Weibliche Asthma Dominanz m:w=1:2 Grund? Weibl. Atemwege und Lungen kleiner als männliche; Mädchen mit früher Menarche (vor 12 Jahre) doppelt erhöhtes Asthmarisiko
Redline S et al. Am J CritCare Med 1994Schatz M et al. Ann AllergyAsthma Immunol 2003Salam MT et al. JACI 2006Postma DS Gend Med 2007
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Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Einfluss von Sexualhormonen auf Immunzellen mit Auswirkung bei Asthma
Townsend EA et al. Endocrine Rev 2012
Aktivierende Wirkung von Östrogenen auf Mastzellen, Eosinophilen, Makrophagen, DC, B-Zellen, CD4+ T Zellen;Aktivierung von Tregs;Progesteron teilweise synergistisch mit Östrogenen Richtung Th2Androgene begünstigen Th1 Antwort
Aber: Einfluss von Sexualhormonen auf Immunzellen und deren Funktion von Konzentration, Zeitpunkt und Expositionsdauer abhängig
Reviewed in: Townsend EA et al. Endocrine Rev 2012
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Sexualhormone Effekt auf Asthma
Townsend EA et al. Endocrine Rev 2012
Asthma stellt eine Entzündungsreaktion der Atemwege auf Umwelt- und intrinsischen Allergene, Schadstoffe und andere Faktoren wie z.B. Rauchen dar
Östrogene: Schädliche Wirkung durch Erhöhung der Entzündungsreaktion, Proliferation des Epithel und der glatten Mm., Verstärkung der Th2 Antwort, jedoch auch Bronchodilatation (über Ca2+)Progesteron: Th2-Immunantwort, Zellproliferation, aber BronchodilatationTestosteron: gegenteilige Wirkung, aber erhöhte Proliferation der glatten Mm und vermehrt Kollagen, Fibroblastenwirkung
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Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Genderaspekte der Asthmatherapiebedeutende Geschlechtsunterschiede bei Asthma Annahme Anti-Asthma Medikation bei beiden Geschlechtern verschiedene EffizienzMontelukast besser wirksam bei Mädchen zw. 6-17 J. als Jungen,
bei Buben zw. 2-5 Jahren sogar Verschlechterung
Theophyllin männliche Kinder höhere Clearance, niedrigeres Ansprechen bei Asthma Exazerbation, aber bessere Asthmakontrolle
Szefler SJ et al. JACI 2005Johnston NW al. Pediatrics 2007
Igarashi T et al. Biol Pharm Bull 2009Sunderberg R et al. Respir Med 2010Hermosa JL et al. J Asthma. 2010
Perimenstruellen Asthma: orale Kontrazeptive
DHEA (schwaches Androgen, Testosteron und Östrogenvorläufer) korreliert signifikant mit IFN-γ sekretierenden Zellen, verminderte Serumspiegel bei Asthmapatienten und AE inhalative Gabe? (bei SLE signifikante Reduktion von Steroidbedarf, NW.: milde Akne) inhibiert die AHR, Atemwegs-Eosinophilie, TNF-α Produktion, NeutrophileEntzündung Reviewed in: Choi IS et al. AAIR 2011
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
http://www.aerzteblatt.de/nachrichten/55860/Orale-Kontrazeptiva-Netzwerk-Analyse-zum-Tromboembolierisiko
Hormonallergie – Paradoxon der Natur
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Allergie gegen Sexualhormone
Roby RR et al. Am J Reproductive Immunol. 2006
Hohe Spiegel von IgE, IgG, IgM gegen Progesteron und Östrogen.
IgE
IgE geg. ÖstrogenIgE geg. Progesteron
98 Patientinnen, 288 Kontrollen, in Texas:
Perimenstruelles Asthma, Migräne, Gelenksschmerzen.
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Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Ellaithy MI et al. J Reprod Immunol 2013
47 Patientinnen mit 2 oder mehr Aborten in der Früh-schwangerschaft mit unklarer Ätiologie12 Kontrollen
Hauttests gegen weibliche Geschlechts-hormone bei wiederholten Aborten
Östrogen und Progesteron kombiniert55.3%
Progesteron 17.0%
Östrogen 12.8%
keine 14.9%
Intradermale Hauttestungen (Ablesen nach 20 min, 24h, 7Tage)
klinische und persönliche Auswirkungen
Frauenmedizin und Männermedizin
Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
Weiterführende Literatur
• Cunningham M, Gilkeson. Estrogen Receptors in Immunity and Autoimmunity. Clinic Rev Allerg Immunol 2011;40:66-73
• Bouman A et al. Sex hormones and the immune response in humans. Hum Reprod Updat 2005;11:411-23
• Jensen-Jarolim E, Untersmayr E. Gender aspects in allergology. Allergy2008;63: 610-5
• Fish EN. The X-files in immunity: sex-based differences predispose immune responses. Nat Rev Immunol 2008;8: 737-44
• Oertelt-Prigione S. The influence of sex and gender on the immune response. Autoimmunity Reviews 2012;11: A479-A485
• Oertelt-Prigione S. Immunology and the menstrual cycle. AutoimmunityReviews 2012;11: A486-A492
• Untersmayr E, Jensen-Jarolim E. The role of protein digestibility and antacids on food allergy outcomes. J Allergy Clin Immunol 2008 Jun;121(6):1301-8
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Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung
http://www.meduniwien.ac.at/hp/ipa/studium-lehre/lernunterlagen/doz-untersmayr-elsenhuber/
Fragen und Vorlesungsunterlagen
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Schönen Abend!