F U V E I C A M

C a r a c a s , 2 0 1 5

INVESFUNDACIÓN VENEZOLANA DE EDUCACIÓN E

INVESTIGACIÓN CONTRA EL CÁNCER DE MAMA

`GUIA para el CÁNCER de MAMA en VENEZUELA

RESERVADOS TODOS LOS DERECHOS. NI LA TOTALIDAD NI PARTE DE ESTA PUBLICACIÓN PUEDEN REPRODUCIRSE, REGISTRARSE O TRANSMITIRSE, POR UN SISTEMA DE RECUPERACIÓN DE INFORMACIÓN, EN NINGUNA FORMA NI POR NINGÚN MEDIO, SEA ELECTRÓNICO, MECÁNICO, FOTO-QUÍMICO, MAGNÉTICO O ELECTROÓPTICO, POR FOTOCOPIA, GRABACIÓN O CUALQUIER OTRO, SIN PERMISO DEL EDITOR.

GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA

CARACAS, VENEZUELA, 2015Hecho el depósito de LeyDEPÓSITO LEGAL: Ifi8320156103140ISBN: 978-980-7773-00-3

Las recomendaciones de la presente guía no agotan el espectro de posibilida-des diagnósticas y terapéuticas en el manejo del cáncer de mama, tampoco constituyen indicaciones de obligado cumplimiento. En ningún caso sustitu-yen el juicio médico cuyo curso de acción está determinado por la condición del paciente, las limitaciones de los recursos disponibles o los avances en el conocimiento o la tecnología con posterioridad a la publicación de la presen-te guía. La complejidad del ser humano hace imposible predecir con certeza la res-puesta individual al tratamiento. Por lo tanto, se debe reconocer que la ad-hesión a estas directrices no asegurará siempre un resultado exitoso. Todo lo que se espera es que el profesional siga un curso de acción razonado sobre la base de la evidencia actual, los recursos disponibles en el país y las ne-cesidades del paciente, para así poder proporcionar el cuidado médico más efectivo y seguro, lo que constituye el propósito de la GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA.

NOTA

Dra. María Eugenia Aponte-Rueda, PhDCirujano Mastólogo.

Unidad de Patología Mamaria Hospital Universitario de Caracas.

COLABORADORES:

EPIDEMIOLOGÍA

Dr. Luis G. Capote Negrin Cirujano Oncólogo y Epidemiólogo.Coordinador del Registro Central de Cáncer. Programa de Oncología. MPPS. Venezuela.

Prof. Irene García Mosquera, PhDCoordinadora de los Postgrados en Estadística. Universidad Simón Bolívar (USB), Caracas.Centro de Estadística y Software Matemático (CESMa/USB), Caracas.

Desiree Villalta.Centro de Estadística y Software Matemático (CESMa/USB), Caracas.

RADIOLOGÍA

Dra. Adriana Alvins VásquezMédico Radiológo-Mastología.Diagnoimagen Centro Caracas.

Dra. María Isabel de AbreuMédico Radiólogo especialista en Mastología.Diagnoimagen Centro Caracas.

MEDICINA NUCLEAR

Dra. Aisa Manzo PorrasMédico Nuclear.Médico Adjunto Sección de Medicina Nuclear, Coordinadora de la Sección de PET-CT. Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear Hospital Universitario de Caracas.Jefe de Servicio de Medicina Nuclear Centro Médico Docente La Trinidad, Caracas.

ANATOMÍA PATOLÓGICA

Dr. Gino BianchiMédico Anatomopatólogo, especialista en Patología Mamaria.Profesor Agregado de la Facultad de Medicina de la Universidad Central de Venezuela.Patólogo Clínica Santa Sofía, Caracas.

Dr. Julio IbarraJefe del Servicio de Patología en Orange Coast Memorial Medical Center, California, USA.Director del Servicio de Patología del MemorialCare Breast Center, en Oran-ge Coast Memorial Medical Center, California, USA.Profesor de Patología de la Universidad de California en Irvine, California, USA.

CIRUGÍA

Dr. Álvaro GómezCirujano Oncólogo, Mastólogo.Presidente de la Sociedad Venezolana de Oncología.Jefe Servicio de Patología Mamaria Servicios Oncológicos IVSS Hospital Onco-lógico Padre Machado, Caracas.

Dr. Gerardo Hernández MuñozCirujano Oncólogo, Mastólogo.Director de la Unidad de Mastología del Centro Clínico de Maternidad Leopol-do Aguerrevere, Caracas.

Dr. Ezio Novais DiasCirujano Mastólogo.Coordinador del Departamento de Mastología del Hospital San Rafael, Salva-dor, Bahía, Brasil.Director Médico del Instituto de Mastología de Bahía, Brasil.

CIRUGÍA PLASTICA Y RECONSTRUCTIVA

Dra. Marcela Molina P.Cirujano Plástico y Reconstructivo.Médico Adjunto del Servicio de Cirugía Plástica y Reconstructiva del Hospital Universitario de Caracas.

RADIOTERAPIA ONCOLÓGICA

Dra. Ivonne MedinaMédico Especialista en Radioterapia y Medicina Nuclear.Servicio de Radioterapia del Centro Médico Caracas.

Dra. Thais Morella Rebolledo, Msc.Médico Radioterapeuta Oncólogo.Profesora Asociada de la Facultad de Medicina dela Universidad Central de Venezuela.

Jefe de la Cátedra/Servicio de Radioterapia y Medicina Nuclear Hospital Uni-versitario de Caracas.Coordinadora del Curso de Ampliación en Patología Mamaria-Hospital Uni-versitario de Caracas.

ONCOLOGÍA MÉDICA

Dr. Javier Cortés, PhDOncólogo Médico.Director del Programa de Cáncer de Mama del Hospital Universitario Vall d´Hebron, Barcelona, España.

Dra. María Teresa Coutinho.Oncólogo Médico.Fundación BADAN.

Dr. Jesús Matías VelásquezOncólogo Médico.Instituto de Hemato-Oncología de la Universidad Central de Venezuela.

Dr. Sunil Daryanani, MSc.Oncología Médica.Hospital de Clínicas Caracas, Caracas, Venezuela.

CUIDADOS PALIATIVOS

Dra. Patricia Bonilla. (AUTOR)Médico Anestesiólogo especialista en Medicina Paliativa y Medicina del Do-lor.Jefe de Servicio de Cuidado Paliativo del Instituto Oncológico Dr. Luis Razetti, Caracas.

Directora del Postgrado de Medicina Paliativa.Ex-Presidente de la Sociedad Venezolana de Medicina Paliativa.

AVOCACÍA

María Pérez Rancel, PhD.Profesora Titular Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela.

REVISORES BIBLIOGRÁFICOS

Dra. Daniela Gonsalves PierettiFundación Venezolana para la Educación e Investigación contra el Cáncer de Mama (FUVEICAM).

Rony Maksoud Sleiman, MscFundación Venezolana para la Educación e Investigación contra el Cáncer de Mama (FUVEICAM).

Daniel Rodríguez-Zamero.Fundación Venezolana para la Educación e Investigación contra el Cáncer de Mama (FUVEICAM).

GUIA para el CÁNCER de MAMA en VENEZUELA

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Caracas, 2015

F U V E I C A MINVES

FUNDACIÓN VENEZOLANA DE EDUCACIÓN E INVESTIGACIÓN CONTRA EL CÁNCER DE MAMA

Las guías para el cáncer de mama, en los países con alto nivel de recursos, se han desarrollado con el fin de promover el acceso equitativo y de ca-lidad al diagnóstico y tratamiento de aquellas mujeres que padecen esta

enfermedad. En el caso de los países de bajo y mediano ingreso, como Vene-zuela, su aplicación puede tener un costo prohibitivo o no estar disponible, lo que hace indudable la necesidad de generar directrices propias, basadas en la evidencia científica, que cumplan con estándares internacionales y sean aplicables de manera racional a los recursos existentes en el país. La Organización Mundial de la Salud, en 2013, avala el Plan de Acción para las Enfermedades No Comunicables.1 Este plan establece que dentro de las prioridades iniciales de los Programas Nacionales de Control del Cáncer, par-ticularmente de los países en desarrollo, deben estar la elaboración, imple-mentación y monitoreo de normas basadas en la evidencia, que sean cos-to-efectivas. Por ello, la Guía para el Cáncer de Mama en Venezuela surge como una iniciativa para el mejoramiento de la calidad de vida de los pacien-tes afectados con cáncer de mama, a través de la planificación, desarrollo, diseminación e implementación de un instrumento basado en la evidencia y en la práctica clínica venezolana. La presente guía consiste en una revisión sistemática exhaustiva de la evi-dencia científica en cáncer de mama; la evaluación crítica y resumen de dicha evidencia, con la posterior recopilación y síntesis de las sugerencias acorda-das por el consenso de los revisores internos y externos, lo cual da como resultado la redacción del documento final. Este proceso se dividió en las siguientes fases:

FASE 1: Planificación del proyecto: • Elaboración de las pautas de realización del documento.• Definición de los temas. • Determinación de las preguntas de investigación • Delimitación del objetivo de investigación. FASE 2: Revisión sistemática de la bibliografía. Identificación y revisión de las guías existentes. Colección y evaluación. FASE 3: Síntesis de la evidencia. Clasificación de acuerdo con los niveles de evidencia según Sackett (Versión 1: Revisión de la bibliografía).FASE 4: Envío a los revisores para proporcionar su retroalimentación. Fecha tope de revisión: diciembre 2014.FASE 5: Recopilación y análisis de las recomendaciones basadas en las obser-vaciones de los revisores, enmarcados en la normativa nacional y la disponi-bilidad de recursos. FASE 6: Envío del borrador de recomendaciones a los revisores (Versión 2:

PREAMBULO`

Guía preliminar) para proporcionar su retroalimentación (Versión 3: Guía fi-nal). FASE 7: Redacción del documento final.

REFERENCIA1. World Health Organization 2013-2020. Global Action for the Prevention and Control of Non-communicable Diseases. Geneva, Switzerland: WHO; 2013: 1-103.

GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA

PRÓLOGO

Es para mí una grata tarea la de aceptar la amable invitación de la Dra. María Eugenia Aponte-Rueda de prologar las “Guías para el Cáncer de Mama en Venezuela”, desarrolladas por la Dirección de Educación de la

Sociedad Anticancerosa de Venezuela y de la Fundación Venezolana para la Educación e Investigación contra el Cáncer de Mama (FUVEICAM).

A fin de optimizar la calidad de la atención medica es que se recomienda el desarrollo de Guías, Recomendaciones o Normativas en la práctica clínica. Usualmente estas pueden ser producidas por entidades académicas o cientí-ficas del ámbito privado como así también por organismos gubernamentales.Es importante diferenciar lo que son las guías o recomendaciones propuestas por sociedades científicas de lo que se debe entender por guías sobre una patología determinada para un país.

Las primeras son realizadas por médicos, siguiendo la evidencia científica y proponiendo los procedimientos diagnósticos o terapéuticos que son consi-derados óptimos en una enfermedad determinada. Es una herramienta para promover la buena práctica clínica. En cambio, cuando son recomendacio-nes a aplicar por todos los participantes del equipo de salud a nivel país, tienen una estructura, evaluación, metodología y desarrollo diferentes. De-ben considerar la organización del sistema de salud, considerar los recursos existentes, tener objetivos definidos, y podrán según el caso, contar con la participación de economistas de la salud, terceros pagadores, organizaciones de pacientes, abogados y otros representantes gubernamentales y de la so-ciedad civil.

Este tipo de guía nacional es una estrategia de política pública para proveer la mejor atención posible, a toda la población, minimizando las brechas al acceso a la salud y proveyendo un plan estratégico adaptado a los recursos existentes y al sistema de salud de un país dado. Debe favorecer, mejorar y promover el mejor acceso en condiciones igualitarias y evitando no solo la falta o limitación de asistencia médica adecuada sino también los excesos diagnósticos y terapéuticos. La problemática actual de muchos países, tanto ricos como pobres no es solamente la carencia de asistencia sino también la existencia de prácticas de sobre diagnostico y sobre tratamiento que en mu-chas ocasiones coexisten simultáneamente en el mismo país.

GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA

En el caso del cáncer estas guías deben integrar una estrategia general den-tro de un Plan Nacional de Cáncer, herramienta básica para la lucha contra el cáncer a nivel mundial.

Este esfuerzo de la Sociedad Anticancerosa de Venezuela y de la Fundación Venezolana para la Educación e Investigación contra el Cáncer de Mama (FU-VEICAM) bajo el inagotable entusiasmo, capacidad y dedicación de la Dra. María Eugenia Aponte-Rueda deben ser estimulados y apoyados sin reta-ceos. Son también un ejemplo a seguir en otros países hermanos de nuestra América Latina.

Dr. Eduardo CazapPresidente de la Sociedad Latinoamericana y del Caribe de Oncología Médica (SLACOM)Ex Presidente de la Unión Internacional contra el Cáncer (UICC)Miembro del Consejo Ejecutivo del Instituto Nacional del Cáncer de Argenti-na (INC).

CONTENIDO

I. EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA. TENDENCIAS Y SITUACIÓN ACTUAL II. EVALUACIÓN POR IMÁGENES DE LA MAMA Y DE LA AXILA A. MAMOGRAFÍA B. ULTRASONIDO MAMARIO (US) C. RESONANCIA MAGNÉTICA DE MAMAS (RMM) D. ESTUDIOS DE EXTENSIÓN

III. ANATOMÍA PATOLÓGICA • BIOPSIA PERCUTÁNEA CONTRA BIOPSIA QUIRÚRGICA • TIPOS DE BIOPSIA PERCUTÁNEA • BIOPSIA DE ADENOPATÍAS AXILARES • REPORTE DE LA BIOPSIA • REPORTE DE LA BIOPSIA POSNEOADYUVANCIA • TIPOS INTRÍNSECOS DE CÁNCER DE MAMA. DEFINICIÓN INMUNOHISTOQUÍMICA Y MOLECULAR • FIRMAS GENÉTICAS

IV. CARCINOMA IN SITU • ENFOQUE TERAPÉUTICO LOCORREGIONAL • MÁRGENES Y OTROS FACTORES DE RECIDIVA • TRATAMIENTO DE LA AXILA-BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA (BCG) • CARCINOMA DUCTAL IN SITU Y TERAPIA SISTÉMICA

V. CARCINOMA INVASOR • ENFOQUE TERAPÉUTICO LOCORREGIONAL A. CIRUGÍA PRESERVADORA MÁS RADIOTERAPIA B. CIRUGÍA PRESERVADORA SIN RADIOTERAPIA C. CIRUGÍA PRESERVADORA. ASPECTOS TÉCNICOS: • CIRUGÍA DE LAS LESIONES NO PALPABLES • CIRUGÍA ONCOPLÁSTICA D. MASTECTOMÍA. INDICACIONES E. TRATAMIENTO DE LA AXILA - BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA (BGC)

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VI. RECONSTRUCCION MAMARIA • RECONSTRUCCIÓN INMEDIATA CONTRA RECONSTRUCCIÓN TARDÍA • TIPOS DE RECONSTRUCCIÓN: IMPLANTES O TEJIDOS AUTÓLOGOS • RADIOTERAPIA Y RECONSTRUCCIÓN MAMARIA • RETRASO DEL TRATAMIENTO ADYUVANTE • MASTECTOMÍA PRESERVADORA DE PIEL O PEZÓN

VII. RADIOTERAPIA PARA EL CARCINOMA INVASOR DE LA MAMA A. RADIOTERAPIA POSCIRUGÍA PRESERVADORA • DOSIS Y FRACCIONAMIENTO • HIPOFRACCIONAMIENTO • RADIOTERAPIA PARCIAL ACELERADA • RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA (IORT) B. RADIOTERAPIA POSMASTECTOMÍA C. RADIOTERAPIA DE LAS CADENAS GANGLIONARES • RADIOTERAPIA DE LA AXILA • RADIOTERAPIA DE LA CADENA MAMARIA INTERNA D. RADIOTERAPIA EN PACIENTES INOPERABLES E. RADIOTERAPIA PALIATIVA

VIII. TRATAMIENTO SISTÉMICO NEOADYUVANTE Y ADYUVANTE • TRATAMIENTO SISTÉMICO NEOADYUVANTE • TERAPIA CITOTÓXICA • TERAPIA ANTI-HER2 • TERAPIA ENDOCRINA • TRATAMIENTO SISTÉMICO ADYUVANTE • TERAPIA CITOTÓXICA • TERAPIA ANTI-HER2 • TERAPIA ENDOCRINA

IX. CÁNCER DE MAMA METÁSTASICO • DIAGNÓSTICO. ESTADIFICACIÓN • DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO: BIOPSIA DE LAS METÁSTASIS • TRATAMIENTO SISTÉMICO DE LA ENFERMEDAD METÁSTASICA • TERAPIA ENDOCRINA

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• TERAPIA ANTI-HER2 • TERAPIA CITOTÓXICA • AGENTES MODIFICADORES DEL HUESO • TERAPIA ANTIANGIOGÉNICA • TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA LOCORREGIONAL • TRATAMIENTO QUIRÚRGICO PRIMARIO DE LAS PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO • TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA LOCALIZADA

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116X. CUIDADOS PALIATIVOS EN CÁNCER DE MAMA

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I. EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA

TENDENCIAS Y SITUACIÓN ACTUAL

Incidencia

El cáncer de mama es la neoplasia más común entre las mujeres en el mundo, tanto en los países de ingresos altos como en los países de ingresos medianos y bajos. Corresponde a casi un 25 % de los cánceres

diagnosticados en mujeres para 2012, es decir, 1.7 millones de nuevos casos.1 De los casi 3.5 millones de mujeres que mueren por cáncer anualmente, 522 000 mueren por cáncer de mama, es la primera causa de mortalidad a nivel mundial en mujeres y la causa más frecuente de mortalidad por cáncer en mujeres en los países de ingresos bajos y medios, con 324 000 muertes, lo que representa el 14.3 % del total de casos.2

El cáncer de mama se ha convertido en un problema urgente de salud pública para los países en vías de desarrollo, sin que Venezuela escape de esta realidad: 1 de cada 5 muertes en mujeres corresponde a cáncer y 1 de cada 5 muertes corresponde a cáncer de mama.

En Venezuela, el cáncer de mama es la principal causa de incidencia por cán-cer en mujeres (Figura 1), corresponde al 16.38 % del total de nuevos casos de cáncer en mujeres para 2010. En el período de 1990-2010 se produjeron 58 093 casos, solo 558 casos en hombres (1 %). La incidencia de cáncer de mama aumentó de 1560 casos en 1990 a 4 073 casos en 2010, con un incre-mento anual de casi 5 %. La tasa de incidencia de cáncer de mama aumentó de 23.53 por cada 100 000 mujeres a 29.68 por cada 100 000 mujeres (Fi-gura 2). La tasa ajustada por edad para mujeres de todas las edades ha ido aumentando, desde 1990 hasta 2010, de manera continua con un cambio de incremento promedio anual de 1.24 %, en contraste con el 3.1 % de in-cremento de la tasa de incidencia en los países de ingresos medios y bajos.3 La tasa ajustada por edad en Venezuela es alrededor de 30 por 100 000 en contraste con la tasa ajustada por edad para Latinoamérica y el Caribe, que es de 47.2 por 100 000, lo que ubica a Venezuela como un país de incidencia intermedia.2

La incidencia para mujeres entre 20 a 34 años ha mostrado estabilidad en el tiempo; sin embargo, a partir de los 35 años hasta los 60 se evidencia un crecimiento en las curvas, el ascenso es más pronunciado en el grupo etario de 50 a 55 años. A partir de esta edad se aprecia un comportamiento bifásico, caracterizado por un descenso de la incidencia entre los 60 a 69 años, luego un ascenso entre 70 y 74 años, para terminar descendiendo en los casos de mayores de 75 años (Figura 3). En Venezuela, el 41.37 % del total de nue-vos casos de cáncer de mama ocurre en mujeres en edad reproductiva (15

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a 49 años). El grupo más significativamente afectado es el de 40 a 59 años (57.45 %). El grupo de mujeres menores de 40 años corresponde al 13.11 % y para las mayores de 60 años es 29.44 %.

De los 23 estados del país, la región norte-costera, con mayor densidad po-blacional, reporta mayor número de nuevos casos. Los estados periféricos a la capital del país (Distrito Capital), Aragua, Carabobo, Miranda y Vargas, se ubican por encima del promedio nacional, al igual que el estado insular Nue-va Esparta (Figura 4).

Para 2014 la estimación puntual del número de nuevos casos será 4 880 y el intervalo de confianza al 95 % presenta un valor inferior de 4 835 casos y uno superior de 4 925 (Figura 5). En cuanto a la tasa de incidencia, el valor pun-tual estimado por el modelo para 2014 es 32.40 por cada 100 000 mujeres; esta tasa puede oscilar en el intervalo (32.1, 32.7) a un nivel de confianza de 95 % (Figura 6).

Mortalidad Entre 1990 y 2010 en Venezuela se produjeron 23 847 muertes, 215 muer-tes de hombres (1 %). En total representa 1 de cada 6 muertes por cáncer en mujeres, esto lo ubica como la principal causa de mortalidad en el país, correspondiendo alrededor del 16.53 % del total de las muertes por cáncer en mujeres en Venezuela (Tabla 1).

La tasa de mortalidad estandarizada por edad para Latinoamérica y el Caribe es de 13 por 100 0002 y la venezolana, de 12.51 por 100 000. La tasa estanda-rizada por edad en Venezuela ha ido en aumento, cerca de un cuarto desde 1990 hasta 2010, con un incremento porcentual de 25.10 % (Figura 7).

El porcentaje de muertes en mujeres menores de 40 años corresponde al 8.25 % y en el grupo de mayor de 60 años es de 45.25 %; el principal grupo etáreo se encuentra entre 40 a 59 años, correspondiendo al 46.5 %. El au-mento de la mortalidad ha sido mayor para las mujeres de más de 75 años, evidenciándose un aumento en todas las tasas a excepción del grupos entre 20 a 25 años y de 30 a 39 años (Figura 8).

Tal y como ocurre con la incidencia, la mortalidad en el país reporta un ma-yor número de casos en la región norte-costera, los estados periféricos a la capital del país (Distrito Capital), Aragua, Carabobo, Miranda y Vargas, se ubi-can por encima del promedio nacional, al igual que el estado insular Nueva Esparta (Figura 9).

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Para 2014 se estima que el número de muertes por cáncer de mama en mu-jeres será 2 071 y el intervalo de confianza al 95 % será (2 014, 2 128). Se es-tima que la tasa ajustada por edad sea de 13.75 por cada 100 000 mujeres y el intervalo de confianza para este pronóstico indica que la tasa puede oscilar entre 13.37 a 14.13, con un nivel de confianza de 95 % (Figura 5).

REFERENCIAS1. Jemal A, Vineis P, Bray F, Torre L, Forman D (Eds). The Cancer Atlas. Second Ed. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2014. 2. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012 [en línea]: Lyon, Francia: International Agency for Research on Cancer. Disponible en http//globocan.iarc.fr [consultado el 10 Dic 2014].3. Forouzanfar MH, Foreman KJ, Delossantos AM et al. Breast and cervical cancer in 187 coun-tries between 1980 and 2010: a systematic analysis. Lancet 2011;378:1461-1484.

AGRADECIMIENTO:El realización y ejecución del estudio estadístico del presente capítulo fue auspiciada por NOLVER.

FIGURA 1. TENDENCIA EN LA INCIDENCIA DE LAS PRINCIPALES LOCALIZACIONESDE CÁNCER. TASAS ESTANDARIZADAS. MUJERES. VENEZUELA 1990-2010

FIGURA 2. TASAS DE INCIDENCIA Y MORTALIDAD PARA LAS CINCO PRIMERAS LOCALIZACIONES DE CÁNCER EN MUJERES VENEZOLANAS

Fuente: MPPS Registro Central de Cáncer, Venezuela 2014

Fuente: MPPS Registro Central de Cáncer, Venezuela 2014

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Fuente: MPPS Registro Central de Cáncer, Venezuela 2014

Fuente: MPPS Registro Central de Cáncer, Venezuela 2014

FIGURA 3. TENDENCIA DE LAS TASAS DE INCIDENCIA DE CÁNCER DE MAMA POR EDAD. VENEZUELA 1990-2010

FIGURA 4. TASAS PROMEDIO DE INCIDENCIA CÁNCER DE MAMA POR ENTIDAD FEDERAL. MUJERES. VENEZUELA 2000-2010

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Fuente: MPPS Registro Central de Cáncer, Venezuela 2014

Fuente: MPPS Registro Central de Cáncer, Venezuela 2014

FIGURA 5. CASOS Y MUERTES ESTIMADAS DE CÁNCER DE MAMA. MUJERES. VENEZUELA 2011-2014

FIGURA 6. MAPAS DE TASAS DE INCIDENCIA ESTIMADA DE CÁNCER DE MAMA EN MUJERES. VENEZUELA 2010-2014

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Fuente: MPPS Registro Central de Cáncer, Venezuela 2014

FIGURA 7. TENDENCIA DE LA MORTALIDAD DE LAS PRINCIPALES LOCALIZACIONES DE CÁNCER. TASAS ESTANDARIZADAS. MUJERES. VENEZUELA 1990-2010

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Fuente: MPPS Registro Central de Cáncer, Venezuela 2014

Fuente: MPPS Registro Central de Cáncer, Venezuela 2014

Fuente: MPPS Registro Central de Cáncer, Venezuela 2014

FIGURA 9. TASAS PROMEDIO DE MORTALIDAD CÁNCER DE MAMA POR ENTIDAD FEDERAL. MUJERES. VENEZUELA 2000-2010

FIGURA 7. TENDENCIA DE LA MORTALIDAD DE LAS PRINCIPALES LOCALIZACIONES DE CÁNCER. TASAS ESTANDARIZADAS. MUJERES. VENEZUELA 1990-2010

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FIGURA 10. MAPAS DE TASAS DE MORTALIDAD ESTIMADA DE CÁNCER DE MAMA EN MUJERES. VENEZUELA 2011-2014

Fuente: MPPS Registro Central de Cáncer, Venezuela 2014

2010

2014

GRA

FICO

S`

II. EVALUACIÓN POR IMÁGENES DE LA MAMA Y DE LAAXILA

A. MAMOGRAFÍA MAMOGRAFÍA COMO MÉTODO DE PESQUISA

TABLA 1. REDUCCIÓN DE MORTALIDAD POR CÁNCER DE MAMA

Siete ensayos clínicos llevados a cabo en Norteamérica y en Europa (en or-den cronológico: Health Insurance Plan o estudio HIP (Nueva York, 1963);1 estudio de Malmö (Malmö, Suecia, 1976);2 estudio de dos condados (Koppar-berg, 1977 y Östergotland, Suecia, 1978);3 estudio de Edimburgo (Edimburgo, Escocia, 1978);4 estudio de Estocolmo (Estocolmo, Suecia 1981);5 estudio de Gotemburgo (Göteborg, Suecia, 1982)6 y el UK age trial)7 así como varias revi-siones sistemáticas y metaanálisis, han reportado la utilidad de la tamización organizada con mamografía en la reducción del riesgo relativo a morir por cáncer de mama8-11 (Tabla 1). La reducción de la mortalidad ha sido alrededor del 20 % al 30 %5 y hasta la fecha únicamente el estudio canadiense no ha demostrado reducción en la mortalidad.12

A pesar de la similitud en las estimaciones del riesgo relativo y en el porcen-taje de reducción de la mortalidad, la reducción absoluta difiere ampliamente entre las revisiones,8-11 ya que las estimaciones del beneficio absoluto se ba-san en situaciones incomparables, al utilizar diferentes grupos etáreos, perío-dos de detección y de seguimiento así como al incluir el número de mujeres invitadas para el cribado y no el número de mujeres en realidad sometidas a

FUERZA DE TRABAJO DE LOS ESTADOS UNIDOS,2009 (US TASK FORCE)8

MUJERES ENTRE 50-59 AÑOSMUJERES ENTRE 60-69 AÑOSREVISIÓN COCHRANE, 20119

METAANÁLISIS DE 9 ESTUDIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS PANEL BRITÁNICO INDEPENDIENTE, 2012 (INDEPENDENT UK PANEL)10

METAANANÁLISIS DE 12 AÑOSEUROCARE, 201211

ESTUDIOS DE MORTALIDAD/INCIDENCIACASOS –CONTROL

0.86 (0.75-0.99)0.68 (0.54-0.87)

0.81 (0.74-0.87)

0.80 (0.73-0.89)

0.62 (0.56-0.69)0.52 (0.42-0.65)

1432

15

20

3848

REVISIÓN REDUCCIÓN DE LA MORTALIDAD (%) IC RR 95 %

este. Al estandarizar todas las estimaciones de las revisiones anteriormente citadas a un escenario común, es decir, la misma exposición a la detección, una población objetivo similar y la misma duración del seguimiento, la mag-nitud de la diferencia entre los estudios se redujo de 20 veces aproximada-mente cuatro veces, con estimaciones ajustadas de una vida salvada por 64 de 257 mujeres sometidas al cribado mamográfico, en lugar del original una vida salvada por 111 de 2000 mujeres invitadas/cribadas.13

Los efectos adversos del cribado mamográfico, como las tasas de falsos positivos, el sobrediagnósti-co y el sobretratamiento, han sido objetos de continuo debate, contro-versia y recomendaciones conflicti-vas.14 Con respecto al aumento de los hallazgos falsos positivos, el re-llamado durante el cribado (10 % de las pacientes)15 resulta, en la mayo-ría de los casos, de realizar proyec-ciones mamográficas adicionales o ultrasonido mamario, y solo en un pequeño porcentaje de casos es ne-cesaria la biopsia para el diagnósti-co,16 sin que esto produzca daño psi-cológico en la paciente o disminuya su voluntad de participar en futuros cribados, según el estudio de Toste-son y colaboradores.17 Con respec-to al sobrediagnóstico, todo cán-cer detectado es histológicamente maligno, por lo cual, estrictamente hablando, no habría sobrediagnós-tico, lo que sí se desconoce es su capacidad de progresar o no, de tal manera que todos son tratados por igual y se estima un 10 % de sobre-tratamiento.8,18 En Venezuela no se ha realizado ningún ensayo clínico sobre el uso de la mamografía como método de cribado y no hay datos disponibles sobre las mujeres que se someten al estudio a través del

sistema público o del sistema pri-vado de salud; aunque están cifras son inferiores a la cobertura del 70 % recomendado por la Organiza-ción Mundial de la Salud19 y no exis-te una normativa para el control de calidad de la prueba. Además, hasta el momento no existe evidencia na-cional, regional o local de que una estrategia diferente de la mamogra-fía sea efectiva o eficaz mediante su aplicación aislada como método de tamización en la reducción de la mortalidad por cáncer de mama. Tampoco hay evidencia de una es-trategia de tamización organizada para cáncer de mama que satisfaga todas las exigencias y requerimien-tos de un programa aplicable a la realidad venezolana, por lo que se recomienda el diseño y desarrollo de áreas demostrativas de un pro-grama piloto de tamización organi-zada en aquellas zonas geográficas con mayor carga de la enfermedad (región norte-costera).

POBLACIÓN A LA QUE DEBE IR DIRIGIDA LA PESQUISA Uno de los principales puntos de controversia en el cribado mamográfico es la edad de inicio de los programas de tamización y si se debe recomendar a mujeres menores de 50 años. Se argumenta que la reducción relativa de la mortalidad por cáncer de mama para este grupo de edad es menor si se compara con las mujeres de más de 50 años, así como también es menor la eficacia debido a la densidad de la mama en mujeres jóvenes.20,21

Una de las razones para la limitada sensibilidad de la mama densa es el ¨rui-do estructural¨, creado por la superposición del tejido mamario normal, lo cual hace que al radiólogo le resulte más difícil apreciar una imagen sugestiva de cáncer, ya que esta puede quedar oculta por el tejido mamario normal. Algunos estudios publicados demuestran que la sensibilidad de la mamogra-fía en mamas extremadamente densas es de 30 % comparada con el 80 % en mamas con poco tejido denso,22 sabiendo que el promedio de sensibilidad general de la mamografía es de aproximadamente 70 %.23

Sin embargo, en la actualidad, la madurez del seguimiento de los ensayos aleatorios indica una inequívoca reducción de la mortalidad de 17 % a 26  % por cáncer de mama en mujeres entre 40 y 49 años.7,24,25 El uso creciente de la mamografía digital ha mejorado significativamente la sensibilidad en mamas densas;23 además, las opciones imagenológicas complementarias (to-mosíntesis, entre otras) han ido en aumento,26-32 por lo que no hay ninguna razón en particular para excluir a este grupo de un programa de cribado. La guía de práctica clínica de la Asociación Norteamericana de Cáncer33 y la del Colegio Americano de Radiología34 recomiendan el examen con mamografía a partir de los 40 años de edad.

En cuanto a la fecha de culminación de la tamización, ambas asociaciones, además de la Sociedad Americana de Geriatría, recomiendan que la mujer siga siendo tamizada con mamografía si posee un buen estado de salud, con adecuada expectativa de vida y puede ser candidata a tratamiento,33-35 pero hasta la fecha no existen estudios de cribado mamográfico en mujeres ma-yores de 75 años.36

Con respecto a la periodicidad del examen también hay discrepancia. En ausencia de información, la preponderancia de la evidencia sugiere que en la mayoría de los países se ofrece un programa de pesquisa de cáncer de mama con la realización de mamografías cada dos años en mujeres entre 50 a 65 años, y anual para mujeres menores de 49 años,37 ya que el tiempo de progresión medio desde la pesquisa sin lesión detectable a la progresión con cáncer es menor en mujeres jóvenes.3,7

La evidencia científica anteriormente expuesta se debe tomar en cuenta como uno de los requerimientos para ofrecer la mamografía como método de pesquisa, pero además se debe considerar la tasa de incidencia por edad, la longevidad y los recursos disponibles en el país,37 para determinar tanto la edad del inicio como la edad hasta la cual se debe ofrecer el tamizaje así como también la periodicidad. En Venezuela, país de ingreso alto según el Banco Mundial,38 se recomienda la mamografía anual a partir de los 35 años sin fecha de culminación, sobre la base de la incidencia, ya que el 48.08 % de los casos de cáncer de mama ocurre en mujeres menores de 49 años,39 en un país que además posee una estructura poblacional joven (la edad promedio de la mujer es 29 años),40 pero hasta ahora no se ha evaluado en ningún estu-dio el costo-efectividad de la pesquisa en cada grupo etáreo.

INDICACIONES DE LA MAMOGRAFÍA DE PESQUISARECOMENDACIONES Se recomienda implementar en el territorio nacional, a través de los diferen-tes niveles de atención, una estrategia organizada de detección precoz, ba-sada en la educación, la concientización y el combate de los prejuicios sobre el cuidado de las mamas. La estrategia se debe acompañar de la pesquisa or-ganizada o de oportunidad mediante mamografía y examen clínico, diseñada de la siguiente manera:1. Anualmente en mujeres asintomáticas mayores de 35 años sin factores de riesgo. No debe establecerse un límite superior de edad, por lo que la mamo-grafía se debe considerar durante tanto tiempo como la mujer se encuentre en buena condición física.2. Anualmente en mujeres menores de 35 años con factores de riesgo:• Mujeres con mutación BRCA comprobada, comenzando a los 25 años.• Mujeres sin mutación comprobada pero con familiar de primer grado con mutación BRCA, comenzando a los 25 años. En Venezuela, las pruebas genéticas de BRCA o de otras mutaciones que pre-disponen al cáncer de mama no se encuentran disponibles ampliamente (no se realizan en el país) y tienen un costo prohibitivo para la mayor parte de la población. Por tanto, se consideran factores asociados con la historia familiar que incrementan la posibilidad de mutación BRCA, dentro de los que se inclu-yen: diagnóstico de cáncer de mama antes de los 50 años, cáncer de mama bilateral, presencia de cáncer de mama en uno o más familiares masculinos, múltiples casos de cáncer de mama en la familia y uno o más miembros de la familia con dos tipos primarios de cáncer relacionados con BRCA.41

• Mujeres con historia de radioterapia en el tórax, recibida en-tre los 10 y 30 años, comenzando ocho años después de la ra-dioterapia, pero no antes de los 25 años.• Mujeres con diagnóstico anatomopatólogico de neoplasia lo-bular, hiperplasia ductal atípica, carcinoma ductal in situ, carci-noma ductal infiltrante o cáncer de ovario, a partir del momen-to del diagnóstico, independientemente de la edad.

Esta recomendación se debe complementar con un oportuno sistema de referencia para la confirmación diagnóstica (mamo-grafía diagnóstica, ecografía diagnóstica y biopsias) así como un sistema estandarizado de registro, por lo que se recomienda utilizar la clasificación BIRADS en el reporte. En este sistema la lesión se clasifica de una a seis categorías y se proveen guías de acción a ser tomadas.42

El uso de equipos de una calidad inferior a la óptima por parte de profesionales no formados ni especializados adecuadamente invalida los beneficios principales del cribado, lo cual da lugar a unos servicios de mamografía de escasa rentabilidad y eficacia; por tanto, opinamos que es preciso adoptar medidas positivas encaminadas a acabar con esta práctica. La mamografía debe ser realizada por un técnico con entrenamiento certificado y la lectura debe estar a cargo de un especialista en imágenes, cer-tificado con entrenamiento en mamografía. La planificación de un programa nacional debe ir más allá de cubrir la necesidad de unidades de mamografía, se necesita diseñar un instrumento de auditoría de las mismas y del per-sonal, así como el desarrollo de un organigrama diagnóstico y terapéutico que permita la atención adecuada y oportuna de la paciente.

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II. EVALUACIÓN POR IMÁGENES DE LA MAMA Y DE LA AXILAB. ULTRASONIDO MAMARIO (US)INDICACIONES DEL ULTRASONIDORECOMENDACIONES

1. Método de pesquisa mamaria: no se han reportado estudios clínicos o revisión sistemática del uso del ultrasonido mamario como método único de pesquisa mamaria. Los argumentos contra el uso del ultrasonido como mo-dalidad única de cribado mamario son su reproducibilidad, la alta tasa de falsos positivos, bajo valor predictivo positivo para la biopsia, la incapacidad para detectar la mayoría de los casos de carcinoma ductal in situ, la depen-dencia del operador y la falta de control de calidad.1-5

2. Método complementario de lesiones evidenciadas por mamografía o reso-nancia magnética de mamas (RMM).6-8 3. Método de complemento de la mamografía para mamas densas.1,9 Según una revisión sistemática de la bibliografíaa publicada en 2009,10 el ultrasoni-do mamario alcanza una tasa de detección de 2.8 a 4.6 cánceres por 1000 mujeres pesquisadas con mamas tipo 2 a 4 de acuerdo con la clasificación del Colegio Americano de Radiólogos. De igual manera, el ultrasonido puede uti-lizarse como complemento de la mamografía en mujeres de alto riesgo con mamas densas (protocolo 6666 de la Red Imagenológica del Colegio Ameri-cano de Radiología-ACRIN-),11 en las que no es posible realizar resonancia de mamas.12,13

4. Evaluación y caracterización de masas palpables y otros signos mamarios relacionados. Evaluación de la mama en pacientes menores de 35 años, mu-jeres embarazadas o lactantes. 5. Guía para la toma de biopsia y otros procedimientos intervencionistas.6. Planificación del tratamiento de radioterapia.7. Identificación y caracterización de adenopatías axilares, ya que constituye el método de mayor precisión (Tabla 1) y una guía para la toma de biopsia.14-19

En el metaanálisis de Houssami y colaboradores,15 de los 31 estudios revisa-dos, proporcionaron datos de 2874 biopsia por punción guiadas por eco en 6 166 pacientes, con una sensibilidad del 79,6 % (intervalo de confianza del 95 % [IC]: 74,1-84,2), especificidad del 98,3 % (IC 95 %: 97,2-99,0), VPP del 97,1 % (IC 95 %: 95,2-98,3). La sensibilidad de la biopsia por punción aumen-tó con el incremento en la sensibilidad del ultrasonido y fue mayor en el caso de adenopatías con criterio de sospecha.

Sensibilidad y especificidad de las imágenes en el estadiaje axilar

SENSIBILIDAD ( %) ESPECIFICIDAD ( %)

PET-CT: tomografía con emisión de positrones con tomografía computarizada

MAMOGRAFÍA 14

ULTRASONIDO AXILAR 15

RESONANCIA MAGNÉTICA 18

PET-CT 18,19

21

79.6

88

96

99.5

98.3

73

56

El ultrasonido se debe correlacionar con la clínica y la mamografía de la pa-ciente. Si el ultrasonido se ha realizado previamente, es apropiado comparar con el estudio anterior. Las características ecosonográficas de las masas se deben categorizar de acuerdo con la clasificación BIRADS® ultrasonográfica20 (sistema de datos y reporte de imágenes de la mama, por sus siglas en inglés).

TABLA 1.

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II. EVALUACIÓN POR IMÁGENES DE LA MAMA Y DE LA AXILAC. RESONANCIA MAGNÉTICA DE MAMAS (RMM) En Venezuela, el acceso a la resonancia magnética de mamas (RMM) está limitado a grandes centro urbanos, solo un centro en el país es público. Las máquinas requieren de especificaciones técnicas muy precisas y el procedi-miento debe ser realizado por un equipo especializado, que incluye un radió-logo entrenado en la técnica y con experiencia en imágenes de la mama, por lo que el uso de la RMM debe cumplir con indicaciones precisas, resumidas a continuación. La RMM no puede suplantar a la mamografía en la pesquisa o el ultrasonido en el diagnóstico; de igual forma, no se debe emplear en lugar de la biopsia de una lesión clínica o imagenológicamente sospechosa.

INDICACIONES DE LA RESONANCIA DE MAMAS

RECOMENDACIONES

1. Método de pesquisa mamaria:• Pacientes con mutación probada en BRCA1, BRCA2, TP53 o PTEN, o no pro-bada con historia familiar o riesgo personal mayor a 20 % o 25 % de acuerdo con los modelos de riesgo: la resonancia magnética se puede utilizar junto con la mamografía, para la pesquisa de pacientes de alto riesgo de 30 a 69 años.1-5 No existen estudios que demuestren que la mamografía de cribado reduce la mortalidad por cáncer de mama en mujeres de alto riesgo, siendo la sensibilidad de la RMM más del doble que la de la mamografía sola, oscila entre 71 % a 100 %.6-11

• Pacientes que hayan recibido tratamiento con radioterapia en tórax entre los 10 a 30 años (ejemplo, por enfermedad de Hodgkin).• Hay insuficiente evidencia para recomendar su uso de rutina en lesiones de riesgo, tales como: carcinoma lobular in situ (LCIS), hiperplasia ductal atípi-ca o hiperplasia lobulillar atípica así como también en pacientes con mamas densas y en pacientes con historia personal de cáncer de mama, que incluye el carcinoma ductal in situ.1,4,5

• De igual manera, la resonancia magnética no se recomienda como méto-do de pesquisa de la mama contralateral. Una revisión sistemática y un me-taanálisis de 22 estudios reveló un valor predictivo positivo de 47.9 % y una sensibilidad de 0.92; sin embargo, no se pudo distinguir con confianza entre los hallazgos benignos y malignos, lo que conlleva a la realización de más estudios adicionales.12

2. Extensión de la enfermedad:• La resonancia de mamas (RMM) es el método diagnóstico con más sensi-bilidad para detectar focos adicionales de enfermedad con una sensibilidad del 92 % y una especificidad del 89 %, con una tasa de falso positivo de más del 40 %.13 En el metaanálisis de Houssami y colaboradores,14 de 19 estudios, de aquellas pacientes en las que encuentran enfermedad adicional la cirugía se extendió en el 11.3 % de los casos y la cirugía preservadora se convirtió a mastectomía en el 8.1 % de los casos. En aquellas pacientes en las que no se comprobó por histología enfermedad adicional (falso positivo), igualmente se extendió la cirugía en el 5.5 % de los casos y se convirtió la cirugía preser-vadora a mastectomía en el 1.1 % de los casos. Hasta la fecha, el metaanálisis de 201415 tampoco traduce la consecuencia clínica de detectar focos adicio-nales de enfermedad, ya que no se evidencia mejora en la recurrencia local y supervivencia global de las pacientes en las que se haya realizado resonancia magnética preoperatoria. Bleicher y colaboradores,16 en una revisión retrospectiva de 577 (130 de los cuales tenían RMM preoperatoria), no demostraron diferencia alguna al mo-mento de evaluar la positividad de los márgenes, o en la tasa de conversión del tratamiento conservador a una posterior mastectomía, en el grupo al que no se le realizó resonancia magnética, por lo que no surge ningún beneficio claro en términos de una menor tasa de reexcisión o en una mayor tasa de éxito de la conservación de la mama, o una menor tasa de recurrencia local como resultado del uso rutinario de la RM de mama antes de la cirugía pre-servadora. Así, el estudio COMICE,17 estudio clínico aleatorizado en el que 816 pacientes fueron asignadas a RMM y 807 a no RMM, ha reportado que la adición de la RMM a la evaluación imagenológica preoperatoria de la pa-ciente no está asociada con una reducción estadísticamente significativa de la tasa de reintervención, con 153 pacientes (19 %) de reintervención para las pacientes en el grupo de RMM contra 156 (19 %) en el grupo de no RMM (OR 0.96, IC 95 %: 0.75-1.24).• La RMM permite una mejor evaluación de la extensión del carcinoma duc-tal in situ y el carcinoma lobulillar infiltrante18 que los métodos convencio-nales. Así, Kropcho y colaboradores19 evaluaron prospectivamente pacientes con diagnóstico de carcinoma ductal in situ con y sin resonancia magnética. En este estudio, se encontró que la correlación entre el tamaño tumoral y el tamaño reportado por la RM es significativamente mayor que con otros mé-todos, pero no se encontró diferencia significativa entre los grupos de análisis en la incidencia de la afectación de los márgenes (30 % RMM contra 24,7 % no RMM). De igual manera, para estos casos su uso debe estar limitado a radiólogos entrenados y con experiencia en RMM.20

• La RMM puede ser útil para definir la relación del tu-mor a la fascia, así como su extensión a los músculos pec-toral mayor, serrato anterior o músculos intercostales.21,22

• La RMM se puede utilizar para identificar y diferenciar la enfermedad residual en pacientes cuyo reporte anatomopatológico demuestra már-genes positivos, así como también recidiva de la cicatriz posquirúrgica o posradioterapia no determinada por otros métodos de imágenes.23,24 • Igualmente la RMM se puede utilizar antes, durante o después de la qui-mioterapia neoadyuvante para evaluar la respuesta al tratamiento (alta especificidad pero baja sensibilidad) y la extensión de la enfermedad resi-dual.25-27Según los resultados del metaanálisis de Marinovich y colabora-dores,27 la RMM tiene mayor precisión que la mamografía (p=0.02); solo una débil evidencia de mayor precisión que el examen físico (p=0.10) y ninguna diferencia al comparar su precisión con el ultrasonido (p=0.15).

3. Evaluación de hallazgos clínicos e imagenológicos• Debe considerarse en caso de adenopatía axilar histológica-mente positiva para adenocarcinoma sin identificación al exa-men físico, mamografía o ultrasonido del tumor primario.28,29

• En caso de discordancia entre la clínica y los hallazgos de la mamografía y el ultrasonido mamario, la RMM se puede indicar para resolver el problema con una sensibilidad del 100 % y al compararse con la mamografía, mayor especi-ficidad (91.7 % contra 80.7 %, p=0.029), mayor valor predictivo positivo (40 % contra 8.7 %, p=0.032) y mayor precisión (92.2 % contra 78.3 %, p=0.0052).30

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II. EVALUACIÓN POR IMÁGENES DE LA MAMA Y DE LA AXILA

D. ESTUDIOS DE EXTENSIÓN La necesidad de solicitar una batería de estudios de extensión debe hacerse de manera apropiada, basada en la evidencia y según la disponibilidad de recursos, ya que aumentan el costo para el paciente y el sistema de salud, de-moran el tratamiento y en muchos casos es el propio paciente quien la exige

o es la preferencia del médico hacia una evaluación más integral.

GAMMAGRAMA ÓSEO La Red Nacional Integral de Cáncer (NCCN, 2014),1 la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, 2010)2,3 y el Instituto Nacional para la Salud y la Ex-celencia Clínica (NICE, 2009)4,5 coinciden en que las pacientes en etapa tem-prana de cáncer de mama no necesitan la gammagrafía ósea. Las guías de ASCO6 recomiendan la no utilización de PET, TAC y gammagrafía ósea con ra-dionúclidos en la estadificación del cáncer de mama temprano con bajo ries-go de metástasis. La gammagrafía ósea se recomienda para las pacientes con ganglios positivos o aquellas con enfermedad en estadio III o IV.1-6 Además, la gammagrafía ósea se sugiere para indicaciones específicas, tales como: fosfa-tasa alcalina elevada y dolor óseo localizado. Varios estudios clínicos demues-tran el bajo rendimiento y la falta de utilidad del gammagrama óseo, como el estudio retrospectivo de Morris y colaboradores de 2009,7 el cual demuestra que la metástasis ósea no es común entre las pacientes con enfermedad en estadio temprano (42 de 266 pacientes, 15.8 %) y, por lo general, se presenta con síntomas, ya que menos del cinco por ciento de los casos son asintomáti-cas. Para las pacientes en estadios I-II con ganglios negativos, las tasas de de-tección de las metástasis óseas son muy bajas (0.2-1.09 %).8-11 Sin embargo, en pacientes con ganglios positivos o enfermedad en estadio III, las tasas de detección de metástasis óseas se han reportado hasta de un 16 %.11,12

ULTRASONIDO ABDOMINAL-TAC DE ABDOMEN En cuanto a la ecografía hepática, existe un consenso general de que esta imagen no es necesaria en pacientes con estadio temprano (estadio 0-I).1-5 Sin embargo, en la etapa III de la enfermedad, se recomienda la ecografía hepática2-5,13 (o TAC de abdomen o RMN de abdomen o pelvis) o cuando exis-tan síntomas específicos (síntomas abdominales, elevación de las pruebas de función hepática y fosfatasa alcalina elevada). Las metástasis hepáticas se reportan en solo una pequeña proporción de los pacientes de cáncer de mama en general (<1 % a 9 %), la mayoría de los cuales se encuentra en esta-do avanzado de la enfermedad.7,9,12

EXÁMENES DE LABORATORIO

TAC O RM CEREBRAL

RX DE TÓRAX-TAC DE TÓRAX

La tomografía computarizada o RM del cerebro para pacientes con síntomas del SNC sugestivos de metástasis cerebrales.2-5

Los exámenes de laboratorio, tales como hematología completa, ALT, fostasa alcalina, bilirrubina total, albúmina, calcio y LDH se recomiendan típicamente para pacientes con cáncer de mama en estadio I-IV.2-5

Se pueden necesitar otras investigaciones dependiendo del tipo de trata-miento previsto. En el caso del tratamiento con antraciclinas, se ha demos-trado que causa cardiomiopatía temprana y puede producir aparición tardía de disfunción ventricular después del tratamiento, lo cual puede conducir a daño miocárdico permanente y reserva funcional reducida.14 El trastuzumab también se ha asociado con cardiotoxicidad pero no en todas las pacientes que lo utilizan; por lo tanto, para la quimioterapia basada en antraciclinas o para la quimioterapia con trastuzumab (pacientes HER2 +), se recomienda el ecocardiograma como método de control de las pacientes antes de su ini-cio,15,16 o la ventriculografía radioisotópica (MUGA).17

Ambos estudios pueden detectar descensos objetivos en la función cardíaca en pacientes asintomáticos durante el curso de la quimioterapia.15-17 Con el ecocardiograma Doppler color se obtiene una mayor cantidad de informa-ción hemodinámica y cardíaca estructural con respecto a la ventriculografía radioisotópica o MUGA, incluye información sobre la función diastólica, cuya alteración puede predecir el desarrollo de Insuficiencia Cardíaca.18 Además, es un estudio no invasivo, de bajo costo, reproducible, que puede efectuarse en la cabecera del paciente y está disponible en nuestro país. El seguimiento

La metástasis pulmonar no es común (0.6 % a 0.93 %) en las pacientes con estadio temprano.12 Por lo tanto, la radiografía de tórax no suele ser reco-mendable para pacientes con estadio 0-I de la enfermedad. Se recomienda la radiografía de tórax en los pacientes con ganglios positivos en estadio II o es-tadio III o si existe sospecha clínica de metástasis pulmonar por la presencia de síntomas respiratorios.2-5 La NCCN1 recomienda la radiografía de tórax en las pacientes con enfermedad en estadio III-IV, en el cáncer de mama infla-matorio o en pacientes con síntomas respiratorios. La tomografía computa-rizada (TC) se puede utilizar en lugar de la radiografía de tórax, aunque esta, debido a su costo, se considera el enfoque más razonable. La TAC de tórax es el método de elección para evaluar hallazgos de la Rx de tórax y para identificar nódulos adicionales en casos positivos.14

periódico seriado de la función cardíaca por ecocardiografía con periódico seriado de la función cardíaca por ecocardiografía con el fin de determinar la posibilidad de adicionar o aumentar las dosis de antraciclinas es recomenda-do por la American Heart Association (AHA), el American College of Cardiolo-gy (ACC) y la American Society of Echocardiography (ASE).16 La adquisición de imágenes mediante ventriculografía radioisotópica aporta información sobre la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), pero su uso es limitado debido a que se encuentra supeditado a instituciones que cuenten con servi-cio de medicina nuclear. La determinación de la FEVI mediante MUGA tiene la ventaja de tener menor variabilidad entre observadores que la ecocardio-grafía y puede ser superior en pacientes con ventana ultrasónica dificulto-sa (obesos, cirugía o radioterapia torácica previa). Sus inconvenientes son la exposición a radiación y que la información sobre la estructura cardíaca y la función diastólica es limitada.19

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III. ANATOMÍA PATOLÓGICA

La calidad de atención a la patología mamaria se relaciona con la correcta caracterización del diagnóstico patológico, elemento fundamental para la apropiada evolución del paciente con cáncer de mama. Para mejorar el

diagnóstico patológico del cáncer se deben considerar los factores que afec-tan la calidad del laboratorio, entre los cuales se incluyen la disponibilidad de suministros de laboratorio, la dotación del equipo esencial, el personal capacitado, y la realización periódica de evaluaciones de control.1 Además, es necesario vigilar el adecuado procesamiento de las muestras (conservación y manipulación técnica del espécimen). Si el diagnóstico anatomopatológico no es acertado, el enfoque terapéutico resulta inadecuado, con la consecuen-te pérdida de recursos para la paciente y para el sistema de salud, por lo que el reconocimiento de esta realidad es esencial para el control del cáncer de mama.2-6

BIOPSIA PERCUTÁNEA CONTRA BIOPSIA QUIRÚRGICA

El examen histológico de todas las lesiones sospechosas de mama debe lle-varse a cabo antes de la operación, a través de biopsias con aguja percutá-nea, dirigidas o no por imágenes para justificar la cirugía definitiva de una sola sesión.7 Debido a su alta sensibilidad y especificidad, la biopsia percu-tánea debería ser actualmente una práctica habitual, lo cual elimina la ne-cesidad de biopsia quirúrgica abierta con corte congelado. La biopsia con aguja proporciona una solución rentable y rápida, al proporcionar no solo un diagnóstico definitivo sino también información pronóstica y predictiva que permite la rápida discusión de las opciones de tratamiento.8 Sin embargo, la biopsia quirúrgica se debe reservar para aquellas situaciones en las cuales la biopsia asistida por vacío no está disponible o no se puede realizar por razo-nes técnicas.9

TIPOS DE BIOPSIA PERCUTÁNEA

La biopsia percutánea proporciona información sobre la invasión, el estado de los receptores hormonales, el grado y sobre otros marcadores inmunoló-gicos y genéticos. La evidencia actual sugiere que, en primer lugar, la biopsia asistida por vacío realizada correctamente proporciona una mejor sensibilidad y especificidad que la biopsia con aguja de 14G de calibre en el caso de las microcalcificacio-nes, las distorsiones de la arquitectura y las lesiones papilares.10 En segundo lugar, la biopsia con aguja de calibre 14G ofrece una mejor sensibilidad y es-pecificidad que la punción-aspiración con aguja fina (PAAF),11-13 pero la PAAF es un procedimiento costo-efectivo y de rápido diagnóstico.2,5,9 Si la quimio-

terapia neoadyuvante está planificada, la biopsia con aguja gruesa es obli-gatoria para asegurar el diagnóstico de enfermedad invasiva y para evaluar biomarcadores. La elección del lugar de procesamiento de muestra se debe basar en la dis-ponibilidad y el acceso del laboratorio, así como en la existencia de personal entrenado y el patólogo con experiencia.2,14

BIOPSIA DE ADENOPATÍAS AXILARES• Punción aspiración con aguja fina (PAAF): guiada por ultrasonido de los ganglios sospechosos, constituye un método simple y costo-efectivo para la estadificación de la axila.15 Si la PAAF es negativa, estas pacientes deben ir a biopsia del ganglio centinela.• Biopsia del ganglio centinela (GC): es el procedimiento quirúrgico estándar para la evaluación de la axila clínicamente negativa en pacientes con cáncer de mama.16-19 Según el Consenso Venezolano de Ganglio Centinela de 2010,20 el estudio anatomopatológico debe incluir:Estudio macroscópico: cada institución establece la norma de estudio del ganglio, bien sea biopsia peroperatoria o diagnóstico definitivo. En ambos casos, el manejo de la muestra es invariable. El cirujano debe proporcionar la información del tamaño tumoral, el diagnóstico y la variedad histológica. Cada ganglio centinela se debe medir y cortar en secciones no mayores de 2.0 mm, e identificar por separado. Estudio microscópico: biopsia peroperatoria, se puede realizar por frotis por aposición o raspronta (estudio citológico) o corte congelado (estudio histo-lógico). Se debe examinar microscópicamente, citológica o histológicamente cada una de las secciones en las cuales se dividió él o los ganglios recibidos para estudiar. En caso de estudio citológico, debe realizarse la evaluación de cada una de las caras y de cada uno de los fragmentos en los cuales se sec-cionó él o los ganglios.Estudio definitivo: deben incluirse en parafina, para estudio histológico, todos los fragmentos en los cuales se ha dividido él o los ganglios que macroscó-picamente no tengan evidencia de metástasis, coloreados con hematoxilina y eosina, lo que permite identificar virtualmente todas las macrometástasis (>2.0 mm) y una gran proporción de micrometástasis (>0.2 a 2.0 mm).21-23 Se ha debatido la importancia pronóstica de la enfermedad detectada en GC por inmunohistoquímica (IHQ) y los resultados de dos estudios (ACOSOG Z0010 y NSABP B-32),24,25 indican que las micrometástasis en el GC detectadas por IHQ son clínicamente insignificantes y se puede abandonar el uso rutinario, por lo que su utilización debe limitarse a discreción del patólogo.26

1. ¿Cómo se recibió la muestra? (número de piezas, orientación)2. Sitio (lateralidad y cuadrante) de la pieza quirúrgica y el tipo de procedi-miento especificado por el cirujano.3. El tamaño del tumor (en tres dimensiones si posible).4. Tipo, de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Sa-lud, y grado histológico. 5. La presencia o ausencia de carcinoma ductal in situ coexistente o un com-ponente intraductal extenso. 6. La presencia o ausencia de invasión linfovascular. 7. La presencia o ausencia macroscópica o microscópica de carcinoma (ya sea carcinoma invasivo o carcinoma ductal in situ) en los márgenes de resec-ción, que incluyen la distancia de cada margen. Clásicamente se acepta que un margen es positivo si se corta a través del tumor o si existe presencia de carcinoma ductal in situ en la línea de resección. Aquellos márgenes en los que el tumor como mínimo ¨no toca la tinta¨ se consideran negativos, lo que hasta la fecha es la única definición de márgenes libres hecha a partir de un estudio prospectivo (NSABP B-06).29

8. Estado de los ganglios linfáticos: número de ganglios linfáticos que se en-cuentran en la muestra y número de ganglios afectados, el tamaño del mayor ganglio metástasico, el tamaño del mayor depósito tumoral y la presencia o ausencia de extensión extracapsular. 9. El reporte de inmunohistoquímica del tumor. Con el fin de asegurar la ca-lidad de los resultados del estudio inmunohistoquímico en el país, en 2007 se desarrollaron las Recomendaciones para Venezuela del Grupo de Consen-so de Inmunohistoquímica Pronóstica en Cáncer de Mama,30 que involucra el manejo, procesamiento y almacenamiento de las muestras, así como el establecimiento del rol del cirujano o radiólogo en su traslado y fijación. La expresión de receptores de estrógeno (RE) y progesterona (RP) debe realizar-se en un porcentaje de núcleos que muestre positividad y debe expresarse como inmunorreactividad para esos núcleos, independientemente del grado de intensidad.

REPORTE DE LA BIOPSIA La evaluación anatomopatológica se inicia con la información clínica propor-cionada por el cirujano y, en algunos casos, con colaboración del radiólogo, por lo que es esencial el trabajo en conjunto para poder alcanzar un diagnós-tico certero (enfoque multidisciplinar). El patólogo debe proporcionar sufi-ciente información en su reporte de biopsia para facilitar el correcto estadiaje utilizando los criterios actuales del sistema de la AJCC/UICC.27

Las características que deben incluirse en el informe de anatomía patológica para carcinoma invasivo son:28

El porcentaje de células que se requiere para considerar positivo a los recep-tores hormonales es de 1  % o más de acuerdo con las Guías de Recomen-dación de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y del Colegio Americano de Patólogos;31 sin embargo, en Europa según las Guías de San Gallen es de 10 %.32

Para la demostración de HER2/neu debe considerarse solo la reacción de la membrana citoplasmática (0 negativo; 1+ aislada e incompleta reactividad en la membrana de más del 10 % de las células tumorales; 2+ligera a modera-da reactividad que involucra solo parte de la circunferencia de la membrana de más del 10 % de las células tumorales o completa la circunferencia de la membrana en 10 % o menos de las células tumorales; 3+ marcada intensidad en la circunferencia completa de la membrana en 10 % o más de las células tumorales), en concordancia con la reciente Guía de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y del Colegio Americano de Patólogos.33La ampli-ficación del gen HER2 se puede determinar utilizando los métodos de hibri-dización in situ (FISH o CISH), lo cual reemplaza a la inmunohistoquímica solo en aquellos casos con reactividad moderada (2+).7 En Venezuela no contamos con laboratorios que realicen la técnica FISH, por lo que la muestra se debe enviar al exterior para su estudio. El estudio de inmunohistoquímica del tumor se debe realizar a toda paciente con carcinoma de mama, por lo que los esfuerzos deben ir encaminados a la ejecución rutinaria de esta práctica. El estudio costo-beneficio sugiere que proveer un servicio de patología óptimo se compensa con el ahorro en tra-tamientos excesivos o inefectivos, aplicados sobre la base de un diagnóstico patológico incompleto.2,14 En las publicaciones nacionales la tasa de RE+ es de alrededor del 60 %;34-36 de RP+, de 43.13 %,35 y de Her 2-neu, varía entre 11.3 %53 a 35,75 %,34 y 37.9 % en los localmente avanzados.37

REPORTE DE LA BIOPSIA POSNEOADYUVANCIA Se han reportado varios esquemas para la evaluación de la regresión del tu-mor. Actualmente no hay ninguna preferencia por un único esquema, ya que no existen datos comparativos de los sistemas que se han publicado. Entre los sistemas más utilizados están Miller-Payne (2003),38 Symmans (2007),39 Sataloff (1995)40 o Chevallier (1993)41 y el NSABP B-18.42 En general, todas las clasificaciones reconocen una categoría para la respuesta patológica comple-ta (ausencia de carcinoma invasivo) y otra categoría para la respuesta patoló-gica parcial o la no respuesta. El reporte de biopsia se debe realizar bajo las mismas consideraciones del apartado anterior (reporte de biopsia). El patólogo debe determinar el ta-maño del tumor residual o lecho tumoral (en los casos de respuesta patoló-gica completa), los márgenes en las seis direcciones del espécimen (en caso

TIPOS INTRÍNSECOS DE CÁNCER DE MAMA. DEFINICIÓN INMUNOHISTO-QUÍMICA Y MOLECULAR El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea que muestra una mar-cada diversidad clínica y morfológica así como variabilidad en el pronósti-co y en la respuesta a diferentes modalidades terapéuticas. El desarrollo de métodos de análisis moleculares se remonta a un cuarto de siglo, cuando la inmunohistoquímica (IHC) nos permitió clasificar los cánceres de mama en dos clases principales: receptor de estrógeno positivo (ER+) y receptor de estrógeno negativo (ER-). Una década más tarde, la hibridación in situ del ácido nucleico condujo a la identificación de dos nuevas categorías, en fun-ción de la amplificación o no del factor de crecimiento epidérmico humano receptor-2 (HER2).

de tumor residual, dos dimensiones tomadas del área de mayor tamaño del componente invasor y el número de focos de invasión), el sistema de evalua-ción de la respuesta, grado, invasión linfovascular y la presencia y extensión del carcinoma in situ, además de repetir la determinación de los receptores para estrógenos, progesterona y Her-2/neu. El reporte de los ganglios debe incluir el número total, el número de ganglios positivos y la información del tamaño de las metástasis, así como el número de ganglios con cambios re-gresivos inducidos por la quimioterapia. El estadiaje de la categoría pT y pN debe llevar el prefijo “y”.43,44

De igual manera, el cirujano debe proporcionar la información en la solicitud de biopsia sobre el uso de terapia neoadyuvante (citotóxica o endocrina), así como la evaluación de la axila y el tamaño tumoral pretratamiento (con la estimación de la respuesta clínica) y la localización del tumor preneoadyu-vancia, por lo que se recomienda el marcaje con clip del sitio de la lesión que permita la localización exacta del tumor o focos de tumor residual. Según el Consenso Venezolano, los criterios para expresar el porcentaje de respuesta serán los siguientes:45

• Progresión de la enfermedad: aumento del tamaño tumoral en más de un 20 % bajo tratamiento sistémico primario. • Enfermedad estable: el tumor mantiene el mismo tamaño, disminuyó me-nos del 50 % o ha aumentado hasta 20 %. • Respuesta parcial: el tumor disminuyó un 50 % o más.• Respuesta completa clínica: el tumor en mama y en axila desaparece por completo (por clínica y en imágenes).• Respuesta completa patológica: no hay evidencia de lesión residual en el estudio anatomopatológico de la pieza operatoria y de los ganglios linfáticos examinados.

Por lo tanto, la definición clínico-patológica sustituta para el subtipo luminal A corresponde a:1.Positividad para receptores hormonales. En el caso del RP, el punto de corte para luminal A es ≥20 %.57

2.Negatividad para el receptor HER2.3.Ki-67 bajo, definido como un nivel menor a 14 %.58 Y para el subtipo luminal B:1.HER2 negativo: positividad para el RE, HER2 negativo y al menos Ki-67 alto o RP negativo o bajo. 2.HER2 positivo: positividad para el RE, HER2 positivo y cualquier valor de

Hasta los momentos, el mayor progreso en esta área es el desarrollo de perfiles de expresión génica, que proporcionan la evaluación simultánea de múltiples genes. Perou y colaboradores46 fueron los primeros en ofrecer un sistema de clasificación basado en el análisis de la expresión génica, a lo que se sumaron posteriores estudios47-53 que permitieron identificar cuatro tipos intrínsecos de cáncer de mama: luminal, mama normal, los que sobreexpre-san HER2 (HER2 positivo) y el basal, lo cual confirma que el cáncer de mama no es solo una enfermedad con características morfológicas variables sino un enfermedad con características moleculares distintivas cuyo comportamien-to biológico intrínseco puede influenciar la historia natural y, en consecuen-cia, el manejo clínico. Actualmente no hay definición de marcadores ni de umbrales inmunohis-toquímicos que estén aceptados y comprobados para la identificación de los subtipos moleculares; sin embargo, el uso de los marcadores inmunohis-toquímicos puede ser útil en el contexto clínico, ya que permite un análisis económico, fácil y reproducible (ER / PR+ para luminal, HER2+ para HER2- amplificado y triples negativos para el tipo basal). La identificación de los tu-mores luminal A o luminal B es un punto de controversia. Bhargava y colabo-radores54 definen como tumores luminal A y luminal B aquellos tumores con receptores hormonales positivos, el elemento diferenciador entre ellos es la gran intensidad en la positividad del RE para los tumores luminal A. Cheang y colaboradores55 añadieron el índice de proliferación Ki67 de más de 13.25 % como una característica de los tumores luminal B. Según las recomendaciones del panel de expertos de San Gallen, de 2013,56 la distinción entre luminal A y luminal B, se debe hacer usando la combina-ción de RE, RP y Ki-67. El panel no acepta la distinción entre luminal A y lu-minal B hecha solo con el uso de RE y RP o con la sustitución del grado 3 por el Ki-67; además, puntualiza que aunque no se ha establecido un punto de corte o un valor de laboratorio específico para Ki-67, el Ki67 ≥ 20 % es clara-mente indicativo de un valor alto.

Ki-67 o de RP. Los tumores Erb-B2 sobreexpresados son aquellos positivos para HER2 (no luminales) con receptores hormonales ausentes. Los tumores de tipo basal son RE y PR negativos, HER2 negativo, con intensa expresión de citoqueratinas 5, 6, 14 y 17, y la expresión de genes relaciona-dos con la proliferación celular (Ki 67 elevado).59,60 Por el uso de IHC, esta cla-se también se ha llamado “triple negativo” para los que no expresan ER, PR o HER2, pero sin que esto signifique que todos los tumores triple negativos son basales, ya que coinciden en un 80 % de los casos.61

En Venezuela, dos estudios34,62 han reportado la clasificación de los subtipos moleculares de acuerdo con definiciones sustitutas y han reportado para los luminales un porcentaje que oscila entre 62.50 % a 69.20 %, entre 8.75 % a 18.99 % para los HER2+ y para los basales, entre 21.79 % a 28.75 %.

FIRMAS GENÉTICAS Las firmas de genéticas permiten la orientación de la quimioterapia en el cáncer de mama mediante la identificación más precisa de pacientes que ob-tendrán el mayor beneficio con su aplicación, sobre la base del conocimiento de ciertas características biológicas del tumor, las cuales indican una mayor probabilidad de rápido crecimiento y de aparición de enfermedad a distancia. Hasta los momentos en Venezuela se utilizan dos firmas: el OncotypeDX® y el Mammaprint ® (Tabla 1). El MammaPrint® se basa en la tecnología de microarreglos, utiliza un per-fil de expresión de 70 genes y es una prueba que permite estimar el riesgo de recurrencia a distancia en mujeres con diagnóstico de cáncer de mama precoz, de todas las edades, con tumor de 5 centímetros o menos, ganglios negativos o positivos (hasta tres ganglios positivos), con una puntuación pro-nóstica que clasifica a las pacientes de bajo y alto riesgo. Esta firma genética se validó en una serie de 295 pacientes con carcinoma primario de mama en estadio I y II, 151 con ganglios linfáticos negativos y 144 con ganglios linfáticos positivos, además demostró que el perfil de expresión genética en pacientes jóvenes fue un predictor más poderoso de los resultados clínicos de la enfer-medad que los criterios clínico-patológicos.63 Estos resultados se validaron luego en un grupo de 307 pacientes.64

El Oncotype DX® es un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa que cuantifica la expresión de 21 genes en mujeres con diagnóstico de cáncer de mama en estadio I o II, receptores de estrógeno positivos, ganglios negativos o positivos (hasta tres ganglios positivos). La prueba asigna un puntaje de recidiva (RS) de: bajo riesgo (RS <18), riesgo intermedio (18 ≤ RS ≤ 30) o riesgo alto (RS ≥31), valores probados en el estu-

FIRMAS GENÉTICAS

PROVEEDORTIPO DE ENSAYO

TIPO DE TEJIDO TÉCNICALABORATORIO CENTRALINDICACIÓN Y POBLACIÓN ESTUDIADAVALIDACIÓN CLÍNICAEVIDENCIA PROSPECTIVA-RETROSPECTIVA

ESTUDIOS CLÍNICOS

EN CURSONIVEL DE EVIDENCIA

AgendiaAnálisis de 70 genes

Fresco congeladoMicroarrays de ADN

SíPronóstico

N0-N1. Tu≤5cm Sí

RASTER70,71

MINDACT74

II

Genomic HealthPuntuación de recurrencia

con 21 genesBloque de parafina

PCR Sí

PronósticoSt I-II, N0-1, RE+

Sí

NSABP B1464,66NSABP B2067

SWOG 881472TransATAC73

TailoRX75, RxPONDER76

I

ONCOTYPE®MAMMAPRINT®

TABLA 1.

dios NSABP B1465,66 y NSABP B20.67 Ambos estudios demostraron que existe una asociación significativa entre el puntaje de recidiva y el riesgo de recidiva locorregional.68 Así mismo, el RS alto se ha asociado además a mayor proba-bilidad de alcanzar respuesta patológica completa después de la quimiotera-pia neoadyuvante, respecto a la no respuesta observada en los tumores de bajo RS.69

Las guías de ASCO fueron las primeras en incorporar los arreglos multigen como parte del Panel de Recomendaciones sobre el Uso de Marcadores Tu-morales en Cáncer de Mama.77 En estas guías se recomienda solo el Oncotype DX® para pacientes con ganglios negativos, receptores hormonales positivos como prueba para predecir el riesgo de recidiva en pacientes tratadas con tamoxifeno y para identificar las pacientes que obtienen el mayor beneficio terapéutico del tamoxifeno adyuvante y no requieran quimioterapia adyu-vante. La utilidad clínica de las otras pruebas y su aplicación apropiada se encuentra aún bajo investigación. Según el NCCN, en la version 3.2013, el uso de las pruebas genéticas debe reservarse a pacientes con receptores hormonales positivos, HER2 negativo, pT1-3 (>5 mm), N0 o N1 (<2 mm), en las que se puede considerar el uso de Oncotype DX®.78

Para el panel de expertos de San Gallen 2013,56 los arreglos multigen deben considerarse en pacientes receptores hormonales positivos, ganglios nega-tivos y con un tamaño tumoral mayor a un centímetro, pero no en tumores mayores a 5 centímetros, en el carcinoma inflamatorio, en pacientes con más

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Aunque las firmas genéticas están disponibles en Venezuela, el costo de es-tas pruebas impide la generalización de su utilización; hasta los momentos el acceso es solo a través del pago de la misma por parte de la paciente. El uso de los sustitutos de los subtipos intrínsecos para el cáncer de mama repre-senta una alternativa, aunque con limitada validación, por ello es necesario asegurar la calidad de los laboratorios de anatomía patológica en la interpre-tación de los estudios inmunohistoquímicos.

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IV. CARCINOMA IN SITUENFOQUE TERAPEUTICO LOCORREGIONAL

Hasta la fecha no hay estudios prospectivos aleatorizados que comparen el tratamiento del carcinoma in situ con mastectomía contra el trata-miento conservador de la mama. Los estudios de instituciones indivi-

duales, que incluyen pacientes con carcinoma in situ, emplean la mastecto-mía con una recidiva local o a distancia que oscila entre el 1 % al 2 %,1-6 por lo que la radioterapia posterior a la mastectomía como parte del tratamiento del carcinoma in situ se debe evaluar sobre la base de la individualización de riesgo (evaluación de la técnica utilizada, mutación BRCA, grado y extensión del tumor y la proximidad de la lesión al margen de resección).7 La mastecto-mía debe considerarse como una opción terapéutica cuando la enfermedad es multicéntrica o cuando se evidencia la presencia de múltiples focos de microcalcificaciones aparentemente malignas en toda la mama o en el caso de aquellas pacientes en las que persisten los márgenes positivos luego de la reexcisión.8

Cuatro estudios prospectivos alea-torizados han analizado el valor de la radioterapia posterior a la lum-pectomía en pacientes con carcino-ma ductal in situ: el NSABP B-17,9-13 el EORTC 10853,14 el estudio UK/ANZ DCIS y el RTOG 9804.15 El primero, el NSABP protocolo B-17, en el que 818 pacientes con carcinoma ductal in situ fueron sometidas a cirugía preservadora de la mama y luego distribuidas al azar a recibir radio-terapia en dosis de 5000 cGy en 25 fracciones durante cinco semanas o a observación, la recidiva invasora ipsilateral a más de 10 años dismi-nuyó de 16.8 % sin radioterapia a 7.7 % con radioterapia, y la inciden-cia de recidiva no invasora dismi-nuyó en un 14.6 % sin radioterapia a 8.0 % con radioterapia. No hubo diferencia significativa en la super-vivencia global entre las pacientes tratadas con cirugía preservadora y radioterapia y las pacientes tratadas

solo con cirugía preservadora. La re-cidiva local ipsilateral de carcinoma invasor y carcinoma no invasor a los 15 años de seguimiento del NSABP B-17 posterior a la cirugía preserva-dora como único tratamiento es del 19.6 % y 15.4 % respectivamente, y después de la cirugía preservadora más radioterapia, de 10.7 % y 9 %.13

En el ensayo EORTC, 1010 pacientes con un seguimiento de 15 años, casi una de tres mujeres sin radioterapia desarrolló recidiva local posterior a la excisión local por carcinoma in situ. La tasa de supervivencia libre de recidiva local fue de 82 % en el grupo con radioterapia contra el 69 % del grupo sin radioterapia, por lo que la radioterapia reduce el ries-go en un factor de dos, aunque las mujeres que desarrollaron recidiva invasora tuvieron peor superviven-cia, el pronóstico a largo plazo fue independiente del tratamiento ad-ministrado.14

En el UK/ANZ DCIS, 1701 pacien-tes fueron distribuidas al azar, lue-go de la cirugía preservadora por carcinoma in situ, a radioterapia y tamoxifeno, tamoxifeno solo o nin-gún tratamiento adyuvante. Con un seguimiento de 12.7 años, la radio-terapia reduce la incidencia de en-fermedad invasiva y no invasiva ipsi-lateral sin tener efecto en la mama contralateral.15grupo con radiotera-pia contra el 69 % del grupo sin ra-dioterapia, por lo que la radiotera-pia reduce el riesgo en un factor de dos, aunque las mujeres que desa-rrollaron recidiva invasora tuvieron peor supervivencia, el pronóstico a largo plazo fue independiente del tratamiento administrado.14

La última revisión sistémica de Co-chrane16 confirma que la radiote-rapia añade un beneficio estadísti-camente significativo al disminuir el riesgo de eventos en la mama ipsilateral (HR 0.49, IC 95 %: 0.41-058 p<0.00001), en la recidiva de carcinoma in situ (HR 0.61, IC 95 %: 0.39-0.95; p=0.03) y en la recidiva de carcinoma invasor (HR 0.50; IC 95 %: 0.32-0.76, p=0.001). El aná-lisis de recurrencia para carcinoma invasivo no alcanzó una diferencia significativa, con la conclusión por parte de los autores de que la radio-terapia se debe administrar luego del tratamiento preservado en pa-cientes con carcinoma in situ. Ade-más, la revisión no pudo identificar toxicidad a largo plazo con el uso de la radioterapia. Hasta la fecha no se ha logrado identificar un subgrupo

de pacientes que no tengan bene-ficios con el uso de la radioterapia luego del tratamiento preservador en términos de control local de la enfermedad. En la última actualización del es-tudio RTOG 980417 se sugiere que la radioterapia es altamente be-neficiosa hasta en pacientes con carcinoma ductal in situ con carac-terísticas pronósticas favorables. El estudio se llevó a cabo en 585 pacientes con tumores pequeños y asintomáticos que fueron someti-das a lumpectomía con adecuados márgenes de resección. Las pacien-tes fueron aleatorizadas a observa-ción o radioterapia y el 62 % recibió tamoxifeno. La radioterapia se inició dentro de las 12 semanas posterio-res a la cirugía y consistió en 42.5 a 50.4 GY sin refuerzo (boost). La tasa de recidiva reportada a los 5 años (invasivo o in situ) fue de 0.4 % para el brazo con radioterapia y de 3.2 % para el brazo sin radiotera-pia, con un 86  % de reducción del riesgo mediante el uso de radiote-rapia. En el brazo de radioterapia no hubo recidiva dentro del cuadrante del tumor primario, mientras que en el brazo de observación, los dos tercios de las recidivas ocurrieron en ese cuadrante. La recurrencia contralateral, la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global fueron similares en ambos grupos. Los efectos adversos tam-bién se compararon y el grupo con radioterapia reportó un 0.7 % de to-xicidad grado 3.

El tratamiento de elección para la recidiva locorregional posterior a la lum-pectomía más radioterapia es la mastectomía, especialmente por el hecho de que el 50 % de las recidivas son invasivas.18 La reexcisión lleva a una recurren-cia del 30 % según los datos del NSAPB B17.11 Se recomienda la radioterapia si esta fue omitida con la primera lumpectomía.

MÁRGENES Y OTROS FACTORES DE RECIDIVA El metaanálisis de Dunne y colaboradores26 evalúa el riesgo de recidiva en función de los márgenes. En este estudio se demuestra que los márgenes de más de 5 mm no tienen ventajas significativas en comparación con márgenes libres de al menos 2 mm, por lo que se debe ser muy cauto en el uso rutinario de largas resecciones o reexcisiones para lograr márgenes negativos a partir de una amplitud arbitraria.27

Según el estudio EORTC- 10853, la edad (mayor o menor de 40 años), el mé-todo de diagnóstico (mamografía o lesión palpable), el grado, la arquitectura (cribiforme y sólido con comedonecrosis) así como el tratamiento (tumorrec-tomía +/-radioterapia ) son factores pronósticos independientes de recidiva local y locorregional.14 En el metaanálisis de Wang, de 2011,28 se demostró que la comedonecrosis, la multifocalidad, los márgenes, el método de detec-ción, la clasificación y el tamaño del tumor son factores predictivos indepen-dientes para la recidiva local. En cuanto a la edad, el Grupo Italiano de Radioterapia Oncológica29 realizó un estudio multiinstitucional de tratamiento conservador para el carcinoma in situ, con un seguimiento de más de 11 años, y demostró que la edad cons-tituye un factor pronóstico estadísticamente significativo (p=0.0009); de igual manera, Alvarado y colaboradores30 encontraron que la tasa de recurrencia local en pacientes con carcinoma in situ era de 10.1 % en mujeres <40 com-parada con 3.2 % en mujeres mayores (p=0.005). Se han publicado varios intentos por incorporar factores clínicos y patológi-cos dentro de un índice pronóstico que identifique cuáles pacientes se pue-den manejar solo con tratamiento preservador, como el índice de Van Nuys, 24,25 que no se ha validado prospectivamente. El nuevo ensayo de expresión multigénica para carcinoma in situ (Oncotype), cuantifica el riesgo de recidiva local y la recidiva local invasiva para las mujeres con CDIS tratadas con tra-tamiento preservador. El sistema de puntuación divide a las pacientes en un grupo de alto riesgo, con un riesgo de 27% de recurrencia a los 10 años; un grupo de riesgo intermedio, con un riesgo de 24 %, y un grupo de bajo riesgo, con un riesgo de 12 %.

Este sistema de puntuación para el carcinoma in situ se desarrolló y validó basado en parte en la evidencia de que la expresión cuantitativa de 21 genes (Oncotype Dx) permite la predicción de recurrencia.26 En el caso del carcino-ma ductal in situ, se calcularon a partir de los siete genes relacionados con el cáncer y cinco genes de referencia. Para validar la puntuación de DCIS, los investigadores analizaron la relación entre la puntuación de DCIS y el riesgo de desarrollar cáncer de mama ipsilateral (eventos definidos como recurren-cia local del carcinoma ductal in situ o carcinoma invasor), entre las mujeres que fueron tratados con resección quirúrgica pero sin radiación en el estudio Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) E5194.27 Las pacientes elegi-bles tenían CDIS de bajo grado o de grado intermedio con el tamaño tumoral ≤2.5 cm (pacientes de bajo riesgo) o CDIS de alto grado con tamaño tumoral ≤1.0 cm (pacientes de alto riesgo). Las especificaciones de protocolo incluyen margen negativo de al menos 3 mm o ningún tumor en la reexcisión.

TRATAMIENTO DE LA AXILA-BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA (BGC) La disección de los ganglios linfáticos axilares en pacientes que tienen un diagnóstico de carcinoma ductal in situ no se lleva a cabo, al igual que la biop-sia de ganglio centinela. La biopsia de ganglio centinela debe ser realizada solo de forma rutinaria:28,29

1. En las pacientes en las que la mastectomía está planificada.2. En presencia de masas al examen físico o imagenológico, altamente suges-tivas de carcinoma invasor.3. En áreas de carcinoma in situ mayores o iguales a 5 centímetros.

CARCINOMA DUCTAL IN SITU Y TERAPIA SISTÉMICA El papel del tamoxifeno para el carcinoma in situ se pone en evidencia en el ensayo NSABP B24,32 en el que 1804 mujeres con carcinoma ductal in situ se trataron con lumpectomía más radioterapia y fueron asignadas al azar a tamoxifeno 20 mg/día durante 5 años o placebo. Ni los márgenes negativos ni la positividad para el receptor de estrógeno (RE) se requerían para la en-trada al estudio. Tras una mediana de seguimiento de 82 meses, en el grupo de tamoxifeno hubo menor número de eventos de cáncer de mama con res-pecto al placebo (8.2 % contra 13.4 %, p=0.0009). Esto incluyó una incidencia acumulada de 4.1 % de cáncer de mama invasor: 2.1 % en la mama ipsilateral y 1.8 % de la mama contralateral. No se demuestra beneficio del tamoxifeno en pacientes con receptor de estrógeno negativo.33,34

Más recientemente, en el metaanálisis de Cochrane publicado en 2012,34 se incluyeron ensayos controlados aleatorios con 3375 mujeres. El tamoxifeno después de la cirugía para el carcinoma ductal in situ redujo la recurrencia

de ipsilateral (HR 0.75, IC 95 %: 0.61-0.92) y contralateral (RR 0.50, IC 95 %: 0.28-0.87) a carcinoma ductal in situ. Además, hubo una tendencia hacia la disminución del cáncer ipsilateral infiltrante (HR 0.79, IC 95 %: 0.62-1.01) y del carcinoma invasivo contralateral (RR 0.57, IC 95 %: 0.39-0.83). Se pudo evidenciar claramente cómo las características del paciente (por ejemplo, la menopausia, la edad y los receptores hormonales) afectan o predicen la res-puesta al tamoxifeno. No hay datos válidos para el uso de los inhibidores de la aromatasa.35

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V. CARCINOMA INVASOR

A. CIRUGÍA PRESERVADORA MÁS RADIOTERAPIA

ENFOQUE TERAPÉUTICO LOCORREGIONAL

La efectividad de la cirugía preservadora de mama, que consiste en la re-moción primaria del tumor con un margen de tejido normal a su alre-dedor más radioterapia, se ha establecido en seis estudios prospectivos

aleatorios.1-6 El adecuado control local de la enfermedad ha demostrado con-ferir un beneficio a largo plazo en la supervivencia,7 por lo que existe consen-so sobre la necesidad de la adecuada remoción del tumor debido al riesgo incrementado de recidiva local si el margen es positivo.8-11

Históricamente, en lo que ha habido poco consenso es en la definición del margen quirúrgico negativo adecuado,.9,10,12-15 y esta noción ha variado desde “la tinta no toca el tumor” del NSABP B-064 hasta la de 2-3 centímetros de tejido normal alrededor del tumor, que incluye la piel suprayacente y la fascia subyacente del estudio de Milano.5 En el caso venezolano, en el consenso de 200616 y de 2010,17 se sugiere obtener márgenes de no menos de un centí-metro.

Esta variabilidad de criterios en la definición de margen negativo ade-cuado se pone de manifiesto en dos estudios.18,19 En el estudio de Azu y colaboradores,18 a través de una encuesta a cirujanos identificados a partir del reporte de anatomía pa-tológica de mujeres con diagnóstico de cáncer de mama in situ o invasor en los Estados Unidos, en el que se preguntaba sobre la necesidad de reexcisión para las opciones: la tin-ta no toca el tumor, >1-2, >5 y >10 mm, los investigadores encontraron que ninguna de las opciones ante-riores fue respaldada por más de 50 % de los encuestados y solo un 11 % del total de los encuestados respalda “la tinta no toca el tumor” como la definición de un margen negativo en el escenario de cáncer de mama invasor. En el estudio de

Taghian y colaboradores,19 en el que se encuestaron radioterapeutas on-cólogos de Estados Unidos y Euro-pa, solo el 46 % de los radioterapeu-tas norteamericanos y el 28 % de los radioterapeutas europeos consi-deraron “la tinta no toca el tumor” como un margen negativo adecua-do. Como se evidencia en esta falta de consenso, el uso de la reexcisión se reporta en una tasa variable, que puede alcanzar casi el 49 %.20-23

Según McCahill y colaboradores, el 48 % de estos procedimientos se realiza en mujeres con márgenes negativos para obtener márgenes más amplios,23 lo que conlleva a ci-rugías innecesarias, con el menos-cabo de los resultados estéticos, el incremento de los costos de salud y la adición de mayor estrés emocio-nal a la paciente y sus familiares.

En vista de lo anterior, la Sociedad Americana de Cirugía Oncológica y la Sociedad Americana de Radiote-rapia Oncológica editan en 2014 las guías de consenso sobre los már-genes en cáncer de mama invasor estadios I-II, tratados con cirugía preservadora de mama y radiotera-pia total de la mama,24 que incluye la revisión de 33 estudios con 28163 pacientes.25 Estas guías de consenso basadas en la evidencia concluyen que los márgenes positivos están asociados con el doble de riesgo de recidiva local comparado con los márgenes negativos, y que este incremento no está mitigado por características biológicas favorables del tumor, la administración de te-rapias sistémicas (terapia endocri-na, quimioterapia o terapia biológi-ca) o la administración de refuerzo (boost) de radioterapia. Los márgenes negativos más am-plios que “la tinta no toca el tumor” no disminuyen significativamente la tasa de recidiva local. No existe evidencia de que los márgenes más amplios reduzcan la tasa de recidiva local en pacientes jóvenes, en aque-llas con cáncer lobulillar, con carac-terísticas biológicas no favorables o con la presencia de un componente intraductal extenso, por lo que se recomienda el uso de “la tinta no toca el tumor” como el estándar de margen adecuado para el cán-cer invasivo en la era del enfoque multidisciplinario,24 subrayando la necesidad de evaluar en cada caso las variables clínicas, patológicas y

de tratamiento (su disponibilidad y acceso) y no solo la medida o ampli-tud del margen.26

A este respecto, se propone que la medición del margen negativo debe ser cuantitativa y no cualitativa, tal como la descripción patológica sub-jetiva de margen “cercano”, que en muchos casos puede ser interpreta-da por la paciente, e inclusive por el cirujano tratante, como una resec-ción inadecuada.13 Si la reexcisión se realiza por la positividad de alguno de los márgenes, se recomienda realizarla en un período menor a cuatro semanas.

Existe la duda de si la radioterapia es necesaria en todos los pacientes con cáncer de mama invasivo des-pués de la cirugía preservadora o si existe un subgrupo de pacientes en el que la radioterapia se puede omi-tir de manera segura. Ving-Hung y colaboradores27 realizaron un análi-sis combinado de 15 publicaciones de ensayos aleatorios (que varían con respecto a los criterios de selec-ción de pacientes, detalles de la ci-rugía y de la radioterapia, el uso de terapia sistémica adyuvante y la lon-gitud de seguimiento) e incluyeron 9422 pacientes que fueron asigna-das al azar a cirugía preservadora de la mama solamente o a cirugía pre-servadora más radioterapia. Estos autores encontraron un riesgo rela-tivo de recidiva en la mama ipsilate-ral del 3,0 % en las pacientes que no

B. CIRUGÍA PRESERVADORA SIN RADIOTERAPIA

reciben RT adyuvante, en compara-ción con las pacientes irradiadas, lo que ha sido respaldado en la recien-te actualización del metaanálisis del Grupo Cooperativo de Ensayos de Cáncer de Mama Temprano (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group), de 2011. En este estudio, al realizar un análisis por subgrupo de edad, la reducción del riesgo re-lativo de la recidiva locorregional a los 10 años en las pacientes que recibieron radioterapia permanece similar a pesar de la edad (riesgo relativo 0.46; IC 95 %: 0.41-0.51), pero la reducción del riesgo abso-luto disminuye significativamente al aumentar la edad de las pacientes desde 24.6 (IC 95 %: 13.2-36.0) a 8.9 (IC 95 %: 4.0-13.8).7

Tres estudios han abordado si la terapia sistémica puede sustituir la RT después de la cirugía preserva-dora de mama. En el ensayo NSABP B-21, 1009 mujeres con tumores que medían 1 cm o menos fueron aleatorizadas después de la cirugía preservadora de mama con tamoxi-feno, radioterapia o una combina-ción. La tasa de recidiva local acu-mulada a los 8 años fue de 16.5 % para el brazo de tamoxifeno solo, de 9,3 % para el brazo de radioterapia y de 2.8 % para el brazo de la com-binación. Por lo tanto, el tamoxi-feno no fue capaz de sustituir a la radioterapia, siendo más efectiva la combinación de tamoxifeno y radio-terapia en la disminución de la tasa de recidiva local, aunque no hubo diferencia significativa en la supervi-

vencia global entre los tres grupos.28

En el ensayo CALGB 9343 se inclu-yeron pacientes de 70 años o más con enfermedad en estadio I y re-ceptores hormonales positivos. To-das las pacientes fueron tratadas con tumorrectomía, recibieron 20 mg de tamoxifeno al día durante 5 años y fueron aleatorizadas a recibir radiación de mama (45 Gy en toda la mama seguida de un refuerzo -boost- de 14 Gy con un haz de elec-trones al sitio de tumorrectomía) o no recibir tratamiento con radiote-rapia. Con una mediana de segui-miento de 10 años, el 10 % de las mujeres en el grupo de tamoxifeno solo experimentó recurrencia local o locorregional del 2 % en compa-ración con el grupo que recibió RT y esta diferencia de 8 % fue estadis-ticamente significativa. Si bien no hubo diferencias en la superviven-cia libre de enfermedad a distancia y en supervivencia global entre los dos grupos, 313 pacientes murieron durante el seguimiento, pero solo el 3 % por cáncer de mama, por lo que el impacto del cáncer de mama para este grupo de pacientes es menor que sus comorbilidades.29 Sin embargo, aún no existe consen-so sobre la radioterapia en el tra-tamiento preservador de la mama para pacientes con cáncer invasor en edad avanzada. Los criterios de adecuación del Colegio Americano de Radiólogos establecen que para las mujeres mayores de 70 años, con cáncer de mama receptores

positivos de menos de 2 centímetros, que reciben terapia endocrina, resulta razonable la omisión de la radioterapia.30 Una recomendación comparable se incluyó en las guías de tratamiento del NCCN para pacientes adultos;31

aunque la reciente actualización de las recomendaciones de la Sociedad In-ternacional de Oncología Geriátrica establece que después de la cirugía pre-servadora se debe considerar la radiación total de la mama con un refuerzo (boost) del lecho tumoral en todas las pacientes mayores, dejando espacio para el balance entre los pros y contras de cada caso individual.32

C. CIRUGÍA PRESERVADORA

• CIRUGÍA DE LAS LESIONES NO PALPABLESASPECTOS TÉCNICOS

La localización preoperatoria de una lesión no palpable debe ser realizada por el radiólogo, bien guiado por mamografía o ecosonografía. La radiografía intraoperatoria de la pieza se debe realizar inmediatamente después de la exéresis. La orientación y marcaje adecuado de la pieza operatoria se debe hacer en común acuerdo entre el cirujano y el patólogo. La pieza quirúrgica debe llegar intacta al patólogo y no se debe cortar en quirófano. La evalua-ción intraoperatoria de márgenes se hará según el criterio y experiencia del patólogo. Cuando se requieran, los márgenes adicionales deben ir orientados y marcados. Se recomienda colocar clips metálicos para la posterior identifi-cación radiológica del lecho quirúrgico.16 El ultrasonido intraoperatorio permite la localización de la lesión no palpa-ble, excepto de las microcalcificaciones, y sirve de guía para la extensión de la resección. En el estudio clínico aleatorizado de Rahusen y colaboradores, en el que se compara la lumpectomía de una lesión no palpable guiada por ecosonografía con la resección guiada por alambre, hubo una disminución en la positividad de los márgenes de resección al emplear el ultrasonido (11 %) contra la localización guiada por alambre (45 %).33 Otra técnica de localiza-ción es la radioguiada con gammasonda (ROLL), bien con la inyección intra-tumoral del radiofármaco o con la colocación de semillas radioactivas en la lesión (I125 decaídas -sin actividad terapéutica-). En el metaanálisis de cuatro estudios clínicos aleatorizados que compara la localización radioguiada con semillas radioactivas contra la localización guiada con alambre, se evidenció una mejoría en el estado de los márgenes cuando se emplea ROLL;34 sin em-bargo, en el estudio comparativo de Krekel y colaboradores, de localización con alambre o la localización intraoperatoria con ultrasonido o con la técnica de ROLL, la tasa de márgenes positivos es menor en el grupo de ultrasonido intraoperatorio.35 El método para la resección radioguiada de una lesión no palpable debe escogerse de acuerdo con la disponibilidad y accesibilidad de

los recursos, así como según la experiencia en el uso del mismo por parte del equipo quirúrgico encargado.

• CIRUGÍA ONCOPLÁSTICA La cirugía oncoplástica combina los principios de resección oncológica con cirugía plástica, al alcanzar amplios márgenes de resección sin que esto com-prometa el resultado estético, para tumores grandes en relación con el tama-ño de la mama, tumores ubicados en el cuadrante central y en los cuadran-tes inferiores.36 La serie publicada por Clough y colaboradores, del Instituto Curie, en su primera evaluación de 101 pacientes, concluye que las técnicas oncoplásticas son factibles en tumores grandes pero su tasa de recurrencia a los 5 años fue de 9 %.37 Sin embargo, Asgeirsson y colaboradores han reporta-do una tasa de recidiva local del 3 % a los cinco años del seguimiento.38 Kaur y colaboradores, del Instituto Europeo de Oncología, reportaron una tasa de reexcisión de 16 %.39 La más reciente publicación del Instituto Curie, de 540 procedimientos preservadores oncoplásticos entre 1986 y 2007, reveló una tasa de recidiva local de 6.8 %, con un 18.9 % de márgenes positivos o estre-chos y una tasa de mastectomía de 9.4 %.40

D. MASTECTOMÍAINDICACIONES Según las recomendaciones para la mastectomía, se debe considerar cuando hay:41-43

La elección del tratamiento preservador o de la mastectomía en el cáncer de mama en estadio precoz va a requerir esencialmente de la disponibilidad de recursos, como el acceso a los servicios de radioterapia, por lo que la flexibili-dad de este enfoque dependerá de cómo se afronta bajo tales circunstancias la mejor opción de tratamiento de la paciente.44

1. Ausencia de respuesta o progresión tumoral durante la quimioterapia.2. Tumores multicéntricos.3. Contraindicaciones para la radioterapia.4. Recurrencia local posterior a un tratamiento preservador. 5. Cáncer inflamatorio.6. Cáncer de mama durante el embarazo si la radioterapia no puede ser retrasa-da hasta el período pospartum.7. Persistencia de márgenes positivos luego de múltiples resecciones.8. Elección de la paciente.

E. TRATAMIENTO DE LA AXILA. BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA (BGC)

El uso de la biopsia del ganglio centinela como el estándar para el tratamien-to de la axila en cáncer de mama N0 está soportado por los resultados de al menos 69 estudios observacionales,45 nueve estudios clínicos aleatoriza-dos46 y tres metaanálisis,47-49 que han demostrado un alto nivel de precisión (97 %), altos niveles de sensibilidad (90-95 %) y especificidad (100 %) y un va-lor predictivo negativo de 95 %, sin diferencia significativa en la supervivencia global y en la supervivencia libre de enfermedad, por lo que en caso de resul-tar negativa la biopsia del ganglio centinela, la disección axilar se debe omitir. Según el Consenso Venezolano de Ganglio Centinela, de 2010,50 y las reco-mendaciones validadas recientemente en la actualización de las guías clíni-cas de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), de 2014,46 para la biopsia de ganglio centinela en pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos, la biopsia del ganglio centinela está indicado para tumores T1-T2 N0, sin contraindicación en los casos de:• Lesiones multifocales y multicéntricas. • Cirugía mamaria o cirugía axilar previa.

CONSIDERACIONES ESPECIALES• Embarazo: para el Consenso Venezolano de Ganglio Centinela, de 2010,50 está recomendado solo con el uso del radiofármaco; sin embargo, en la ac-tualización de las guías clínicas de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) para la biopsia de ganglio centinela en pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos,46 se incluye como una contraindicación, reportando que aún no existen datos suficientes para modificar el criterio establecido en las guías de 2005.51

• Quimioterapia neoadyuvante (QTNA): la biopsia del ganglio centinela se puede ofrecer antes o después de la quimioterapia neoadyuvante, pero la tasa de falsos positivos es mayor después de la QTNA.50

Mamounas y colaboradores informaron los resultados de la biopsia de gan-glio centinela en un subgrupo de 428 pacientes en el ensayo NSABP B27.52 El ganglio centinela (al menos uno) fue identificado en 85 % de los pacientes y la tasa de falsos negativos fue de 10,7 %. Aunque la biopsia del ganglio cen-tinela no era parte del diseño del protocolo del estudio B27 y la técnica del ganglio era seleccionada por el cirujano, estos datos establecen que la biop-sia de ganglio centinela después de la quimioterapia es un método preciso para la estadificación de la axila. Esta conclusión fue respaldada por el metaa-nálisis de 69 ensayos clínicos con más de 8 000 pacientes, que encontró una tasa de identificación de casi un 90 % y una tasa de falsos positivos de 12 %

en pacientes a las que se les realiza la BGC posneoadyuvancia.53

El subgrupo de pacientes con ganglios positivos antes de la neoadyuvancia es objeto de estudio del Grupo Oncológico del Colegio Americano de Ciruja-nos (ACOSOG Z1071) o estudio ALLIANCE54 y del estudio SENTINA.55

El estudio ACOSOG Z1071, o estudio ALLIANCE,54 es un ensayo multicén-trico en el que 756 pacientes T0-T4, N1-2, que recibieron quimioterapia neoadyuvante (75 % antraciclinas y taxanos) fueron tratadas con biop-sia de ganglio centinela más disec-ción axilar (98 %), solo disección axilar (1.7 %) o solo con biopsia del ganglio centinela (0.3 %). Los resul-tados revelan que la tasa de iden-tificación de al menos un ganglio centinela fue del 91.2 %, con una tasa de falsos positivos de 12.6 %, siendo mucho menor la tasa de fal-sos negativos si se usan las dos téc-nicas de identificación del ganglio, si se toman al menos dos ganglios y si se marca el ganglio positivo con clip antes de la quimioterapia. El estudio SENTINA55 es un ensayo prospectivo y multicéntrico en el que una cohorte de 592 pacientes fueron estratificadas de acuerdo con su estado axilar: si la axila era clínicamente negativa sobre la base del examen físico o ultrasonido, la biopsia del ganglio centinela se rea-lizaba antes de la neoadyuvancia, estas pacientes no recibieron más tratamiento axilar; pero si la biop-sia de ganglio centinela era positiva, posterior a la quimioterapia neoad-yuvante, las pacientes fueron some-tidas a la repetición de la biopsia del ganglio centinela y posterior vacia-

miento axilar. Si la axila era clínica-mente positiva, las pacientes reci-bieron quimioterapia neoadyuvante seguida de biopsia del ganglio centi-nela; en aquellas que se convirtieron en axila clínicamente negativa, se les realizó biopsia de ganglio centinela y disección axilar, y a aquellas que se mantuvieron como axila clínicamen-te positiva se le realizó disección axilar. Para las pacientes con axila clínicamente negativa con biopsia del ganglio centinela positiva antes de la neoadyuvancia, la rebiopsia del ganglio centinela posneoadyuvancia tuvo pobres resultados, con solo un 60 % de identificación del ganglio y una tasa de falsos positivos del 50 %. Para las pacientes N1-N2c que se convirtieron en axila negativa pos-terior a la neoadyuvancia, tuvieron resultados similares a los encontra-dos en el ACOSOG-Z1071: 80 % de identificación del ganglio y una tasa de falsos negativos de 14.2 %, sien-do de 24.3 % con la remoción de un ganglio, 18.5 % con la remoción de dos ganglios y menos del 10 % con la remoción de tres o más ganglios.Ambos estudios ponen en evidencia que la tasa de falsos negativos en pacientes con axila clínicamente po-sitiva antes de la quimioterapia neo-adyuvante no está influencia por su respuesta clínica. Hasta los momen-tos, estos estudios no han reportado

aún las cifras del control local ni de la supervivencia global, pero con una tasa de 20 % a 30 % de tumor residual en la axila después de la realización de la biopsia del ganglio centinela, resulta poco probable que el procedimiento, independien-temente del número de ganglios re-movidos, se pueda considerar como el estándar en el manejo de este tipo de pacientes.50,56 De igual ma-nera, en un reciente metaanálisis de 15 estudios de pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos con axila clínicamente positiva so-metidos a neoadyuvancia, la tasa de identificación varía desde 78 % a 98 % (promedio de 89 %), mientras que la tasa de falsos negativos varía de 5 % a 25 % (promedio de 14 %).57

Así mismo, en la actualización de las guías clínicas de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) para la biopsia de ganglio centinela en pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos, de 2014,46 el panel de expertos no recomienda la biopsia de ganglio centinela en pacientes con cáncer de mama inflamatorio o en pacien-tes con cáncer de mama localmente avanzado (T3/T4a-c), con o sin neo-adyuvancia. La pregunta siguiente en la evolu-ción del estadiaje axilar es si todas las pacientes con ganglios centine-las positivos requieren de disección axilar y la evidencia actual puntuali-za en que selectivamente no todas. En un estudio retrospectivo realiza-do por Bilimoria y colaboradores,58

con datos obtenidos de la base de datos de cáncer de los Estados Uni-dos, desde 1998 a 2006, reportaron 97314 pacientes a las cuales se les realizó BGC; el 23 % de las pacientes tenía macrometástasis (pN1>2mm) y el 55 %, micrometástasis (pN1=0.2-2mm). En las pacientes con micrometástasis, la disección axilar no se realizó y la recurrencia local o la supervivencia global fue la misma en ambos grupos. El ACOSOG Z0010, estudio de co-horte a doble ciego que reclutó a 3904 pacientes con ganglio centi-nela negativos por hematoxilina y eosina (H y E), tenía como fin de-terminar el significado clínico de las micrometástasis o de las células tumorales aisladas (CTA). En este ensayo, las metástasis ocultas se hallaron en 10.5 % de las pacientes, pero la tasa de supervivencia global a los cinco años no fue diferente entre las paciente H y E negativa/inmunohistoquímica (IHQ) negati-va de las que fueron H y E negati-vas/inmunohistoquímica positiva (95.8 % contra 95.1 %, p=0.64), ni la tasa de supervivencia libre de enfermedad (p=0.82).59 El NSABP B-32, estudio aleatorizado de 5611 pacientes con dos brazos a com-parar: biopsia de ganglio centinela con disección axilar inmediata (pa-cientes con biopsia positiva) o solo biopsia del ganglio centinela, repor-tó metástasis ocultas encontradas con inmunohistoquímica en 15.9 % de las pacientes con H y E negativa. No hubo diferencias significativas a

los cinco años de seguimiento en la supervivencia global y en la super-vivencia libre de enfermedad, por lo que la identificación de metás-tasis ocultas no predice la recidiva locorregional, la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global.60 El estudio IBCSG 23-0161 incluyó 934 con micrometástasis en el ganglio centinela sin extensión extracapsular, asignadas al azar a recibir disección axilar o ninguna otra cirugía axilar. El 67 % de las pa-cientes tenía tumores T1, el 74 % con tumores grado 1 o 2 receptores hormonales positivos y el 67 % con micrometastasis <1.0 mm. El 75 % de las pacientes tuvieron cirugía preservadora y 25 % mastectomía, solo el 3 % no recibió radioterapia. En el reporte a los cinco años del IBCSG 23-01, la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global fueron similares para ambos grupos, por lo que la disección axilar no tuvo impacto en la supervivencia en pacientes con micrometástasis en el ganglio centinela. Según los resultados del estudio Z0011 del Grupo Oncológico del Co-legio Americano de Cirujanos (ACO-SOG Z0011),62 estudio prospectivo aleatorizado en el que 891 pacien-tes con ganglio centinela positivo, T1-T2 y axila clínicamente negativa fueron aleatorizados a la realización de disección axilar contra observa-ción (no tratamiento axilar), todos los ganglios centinelas fueron eva-luados por técnica de hematoxilina y eosina, a todas las pacientes se les

realizó tratamiento preservador y recibieron radioterapia total de la mama. Las pacientes con tres o más ganglios centinelas positivos fueron excluidas y no se permitía la radio-terapia a la axila. A los seis años de seguimiento no hubo diferencia estadísticamente significativa en el brazo de la observación contra el brazo de disección en lo referente a recidiva local (3.6 % contra 1.9 %), recidiva regional (0.5 % contra 0.9 %), supervivencia libre de enfer-medad y supervivencia global. Si bien la evidencia anterior cons-tituye la base para la recomenda-ción de que la disección axilar se puede evitar en pacientes con cán-cer de mama en estadio temprano, con uno o más ganglios centinela y metástasis, que serán tratadas con cirugía preservadora más radiotera-pia total de la mama, esta recomen-dación se debe tomar con la precau-ción de seguimiento estricto de los criterios de inclusión del Z0011.46

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La biopsia del ganglio centinela es un procedimiento asociado con una curva de aprendizaje, no solo del cirujano sino también de todo el equipo multi-disciplinar, por lo que se debe realizar en centros con experiencia. Aunque el uso de radiofármacos y colorantes constituye la recomendación estándar, usar solo colorante constituye una alternativa viable en aquellos centros que carezcan de servicio de medicina nuclear.63

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VI. RECONSTRUCCIÓN MAMARIA

A pesar de la evidencia de los resultados positivos en la calidad de vida de las pacientes sometidas a reconstrucción mamaria,1-3 en Venezue-la no contamos con cifras nacionales o locales específicas al respecto.

Aunque no todas las mujeres optan por someterse a la reconstrucción, el ac-ceso a los servicios de cirugía reconstructiva constituye de igual manera una barrera.4,5 No obstante, la opción de someterse a reconstrucción de mama debe discutirse y estar disponible para las pacientes que son tratadas por cáncer de mama en un contexto multidisciplinar.6,7

RECONSTRUCCIÓN INMEDIATA CONTRA RECONSTRUCCIÓN TARDIA

El metaanálisis de Cochrane, sobre la reconstrucción mamaria inmedia-ta contra la reconstrucción mamaria tardía posterior a la cirugía para el cáncer de mama, solo incluye un estudio clínico aleatorizado con defectos metodológicos y un alto riesgo de sesgo, por lo que las con-clusiones de la revisión no son su-ficientes para respaldar la toma de decisiones sobre la elección entre estas opciones quirúrgicas, aunque esta revisión permite afirmar que la reconstrucción inmediata reduce la morbilidad emocional de la pacien-te después de la cirugía, en compa-ración con la reconstrucción retar-dada o la no reconstrucción.8 No obstante, en el estudio compa-rativo del Instituto Europeo de On-cología, entre 1997 y 2001, un total de 677 pacientes fueron sometidas a mastectomía por tumor T1-T3, sin recibir radioterapia sino tratamien-to sistémico; de estas, 518 pacien-tes (76.5 %) fueron sometidas a reconstrucción mamaria inmediata (RMI). Con un seguimiento medio de hasta 70 meses (rango 13-114), la tasa de recidiva local fue 5.2 % para el grupo de RMI y 9.4 % para el

grupo de la mastectomía sin RMI; la tasa de metástasis regional fue 1.4 % contra 1.3 % y la tasa de metástasis a distancia fue de 13.9 % frente a 16.4 %. La tasa de mortalidad fue de 10.4 % frente a 16.4 %. No se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos en términos de supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad, por lo que los autores concluyen que la RMI es segura y constituye una op-ción fiable en el tratamiento para el cáncer de mama invasivo.9 De la misma manera, en el recien-te metaanálisis de Gieni y colabora-dores se encontró que el riesgo de recurrencia entre las pacientes con cáncer de mama que se sometieron a una mastectomía y reconstrucción mamaria inmediata fue equivalente a las de las pacientes que se sometie-ron a mastectomía solamente (coefi-ciente de riesgo: 0.98, IC 95 %: 0.62-1.54).10 Con base en la evidencia de guías de tratamiento y consensos dispo-nibles,6,7,11-16 la reconstrucción ma-maria inmediata se debe considerar,

siempre que sea posible, para cualquier paciente que sea candidata a este procedimiento, excepto en las pacientes con cáncer inflamatorio de mama.17

TIPOS DE RECONSTRUCCIÓN: IMPLANTES O TEJIDOS AUTÓLOGOS

No se han realizado ensayos clínicos aleatorios que comparen los resultados estéticos, las complicaciones y la seguridad oncológica en pacientes con cán-cer de mama en las que se utilice la reconstrucción con tejido autólogo contra el uso de implantes. Solo algunos estudios observacionales disponibles en la bibliografía han evaluado los resultados estéticos,8-20 factibilidad de la radio-terapia20,21 y la tasa de complicaciones.22,23 De lo anterior se desprende que no existe evidencia que permita recomendar un procedimiento sobre otro.

RADIOTERAPIA Y RECONSTRUCCIÓN MAMARIA

El metaanálisis de Barry y colaboradores, de 2011, sobre la morbilidad posoperatoria después de la reconstrucción inmediata o de la reconstruc-ción diferida (n=1105), encontró que las pacientes sometidas a radioterapia tenían más riesgo que las pacientes que no recibieron radioterapia a tener morbilidad (cociente de riesgo, 4.2; IC 95 %: 02.04-07.02), pero la recons-trucción con tejidos autólogos se asoció con una menor morbilidad que la reconstrucción con implantes (cociente de riego, 0.21, IC 95 %: 0.1-0.4).24 De manera contraria, la revisión sistemática realizada por Shah y colaboradores, en 2013, concluye que con las técnicas modernas de radioterapia no hay di-ferencia en las complicaciones con ninguna técnica de reconstrucción cuando se utiliza radioterapia posmastectomía.25

La mayoría de los consensos recomiendan la reconstrucción mamaria diferi-da posterior a la radioterapia o que al menos el tiempo de la reconstrucción sea discutido en un entorno multidisciplinar.11,12,14 En el Consenso Venezolano de 2006, el grupo quirúrgico recomienda la reconstrucción mamaria inme-diata, en pacientes que requieran radioterapia, preferiblemente con tejido autólogo, ya que la reconstrucción inmediata con implante lleva a un aumen-to significativo del riesgo de contractura capsular del implante.6 Un estudio retrospectivo venezolano sobre reconstrucción mamaria reportó una tasa de complicaciones en reconstrucciones con tejidos autólogos de 33.1 % cuando las pacientes fueron sometidas a radioterapia contra un 30 % cuando las pa-cientes no recibieron radioterapia.26

RETRASO DEL TRATAMIENTO ADYUVANTEUn estudio comparativo retrospectivo analizó datos de pacientes sometidas a mastectomía con o sin reconstrucción autóloga, seguido de un tratamiento

adyuvante (N=166) y se encontró el tiempo medio transcurrido entre la ciru-gía y el comienzo del tratamiento adyuvante fue de 15 días más en el grupo de reconstrucción inmediata. Los retrasos se relacionan con complicaciones quirúrgicas.27 Además, la serie prospectiva de la Universidad de Toronto, en la que 391 mujeres se sometieron a mastectomía (243 a mastectomía sola y 243 a mastectomía más RMI), de estas 106 pacientes recibieron quimiotera-pia adyuvante, la mediana del tiempo entre las mastectomía y la quimiotera-pia fue de 6,8 (0,71 a 15) semanas en el grupo de solo mastectomía (n=96) en comparación con 8,5 (6,3-11) semanas en el grupo de RMI (n=10) (p=0,01). Por lo que la RMI se asoció con un aumento moderado en el tiempo de inicio de la quimioterapia estadísticamente pero no clínicamente significativo.28

MASTECTOMÍA PRESERVADORA DE PIEL O PEZÓN

En un metaanálisis de nueve estudios con datos de más de 3700 pacientes, la mastectomía con preservación de piel más reconstrucción inmediata es equivalente a la mastectomía convencional sin reconstrucción en términos de seguridad oncológica: tasa de recidiva local 6.2 % para la mastectomía preservadora de piel y 4.0 % para la mastectomía convencional (coeficiente de riesgo, 1.25, IC 95 %: 0.81-1.94), mientras que la tasa de recidiva a dis-tancia fue 10.0 % para la mastectomía preservadora de piel y 12.7 % en el caso de mastectomía convencional (coeficiente de riesgo, 0.67, IC 95 %: 0.48-0.94).29 Debido a lo anterior, algunos consensos la recomiendan como una opción aceptable.11,12,16

Con respecto a la mastectomía preservadora de piel y pezón, en la actualidad no hay datos publicados de un ensayo clínico controlado aleatorio sobre su seguridad oncológica en comparación con la mastectomía preservadora de piel o la mastectomía convencional. Por lo tanto, la mastectomía con preser-vación de piel y pezón se recomienda en pacientes sometidas a mastectomía reductora de riesgo o en pacientes con cáncer de mama cuidadosamente se-leccionadas.30 No se recomienda en pacientes con tumores malignos con alto riesgo de invasión del complejo areola-pezón (CAP), es decir, pacientes con: sospecha clínica de invasión al CAP, tumores mayores de 2 cm, distancia entre el CAP y el tumor menor a 2 cm, tumor de localización central, multicentri-cidad o multifocalidad y pacientes con ganglios axilares positivos.11,12,16,31 Se recomienda realizar siempre una biopsia intraoperatoria separada del tejido mamario subyacente directamente al complejo areola-pezón.7 La decisión de la realización de la mastectomía con preservación del pezón requiere una participación multidisciplinaria (para el empleo o no de radioterapia intra- o posoperatoria)31 y una cuidadosa discusión con la paciente sobre los posibles riesgos adicionales asociados con este enfoque.

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VII. RADIOTERAPIA PARA EL CARCINOMA INVASOR DE LA MAMA

Para la administración segura y efectiva de la radioterapia se nece-sita disponer de un número adecua-do de equipos, del recurso huma-no capacitado y de la accesibilidad geográfica que permitan cumplir con los esquemas de radioterapia planeados, ya que su interrupción debido a los problemas técnicos de las máquinas, los efectos colaterales tempranos de la terapia, la presen-cia de enfermedad intercurrente así como las dificultades de movi-lización del paciente a los servicios tiene un impacto adverso en los re-sultados del tratamiento.5

La Organización Panamericana de la Salud (OPS) propuso en 1997 un esquema para calcular la nece-sidad de equipos de radioterapia según el cual hace falta 4 400 equi-pos para suplir a una población de 4 400 millones de personas, con una incidencia de cáncer de 75 a 150 por 100 000 habitantes, lo que representaría 4.4 millones de casos nuevos de cáncer por año (de los cuales el 50 % requeriría radiotera-pia). Asumiendo que una máquina puede atender 500 de esos casos, se deberá contar aproximadamente con una máquina de megavoltaje por cada millón de habitantes.6

La radioterapia tiene un papel importante en el tratamiento multidiscipli-nario del cáncer de mama al minimizar la recidiva local de la enfermedad, lo que se asocia con una mejora en la supervivencia global.1-4 De igual

manera, constituye una herramienta efectiva para paliar los síntomas de la enfermedad metástasica.

Esta máquina de megavoltaje pue-de ser o bien una unidad de radiote-rapia cobalto 60 o bien un acelera-dor lineal. Las unidades de cobalto tienen como ventajas que son más simples desde el punto de vista ope-racional y de fácil mantenimiento, pero comparadas con el acelerador lineal tienen menor porcentaje de penetración de dosis, mayor pe-numbra, menor uniformidad en la distribución de las dosis (especial-mente en el tratamiento conserva-dor), incremento en la dosis de la mama contralateral y en la piel de la mama tratada, por lo que son una alternativa aceptable pero no ade-cuada.7

Se estima que en Venezuela se cuenta con 40 aceleradores lineales (16 públicos y 24 privados) y 11 uni-dades de cobalto 60 (nueve públicas y dos privadas), con una incidencia por cáncer de 174 casos por cada 100 000 habitantes.8 Esta cobertu-ra, aunque abarca los requerimien-tos de una máquina de megavol-taje por cada millón de habitantes (30 206 307 millones de habitantes, población total del país),9 no cubre la necesidad estimada por la Orga-nización Internacional de Energía Atómica de una máquina de mega

voltaje por cada 500 casos nuevos de cáncer,10 ya que el número de nuevos casos estimados para 2014 es de 52304. Además, la capacidad de la radioterapia debe ser medida no solo por el nú-mero de máquinas sino también por el número de tratamientos administra-dos por estas. Una revisión del número promedio de tratamientos con acele-rador lineal establece un rango de 4500 a 8000 tratamientos por máquina.11 Sin embargo, en el país no contamos con estos datos, por lo cual, la mejor forma que recomendamos para planificar los servicios de radioterapia sobre la base de la incidencia nacional sería calcular que el 50 % del total de casos de cáncer requerirá radioterapia en algún momento de la enfermedad y que de ese total el 23  % requeriría retratamiento.12,13

A. RADIOTERAPIA POSCIRUGÍA PRESERVADORA

Con un seguimiento de hasta veinte años, no se ha demostrado diferencia significativa en la supervivencia global o en la supervivencia libre de enferme-dad al comparar la mastectomía con la cirugía preservadora más radioterapia para la etapa I y II del cáncer de mama en seis ensayos prospectivos aleatori-zados: Milan I,14,15 Instituto Gustav-Roussy,16 NSABP B06,17,18 Instituto Nacio-nal del Cáncer de Estados Unidos,19 EORTC,20,21 Grupo de Cáncer de Mama Danés.22 En todos los ensayos se utilizó radioterapia de toda la mama con dosis de 45-50 Gy y un refuerzo (boost) al sitio primario de la lumpectomía, excepto en el NSABP B-06.17,18 En cuatro de los seis ensayos aleatorios no hubo diferencia significativa en el riesgo de recidiva en la mama tratada conservadoramente al compararla con el riesgo de una recidiva en la pared torácica posterior a la mastectomía, solo en el estudio del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos19 (NCI, por sus siglas en inglés) y en el estudio EORTC,20-21 se observó una tasa de recidiva local mayor en el grupo de tratamiento conservador. En el estudio del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), solo la resección macroscópica del tu-mor se requería como criterio de inclusión, sin el reporte histopatológico de márgenes negativos de la resección, y en el caso del estudio EORTC, el 82 % de las pacientes tenía tumores T2, y de estas el 48 % tenía márgenes positi-vos. En total, en estos ensayos, la tasa de recurrencia en la mama tratada con radioterapia osciló entre 3 % a 20 %.14-22

La radioterapia constituye un elemento clave en el tratamiento preservador de la mama, ya que no solo mejora el control local, que contribuye a una disminución del riesgo de recurrencia de 35 % a 19 % a los 10 años, sino tam-bién a una disminución del riesgo de muerte por cáncer de mama de 25 % a 21 % a los 15 años, y este beneficio se observó en todas las pacientes in-dependientemente del estado ganglionar.4 Ving-Hung y colaboradores23 rea-

lizaron un análisis combinado de 15 ensayos aleatorios que incluyeron 9422 pacientes, asignadas al azar a la cirugía preservadora de la mama solamente o a cirugía preservadora con RT. Ellos encontraron, en estos 15 ensayos, un riesgo relativo de recidiva en la mama ipsilateral de 3.00 (intervalo de con-fianza del 95 %: 2.65-3.40), en los pacientes que no reciben RT adyuvante, y al analizar 13 ensayos aleatorios con 8206 pacientes encontraron un riesgo relativo de muerte de 1.086 (intervalo de confianza del 95 %: 1.003-1.175), conclusión que ha sido validada en los metaanálisis del Grupo Cooperativo de Ensayos de Cáncer de Mama Temprano o en la Revisión de Oxford (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group).3,4,24 Esto demuestra el impacto de la radiación sobre la disminución absoluta del riesgo de muerte en 5.4 % a los 15 años en 10 estudios clínicos con 7 311 pacientes,3 y una disminución del riesgo de muerte en 3.8 % en 17 estudios con 10801 casos.4 En promedio, se puede evitar una muerte por cáncer de mama por cada cuatro recidivas locales prevenidas con el uso de radioterapia.4

DOSIS Y FRACCIONAMIENTO La radioterapia se debe administrar sin retraso después de la cirugía si no se va a administrar la quimioterapia, aunque el intervalo máximo entre la ciru-gía y la radioterapia es controversial25 debido a la falta de estudios clínicos aleatorizados. Un retraso mayor a tres meses se ha asociado con una dismi-nución de la supervivencia26 y, según la revisión de la bibliografía de Tsoutsou y colaboradores,27 en ausencia de indicación de quimioterapia, un retraso de más de ocho a 12 semanas entre la cirugía y la radioterapia puede ser des-ventajoso en términos del control local y la supervivencia de la enfermedad. Si la quimioterapia está indicada, se recomienda que la radioterapia se inicie posterior al último ciclo, con un intervalo máximo de 20 a 24 semanas entre la cirugía y la radioterapia;28 de acuerdo con el Consenso Venezolano,29 la radioterapia debe iniciarse a las tres o cuato semanas posteriores al último ciclo, a más tardar seis semanas, con un lapso no mayor a las 16 semanas des-pués del acto quirúrgico. En general, no existe evidencia lo suficientemente contundente para sugerir el impacto de la secuencia radioterapia/quimiote-rapia contra quimioterapia/radioterapia en la supervivencia locorregional y en la supervivencia global.30,31

La técnica más comúnmente aceptada para la radioterapia total de la mama es la técnica de campos tangenciales opuestos a razón de 1.8 a 2 Gy hasta lle-gar a una dosis de 46 a 50 Gy durante cinco a seis semanas, con una dosis de refuerzo de 14 a 16 Gy.29 El refuerzo o boost de 16 Gy ha demostrado mejoras en el control local de la enfermedad (reducción de la tasa de recidiva local de 10.2 % a 6.2 %) para todas las edades, con una mayor reducción del riesgo en pacientes menores de 40 años.32

HIPOFRACCIONAMIENTO

RADIOTERAPIA PARCIAL ACELERADA

Tres largos estudios aleatorizados que han evaluado los esquemas de hipo-fraccionamiento han reportado eficacia y toxicidad comparable a largo plazo, por lo que se establece este enfoque como una alternativa aceptable.33,34 El estudio canadiense de 12 años,33 con el seguimiento más largo, no ha re-portado diferencia en la tasa de recidiva local, en la tasa de supervivencia global ni en los resultados cosméticos para los dos brazos del estudio, con un esquema de 42.5 Gy en 16 fracciones, comparadas con 50 Gy en 25 fraccio-nes, por lo que en 2011 la Sociedad Americana de Radioterapia Oncológica (ASTRO) concluye que el hipofraccionamiento es tan efectivo como la radio-terapia tradicional en pacientes mayores a 50 años, T1-T2 N0, sin quimiote-rapia adyuvante. En los estudios del Reino Unido (START A y START B), con un seguimiento de 10 años, no hubo diferencias en la recidiva locorregional para el estudio START A (que compara el régimen tradicional de 50 Gy en 25 fracciones en cinco semanas contra 41.6 Gy o 39 Gy en 13 fracciones en tres semanas), ni para el estudio START B (que compara el régimen tradicional contra 40 Gy en 15 fracciones en tres semanas), lo que respalda, según los autores, el uso de 40 Gy en 15 fracciones como el tratamiento estándar para las pacientes que requieren radioterapia en estadios tempranos de cáncer de mama.34 En Venezuela ya se han reportado resultados preliminares del uso esquemas de hipofraccionamiento en la práctica clínica.35

En un esfuerzo por formalizar los criterios de selección para el uso de hi-pofraccionamiento, ASTRO, publica su documento de consenso en 2010.36 El grupo de expertos acuerda el uso de hipofraccionamiento en radioterapia de las pacientes que cumplen con los siguientes criterios: pacientes mayores de 50 años, estadio patológico T1-T2 N0, tratadas con cirugía preservadora sin quimioterapia.

Hasta la fecha, la experiencia en radioterapia parcial acelerada de la mama se ha limitado a pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos alta-mente seleccionadas. Varios estudios fase tres exploran la eficacia de este enfoque y se esperan los resultados preliminares del NSABPB-39/ROTG 0413, que compara su eficacia con la radioterapia total de la mama. La ventaja de este enfoque es la reducción del tiempo requerido de 6.5 semanas a cinco días para la administración de la radioterapia. Las técnicas más comúnmente usadas incluyen la braquiterapia intersticial basada en catéteres, la braquite-rapia de balón y la irradiación externa 3D conformacional.37-40 En Venezuela solo se ha reportado una experiencia inicial de uso de braquiterapia intersti-cial con catéteres (seguimiento promedio de 10 meses) sin contar aún con los resultados a largo plazo.41

RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA (IORT)

Dentro de los estudios que utilizan la radioterapia intraoperatoria como mé-todo de irradiación parcial, con la administración de una sola dosis de radio-terapia en pacientes con cáncer de mama, tenemos el estudio aleatorizado fase III del TARGIT,42 en el que 2232 mujeres con tratamiento conservador de la mama fueron sometidas a IORT con TARGIT, 1 113 de ellas, y otras 1 119 a radioterapia externa de la mama. En el brazo del TARGIT, 86 % recibió solo IORT y el 14 % restante recibió IORT más radioterapia convencional debido a la presencia de características patológicas adversas. La dosis empleada fue similar a la utilizada en el estudio piloto como refuerzo (boost), de 20 Gy en la superficie del aplicador y de 5 a 7 Gy a un centímetro de profundidad.43 El brazo de radioterapia externa recibió 40-56 Gy en toda la mama con refuerzo (boost) o no de 10-16 Gy. La edad media de las pacientes fue de 63 años, prin-cipalmente mujeres en estadio I, receptores hormonales positivos. Con un seguimiento medio de 24 meses reportaron seis recurrencias en el brazo del TARGIT y cinco en el brazo de la radioterapia externa, con una tasa a los cua-tro años de 1.2 % para TARGIT y de 0.95 % para radioterapia externa (p=0.41). En la actualización de los datos de TARGIT con 3451 pacientes,44 solo el 18 % de las pacientes tiene un seguimiento mayor a cinco años, por lo que los re-sultados alcanzados en cuanto a la recidiva local (3.3 % TARGIT contra 1.3 % para radioterapia externa p=0.042), se deben tomar con cautela. Otro estudio de irradiación parcial de la mama con IORT es la experiencia italiana del Instituto Europeo de Oncología. Ellos reportaron sus resultados en 1822 mujeres con cáncer de mama que fueron sometidas a cuadrantec-tomía y ELIOT.45 En esta población, la media de edad fue de 58 años. Con un seguimiento de 40 meses se reportaron 66 recidivas ipsilaterales en el mismo cuadrante y 22 ipsilaterales en otros cuadrantes; a los cinco años la recidiva local en el ELIOT fue de 5.3 % contra 0.3 % en el brazo de radiotera-pia convencional (p<0.0001).46 La última tasa de recurrencia publicada, con una media de seguimiento de 5.8 años, es de 4.4 % para el brazo de ELIOT contra 0.4 % para el brazo de radiación externa (p=0.0001). 47 Al calificar a las pacientes tratadas con ELIOT, de acuerdo con las guías de consenso de la So-ciedad Americana de Radioterapia Oncológica (ASTRO), como adecuada, con cautela y no adecuada, las recidivas a los cinco años se distribuyeron en 1.5 % para el grupo adecuado de pacientes, 4.4 % para el grupo con cautela y 8.8 % para el grupo no adecuado (p=0.0003), por lo que las recomendaciones de ASTRO ofrecen una guía apropiada para el uso de la radioterapia parcial con ELIOT,48 y las pacientes sometidas a IORT deben ser tratadas bajo estrictos protocolos institucionales.49

Numerosos estudios clínicos han demostrado que la radioterapia después de la mastectomía (RTPM) reduce el riesgo de recidiva locorregional. Sin embargo, antes de la publicación de los ensayos aleatorios de la Agencia de Cáncer de la Columbia Británica2 y del Grupo Cooperativo Danés de Cáncer de Mama,50,51 el uso de RTPM estaba supeditado solo a mejorar el control local, sin efecto significativo sobre la supervivencia. Estos ensayos fueron las primeras pruebas de que al utilizar técnicas modernas de radioterapia se pro-ducía una disminución en la recidiva local y una mejora en la supervivencia.1

B. RADIOTERAPIA POSMASTECTOMÍA

Los dos estudios daneses se realiza-ron simultáneamente. En el estudio 82b50 se compararon 1705 pacien-tes premenopáusicas en estadio II y III tratadas con MRM más quimiote-rapia (CMF), que fueron distribuidas al azar para recibir radioterapia de la pared e irradiación linfática regio-nal, con una mediana seguimiento de 10 años en el momento de su pu-blicación inicial. La mayoría de estas pacientes tenían ganglios positivos, pero las pacientes con ganglios ne-gativos y las pacientes con tumores >5 cm o invasión a piel o fascia pec-toral también fueron elegibles. El análisis estadístico de las pacientes premenopáusicas, confirmó que la radiación después de la mastecto-mía fue un factor en la mejora de la supervivencia libre de enfermedad y de la supervivencia global. Este ha-llazgo es consistente e independien-te del grado y tamaño del tumoral y del número de ganglios positivos y es mantenido a lo largo del segui-miento. En el estudio 82C,51 1375 posmenopáusicas fueron distribui-das al azar a tamoxifeno durante un año solamente contra el uso de tamoxifeno más radioterapia de la

pared y la irradiación linfática regio-nal después de la mastectomía. El análisis a los 18 años demostró me-joría estadísticamente significativa en la tasa de recidiva local (49 % en el control contra 14 % en el brazo de radioterapia posmastectomía).1 En el estudio canadiense,2 se eva-luaron 318 pacientes premenopáu-sicas con ganglios positivos que se asignaron al azar a CMF únicamente contra CMF más irradiación locorre-gional. Los resultados actualizados a los 20 años demostraron mejorías estadísticamente significativas en la supervivencia libre de eventos (5 % contra 38 % p=0.009), en la supervivencia libre de recidiva lo-cal (74 % contra 90 % p=0.002), en la supervivencia libre enfermedad (30 % contra 48 %, p=0.00), y en la supervivencia global (37 % contra 47 %, p=0.03) con el uso de RTPM. Estos resultados son similares a los hallazgos del estudio danés, pero al estratificar por el número de gan-glios positivos, no se identificó dife-rencia en la reducción del riesgo con RTPM entre las pacientes de uno a tres ganglios positivos y aquellas con cuatro o más ganglios positivos.

El impacto de la radioterapia posoperatoria en el control local y la supervi-vencia global ha sido respaldado posteriormente por los resultados del me-taanálisis Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG).3 En este metaanálisis se comparó la mastectomía con o sin radioterapia; en el grupo con radioterapia hubo una reducción de la recurrencia local a pesar de la edad de la paciente, las características del tumor, el uso de terapia sistémica, aunque la reducción del riesgo fue superior en la población con alto riesgo. Este metaanálisis demostró que la reducción absoluta del riesgo de recurren-cia local con el uso de radioterapia posmastectomía a los 5 años en 73 % se traduce en un beneficio de 5.4 % de supervivencia libre de enfermedad a los 15 años y de 4.4 % en la supervivencia global. El aspecto más controversial de la RTPM es su impacto en las pacientes con uno a tres ganglios linfáticos positivos. El estudio del Grupo de Estudio Inter-nacional de Cáncer de Mama, con la revisión de 13 estudios aleatorizados que incluye 8106 pacientes, encontró que el nivel de riesgo a los 10 años de recurrencia de la pared torácica era mayor del 10 % solo en pacientes menores de 40 años con invasión vascular peritumoral y con menos de ocho ganglios no afectados.52 Sin embargo, en marzo de 2014, en la Conferencia Europea de Cáncer de Mama, el Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group presenta los resultados de su revisión con 8135 pacientes, de 22 es-tudios que distribuyen pacientes al azar a radioterapia o no radioterapia de la pared tóracica más ganglios regionales (supraclaviculares o fosa axilar o ambas y cadena mamaria interna), después de la mastectomía, y disección axilar (al menos nivel II). En las mujeres sin ganglios positivos la radiotera-pia no tuvo efecto significativo en la recidiva locorregional, la recidiva global o en la mortalidad por cáncer, pero sí incrementa la mortalidad global. En mujeres con uno a tres ganglios positivos en la disección axilar (1314 pacien-tes), la radioterapia reduce el riego de recidiva locorregional a los 10 años (3.8 % contra 20.3 %, 2p<0.00001), de recidiva global (34.2 % contra 45.7 %, RR=0.68, 2p=0.00006), y la mortalidad por cáncer de mama a los 20 años (42.3 % contra 50.2 %, RR=0.80, 2p=0.01); este beneficio es independiente de si la paciente recibe o no quimioterapia u hormonoterapia. En mujeres con más de cuatro ganglios la radioterapia disminuye la recidiva locorregional y global a los 10 años y la mortalidad por cáncer de mama a los 20 años.53

C. RADIOTERAPIA DE LAS CADENAS GANGLIONARESRADIOTERAPIA DE LA AXILA

Las indicaciones clásicas de radioterapia de axila son: disección axilar incom-pleta e invasión extracapsular.29

En el estudio AMOROS, la radioterapia de axila puede reemplazar la disec-ción axilar en pacientes seleccionadas con ganglio centinela positivo. El es-tudio fue diseñado para comparar la disección axilar contra la radioterapia axilar; incluyó 4806 pacientes con tumores de hasta 5 centímetros con axila clínicamente negativa, de las cuales 1425 (29.7 %) tenían axila negativa según la biopsia de ganglio centinela y se distribuyeron al azar 744 pacientes en el brazo de disección axilar y 681 en el brazo de radioterapia. Con una mediana de seguimiento de 6.1 años, el riesgo de recidiva axilar fue bajo en los dos grupos, 0.43 % en el brazo de la disección axilar y 1.19 % en el brazo de la radioterapia de axila. No hubo diferencias en la tasa de supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global entre ambos grupos. La tasa de linfedema fue menor en el brazo de radioterapia con el seguimiento a uno, tres y cinco años, y esta diferencia fue estadísticamente significativa.54 En el caso del estudio del Grupo Oncológico del Colegio Americano de Ci-rujanos (ACOSOG-Z0011),55 de disección axilar contra no disección axilar en pacientes con cáncer de mama invasor y metástasis en el ganglio centinela, la utilización de la radioterapia total de la mama constituía un criterio de inclusión. La información respecto a la dosis, frecuencia y campos de radia-ción no se especificó para las pacientes reclutadas en el ensayo, sin existir ciego para el radioterapeuta oncólogo del tratamiento quirúrgico utilizado en cada paciente tratada. La principal duda de este estudio, tal y como ocu-rre en la contraparte de este ensayo para las micrometástasis del estudio IBCSG2301,56 en el que el 97 % de las pacientes del grupo de la no disección axilar recibieron algún tipo de terapia adyuvante (el 78 % recibió radioterapia total de la mama y el 19 % radioterapia intraoperatoria), es si la extensión de la radioterapia total de la mama es la responsable de la baja tasa de recurren-cia; en otras palabras, si la axila fue verdaderamente no tratada. Algunos de los ganglios no disecados reciben tratamiento con los campos es-tándares, tal y como lo reportaron Reznik y colaboradores57 en su estudio, en el que con campos de irradiación tangenciales estándar la dosis suministrada para los niveles I, II y III es de 66 %, 44 % y 31 % de la dosis prescrita respec-tivamente. Si se utiliza una tangencial alta, la cobertura axilar se incrementa para los niveles I, II, III a 86 %, 71 % y 73 % respectivamente; por lo tanto, el 51 % del nivel I, el 26 % del nivel II y el 15 % del nivel III reciben el 95 % de la dosis prescrita con las tangenciales normales, mientras que el volumen se in-crementa a 79 %, 51 % y 49 % en los niveles I, II,y III respectivamente con las tangenciales altas. En el reporte de los campos de radiación del Z0011,58 solo se conoce el plan de tratamiento del 29 % de las pacientes (228 pacientes): 185 pacientes (81.1 %) recibieron tratamiento solo tangencial y 43 (18.9 %) recibieron radioterapia a la axila. Entre estas 185 pacientes, la altura de la tangencial se reportó en 142 (76.8 %): los campos tangenciales altos se uti-

lizaron en el 50 % de las pacientes (33 de 66), para el grupo con disección axilar, y en el 52.6 % (40 de 76), para el grupo con biopsia de ganglio centinela únicamente, por lo que los autores concluyen que las pacientes con ganglios centinelas positivos que no son tratadas con disección axilar deben por lo menos recibir radioterapia tangencial, y que es razonable considerar el uso de tratamiento ganglionar adicional en pacientes seleccionadas. El estudio canadiense MA.2059 y el europeo EORTC 22922/1092560 son dos ensayos clínicos que investigan la irradiación electiva de los ganglios regiona-les en pacientes con tratamiento preservador de la mama. A los cinco años de seguimiento se observaron altas tasas de supervivencia libre de enfermedad locorregional (2.3 %), de enfermedad a distancia (5.4 %), y una tendencia todavía mayor de supervivencia global (1.6 %) en el brazo que recibió radio-terapia en la axila, quienes en un 85 % tenían de uno a tres ganglios positivos. Ambos estudios han demostrado reducción en la tasa de recidiva a distancia y en la mortalidad por cáncer de mama, adicionalmente a la mejoría en la recidiva locorregional en las pacientes tratadas con irradiación ganglionar.

El riesgo de metástasis de la cadena mamaria interna, según el estudio de Hung y colaboradores61 en 2269 pacientes, se observa en pacientes con más de cuatro ganglios axilares positivos, en tumor de localización medial T2 o T1 con axila positiva, en tumor T3 y en mujeres jóvenes menores de 35 años con tumor T2. En la reciente actualización del estudio de Lyon,62 en 1134 pacientes tratadas con mastectomía con ganglios positivos o tumores en cua-drantes internos, no se observó diferencia estadísticamente significativa en términos de control locorregional o supervivencia libre de enfermedad entre las pacientes que recibieron RT de la cadena mamaria interna de las que no lo recibieron en los tumores centrales o internos. Por lo tanto, el rol de la irradiación de la cadena mamaria interna está aún por definirse, así que el tratamiento se debe considerar con radioterapia ex-terna con fotones o electrones en pacientes con biopsia positiva.29

RADIOTERAPIA DE LA CADENA MAMARIA INTERNA

Las pacientes que son inoperables debido al tamaño tumoral y a las carac-terísticas infiltrativas del tumor, o por la progresión de la enfermedad luego de varios esquemas de quimioterapia, deben ser tratadas con radioterapia como tratamiento definitivo radical. La radioterapia se debe administrar por campos tangenciales a la mama, las regiones ganglionares supraclavicular, la región axilar y la cadena mamaria interna (si hay compromiso de la pared medial detectada por la clínica o por estudios imagenológicos), con las si-guientes consideraciones:63,64

D. RADIOTERAPIA EN PACIENTES INOPERABLES

La radioterapia es una herramienta terapéutica muy efectiva en pacientes con enfermedad diseminada sintomática, teniendo como indicación la su-presión de síntomas molestos, como dolor, riesgo de fracturas, secreciones purulentas y control del crecimiento tumoral, que ocasione compresiones estructurales: síndrome de compresión mediastinal de vena cava superior (SCVCS) y síndrome de compresión medular.• Metástasis óseas dolorosas: múltiples estudios clínicos aleatorizados mues-tran una equivalencia en el alivio del dolor con esquema de 30 Gy en 10 fracciones, 24 Gy en seis fracciones, 20 Gy en cinco fracciones y una fracción única de 8 Gy para metástasis óseas dolorosas no tratadas previamente. Las dosis fraccionadas están asociadas con un 8 % de retratamiento del mismo sitio anatómico por dolor recurrente contra el 20 % posterior a una sola frac-ción.65-67

El uso de radioterapia metabólica con radiofármacos conjugados (Sama-rio-153 o Estroncio-89) se recomienda en pacientes con numerosas metásta-sis osteoblásticas dolorosas, con una distribución anatómica mayor a la con-veniente y segura de ser tratada por la radioterapia externa.68 • Metástasis cerebrales: en la radioterapia de todo el encéfalo en metástasis cerebrales múltiples, las tasas de remisión y la remisión de la respuesta es comparable con regímenes de 50Gy/4 semanas, 40Gy/3 semanas, 30 Gy/2 semanas, 30Gy/3 semanas, 20Gy/1 semana. En el caso de metástasis cerebral única, en series retrospectivas, tanto la cirugía como las técnicas de radioci-rugía con radioterapia esterotáxica han alcanzado resultados comparables.69 • Compresión medular: es una emergencia en radioterapia y el tratamiento de radioterapia debe coordinarse con altas dosis de esteroides y, en ocasio-nes, de neurocirugía descompresiva, con dosis de radioterapia suministrada a la brevedad a los fines de evitar el establecimiento de mielopatías irrever-sibles. Las dosis óptimas son de 30 Gy en fracciones de 3 Gy durante 10 se-siones.

E. RADIOTERAPIA PALIATIVA

• La dosis a piel requiere del uso de bolus en el 40 % a 60  % de la dosis total.• La evaluación de la resecabilidad quirúrgica se debe hacer luego de una dosis total de 5 000 cGy. Si la respuesta es parcial y se mantienen los crite-rios de irresecabilidad, se debe completar una dosis adicional de 20-25 cGy con radioterapia externa (electrones o fotones) por campos reducidos o un implante de Ir192 hasta una dosis total de 75 a 80 cGy. La indicación de dosis adicional se determinará por el volumen de enfermedad residual.7

• Las regiones ganglionares deben recibir 45-50 cGy de 5 a 6 semanas. Si hay enfermedad residual macroscópica, dar una dosis adicional de 1000 cGy a 1500 cGy (puede ser con electrones).

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VIII. TRATAMIENTO SISTÉMICO NEOADYUVANTE Y ADYUVANTE

El uso de la terapia sistémica para el tratamiento del cáncer de mama está basado en evidencia científica, a través de los múltiples ensayos clínicos que se han publicado; sin embargo, su aplicación está sujeta en parte a

la experiencia y a la disponibilidad local del medicamento.1 En Venezuela, el tratamiento sistémico se obtiene en el sistema privado y público de salud (a través de las Farmacias de Alto Costo del Seguro Social), por lo que la dispo-nibilidad dependerá de la aprobación de uso del medicamento por parte de las autoridades competentes, lo que hace innegable la necesidad de acelerar los trámites de autorización; velar por la calidad de las patentes así como la bioequivalencia y efectividad del genérico. Si bien se ha demostrado que los nuevos fármacos contra el cáncer son responsables de parte de la mejoría en la supervivencia global y en la supervivencia libre de enfermedad,2 en el país donde la principal causa de mortalidad por cáncer de mama es el des-cubrimiento de la enfermedad en fase avanzada, se debe poner énfasis en la provisión y adecuación de los servicios de diagnóstico, cirugía y radioterapia para optimizar el esfuerzo de asumir el costo de los medicamentos y, de esta manera, poder modificar la razón mortalidad/incidencia.

1. Proporcionar una supervivencia global y libre de enfermedad equivalente a la de pacientes tratadas con quimioterapia adyuvante;3-6 en general, cualquier paciente que es candidata a quimioterapia sistémica adyuvante se puede considerar como candidata a quimioterapia neoadyuvante.7 2. Mejorar la resecabilidad de los tumores localmente avanzados8 así como del carci-noma inflamatorio.9 3. Aumentar la tasa de cirugía conservadora de mama.10,11 4. Seleccionar terapias individualizadas mediante la identificación temprana de los fracasos del tratamiento.12

5. Evaluar marcadores de corto plazo para predecir la evolución a largo plazo así como validar nuevos tratamientos.13-15

TRATAMIENTO SISTÉMICO NEOADYUVANTE

La terapia sistémica neoadyuvante, terapia sistémica primaria o terapia preoperatoria tiene como objetivos principales:

Este último punto es motivo de debate (si la respuesta patológica completa se puede utilizar como marcador pronóstico a largo plazo), ya que los pri-meros ensayos de neoadyuvancia (NSABP B18 y B27)5 demostraron que las pacientes que alcanzaban respuesta patológica completa tenían mejores re-

sultados, sin ser clasificadas según el subtipo de cáncer de mama. El metaanálisis de Cortazar y colaboradores16 evalúa la asociación entre la respuesta patológica completa (RPC), la supervivencia global y la superviven-cia libre de enfermedad. Este metaanálisis incluye 12 estudios clínicos aleato-rizados (ECTO, EORTC 10994/BIG 1-00, GeparDuo, GeparQuattro, GeparTrio, GeparTrio-Pilot, NOAH, NSABP B18, NSABP B27, PREPARE y TECHNO). La RPC se asocia con mejor supervivencia, ya que al alcanzar una respuesta pato-lógica completa se logra 52 % de reducción de posibilidades de un evento y 64 % de reducción de probabilidades de muerte. Se utilizaron tres definicio-nes en el estudio para respuesta patológica completa: ypT0 ypN0 (ausencia de cáncer invasivo o de cáncer in situ en la mama y en los ganglios axilares); ypT0/Tis ypN0 (ausencia de carcinoma invasivo en la mama independiente de la presencia de carcinoma in situ); ypT0/Tis (ausencia de carcinoma in-vasivo en la mama independiente de la presencia de carcinoma in situ o de ganglios axilares positivos). Este metanálisis demostró que las pacientes que alcanzan respuesta patológica tienen mejor supervivencia, pero el valor pro-nóstico varía de acuerdo al subtipo tumoral, ya que las pacientes con recep-tores hormonales positivos (luminal A y luminal B) tienen menor posibilidad de alcanzar RPC posterior a la neoadyuvancia, especialmente si son de bajo grado; pero las pacientes con receptores HER2 tienen mejor posibilidad, es-pecialmente si los receptores hormonales son negativos y casi un tercio de las pacientes triple negativas alcanza la RPC. Estos resultados son similares a los obtenidos por el Grupo Alemán de Mama, en el que la RPC fue predictiva en tres subtipos: luminal B HER2 negativo, HER2 positivo/RE negativo y triple negativo.12 Así, las pacientes que alcanzan respuesta patológica completa, respecto a las que no, tienen tasas de riesgo para la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global de:

• Pacientes receptores hormonales positivos HR=0.49 y HR=0.43• Pacientes receptores hormonales positivos grado 3 HR=0.27 y HR=0.29• Pacientes receptores hormonales positivos grado 1/2 HR=0.63 y HR=0.47• Pacientes HER2 positivo HR=0.39 y HR=0.34 • Pacientes HER2 positivo receptores hormonales positivos HR=0.58/HR=0.25 y HR=0.56/ HR=0.57 (con trastuzumab/sin trastuzumab)• Pacientes HER2 positivo receptores hormonales negativos HR=0.25 y HR=0.19• Pacientes triple negativos HR=0.24

Los autores concluyen que las pacientes que alcanzan RPC tienen mejor su-pervivencia y que el valor pronóstico es mayor para los subtipos tumorales agresivos, pero no puede validarse la RPC como un marcador sustituto de supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad a largo plazo,16

conclusión igualmente respaldada por el estudio italiano de 29 ensayos de neoadyuvancia.17

Según la recomendación del panel de expertos Internacional sobre el uso del tratamiento sistémico neoadyuvante en el cáncer de mama operable, de 2006,10 la quimioterapia se debe completar antes de la cirugía, excepto cuan-do haya progresión de la enfermedad durante el tratamiento que ponga en riesgo la resecabilidad. El NSABP ha informado los resultados de dos grandes ensayos aleatorios que consideran el uso preoperatorio de quimioterapia para aumentar las tasas de cirugías conservadoras. En el NSABP-B18, 1523 pacientes con tumores T1-3, N0-1 fueron asignadas al azar a quimioterapia (cuatro ciclos de adriamici-na-ciclofosfamida, cada tres semanas) antes o después de la cirugía. A los 16 años de seguimiento no se observaron diferencias en la supervivencia libre de enfermedad o supervivencia global, aunque la conservación de la mama fue superior en las pacientes que fueron sometidas a quimioterapia preope-ratoria.5,18 El impacto de los taxanos en la quimioterapia neoadyuvante se analizó en el estudio NSABP-B27. La adición de docetaxel (T) a la combinación adria-micina-ciclofosfamida (AC) duplica la respuesta completa patológica (13.7 % contra 26.1 %) y mejora la supervivencia libre de enfermedad (HR=0.45, p < 0.0001) y la supervivencia global (HR=0.33, p < 0.0001).5

Los resultados obtenidos a partir de la aplicación del trastuzumab en la terapia adyuvante de las pacientes con tumores HER2 positivos permi-tieron su aplicación neoadyuvante en pequeños estudios que repor-taron altas tasas de respuesta pa-tológica completa en regímenes de neoadyuvancia con antraciclinas y con taxanos. Así, la administración concurrente de paclitaxel y tras-tuzumab, seguida de 5-fluoracilo,

TERAPIA CITOTÓXICA

TERAPIA ANTI-HER2

epirubicina y ciclofosfamida logró una respuesta patológica de 60 % sin incrementar la cardiotoxicidad,19 en tanto que un régimen sin antra-ciclinas que combina carboplatino, con paclitaxel semanal y trastuzu-mab se asoció con una tasa de res-puesta del 76 %.20

En el estudio fase III de Herceptin® neoadyuvante (NOAH),20 la adición de trastuzumab a tres ciclos de doxorrubicina y paclitaxel, seguida

de cuatro ciclos de paclitaxel y tres ciclos de CMF, está asociada con una mejora en la tasa de respues-ta global al compararse con la qui-mioterapia sola (81 % contra 73 %, p=0.18), en la tasa de supervivencia libre de enfermedad (71 % contra 56 %, p=0.013), y en la tasa de res-puesta patológica completa (43 % contra 23 %, p=0.002). La combi-nación de trastuzumab y lapatinib se evaluó en el ensayo NeoALTTO,22

estudio que demuestra que el doble bloqueo del receptor de HER2 tie-ne mayor actividad biológica que el uso de un solo agente. Un total de 455 pacientes fueron distribuidas al azar a la administración inicial de lapatinib, trastuzumab y la combi-nación durante seis semanas más paclitaxel por 12 semanas. Posterior a la cirugía, las pacientes recibieron tres ciclos de 5-fluorouracilo, epiru-bicina y ciclofosfamida, así como la terapia anti-HER2 por un total de 52 semanas, obteniéndose una tasa de respuesta de 51.3 % con la combi-nación, 24.7 % con lapatinib solo y 29.5 % con trastuzumab solo. A los tres años de seguimiento los even-tos se redujeron en un 62 % entre los pacientes que alcanzaron RPC (p=0.0003), al igual que la supervi-vencia mejoró significativamente (p=0.005). El estudio CALGB 4060123 distribuye al azar a 305 pacientes para recibir tratamiento preopera-torio con paclitaxel más trastuzu-mab, paclitaxel, trastuzumab más lapatinib o paclitaxel y lapatinib, obteniéndose una respuesta patoló-

gica completa mayor en el brazo de lapatinib más trastuzumab, sin que esta sea significativamente estadís-tica. De igual manera, en el estudio fase III NSABP B-41,24 que evalúa la respuesta de los pacientes que re-ciben lapatinib o trastuzumab neo-adyuvante, solo o en combinación, no demuestra que la combinación produzca una mayor tasa de res-puesta patológica completa estadís-ticamente significativa; en este estu-dio, 529 pacientes recibieron cuatro ciclos de doxorrubicina y ciclofosfa-mida cada tres semanas seguidos de cuatro ciclos semanales de paclita-xel y se distribuyeron aleatoriamen-te para recibir paclitaxel de manera concurrente con con trastuzumab, lapatinib o ambos hasta la cirugía; posterior a la cirugía, todas las pa-cientes completaron 52 semanas de trastuzumab. De igual forma, el uso de trastuzu-mab más pertuzumab para el blo-queo dual de HER2 constituye otra opción de tratamiento, hasta los momentos solo asequible en el paísen el ámbito privado. Dos ensayos han permitido la aprobación de esta combinación por parte de la FDA en los Estados Unidos: el NEOSPHERE,25 estudio multicéntrico, aleatorio en el que 417 pacientes con receptores HER2 positivos en estadio tempra-nos, localmente avanzados o infla-matorios, fueron distribuidas al azar para recibir uno de los siguientes cuatros regímenes neoadyuvantes ante de la cirugía: trastuzumab más

docetaxel; pertuzumab más tras-tuzumab y docetaxel; pertuzumab más trastuzumab o petuzumab más docetaxel. Luego de la cirugía todas las pacientes recibieron tres ciclos de FEC (fluorouracil, epirubicina y ciclofosfamida) cada tres semanas y trastuzumab cada tres semanas has-ta completar un año de tratamiento. En este estudio la tasa de respuesta patológica completa (ypT0/Tis) fue de 29 % para las pacientes tratadas con trastuzumab más docetaxel comparado con 45.8 % en pacien-te que recibieron pertuzumab más trastuzumab más docetaxel. El otro estudio, TRYPHAENA,26 estu-dio fase II, designado originalmente para evaluar la cardiotoxicidad del pertuzumab en diferentes regíme-nes neoadyuvantes, fue conduci-do en 225 pacientes con cáncer de mama con receptores HER2 posi-tivos en estadios tempranos, lo-calmente avanzado o inflamatorio, distribuidas al azar para recibir uno de los siguientes tres esquemas de terapia neoadyuvante: tres ciclos de FEC seguidos de tres ciclos de doce-taxel, todo en combinación con per-tuzumab y trastuzumab; tres ciclos de FEC solo seguido de tres ciclos de docetaxel y trastuzumab en combi-nación con pertuzumab; o seis ciclos de docetaxel, carboplatin y trastuzu-mab en combinación con pertuzu-mab. Posterior a la cirugía, todas las pacientes recibieron trastuzumab cada tres semana hasta completar el año de tratamiento. En este estudio la mayoría de las pacientes alcanza-

ron respuesta patológica completa (ypT0/Tis): 61.6 %, 57.3 % y 66.2 %, respectivamente.

El tratamiento neoadyuvante hor-monal es razonable para pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama receptores hormonales po-sitivos con contraindicación para re-cibir tratamiento citotóxico, ya que la baja toxicidad es favorable en el curso de tres a seis meses de su ad-ministración, aunque la quimiotera-pia sigue siendo ampliamente utili-zada en este contexto y esto refleja la ausencia de un ensayo de fase III que compare definitivamente la te-rapia endocrina neoadyuvante con la terapia citotóxica neoadyuvante. La terapia neoadyuvante con un in-hibidor de la aromatasa representa una opción para pacientes posme-nopáusicas receptores hormona-les positivos, de acuerdo con datos prospectivos de dos ensayos clínicos (Eiermen y colaboradores27 y el estu-dio IMPACT28) y de una revisión sis-temática,29 en el cual reportan que los inhibidores de la aromatasa son más activos y mejor tolerados que el tamoxifeno. Los datos actuales apo-yan una duración de por lo menos tres meses, pero no avalan su uso concurrente con quimioterapia.30 En el estudio de Eiermen y colabo-radores,27 337 pacientes posmeno-pausicas con receptores hormonales positivos fueron distribuidas al azar para recibir diariamente tratamien-

TERAPIA ENDOCRINA

to con 2.5 mg de letrozole o 20 mg de tamoxifeno durante cuatro me-ses. Inicialmente, ninguna de las pa-cientes se consideró candidata para cirugía preservadora de la mama y el 14 % de estas se consideraban inoperables de inicio. Posterior a los cuatro meses de tratamiento neoadyuvante, el grupo tratado con letrozole tuvo una respuesta clínica estadísticamente significativa supe-rior al grupo tratado con tamoxife-no, 55 % contra 36 % (p < 0.001) y un mayor número de pacientes del grupo tratado con letrozole fue can-didato a cirugía preservadora, 45 % contra 35 % (p=0.022). En el estudio IMPACT,28 330 pacien-tes posmenopausicas, con cáncer de mama receptores hormonales positivos localmente avanzado, fue-ron distribuidas al azar para recibir anastrozole contra tamoxifeno con-tra la combinación durante tres me-ses, seguido de cirugía. En general, no hubo diferencia estadísticamen-te significativa en la supervivencia global para los tres grupos (37 % en el brazo de anastrozole, 36 % en el brazo de tamoxifeno y 39 % en el brazo de la combinación). En el bra-zo de anastrozole, un mayor número de pacientes fue elegible para ciru-gía preservadora (46 %), en compa-ración con el brazo de tamoxifeno (22 %), y esta diferencia fue esta-dísticamente significativa (OR=2.94; IC 95 %: 1.11– 7.81; p=0.03); por el contrario, en el brazo de la combina-ción solo el 26 % recibió tratamiento

preservador sin evidenciarse dife-rencia significativa. En el monitoreo del tratamiento se debe incluir el examen físico previo a cada ciclo. La frecuencia y la na-turaleza de las imágenes durante la neoadyuvancia son controvertidas. Los requerimientos mínimos para el cirujano, además del examen físico, serían la mamografía y el ecosono-grama mamario, y en casos selec-cionados la resonancia magnética de mamas. En caso de respuesta temprana o enfermedad estable a los dos primeros ciclos de quimiote-rapia neoadyuvante, el tratamiento se debe completar como se había planteado, continuación del trata-miento con seis u ocho ciclos adicio-nales (tal y como se establece en los estudios fase III), en vez de cuatro. En caso de enfermedad progresiva, se recomienda la cirugía inmediata o radioterapia primaria, lo cual re-salta la necesidad del manejo mul-tidisciplinar en cualquier sitio donde la paciente sea tratada.31

El tratamiento debe comenzar preferiblemente dentro de las dos a seis semanas posterior a la cirugía.32 El tratamiento sistémico para el cáncer de mama se ha recomendado tradicionalmente para el tratamiento de tumores mayores a un centímetro o con ganglio positivo; es decir, el tamaño tumo-ral y el estado ganglionar eran los factores que clásicamente gobernaban la indicación o no de quimioterapia.33 Sin embargo, con el desarrollo del perfil genómico se han identificado patrones de expresión genética en los tumo-res de mama con características patológicas y evolución clínica diferente, lo cual define cuatro subtipos moleculares: luminal A y B, HER2 y basales34-36. Debido a que el perfil genético no está ampliamente disponible en el país, la definición de estos subtipos se puede sustituir utilizando la determinación in-munohistoquímica de los receptores hormonales, del receptor de HER2 y del Ki67 como una aproximación a los subtipos intrínsecos. De acuerdo con las guías de consenso San Gallen de 201137 y 2013,38 se considera que la defini-ción sustituta de los subtipos es útil y permite guiar las opciones terapéuticas con el objetivo de avanzar de los factores pronósticos tradicionales (tamaño del tumor y estado ganglionar) a una era personalizada que emplee facto-res predictivos de respuesta a la terapia. El subgrupo de pacientes luminal A tienen buen pronóstico y responde a las terapias hormonales, con poca probabilidad de responder a la quimioterapia, especialmente si son ganglios negativos. En este grupo, las firmas genéticas comerciales Oncotype Dx® y Mamaprint® tienen un rol pronóstico y un papel en la predicción de la res-puesta a la quimioterapia, tal como lo evidencia el uso del Oncotype Dx® en el estudio NSABP B-20,39 en el que no hubo ventaja en adicionar quimioterapia al tamoxifeno en pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos sin enfermedad axilar, excepto en aquellas con un puntaje alto de recurrencia.

En 1976, Bonadonna y colaboradores40 reportaron la eficacia del uso de ci-clofosfamida, metotrexate y 5-fluorouracilo (CMF) como tratamiento adyu-vante en pacientes con ganglios positivos en seis ciclos, lo que aporta una ventaja tanto en supervivencia libre de enfermedad como en supervivencia global con un seguimiento a los 20 años.41 Posteriormente, la comparación del tradicional CMF con el uso de antraci-clinas en combinación en FAC (fluorouracilo, adriamicina y ciclofosfamida) o FEC (fluorouracilo, epirubicina, ciclofosfamida), logró una reducción de la recidiva de 24 % y 35 % y la reducción del riesgo de muerte de 14 % a 30 %, respectivamente, por lo que la indicación de seis ciclos de quimioterapia combinada con antraciclinas se considera el tratamiento estándar para ad-

TRATAMIENTO SISTÉMICO ADYUVANTE

TERAPIA CITOTÓXICA

yuvancia en cáncer de mama,42-44 evidencia respaldada en el metaanálisis del EBCTCG,45 en que el uso de antraciclinas proporciona una reducción adicional de la tasa de recidiva (razón de 0,89, p=0.0001) y de mortalidad (razón de 0.84 , p < 0.001) en comparación con la terapia adyuvante CMF a los 15 años. Sin embargo, seis ciclos de CMF es una opción en pacientes con contraindica-ciones para los regímenes que contienen antraciclinas. La adición de un taxano según el metaanálisis de Cochrane,46 que incluyó 12 estudios y más de 21 000 pacientes con cáncer de mama estadio I-III, propor-ciona una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia global y en la supervivencia libre de enfermedad, sin identificarse un subgrupo de pacientes en el que los regímenes con taxanos sean más o menos efectivos. Por tanto, la evidencia respalda la adopción de regímenes de taxanos y antra-ciclinas como el nuevo estándar de tratamiento para pacientes con cáncer de mama y ganglios positivos o con ganglios negativos de alto riego. Así mismo, en el EBCTG de 2012,47 evidencia mejoría en la supervivencia libre de enfer-medad y la supervivencia global, en los ensayos que añaden cuatro ciclos separados de un taxano a un régimen de antraciclinas, y disminución propor-cional de la mortalidad por cáncer de mama (2.8 % de ganancia absoluta a los 8 años), solo afectada por la edad, el estado ganglionar, el tamaño tumoral o el grado diferenciación. El estudio 9735 de Oncología Americana (USO)48 compara el uso de cuatro ciclos de AC contra TC cada tres semanas. Luego de siete años de seguimien-to, la supervivencia libre de enfermedad fue superior para TC (81 % TC contra 75 % AC; p= 0.033; HR 0.74), así como la supervivencia global para TC (87 % TC contra 82 % AC; p= 0.032; HR 0.69), conclusión esta no respaldada por los últimos resultados publicados del estudio CALGB 40101.49 El estudio CALGB 40101-Alliance es un estudio fase III con un diseño factorial para responder a dos interrogantes: la primera, si seis ciclos de quimioterapia adyuvante es superior a cuatro ciclos, y la segunda, si un único agente (paclitaxel) es equi-valente (no inferior) a la combinación AC (doxorrubicina-ciclofosfamida). Los resultados en respuesta a la primera pregunta fueron publicados en 2012:50

seis ciclos de T o AC no fueron superiores a cuatro ciclos de T o AC ni en su-pervivencia global (HR, 1.12; p=0.44), ni en supervivencia libre de recidiva (HR 1.03; p= 0.77). Los resultados en respuesta a la segunda pregunta fueron publicados en 2014:49 T no fue inferior a AC sobre la base de la ventaja abso-luta de 3 % de AC a los cinco años en la supervivencia libre de recidiva (91 % contra 88 %) y de 1 % para la supervivencia global (95 % contra 94 %). Estos últimos resultados no deben generalizarse en la práctica clínica y la omisión de las antraciclinas en el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer en estadio temprano sigue siendo una alternativa válida. Nuevos estudios tratan de optimizar la administración del taxano. Así, el

estudio CALGB 9741 demuestra que el régimen con dosis densa (cada dos semanas) fue significativamente mejor que el convencional (cada tres sema-nas) al mejorar la supervivencia libre de enfermedad (HR 0.74, p=0.0072), así como la supervivencia global (RR 0.69, p=0.014); con un seguimiento a los cuatro años, la supervivencia libre de enfermedad fue 82 % para el régimen de dosis densa y de 75 % para el régimen de tres semanas.51

TERAPIA ANTI-HER2

La sobreexpresión del HER2 en Venezuela ocurre entre un 19.9 % a un 37.9 %.52-55 Hasta la fecha, los resultados disponibles de cinco es-tudios que incluyen 11650 mujeres con cáncer de mama en estadios tempranos, tumores con recep-tores HER2-positivo (HERA,56 Fin-Her,57 NSABP B-31,58 BCIRG006,59 N983158) han demostrado que el uso del trastuzumab produce un au-mento en la mejoría de 52 % en la supervivencia libre de enfermedad (HR 0.48, p<0.0001) y 33 % de re-ducción de riesgo de muerte. El BCIRG00659 demostró que un año de trastuzumab mejora la supervi-vencia libre de enfermedad y el ries-go de recurrencia a los cinco años, ya sea en combinación con un doceta-xel y carboplatino: TCH (un régimen sin antraciclinas) o en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida: AC → TH (un régimen con antracicli-nas). La diferencia de aproximada-mente un 3 % entre ambos brazos, de trastuzumab con respecto a la supervivencia libre de enfermedad, no fue estadísticamente significa-tiva; sin embargo, se vieron menos eventos de leucemia e insuficiencia cardíaca congestiva clínica así como una pérdida subclínica significativa y

sostenida de la fracción de eyección cardíaca con el uso de régimen TCH en comparación con el régimen con antraciclinas. Una década después, los datos si-guen demostrando que la adición de trastuzumab a la quimioterapia estándar en mujeres con cáncer de mama HER2 positivo mejora la su-pervivencia global y libre de enfer-medad, según el análisis conjunto del NSABP B-31 y NCCTG N9831,60 en el cual 4046 mujeres fueron asig-nadas a recibir doxorrubicina y ciclo-fosfamida seguido de paclitaxel con o sin trastuzumab. Con una mediana de 8.4 años, añadir trastuzumab a la quimioterapia mejora en un 37 % la supervivencia global y genera un incremento en la tasa de la supervi-vencia global a los 10 años de 75.2 % a 84 %. Estos resultados van acom-pañados con una mejoría en la su-pervivencia libre de enfermedad de 40 % y un incremento de la tasa de supervivencia libre de enfermedad a los 10 años de 62.2 % a 73.7 %. En el estudio HERA,61 más de 1500 pacientes fueron distribuidas al azar a recibir uno contra dos años de tras-tuzumab, sin encontrarse ventaja en la supervivencia libre de enferme-dad o en la supervivencia global al

duplicar la exposición del trastuzu-mab de uno a dos años, mientras que se incrementan algunos even-tos no fatales con la prolongación del tratamiento. Por tanto, tomando en consideración los resultados del estudio PHARE,62 un año de tras-tuzumab constituye el estándar de oro para el tratamiento. Como terapia secuencial en el ensa-yo HERA,61 los pacientes recibieron diferentes regímenes que contenían antraciclinas con o sin taxanos y tras-tuzumab después de la finalización de la quimioterapia (secuencial), pero la mayoría de los estudios apli-can taxanos simultáneamente con el trastuzumab, por lo que ambas op-ciones (uso secuencial y concurren-te de trastuzumab) son posibles. El bloqueo doble del receptor de HER2, con trastuzumab y lapatinib (en secuencia o en combinación), se evalúa en el estudio ALTTO sin en-contrar diferencia significativa en la supervivencia global y en la super-vivencia libre de enfermedad entre la terapia dual anti-HER2 (concomi-tante o secuencial) y el trastuzumab solo.63 En este contexto, el papel del pertuzumab se está evaluando en el estudio APHINITY, estudio clínico aleatorio, doble ciego, placebo-con-trol que compara el uso en adyu-vancia del pertuzumab más quimio-terapia más trastuzumab contra la quimioterapia con trastuzumab más placebo durante un año posterior a la cirugía.64

Hasta la fecha, la adición de un agente antiangiogénico al trata

miento adyuvante de las pacientes HER2 positivas no ha demostradoningún beneficio, tal y como se evi-dencia en los resultados obtenidos por el estudio fase III BETH.65 En este estudio se reclutaron 3509 mujeres HER2 positivas, ganglio positivo o con cáncer de mama de alto ries-go. En la cohorte 1,3231 pacientes fueron tratadas con un régimen sin antraciclinas de docetaxel, carbopla-tino y trastuzumab (TCH), con o sin bevacizumab, seguido de trastuzu-mab, con o sin bevacizumab por un año. En la cohorte 2, solo 278 fueron asignadas a docetaxel más trastuzu-mab con o sin bevacizumab, segui-do de 5-fluoracilo, epirubicina y ci-clofosfamida (FEC) y de trastuzumab con o sin bevacizumab. Sin importar qué régimen de quimioterapia se utilizó (cohorte 1 o cohorte 2), la adición de bevacizumab no mejoró la supervivencia libre de enferme-dad con respecto a la quimioterapia adyuvante HER2 dirigida y está aso-ciado con mayor comorbilidad.

La terapia endocrina constituye una importante opción en el tratamiento sistémico del cáncer de mama primario en tumores con receptores hormona-les positivos. El metaanálisis del EBCTCG45 de ensayos clínicos aleatorizados, que evalúa el efecto de la terapia sistémica con citotóxicos u hormoterapia, reportó en 2005 que el uso durante cinco años de tamoxifeno disminuye la recurrencia y la mortalidad a los 15 años en un 12 % y 9 %, respectivamente. La reducción de la tasa de mortalidad con el uso continuado del tamoxifeno durante cinco años fue de un 31 % anual, independientemente de la edad : <50 años, de 50 a 69 años, ≥ 70 años (mujeres pre- y posmenopáusicas), del uso de la quimioterapia y del estado ganglionar, aunque la mejoría absoluta de la supervivencia fue mayor en el grupo con enfermedad ganglionar, por lo que para la Asociación Americana de Oncología Clínica de 2010,66 el tamoxi-feno es la terapia endocrina primaria en todas las mujeres pre- y perime-nopáusicas o con amenorrea inducida por el tratamiento. Si está indicado el tratamiento quimioendocrino, el tamoxifeno se debe dar secuencialmente después de la quimioterapia adyuvante. El tamoxifeno ad-ministrado concomitantemente con quimioterapia adyuvante es menos efi-caz en la mejoría de supervivencia libre de enfermedad y de la supervivencia global que si se da de forma secuencial; por lo tanto, la terapia endocrina simultánea puede disminuir la eficacia de la quimioterapia.67

Cinco estudios comparan de cinco a 10 años de tamoxifeno adyuvante para mujeres con cáncer de mama, Receptores de Estrógenos positivos en estadio temprano: el estudio NSABP-B14,68 el Estudio Escocés de Tamoxifeno Adyu-vante,69 el ensayo ECOG,70 estudio ATLAS71 y el estudio ATTom.72 El estudio NSABP-B1468 y el Estudio Escocés de Tamoxifeno Adyuvante69 no reportaron ninguna ventaja para una duración superior a cinco años de uso; por el con-trario, se observó una tendencia hacia un mayor riesgo de recurrencia y me-nor supervivencia libre de enfermedad. En el ensayo ECOG,70 la continuación del tamoxifeno se asoció con un tiempo más largo de presentación de recaí-da y mejora en la supervivencia global. Los dos estudios más recientes, con mayor número de pacientes y mayor duración de seguimiento, son: estudio ATLAS71 y estudio ATTom.72 Estos han demostrado una significativa reducción en el riesgo de recaída y una ventaja en la supervivencia y disminución del porcentaje de mortalidad específica por cáncer de mama, al comparar 10 con cinco años de uso del tamoxifeno, sin incremento significativo de la toxicidad. Así, la actualización de las Guías de la Sociedad Americana de Oncología Clíni-ca sobre tratamiento endocrino adyuvante73 recomienda que:• Las mujeres pre- o perimenopáusicas que han recibido cinco años de ta-moxifeno adyuvante, luego de cinco años, deben recibir terapia adicional

TERAPIA ENDOCRINA

basada en la etapa de la menopausia. Si se desconoce o no se puede de-terminar la menopausia, se debe ofrecer 10 años en total de duración de tamoxifeno. En mujeres que han entrado a la menopausia, se debe ofrecer el tamoxifeno por una duración total de 10 años o cambiar a cinco años de inhibidores de la aromatasa. • A las mujeres posmenopáusicas se les debe ofrecer el tratamiento endo-crino adyuvante de la siguiente manera: a) tamoxifeno por una duración de 10 años; b) inhibidor de la aromatasa (IA) por cinco años, si no hay suficiente datos para recomendar los IA por un período mayor a cinco años; c) tamoxife-no por una duración inicial de cinco años con un cambio a IA por cinco años, para una duración total de 10 años; d) tamoxifeno por una duración de dos a tres años con un cambio a IA durante dos a tres años, hasta cumplir los cinco años totales de hormonas. Con respecto al uso de los inhibido-res de la aromatasa (IA), el ensayo ATAC74 compara el uso adyuvante de anastrozle (n=3125) con tamoxifeno (n=3116) o anastrozole más tamoxi-feno (n=3125) en mujeres posme-nopáusicas con cáncer de mama. A los 10 años de seguimiento, este estudio mostró un incremento en la supervivencia libre de enfermedad (HR 0.91, p=0.04), y del tiempo de aparición de la recidiva local y a dis-tancia (HR 0.84, p=0.001; HR 0.87, p=0.03, respectivamente) al com-parar IA con el tamoxifeno, pero sin diferencia significativa en la morta-lidad entre ambos grupos. Además, el estudio del Grupo Internacional de Mama 01-98, o estudio BIG,75 incluyó a 8 010 pacientes posme-nopáusicas comparando letrozole con tamoxifeno en adyuvancia. El letrozole como monoterapia con un seguimiento de 8.7 años mejoró significativamente la supervivencia libre de enfermedad (HR 0.82) y la supervivencia global (HR 0.79) com-parado con el tamoxifeno, sin mejo-

ría significativa en la supervivencia global y en la supervivencia libre de enfermedad, entre el tratamiento secuencial y el letrozole como mo-noterapia. Dos metaanálisis76,77 no han demos-trado beneficio estadísticamente significativo en la adición de supre-sión de la función ovárica al tamoxi-feno luego de la quimioterapia en términos de recurrencia o supervi-vencia libre de enfermedad, por lo que en 2011 la Sociedad Americana de Oncología Clínica respalda las Guías de Recomendación de Onta-rio de 2010,78 con respecto a la no indicación del uso de rutinario de la supresión ovárica (con cirugía, ago-nistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante o radiotera-pia) en adición al tamoxifeno o a la quimioterapia. Sin embargo, tres estudios tratan de evaluar la eficacia de la supresión ovárica (SO) más tamoxifeno con el tamoxifeno solo y la eficacia de los IA más supresión ovárica: el Estudio 12 del Grupo Austríaco de Cáncer de

Mama y Colorrectal (ABCSG-12),79 el estudio de Supresión de la Función Ovárica (SOFT)80 y el Estudio de Exe-mestano y Tamoxifeno (TEXT).81

El ABCSG-12 compara tres años de tamoxifeno más goserelina con tres años de anastrozole más goserelina con o sin ácido zoledrónico en muje-res premenopáusicas con cáncer de mama receptores hormonales posi-tivos sin quimioterapia. Con una me-dia de seguimiento de 62 meses, el 96 % de las pacientes permanecen vivas sin que exista diferencia entre ambos brazos en la supervivencia li-bre de enfermedad.79 En el estudio SOFT, 3 066 mujeres premenopáusi-cas con cáncer de mama receptores hormonales positivos fueron distri-buidas al azar para recibir cinco años de tamoxifeno, tamoxifeno más SO o exemestano más SO. En el estudio TEXT, 2672 pacientes premenopáu-sicas con cáncer de mama recepto-res hormonales positivos fueron dis-tribuidas al azar para recibir 5 años de tamoxifeno más SO o exemesta-no más SO, la terapia endocrina se inició concurrentemente con la qui-mioterapia, si esta fue planeada. El análisis conjunto de los estudios clí-nicos TEXT y del SOFT demostraron que el exemestano más la supresión de la función ovárica es superior al tamoxifeno más supresión ovárica para prevenir recidivas en mujeres premenopáusicas con cáncer hor-monosensibles en estadios tempra-nos. Con una media de seguimiento de 68 meses, la supervivencia libre de enfermedad fue de 91.1 % con

exesmestano más supresión ovárica y de 87.3 % con el tamoxifeno más supresión ovárica (p < 0.001). A los cinco años, la tasa de recidiva a dis-tancia y de supervivencia global en el brazo de exemestano más supre-sión ovárica contra tamoxifeno fue de 93.8 % contra 92 %, y 95.9 % con-tra 96.9 %.80 Este beneficio es mayor en la mujeres premenopáusicas de alto riesgo (35 años o menos, que no logran la menopausia después de recibir la quimioterapia), ya que 1 de cada 3 mujeres de este grupo recurren a los cinco años cuando son tratadas solo con tamoxifeno en comparación con 1 de cada 6 muje-res que son tratadas con exemesta-no más SO.81

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IX. CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO El manejo del cáncer de mama metástasico debe involucrar a todas las espe-cialidades en un equipo multidisciplinar; además, se le debe ofrecer a la pa-ciente un soporte psicosocial e intervenciones dirigidas a mitigar los síntomas relacionados con la enfermedad y el tratamiento como parte de su cuidado de manera rutinaria.1

Los cambios en los perfiles de los receptores es un problema importante, a que los receptores del tumor primario se utilizan a menudo para las de-cisiones sobre el tratamiento de la enfermedad metástasica. En el es-tudio retrospectivo de Broom y colaboradores13 se evaluaron los receptores (RE, RP y HER2) de 100 pacientes en el tumor primario y en la metástasis. La tasa de discordancia de RE fue de 17.7 %, con un 9.7 % de los tumores que cambiaron de RE positivo a RE negativo y de 8.0 % de tumores RE negativo que cambiaron a RE positivo. En el estudio de Lower y colaboradores,14

El seguimiento óptimo incluye historia clínica y examen físico cada tres a seis meses los primeros cinco años y luego anualmente,2 así como la mamografía anual.3,4 No existe evidencia sobre si la realización de rutina

de pruebas de ¨cribado¨ en pacientes asintomáticas proporcione ventajas en la sobrevida; por tanto, no se recomiendan. En la revisión Cochrane de 2005,5

de cuatro estudios clínicos controlados aleatorizados que incluye 3055 mu-jeres, no se encontró diferencia en las tasas de supervivencia global libre de enfermedad o en las tasas de supervivencia global en la mujeres que fueron sometidas a un seguimiento imagenológico intenso comparado con vistas de revisión médica y mamografía. La estadificación de la enfermedad recurrente debe incluir historia clínica, examen físico, hematología completa, pruebas de función hepática y renal, fosfatasa alcalina y calcio,1,2,4,6 además de incluir imágenes de tórax, abdo-men y hueso, sin existir acuerdo con respecto a la modalidad imagenológica más adecuada (Rx o TAC de tórax; US, TC o RM de abdomen).6-8 La RM o TC del sistema nervioso central se debe solicitar en pacientes sintomáticas.1,2,4,6-8

Con el uso de PET-CT FDG no hay consenso, excepto en los casos sospechosos o equívocos con los métodos de imágenes tradicionales, por lo que se reco-mienda como una herramienta diagnóstica para la detección del cáncer de mama metástasico o de la recidiva;9-11 en tanto que para la detección de me-tástasis óseas, el PET-CT 18F-Fluoride es más sensible y específico,12 aunque su disponibilidad es escasa en nuestro país.

DIAGNÓSTICO. ESTADIFICACIÓN

DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO: BIOPSIA DE LAS METÁSTASIS

otro análisis retrospectivo de recaídas de 97 pacientes consecutivas, el cam-bio en los receptores se evidenció en un 10.3 % y 25.8 % para RE y RP respec-tivamente. En el estudio de Nishimura y colaboradores,15 el índice Ki-67 se incrementó significativamente, con una media de 29.1 % en tumor primario a 36.6 % en la recaída, y las tasas de cambio de HER2 y la positividad p53 fueron de 14.4 % y 12.4 % respectivamente. El único estudio prospectivo publicado hasta la fecha es el estudio BRITS16

(estudio del tejido en recidiva de mama), que investigó 137 muestras empa-rejadas del tumor primario y de la recidiva, el cual evidencia un cambio en el RE (10.2 %, p=0.983) en el RP (24,8 %, p=0.003) y en HER2 (2,9 %, p=0.074). Este cambio de receptores condujo a un cambio en el posterior tratamiento en el 17.5 % de las pacientes. Este estudio concluye que el tratamiento del cáncer de mama metástasico debe incluir la biopsia de la metástasis, ya que los receptores en una recidiva de cáncer de mama pueden cambiar y esto modificaría el tratamiento previsto en 1 de cada 6 pacientes. Sin embargo, existen potenciales excepciones a la biopsia de las metástasis, según las guías de ESMO,1 tales como cuando: a) el procedimiento resulta riesgoso debido a la ubicación de la metástasis; b) el tiempo entre el tumor primario y la aparición de la metástasis es relativamente corto; c) los resulta-dos de la rebiopsia no cambiarían la actitud terapéutica (presencia de contra-indicaciones para el uso de quimioterapia y terapias anti-HER2).

TRATAMIENTO SISTÉMICO DE LA ENFERMEDAD METÁSTASICA Los principios del tratamiento sistémico de cáncer de mama metástasico son:

• El enfoque del tratamiento está gobernado por el tipo de tumor: receptores hormonales positivos, HER2 positivo y triple ne-gativo. El sitio de la recurrencia depende del tipo de tumor.17

• La mayoría de las pacientes son candidatas a múltiples líneas de terapia.

• Los objetivos son la supervivencia,18 prevenir complicaciones relacionadas con la enfermedad, mantener e incrementar la calidad de vida, sabiendo que la pa-liación y la respuesta tumoral no siempre es una relación uno a uno (no todos los beneficios inherentes a la disminución del estrés emocional de la paciente y el aumento del puntaje en los test de calidad de vida se ven en las pacientes que tienen respuesta clínica objetiva y viceversa),19 aunque uno de los aspectos más importantes en la calidad de vida es que el tumor no progrese.

TERAPIA ENDOCRINA El metaanálisis de Cochrane de 200320 evalúa el efecto de solo quimioterapia contra solo hormonoterapia para el cáncer de mama metástasico. El análisis primario de riesgo incluyó seis ensayos (692 mujeres). No hubo diferencia sig-nificativa observada (HR = 0.94, IC 95 %: 0.79-1.12, p=0.5) con respecto al uso de uno u otro tratamiento. Sin embargo, en el metaanálisis de Cochrane de 2011,21 que incluye ocho estudios con 817 pacientes, los revisores concluyen que en las mujeres con cáncer de mama metástasico con receptores hormo-nales positivos se recomienda la conducta de tratar con terapia endocrina en lugar de quimioterapia excepto en presencia de una enfermedad rápidamen-te progresiva. En la guía de consenso internacional para el cáncer de mama avanzado (ABC 1),6 la presencia de enfermedad visceral no constituye una contraindicación per se para la terapia endocrina, solo se considera la admi-nistración de quimioterapia en el caso de resistencia endocrina o en aquellos en los que se necesitaría de una respuesta rápida de acción. La resistencia endocrina es causada por diversos mecanismos, entre los que se incluye la hiperactivación de vías de transducción alternas, PI3K/AKT/mTOR,22 y la vía de las ciclinas, por lo que la resistencia a la terapia endo-crina se puede superar al bloquear el receptor hormonal y mutar estas vías. El estudio Bolero-223 en fase III abarca esta posibilidad, en este se asigna al azar a 724 pacientes con cáncer de mama avanzado y receptores hormonales positivos, con recurrencia o progresión durante el tratamiento previo con un inhibidor de la aromatasa no esteroideo en el tratamiento adyuvante de la enfermedad avanzada, a everolimus (inhibidor mTOR) y exemestano, frente a solo exemestano o frente a un placebo (en una proporción de 2:1). La res-puesta global fue 0.4 % contra 9.5 %, (p<0.0001) y la tasa de beneficio clínico fue de 18 % contra 33.4 %, (p<0.0001), significativamente mayor en el grupo de combinación frente al brazo de solo exemestano, aunque con mayor toxi-cidad para el grupo de pacientes tratadas con everolimus.

En las mujeres con cáncer de mama avanzado, los inhibidores de la aroma-tasa muestran un beneficio en la supervivencia en comparación con otros tratamientos endocrinos, lo que queda demostrado en el metaanálisis de Gibson y colaboradores de 2009.24 Sin embargo, el tamoxifeno se considera

una opción de tratamiento en enfermedad metastásica a pesar de la su-perioridad de los inhibidores de la aromatasa para la primera línea de

tratamiento.El cambio a una segunda línea de tratamiento endocrino es efec-

tivo con el uso de fulvestrant y su dosis originalmente aproba-da de 250 mg (estudio EFECT).25 El ensayo CONFIRM,26 que

utilizó la dosis más alta de fulvestrant a 500 mg, estable-

ce esta dosis como la ideal, sin que haya incremento en la toxicidad, con un aumento en la media de supervivencia global de 4.1 meses y un riesgo relati-vo de reducción de muerte de 19 % al compararse con fulvestrant a 250 mg. Actualmente se debate el uso de fulvestrant o anastrozole como terapia de primera línea a través del estudio FIRST.27 Aunque es un estudio fase II, 205 mujeres fueron distribuidas al azar a recibir 500 mg de fulvestrant o anastro-zole como terapia de primera línea, con una mediana de seguimiento de 54.1 meses para el grupo de pacientes que reciben fulvestrant contra 48.4 meses para las pacientes que reciben anastrozole. Se reportó un 30 % menos de probabilidad de morir para las pacientes en el grupo de fulvestrant, eviden-ciándose similares efectos adversos para ambos grupos. El metaanálisis de Klijn y colaboradores,28 con cuatro ensayos clínicos alea-torizados y un total de 506 mujeres premenopáusicas con cáncer de mama avanzado, compara el tratamiento con agonista LHRH, tamoxifeno o trata-miento combinado de agonista LHRH más tamoxifeno. Con una mediana de seguimiento de 6.8 años, hubo un beneficio significativo de supervivencia global (p=0.02; HR=0.78) y en la supervivencia libre de progresión (p=0.0003; HR=0.70) a favor del tratamiento combinado. En general, la tasa de respues-ta fue significativamente mayor en el tratamiento endocrino combinado (p=0.03; OR=0.67). Los inhibidores de la aromatasa más análogos LHRH pueden ser una opción en el tratamiento de mujeres premenopáusicas con cáncer de mama metás-tasico de segunda línea después del fracaso de análogos LHRH + tamoxifeno, al alcanzar una respuesta objetiva o enfermedad estable duradera a los seis meses en el 34.4 % de las pacientes, con una mediana para la progresión de 8.3 meses.29

TERAPIA ANTI-HER2 Entre las drogas que bloquean el receptor HER2 se incluyen el tras-tuzumab (herceptin), el lapatinib (tykerb), el pertuzumab (perjeta) y el ado-trastuzumab emtansine (T-DM1; kadcyla), solo el T-DM1 no se ha aprobado en Venezuela. El tras-tuzumab y el lapatinib se encuen-tran aprobados para su distribución en las Farmacias de Alto Costo del Seguro Social y el pertuzumab está disponible aún solo en el ámbito pri-vado. La terapia anti-HER2 para el

tratamiento de pacientes con cáncer de mama avanzado HER2 positivo se recomienda en primera, segunda y tercera línea de tratamiento poste-rior o durante la progresión con te-rapia anti-Her 2 previa.30 La combi-nación de trastuzumab, pertuzumab y un taxano debe ser la recomenda-ción de primera línea, basada en los resultados del estudio CLEOPATRA, en el cual la adición de pertuzumab al trastuzumab más docetaxel está asociado con una mejora signifi-

cativa de la supervivencia libre de progresión (18.5 meses contra 12.4 meses)31,32 y una media de supervi-vencia global de 56.5 meses contra 40.8 meses (HR=0.68, p=0.0002).33

En el ensayo EMILIA,34 la media de supervivencia libre de progresión fue de 9.6 meses con el emtansi-ne-adotrastuzumab frente a 6.4 meses con lapatinib/capecitabina (p<0.0001) y la supervivencia glo-bal media fue de 30.9 meses fren-te a 25.1 meses, respectivamente (p<0.001 ). El beneficio adicional se observó sin un aumento de la toxi-cidad. El estudio fase III TH3RESA,35 al igual que el anterior, demuestra que el uso de emtansine-adotras-tuzumab extiende la progresión li-bre de enfermedad en las mujeres tratadas previamente con trastuzu-mab y taxanos, por lo que, según la Guía de Recomendación de la Asociación Americana de Oncología Clínica (ASCO) de 2014, el emtansi-ne-ado-trastuzumab (no disponible en el país) sería la segunda línea de tratamiento o el pertuzumab (si la paciente no lo ha recibido como pri-mera línea).30

Así mismo, estas guías recomien-dan discontinuar el taxano después de cuatro a seis meses o cuando se haya alcanzado la máxima respues-ta clínica, dependiendo de la toxici-dad y de la ausencia de progresión. La terapia dual anti-HER2 se debe mantener hasta la progresión o la aparición de toxicidad no acepta-ble.30 En el cáncer de mama HER2 positivo que progresa durante una

segunda línea de tratamiento, los agentes anti-HER2 siguen siendo efectivos, tal y como se evidencia en el estudio de Geyer y colabo-radores,36 con la combinación de lapatinib y capecitabina; en el estu-dio de Von Minckwitz y colaborado-res,37 con la combinación de capeci-tabina más trastuzumab, así como en el estudio de Blackwell y cola-boradores,38 con la combinación de lapatinib más trastuzumab. En las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo y receptor de estró-geno positivo, el tratamiento per-manece incierto aunque el panel de expertos de la Guía de ASCO de 201430 recomienda que la mayoría de estas pacientes deben ser trata-das con quimioterapia más terapia anti-HER2,independientemente de su estado hormonal, o con en-docrinoterapia más trastuzumab o lapatinib, aunque esta combinación solo ha demostrado mejoría en la supervivencia libre de enfermedad, no así en la supervivencia global. Solo las pacientes seleccionadas, entre las que se incluyen aquellas con contraindicación para la terapia anti-HER2 o con comorbilidades, o en las que la enfermedad tiene lar-go tiempo de recurrencia, pueden ser tratadas solamente con endo-crinoterapia, teniendo presente que la terapia endocrina sola en estas pacientes ha reve-lado un corto plazo de progresión.39-41

Si se comparan los resultados en los ensayos clínicos durante varios períodos de tiempo, la supervivencia de los pacientes con cáncer de mama metastá-sico es cada vez mayor. Estas observaciones apoyan firmemente el uso de terapia citotóxica en esta etapa de la enfermedad. La monoterapia tiene un índice terapéutico mejor que la poliquimioterapia. La terapia secuencial con solo un agente es mejor tolerada que la terapia combinada y constituye el estándar de tratamiento. Esta aseveración radica en la revisión de estudios controlados42 y los resultados del estudio E1193,43 que compara la doxorru-bicina como agente único contra el paclitaxel y la combinación, la cual de-mostró que la combinación produce altas tasas de respuesta y alarga el pe-ríodo de tiempo de recaída pero no la supervivencia global. Las excepciones a esta regla son las pacientes con rápida progresión clínica, la presencia de oligometástasis visceral y la necesidad de control rápido de síntomas o de la enfermedad.1,6

La utilización de taxanos en este estadio constituye la piedra principal de la terapia sistémica para el cáncer de mama,43 tanto el paclitaxel como el doce-taxel muestran actividad similar y en algunos casos excede a las antraciclinas. El análisis final fue difícil debido a la heterogenicidad de los estudios pero las comparaciones indirectas y directas de docetaxel y paclitaxel muestran una tendencia hacia una mayor eficacia de docetaxel.44 Seguido a la introducción de taxanos, se han desarrollado otros agentes citotóxicos: vinorelbina,45 gem-citabina,46 capecitabina,47 ixabepilona48 y eribulin.49 Actualmente existe gran interés en la incorporación de las pacientes con cáncer de mama triple negativo, que incluye a la mayoría de portadoras de la mutación BRCA1, para su tratamiento sistémico de inhibidores de la PARP50 y sales de platino.51

Los agentes modificadores óseos incluyen los bifosfonatos, se recomiendan en pacientes con cáncer de mama metástasico con evidencia de destrucción ósea. Estos reducen y retrasan la incidencia de los eventos relacionados con el esqueleto (dolor, fracturas e hipercalcemia). No se recomienda el uso de bifosfonatos (ácido zoledrónico, pamidronato y denosumab) uno sobre otro, según las guías de ASCO de 2011,52 excepto en el manejo de la hipercalcemia de origen maligno, en que el ácido zoledrónico ha demostrado ser más rápido en normalización y provocar mayor tiempo de mantenimiento de los niveles de calcio sérico.53 Según el estudio de Rosen y colaboradores,54 en mujeres con al menos una lesión osteolítica, el tiempo para desarrollar fractura pato-lógica, necesitar radioterapia o cirugía ósea, o presentar compresión medular fue 178 % mayor en pacientes que recibieron 4 mg de ácido zoledrónico en

TERAPIA CITOTÓXICA

AGENTES MODIFICADORES DEL HUESO

Dos estudios fase III han estudiado el rol del bevacizumab en el tratamiento del cáncer metastásico de mama: el estudio TANIA55 y el estudio IMELDA.56 El estudio TANIA,55 estudio multicéntrico, distribuyó al azar a 464 pacientes con cáncer de mama metastásico receptor HER2 negativo a una segunda línea de tratamiento con quimioterapia únicamente y un solo agente o quimioterapia con bevacizumab como mantenimiento. El uso de capecitabina o vinorelbina quedó a elección del investigador, se utilizó en 60 % y 11 % de las pacientes, respectivamente. La supervivencia media libre de progresión luego de un se-guimiento aproximado de 16 meses fue de 6.3 meses con la combinación de quimioterapia más bevacizumab contra 4.2 meses con quimioterapia única-mente (HR=0.75, p=0.0068). La tasa de enfermedad estable se incrementó con la combinación (48.9 % contra 33.5 %), aunque la tasa de respuesta glo-bal no fue sustancialmente mejor (20.9 % contra 16.8 %; p=0.3457). El es-tudio IMELDA,56 estudio fase III, reclutó 287 pacientes con cáncer de mama metastásico receptor HER2 negativo que no hubiesen recibido quimiotera-pia. Después de recibir bevacizumab/docetaxel, las pacientes sin progresión fueron distribuidas al azar a continuar con bevacizumab solo o bevacizumab más capecitabina hasta la progresión de la enfermedad; de estas, 185 pacien-tes fueron asignadas a terapia de mantenimiento. La adición de capecitabina a la terapia de mantenimiento con bevacizumab mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión de 4.3 meses con bevacizumab solo a 11.9 meses con la combinación (HR=0.38, p<0.001) y además mejoró la supervi-vencia global de 23.7 meses a 39 meses (HR=0.43, p=0.0003).

El diagnóstico diferencial de un nuevo primario contra una recurrencia verdadera depende del tipo histológico, de la localización así como de

la presencia de componente intraductal57 e implica una historia na-tural diferente de la enfermedad, con diferente pronóstico y dife-

rentes implicaciones para el manejo terapéutico.58-66 La recidiva local del cáncer de mama luego de una cirugía

conservadora y vaciamiento axilar más radioterapia es

TERAPIA ANTIANGIOGÉNICA

TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA LOCORREGIONAL

comparación con el brazo de pacientes que recibieron pamidronato (310 días contra 174 días, respectivamente; p=0.013). La duración óptima recomendada del tratamiento es hasta 24 meses. La función renal debe controlarse (la creatinina sérica debe cuantificarse antes de cada dosis). La osteonecrosis de mandíbula se ha reportado como una complicación del tratamiento con bifosfonatos, principalmente después de un uso prolongado. Como resultado, la salud dental debe evaluarse antes de iniciar y durante el tratamiento.

la mastectomía, cuando la recaída es confinada a la mama y es operable.67

En las pacientes con recidiva local de la mama se debe realizar la evaluación del estado ganglionar, y la biopsia del ganglio centinela en pacientes con ci-rugía conservadora y biopsia previa no está contraindicada.68 La recidiva local luego de una mastectomía se debe tratar con la resección si el tamaño y su localización lo permiten. En pacientes que no recibieron radioterapia, las re-cidivas se tratan además con irradiación.69

Lo que se debate actualmente es el uso o no de quimioterapia adyuvan-te para estas pacientes, ya que los estudios prospectivos publicados en esta población de pacientes han sido poco exitosos.70 En la revisión retrospectiva de los 10 estudios de NSABP que involucra a 6468 pacientes sometidas al tratamiento preservador de la mama,63,64 la supervivencia libre de enferme-dad a distancia a los cinco años y la supervivencia global luego de la recidiva ipsilateral del tumor fue de 67 % y 77 %, respectivamente, para mujeres con ganglios negativos y de 51 % y 60 %, respectivamente, para mujeres con gan-glios positivos. En el caso de la recidiva ganglionar o a la pared torácica, la supervivencia libre de enfermedad a distancia a los cinco años y la supervi-vencia global fue de 29 % y de 35 % para las pacientes con ganglios negativos y de 19 % y 24 % para las pacientes ganglios positivos. Este análisis mostró la importancia pronóstica negativa de las recidivas locorregionales (por lo que se recomienda que estas pacientes vayan a un estadiaje imagenológico, ya que generalmente están acompañadas o preceden a la enfermedad a distan-cia) y plantea la necesidad de que el tratamiento se establezca más allá de la exéresis quirúrgica. El Grupo de Estudio Internacional de Cáncer de Mama, en el reporte del estudio CALOR71 (Quimioterapia como Adyuvante de la Re-cidiva Local del Cáncer de Mama, por sus siglas en inglés), respalda el uso de quimioterapia adyuvante en adición a la radioterapia y la hormonoterapia en pacientes con recidiva locorregional para prolongar la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad, particularmente en pacientes recepto-res de estrógenos negativos.TRATAMIENTO QUIRÚRGICO PRIMARIO DE LAS PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO La terapia sistémica de la enfermedad metástasica es el tratamiento están-dar de la enfermedad. Tradicionalmente, el tratamiento locorregional (ciru-gía o radioterapia) de las pacientes con metástasis se ofrece para paliar las complicaciones, tales como ulceración o hemorragia; sin embargo, el impac-to de la extensión del tratamiento local sobre la supervivencia global está en discusión. El primer estudio que evaluó el impacto de la terapia local sobre la supervi-vencia de pacientes con cáncer de mama metástasico fue publicado por Khan

y colaboradores en 2002,72 es un estudio retrospectivo de 16023 pacientes con estadio IV, a partir de la Base Americana de Datos de Cáncer (NCDB) entre 1990 y 1993. De estas pacientes, el 57.2 % se sometió a mastectomía parcial o mastectomía total, concluyendo que las pacientes con resección quirúrgica con márgenes libres tenían un supervivencia a los tres años de 24.9 % para el grupo completo; en las pacientes con mastectomía, de 31.8 % (supervivencia media de 31.9 meses); en las pacientes con mastectomía parcial, de 27.7 % (supervivencia media de 26.9 meses), y en las pacientes sin cirugía, de 17.3 % (supervivencia media de 19.3 meses). A partir de esta observación se publicaron series retrospectivas de institucio-nes y revisiones de otras bases de datos,73-80 en las que sorprendentemente la resección quirúrgica del tumor primario se realizó entre un 40 % al 60 % de estas pacientes, sin que todas tuvieran la indicación de prevenir las complica-ciones locales de enfermedad primaria no controlada, respaldando la conclu-sión del estudio de Khan72 del beneficio en la supervivencia estadísticamente significativo73-78 o una tendencia al incremento de la supervivencia79,80 con la resección del tumor primario, aunque estas series sufren de debilidades me-todológicas (sesgo de selección y series retrospectivas). En la mayoría de estos estudios, las pacientes son sometidas a mastectomía, el porcentaje varía de 40 % a 77 % mientras que el porcentaje de cirugía con-servadora varía de 22 % a 59 %. La evidencia, aunque limitada, establece el beneficio de la mastectomía sobre la cirugía conservadora, sin demostrarse de forma concluyente si este beneficio es debido a los márgenes libres en sí o a la adición de la disección axilar. Además, el impacto de la radioterapia local en la supervivencia es desconocido. Una decisión igualmente importante es cuándo operar. La mayoría de los es-tudios han ofrecido la cirugía a pacientes que habían recibido quimioterapia como la primera línea de tratamiento, lo que permite evaluar la respuesta a este. Este hecho ha llevado también a indicar el sesgo de selección de estas pacientes, al considerar solo las pacientes con buena respuesta a la quimio-terapia para la cirugía, por lo que la cirugía sería innecesaria en pacientes con enfermedad agresiva, como se evidencia en el estudio retrospectivo de Cady y colaboradores de 622 pacientes del Hospital General de Massachusetts y del Hospital de Mujeres Brigham.77 El estudio de Bafford y colaboradores,78 con una revisión retrospectiva de 147 pacientes entre 1998 y 2005, repor-tó una supervivencia no ajustada de 3.52 años en el grupo de cirugía frente a 2.36 años en el grupo sin cirugía. En el análisis multivaria-do, la supervivencia fue significativamente superior en el grupo de cirugía; sin embargo, este beneficio se limitó a pacientes con diagnóstico de enfermedad en estadio IV después de la operación.

Hasta la fecha se han reportado resultados de dos estudios prospectivos. El ensayo MF07-01,81,82 estudio aleatorizado controlado fase III multicéntrico, compara pacientes con cáncer de mama metástasico en la presentación, las cuales reciben tratamiento locorregional del tumor primario contra aquellas que no. El objetivo principal de este estudio es evaluar si el tratamiento lo-corregional del tumor primario proporciona mejor supervivencia global. Los resultados a corto plazo, presentados en 2010, no evidencian que la cirugía promueva la progresión tumoral. Sin embargo, un estudio prospectivo simi-lar de la India, presentado por Badwe y colaboradores en 2013,83 reportó resultados completamente diferentes. En este estudio clínico, 350 pacientes con cáncer de mama metástasico fueron sometidas a tratamiento sistémico con antraciclinas con o sin taxanos y luego aleatorizadas en 173 pacientes a mastectomía más vaciamiento axilar y radioterapia y 177 pacientes a terapia hormonal. A los 72 meses, la supervivencia global fue de 20.5 % para las pa-cientes tratadas con la terapia locorregional y 19.2 % para las pacientes tra-tadas sin ella. El coeficiente de riesgo (HR) para la cirugía fue de 1.04 y no fue significativa. Aunque la supervivencia libre de progresión local fue mejor con la cirugía/radiación (HR.0.16), la supervivencia libre de progresión a distancia fue peor (HR 1.42, p =0.01).

Según el Consenso Venezolano de Cáncer de Mama, para los estudios III y IV84 se debe considerar cirugía, radiación o quimioterapia regional, con el concurso de otras especialidades en las siguientes situaciones:

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA LOCALIZADA

1. Compromiso cerebral 2. Enfermedad leptomeníngea 3. Metástasis a plexos coroideos 4. Derrame pleural 5. Derrame pericárdico 6. Obstrucción biliar 7. Obstrucción ureteral 8. Inminente fractura patológica 9. Fractura patológica10. Compresión medular11. Enfermedad de tejido blando12. Compromiso de pared torácica

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X. CUIDADOS PALIATIVOS EN CÁNCER DE MAMA

El cáncer de mama es la neoplasia más común entre las mujeres en los países desarrollados; a pesar de los nuevos tratamientos, más del 20 % de las pacientes diagnosticadas con enfermedad regional evolucionarán

a enfermedad metastásica. La gran cantidad de opciones de tratamiento han contribuido a mejorar el pronóstico de la enfermedad, al maximizar la calidad de vida, prolongar la supervivencia además de prevenir y paliar los síntomas.1

En los países en vías de desarrollo son muchas las mujeres que de-butan con enfermedad avanzada metastásica o enfermedad local-mente avanzada que a pesar del tratamiento oncológico desarrollan enfermedad metastásica. Los sitios más comunes de metástasis en el cáncer de mama son hueso, cere-bro, hígado y pulmón, los sitios me-nos frecuentes son intraabdominal y piel.2

Estas pacientes tienen múltiples síntomas y trastornos psicológicos, sociales y existenciales, al igual que sus familiares, generados por el su-frimiento de la paciente. Por tanto, ambos grupos requieren de aten-ción, evaluación y tratamiento. Uno de los aspectos más inquietantes y olvidados en el cuidado de las pa-cientes con cáncer de mama es la multitud de síntomas angustiantes díficiles de controlar. Los cuidados paliativos son una respuesta a esta delicada situación. La Organización Mundial de la Salud (OMS), en 2002, los definió como: Un modelo asistencial que mejora la calidad de vida de los pacientes con enfermedades potencialmente letales y la de sus familias. Se basa

en la prevención y el control del su-frimiento con identificación precoz, evaluación y tratamientos adecua-dos del dolor y otros problemas fí-sicos, psicológicos y existenciales.3

La declaración del consenso de Breast Health Global Initiative (BHGI) reconoce la definición de cuidados paliativos introducida por la OMS, los cuales deben aplicarse desde el momento del diagnóstico del cáncer o del inicio del tratamien-to. Los cuidados paliativos pueden reducir la estancia hospitalaria y el apoyo a los pacientes puede ser más eficaz en el transcurso de la en-fermedad.2 La escasez de proveedo-res formados en cuidados paliativos se refleja en una proporción dema-siado alta de camas de hospitaliza-ción de pacientes agudos ocupadas por pacientes que reciben cuidados paliativos, ya que las limitaciones en la capacidad para resolver los problemas físicos, psicológicos y existenciales de las pacientes por parte de los familiares, del personal de atención primaria y la ausencia de servicios médicos en el hogar constituye la principal causa por la que se presta la costosa atención médica hacia el final de la vida en el ámbito hospitalario.

Para tener un gran impacto en el tratamiento de la paciente con cáncer de mama metastásico es necesario que la atención se pueda brindar en todos los niveles de atención, por lo que existe la necesidad de contar con ambu-latorios, hogares y centros de atención especializados en cuidados paliativos en el país. La educación debe centrarse en la formación de equipos inter- y multidisciplinarios y en la coordinación del cuidado para el abordaje físico, psicosocial y de las necesidades espirituales de los pacientes y sus familias. El equipo debe incluir médicos, enfermeras, psicólogos, psiquiatras, trabajado-res sociales, cuidadores espirituales, voluntariado, con acceso a los servicios de nutrición, terapia física y respiratoria. Los profesionales de la salud que trabajan con pacientes con cáncer de mama deben estar capacitados para reconocer las complicaciones. El manejo del dolor debe ser parte de los pro-gramas estándares de las escuelas de medicina y enfermería en el país.2

El dolor está presente en el diagnóstico en el 33 % de los casos, después del tratamiento 59 % y 64 % con enfermedad metastásica. Está relacionado con las metástasis óseas, compresión medular, compresión de plexo, edema linfático, obstrucción intestinal, edema cerebral o complicaciones de la piel. El abordaje del dolor debe comenzar con un adecuado interrogatorio, ante-cedentes personales y familiares, que evalúan la aparición, localización, in-tensidad, características, irradiación, atenuantes y desencadenantes, además de la temporalidad y la interferencia con las actividades de la vida diaria. Posteriormente, se realiza el examen físico completo, a fin de diagnosticar el tipo de dolor y la posible causa productora del mismo, para indicar el mejor tratamiento farmacológico y no farmacológico.4,5

Es indispensable el uso de las escalas para la identificación de la intensidad del dolor, tales como la escala visual análoga (Figura 1) o la escala numérica visual (Figura 2). En aquellas pacientes con alteraciones cognitivas el indica-dor será la observación del comportamiento, expresiones faciales, patrones de movimiento, sonidos no verbales y los informes de la familia. Otra herra-mienta muy utilizada es el Brief Pain Inventory, validada en todos los idiomas, incluyendo el español2 (Figura 3), y el DN4 para diagnóstico de dolor neuro-pático (Figura 4).

Dolor

El manejo del dolor debe tener un enfoque multimodal y utilizar la escalera analgésica recomendada por la OMS, entendiendo que el pilar fundamental es el uso de opioides para el adecuado control del dolor moderado a severo.5

Medicamentos recomendados según la intensidad del dolor:

• Utilizar la escalera analgésica.• Dar la medicación por horario.• Preferir la vía oral. • Utilizar medicación de rescate, es decir, una dosis adicional del 10 % de la dosis total de opioides en 24 h, cada vez que el paciente tenga dolor.• Prevenir los efectos secundarios de los opioides, como náuseas, vómi-tos y estreñimiento. • Individualizar los tratamientos.

En todos los escalones se pueden utilizar los medicamentos coadyuvantes:antidepresivos, anticonvulsivantes, esteroides, parches de lidocaína, entre otros.

Modificado de Granados M.5,6

Dolor severo (7 a 10)

Opioides fuertes

Iniciar con morfina 5 mg /4h VO

Titulación IV: 0,1 mg/kg/4h si es >60 años o con comorbilidades 0.05 mg/

kg/6hDosis rescate 10 % de la

dosis total diariaOxicodona 5 mg VO/4h

Paciente virgen de opioi-des iniciar con opioides de liberación inmediata 5 mg/4h VO, a las 72 h rotar a opioides de liberación

prolongada. Los opioides fuertes NO tienen techo, es decir, su dosis máxima es al tener

adecuado control del dolor o efectos

secundarios

Dolor leve (EVA 1 a 3)

Medicamentos NO opioides

Paracetamol hasta 3 g/día VO, IV, cada 4 a 6 h

Metamizol 15 a 30 mg/kg/8h VO, IV

Ibuprofeno 2400 mg/24 h cada 6-8 h VO

Ketorolaco 30-60 mg IM, IV, SC dosis inicial, luego 15-30 mg/8-6 h x 5 días

máximo VO, SL, IV, SCDiclofenaco 50 mg/8-6 h

VO, IVNaproxeno 1000 mg/24 h

cada 8 a 12 hCelecoxib 100 a 200 mg/

día VO

Dolor moderado (4 a 6)

Opioides débiles

Codeína 30 mg/6h VO máx. 360 mg/día

Tramadol 50-100 mg/6h VO, IV, SC

Dosis máx. 400 mg/díaSe puede combinar con los medicamentos no opioidesNo deben combinarse con

opioides fuertes

La OMS recomienda para el adecuado tratamiento del dolor:

Debe incluirse la terapia no farmacológica, como la fisioterapia, y la terapia ocupacional. En Venezuela tenemos disponibilidad en el mercado a través de BADAN y algunas cadenas comerciales, así como a nivel institucional y con distribución gratuita, de diferentes formulaciones de opioides débiles (tramadol, codeí-na) y opioides fuertes (morfina, oxicodona, fentanilo, metadona) (Tabla 1). Es fundamental conocer las normativas de estado para la adecuada formulación de opioides potentes. Existen varias vías para la adquisición de los medicamentos opioides poten-tes: • Talonarios del recetario oficial del Ministerio del Poder Popular para la Sa-lud.

Medicamentos recomendados para dolor neuropático

Modificado de Minatel5,7

Medicamentos

Amitriptilina

Imipramina

Duloxetina

Venlefaxina

Gabapentina

Pregabalina

Lidocaína local

Tipo

Antidepresivo tricíclico

Antidepresivo tricíclico

Inhibidores de la recaptación de

serotonina-nora-drenalina

Inhibidor de la recaptación de

serotonina-noradrenalina

Gabapentinoide

Gabapentinoide

Anestésico

Dosis

25 a 75 mg/díamáx. 150 mg

10-25 mg/día

60-120 mg/día

75 – 150 mg/día

1800 a 3600 mg/d

150 a 600 mg día

Parches locales en el área, máx.

4 parches x día

Recomendaciòn

Dosis única al acostarse

Dosis única al acostarse

Iniciar con 30 mg/día x 7 días

Utilizar formulacio-nes prolongadas,

mejor tolerada

Dividir la dosis cada 8 h

Inicio de dosis al acostarse

Comenzar con 75 mg y aumentar

cada 3 díasÚtiles en

neuropatía periférica localizada

• Planilla especial, la cual permite la formulación del tratamiento durante 30 días (Figura 5).• Dispensación directa a través de los hospitales del Programa Nacional de Oncología que cuentan con el servicio de cuidados paliativos (Tabla 2).Son muchas las barreras para el adecuado control del dolor, algunas de ellas:• Falta de entrenamiento de los profesionales de la salud sobre el uso de analgésicos opioides.• Miedo a la adicción.• Desconocimiento de los hospitales y farmacias que dispensan gratuitamen-te o venden la medicación opioide en las diferentes localidades a nivel na-cional. • Falta de información de las pacientes y sus familiares.

Las pacientes con cáncer avanzado usualmente reportan constipación y si requieren el uso de opioides, el problema se agrava. Al iniciar la terapia opioi-de, inmediatamente se debe iniciar el tratamiento de la constipación para prevenirla, de manera que existan movimientos intestinales al menos cada dos días. Se puede recomendar el inicio con un ablandador de las heces, tipo docusato de sodio, y se puede combinar con un laxante tipo lactulosa o es-timulante como el bisacodilo o el senna. En caso de refractariedad, se reco-miendan supositorios o enemas. Si el estreñimiento persiste y es dependien-te del uso de opioides, la opción es metilnaltrexona, antagonista periférico de los receptores opioides.4,5

Es uno de los efectos adversos más frecuentes del uso de opioides. Es un efecto que desarrolla tolerancia, por lo que es autolimitado. Los medicamen-tos más usados son:

MetoclopramidaHaloperidol Clorpromazina DomperidonaHidroxicinaDifenhidraminaOndasetron Dolasetron

10 mg/6h VO,IV, SC0,5 a 2 mg/12h o 1-5 mg/hora sueño5-10 mg/4-8 h10-20 mg/6-8h25-50 mg/6-8h25-50 mg/6h8 mg/8h100 mg/12h

Constipación

Náuseas y vómitos

Aproximadamente un 70 % a 80 % de cáncer de mama avanzado desarro-lla metástasis óseas durante el curso de la enfermedad. Aunque la paciente tenga una metástasis única, su carga de síntomas es alta, se presenta dolor, hipercalcemia, fracturas patológicas, infiltración de médula ósea, compre-sión medular; esta última es una complicación grave e incapacitante y en ocasiones mortal. El tratamiento de las metástasis óseas incluye terapias específicas, como la radioterapia; radioisótopos; agentes modificadores de los huesos, como los bifosfonatos o denosumab; cirugía y tratamientos farmacológicos, como los AINE, opioides, coanalgésicos y la dexametasona.2

Alrededor de la mitad de las pacientes con cáncer de mama avanzado pre-sentan enfermedad hepática. Los síntomas incluyen ictericia, dolor por dis-tensión, edema e irritación de la cápsula de Glibson, plenitud abdominal, náuseas, vómitos por distensión gástrica, prurito, obstrucción biliar, anorexia, fiebre e insuficiencia hepática. La terapia incluye control del dolor con analgésicos opioides, esteroides, an-tieméticos y antihistamínicos; en ocasiones pueden ser útiles las prótesis bi-liares, paracentesis o embolizaciones del tumor.4

Es común, hasta un 71 % de las pacientes con cáncer de mama presenta metástasis pulmonares. Estas pueden causar compromiso respiratorio por efecto directo de las metástasis en el tejido pulmonar, obstrucción de las vías respiratorias o derrame pleural. Los síntomas presentes pueden ser dolor, tos, disnea. El tratamiento incluye: radioterapia, opioides, ansiolíticos, an-tipsicóticos, esteroides, oxígeno, cuando existe hipoxemia y toracocentesis.9

Es una percepción subjetiva de falta de aire. No todas las pacientes con dis-nea tienen metástasis pulmonares, puede estar asociada con los tratamien-tos como la neumonitis por radioterapia o quimioterapia (taxanos). Los opioides son eficaces pero están infrautilizados por el miedo a la depre-sión respiratoria. Se recomienda la morfina de acción corta a dosis de 2,5 a 5 mg/4h. En caso de pacientes que ya estén tomando morfina para el control del dolor, se debe aumentar la dosis entre 30 % a 50 %8, las benzodiacepinas

Se pueden combinar fármacos con mecanismos de acción diferentes en caso de persistir el síntoma con monoterapia. La dexametasona se usa como ad-yuvante y potencia el efecto de los antieméticos.5,8

Metástasis óseas

Metástasis hepáticas

Metástasis pulmonares

Disnea

son útiles cuando se asocia con pánico y en caso de neumonitis o linfangitis carcinomatosa se recomienda el uso de esteroides.9

El cáncer de mama comúnmente produce metástasis en piel, pueden ser: he-ridas fungiformes malignas y úlceras crónicas de la piel, que provocan dolor, exudado y olor desagradable. El tratamiento incluye desbridamiento quirúr-gico, analgésicos locales y sistémicos, antibióticos de amplio espectro, carbón activado en polvo y metronidazol tópico; si hay sangrado, se puede utilizar nitrato de plata y en ocasiones es necesaria la radioterapia hemostática. La dermatitis por radiación también es común y es necesario el tratamiento preventivo a fin de evitar las escoriaciones y aliviar el ardor, picazón o dolor. Debe utilizarse crema acuosa para mantener el nivel de humedad de la piel y corticoesteroides locales por un tiempo corto para disminuir la picazón y el ardor. Si existen signos de infección local pueden utilizarse antibióticos.2

Las metástasis cerebrales son cada vez más frecuentes, con una incidencia entre el 10 % al 17 %, los síntomas incluyen cefalea, trastornos neurológicos o convulsiones. El tratamiento incluye radioterapia convencional, radiotera-pia estereostática, radiocirugía, resección quirúrgica en metástasis solitaria y tratamiento farmacológico con opioides, dexametasona, antieméticos y an-ticonvulsivantes, estos últimos no profilácticos ya que no se ha demostrado ningún beneficio.2

Constituye un problema común en pacientes con enfermedad metastásica y puede ser causado o agravado por el tratamiento de la quimioterapia; como consecuencia, el paciente puede presentar fatiga. La anemia se debe diagnosticar, investigar y corregir a fin de mantener la calidad de vida y prevenir la fatiga. Si la hemoglobina está por debajo de 10 y hay síntomas, se pueden utilizar proteínas estimulantes de la eritropoyesis, las cuales se deben indicar a bajas dosis a fin de evitar las complicaciones de las mismas, como son los eventos tromboembólicos. Si hay eventos agudos puede indicarse transfusión de eritrocitos.1

Esta presente en un 30% a 60 % de las pacientes. Es más frecuente cuando las pacientes están recibiendo quimioterapia y puede persistir incluso por 10 años posterior al diagnóstico de cáncer. La fatiga está relacionada con los efectos directos del cáncer, el tratamiento, la anemia, los factores psicosocia-les, la depresión, el dolor, las personalidades catastróficas, el insomnio.

Metástasis en piel

Metástasis cerebrales

Anemia

Fatiga

Es un síntoma frecuente, su prevalencia varía de 20 % al 70 %, dependiendo del estudio. El insomnio es un síndrome clínico caracterizado por la dificultad para iniciar o mantener el sueño, dura por lo menos un mes y causa malestar clínicamente significativo. Un factor clave es la aparición o exacerbación de los síntomas de la menopausia, causados por la quimioterapia, otras causas son la fatiga, depresión, dolor, cambios biológicos, que incluyen alteración de las citoquinas proinflamatorias, y malos hábitos de sueño, como siestas largas diurnas o muchas horas en cama durante el día. El tratamiento incluye los métodos no farmacológicos y farmacológicos y deben combinarse para tener resultados adecuados. El tratamiento no far-macológico incluye las terapias conductuales, higiene del sueño, relajación, yoga, meditación/mindfulness y neurofeedback. El tratamiento farmacológi-co incluye benzodiacepinas, agonistas de los receptores de las benzodiacepi-nas, agonistas de los receptores de la melatonina, antidepresivos y antihista-mínicos.4,10,11

El tratamiento está dirigido a la causa, si se conoce, pero la mayoría de las veces su origen es desconocido. Las intervenciones conductuales y psicoló-gicas han demostrado eficacia. El ejercicio físico diario se asocia con mejoras significativas de la fatiga, incluyendo reducción de los marcadores inflamato-rios. Las técnicas para reducir el estrés, como el yoga, contribuyen a aminorar los síntomas. El tratamiento farmacológico es muy variado pero poco con-cluyente, tales como los antidepresivos, psicoestimulantes, antiinflamatorios de la COX2, tipo celecocib, y bloqueante del factor de necrosis tumoral con etanercept.10

Insomnio

Se puede desarrollar en la extremidad superior o tronco del sitio del tumor primario, este puede ser incapacitante si se asocia con infección o recurren-cia local. Es importante prevenir las infecciones, por lo que el cuidado de la piel es fundamental. Se puede tratar con drenaje linfático manual, medidas de con-tención elásticas, compresión neumática y ejercicio físico.4,12

Linfedema

Las metástasis en el intestino es poco común en cáncer de mama, si está presente puede causar síntomas importantes, como obstrucción intestinal maligna. Esta también se puede deber a adherencias posirradiación, enfer-medad inflamatoria del intestino o hernias. Los síntomas gastrointestinales incluyen dolor abdominal, náuseas, vómi-tos y estreñimiento. Los opioides son los fármacos de elección para el dolor,

Obstrucción intestinal

Los síntomas de la menopausia deterioran la calidad de vida y son produci-dos por el tratamiento endocrino o citotóxico. Solo se puede usar estrógenos tópicos con la absorción sistémica más baja. Las tabletas de estradiol vaginal deben utilizarse con mucha precaución, los supositorios de estriol son menos peligrosos. Se prefiere tratamiento NO hormonal, incluyendo intervenciones conductuales.1

La mujer que sufre de cáncer de mama no solo se enfrenta a los problemas físicos, psicológicos y sociales propios de la enfermedad, sino que además tiene que luchar contra la pérdida de su sexualidad, autoestima y propia identidad. Puede experimentar trastornos psicológicos como depresión, ansiedad, di-ficultad de afrontamiento y aislamiento social. En varios ensayos aleatorios, las intervenciones psicosociales han producido beneficios psicológicos, como mejora del estado de ánimo, control del dolor y afrontamiento. Por lo tanto, se recomienda el apoyo psicosocial.1

El tratamiento del trastorno de la ansiedad generalizada incluye la utiliza-ción de medicación y técnicas de psicoterapia. Se pueden utilizar ansiolíticos benzodiacepínicos y si el tratamiento es por largo plazo, se recomienda el uso de antidepresivos con efecto ansiolítico, como el citalopran, venlefaxina, duloxetina.13

La depresión tiene alta prevalencia, de 12 % a 25 %, e impacta en la calidad de vida y en la adherencia al tratamiento. Las causas son múltiples: la edad, mientras más jóvenes, mayor tendencia a la depresión; quimioterapia con doxorrubicina; miedo por los costos del tratamiento; dolor; presencia de sín-tomas vasomotores; escaso apoyo psicosocial.14

El uso de antidepresivos y ansiolíticos puede ser efectivo pero es importante monitorizar las interacciones de drogas. Las pacientes que toman tamoxife-no deben evitar consumir inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP450) 2D6, como la fluoxetina, paroxetina y bupropión, porque está demostrado que el uso concurrente de la medicación reduce el intervalo libre de enfer-medad.4

Por otra parte, hay un alto porcentaje de pacientes que presenta ansiedad y depresión relacionadas con el aumento de los niveles de dolor. Se sugiere

Síntomas menopáusicos

Soporte psicológico

además se puede utilizar dexametasona para disminuir la inflamación en el sitio de obstrucción. Si la obstrucción es parcial se usan antieméticos, anti-colinérgicos y laxantes, además de sonda nasogástrica. Los análogos de la somatostatina pueden disminuir secreciones gastrointestinales.

La comunicación con los pacientes y sus familias sobre el tratamiento y los efectos secundarios puede mejorar la respuesta al tratamiento y la adhesión al mismo. Es importante enseñar a comunicar los nuevos síntomas que apa-rezcan. La unidad paciente-familia debe tener la información sobre el adecuado ma-nejo del dolor, el cuidado de la piel y los aspectos psicosociales y espirituales al final de la vida. La comunicación adecuada entre el equipo de salud con la paciente-familia permite conocer las preferencias de la paciente y sus de-cisiones en relación con las directrices avanzadas y sus deseos al final de la vida. La información se debe dar según sus deseos, es decir, la toma de deci-siones debe estar centrada en la paciente.2

La espiritualidad se ha convertido en una necesidad al final de la vida. El bien-estar espiritual se ha asociado con una mayor percepción de calidad de vida y satisfacción de la relación médico-paciente. Incluye el propio significado de la vida, el yo, la paz interior y la fe, puede estar ligada o no a la religiosidad.2

Todos los miembros del equipo tienen que saber reconocer las manifestacio-nes de la espiritualidad en cada paciente e identificar la causa del sufrimien-to, junto con la familia deben estar preparados para aportar soluciones ante los problemas espirituales.16

El cuidado paliativo en las pacientes con cáncer de mama favorece el confort y el bienestar, debe basarse en las necesidades individuales de la persona más que en un plazo concreto de supervivencia esperada. Los síntomas son cambiantes y dependientes de la enfermedad, el tratamiento de la paciente y los cuidadores. Por tanto, la evaluación y reevaluación son una necesidad y una característica de los cuidados paliativos.

Necesidades espirituales

Educación del paciente, familia y cuidadores

que el estado de ansiedad puede ser un predictor de la dimensión sensorial de la experiencia del dolor, mientras que la depresión, un predictor de lo afectivo, por eso la importancia del adecuado control del dolor.15

ANEXOSFigura 1 Escala visual análoga (EVA), mide la intensidad del dolor que describe la pa-ciente. Consiste en una línea horizontal de 10 centímetros en cuyos extre-mos se encuentran las expresiones extremas de un síntoma. A la izquierda ausencia o menor intensidad y a la derecha la mayor intensidad. Se pide a la paciente que marque en la línea el punto que indique la intensidad y se mide con una regla milimetrada. Se expresa en milímetros o centímetros.

Sin dolor maximo dolor

Figura 2 Escala numérica (EN), es un conjunto de números de 0 a 10, en el que 0 es la ausencia del síntoma y diez su mayor intensidad. Se pide a la paciente que seleccione el número que mejor indique la intensidad del síntoma que se está evaluando.

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

SinDolor

MàximoDolor

Figura 3 Cuestionario breve del dolor

Figura 4 DN4 (tomado de Uso de opioides en el tratamiento del dolor - Manual para Latinoamérica. IAHPC 2011)

Tabla 1. Lista de opiodes disponibles en Venezuela

Potencia

25 mg codeína / 25 paracetamol20 mg codeína / 300 ibuprofeno

50 codeina / 50diclofenaco

50-100 mg100-15 0mg100 mg/ml

50 mg/ml-100 mg/2ml37,5 tramadol/325mg

paracetamol

10 mg/ml5-10 y 30 mg10-30-60 mg

5 mg10-20 mg

25-50 mcg/h50 mcg/ml

5-10-40 mg

Medicamento

Codeína(No disponible en el MPPS)

Tramadol

Morfina

Oxicodona

Fentanilo

Metadona(No disponible en el MPPS)

Formulación

Tabletas

TabletasCapsulas LP

GotasAmp

Tabl./ CombinaciónAmpollas

Tabl. Liberación inmediata (IR)

Tabl. LP

Tabl. IRTabl. LP

ParchesAmpollas

Tabletas

LOGO DE LA INSTITUCIÓN DONDE TRABAJA EL MÉDICO

Distrito Capital, __________ de ________ de 20

SeñoresMinisterio del Poder Popular para la SaludDirección General de Salud Ambiental y Contraloría SanitariaDirección de Drogas, Medicamentos y Cosméticos

Atención DEPARTAMENTO DE CONTROL DE SUSTANCIAS PSICOTRÓPICAS Y ESTUPEFACIENTES

De acuerdo con lo establecido en el Artículo 26 de la Ley Orgánica Sobre Sus-tancias Estupefacientes y Psicotrópicos y en mi calidad de médico tratan-te: ________________________ C.I. ____________Matrícula: MSDS. No. ____________________, correo electrónico: _______________________, teléfo-no _____________, me dirijo a ustedes en la oportunidad de solicitar permiso es-pecial, ante esa dirección para la adquisición de: _________________ concentra-ción:______________. Dicho fármaco será destinado a el (la) paciente: ____________C.I.:_________________ de: ________años de edad, a quien se le ha diagnosti-cado: _______________________________ y se le ha administrado una dosis de: _________________ con una frecuencia de dosificación de cada: _____________ horas, _____________________días. La duración del tratamiento será por espacio de: _______________ necesitan-do rescate de: __________________________ con una cantidad de tabletas por mes____________________Así mismo, cumplo con informarle que el portador de la presente es el ciudadano (a) ___________________________________ C.I. No.___________________________, quien es el autorizado(a) para la adquisición del medicamento.

Firma del médico MPPSC.I

DIRECCIÓN DEL ESTABLECIMIENTO DONDE TRABAJA EL MÉDICO.DEBE IR ACOMPAÑADO DEL INFORME MÉDICO REALIZADO POR SU MÉDICO TRATAN-TE, COPIA DE LA CÉDULA DE IDENTIDAD DE LA PERSONA AUTORIZADA A REALIZAR

LOS TRÁMITES, FE DE VIDA DEL PACIENTE

Figura 5 Permiso especial para la adquisición de medicamentos opioides ante el MPPS

Tabla 2 Hospitales del Programa Nacional de Oncología del MPPS que dispensan medicación opioide gratuita a nivel nacional

CIUDADES

ANZOÁTEGUI

APURE

ARAGUA

DISTRITO CAPITAL

BOLÍVAR

CARABOBO

FALCÓN

GUANARE

GUARICO

LARA

MÉRIDA

MONAGAS

NUEVA ESPARTA

PORTUGUESA

SUCRE

TÁCHIRA

ZULIAHospital CoromotoHospital Universitario de MaracaiboHospital de Especialidades PediátricasHospital Pedro García Clara - Ciudad Ojeda

Hospital Universitario Antonio Patricio Alcalá

Hospital Oncológico de Táchira

Hospital Dr. Miguel Oraá

Hospital Universitario Dr. Luis Razetti

Hospital Pablo Acosta Ortiz

Corposalud Aragua

Instituto oncológico Dr. Miguel Pérez Carreño

Hospital Van Grieken

Hospital Dr. Miguel Oraá

Hospital Israel Ranuarez Balsa

Hospital Universitario de los Andes

Hospital Manuel Núñez Tovar - Monagas

Hospital Central Dr. Luis Ortega - Nueva Esparta Clínica Popular Nueva Esparta

Hospital Central Universitario Dr. Antonio María PinedaHospital Pastor Oropeza

Hospital Docente Asistencial Dr. Raúl LeoniHospital Raúl Leoni

Instituto Oncológico Dr. Luis RazettiHospital Universitario de CaracasHospital General José Gregorio Hernández MagallanesHospital Servicio Oncológico Hospitalario IVSS

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AGRADECIMIENTO:A la Dra. Patricia Bonilla por la realización y ejecución del presente capítulo.