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ActuAlidAd en FArmAcologíA y terApéuticA - 3 - Marzo 2010| voluMen 8 nº 1 |

VOL 8 Nº1 Índice

Editorial de la PresidentaUna mayor participación de los miembros de la SEF

Editorial del DirectorFrancisco Orallo

1 1 Editorial InvitadoAdagio a la tinta

13 FarmacoterapiaRecordando la ética de la prescripción en una época de crisis económica

18 Actualidad en torno al medicamentoLos otros retos de la innovaciones terapéuticas

24 Cultura y FármacosExtasis, ¿una mirada abierta al mundo o una droga peli-grosa para la salud?

30 Nuevos MedicamentosNuevos medicamentos en España

37 FarmacovigilanciaNotas de la AEMPS

87

7

8

224ActuAlidAd en FArmAcologíA y terApéuticA- 4 - | voluMen 8 nº 1 | Marzo 2010

73

MARZO 2010

41 Casos FarmacoterápicosExantema relacionado con la administración de antie-pilépticos

43 Ensayos clínicos comentadosComparación de dos fármacos biotecnológicos (isteki-numab y etanercept) en el tratamiento de la psoriasis

46 Historia de la FarmacologíaEstudio histórico de algunas revistas farmacológicas españolas aparecidas a partir de 1939

55 Fronteras en TerapéuticaEn esta sección se recogen noticias recientes sobre nuevas ideas farmacoterápicas, que están en desarrollo más o menos avanzado y que, en años venideros, esta-rán al alcance del médico y sus pacientes

57 NoticiasAparecen aquí las noticias de interés sobre la industria farmacéutica y otros temas relacionados.

61 La SEF informaComunicación oral premiadaPóster premiadoPóster premiado

361

41

626771


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ActuAlidAd en FArmAcologíA y terApéuticA- 6 - | voluMen 8 nº 1 | Marzo 2010

MªTeresa Tejerina Doctora en Medicina. Catedrática del Departamento de Farmacología de la Universidad Complutense de Madrid. Presidenta de la SEF.

editorial de la PreSideNta de la SeF

Quiero aprovechar esta líneas para informaros a todos los socios de la actividades de la Sociedad y animaros para que participéis.

La primera actividad a realizar por la SEF es el XX CURSO AVANZADO PARA POSTGRADUADOS SOBRE RECEPTO-RES PARA NEUROTRANSMISORES. Es-te año se centra sobre la NEUROGÉNESIS EN CEREBRO ADULTO. Se realizara en el Campus de la Facultad de Económicas (UPV) Sarriko, Bilbao del 10 al 14 de mayo y estará dirigido por los Profesores García Sevilla y Pazos y en él participarán casi 30 profesores, todos ellos de un alto nivel y es-pecialistas en los temas que impartirán. El objetivo de éste es analizar los conocimien-tos actuales sobre la estructura molecular, funcionamiento, características farmacoló-gicas y alteraciones patológicas de los re-ceptores que median la transducción de las señales de neurotransmisores y hormonas en el sistema nervioso. El curso oferta 50 plazas y la SEF oferta 25 bolsas de viaje pa-ra su asistencia.

En orden cronológico, todos tenemos una cita en el 16 congreso Mundial de Farmaco-logía clínica y básica (WorldPharma 2010, IUPHAR 2010), que se celebrará en Copen-hague del 17 al 23 de julio de 2010. Farma-cólogos del mundo y todos aquellos rela-cionados con el desarrollo y uso del me-dicamento nos reuniremos para discutir cómo podemos trabajar juntos para satis-facer la necesidad de medicamentos segu-ros y eficaces a precios asequibles. Se cal-cula alrededor de 4.500 asistentes y desde la SEF esperamos una alta participación de la Farmacología Española. Por primera vez la Sociedad Española de Farmacología (SEF) ha organizado y patrocinado un wor-kshop (SW18, 19 de Julio) en un congreso mundial, lo hemos denominado “Blood cells and cytokines as emergency targets for cardiovascular pharmacology”. El tema se encuadra dentro de las líneas priorita-rias de I+D+i en el área de enfermedades cardiovasculares. La SEF ha ofertado 10 bolsas de viaje para jóvenes investigadores y se han concedido a todos los que las han solicitado.

En otro orden de cosas, desde estas líneas quiero hacer un llamamiento para que to-dos participemos en la comisiones que exis-ten dentro de la SEF: Docencia, Formación, Innovación Terapéutica, Relaciones con la industria, Jóvenes investigadores. Desde la Junta Directiva queremos potenciar las co-misiones y animaros a participar.

También nos gustaría hacer un llama-miento a todos los socios a participar en la revista Actualidad en Farmacología y Tera-péutica, mediante artículos científicos, artí-culos de opinión, revisiones de tratamiento de patologías o de fármacos etc.

Estamos trabajando para confeccionar una nueva web más atractiva, con más informa-ción, con todos los datos y sugerencias que nos habéis ido transmitiendo con vuestros correos electrónicos, gracias a todos. Tendrá accesos más rápidos y una intranet que nos permita colaborar y tener conocimiento de todos los que trabajamos en campos afines.

Por ultimo unas líneas de la actividad es-trella de la Sociedad, que es la realización de nuestro congreso anual. Este año la or-ganización ha sido encomendada a la pro-fesora Matilde Sierra de la Universidad de León, y se celebrará en León del 15 al 17 de septiembre. Los organizadores están traba-jando duro y con ilusión para que tengamos un congreso con un gran nivel científico. En la próxima Junta Directiva que celebrare-mos en abril, se aprobará la apertura de la convocatoria para la concesión de bolsas de viaje, destinadas a facilitar la participación de nuestros socios más jóvenes, así como los diferentes premios que concederá la SEF.

También recordaros que próximamente se convocarán el Premio Farmacología 2010, patrocinado por laboratorios Almirall para un proyecto de investigación en Farmaco-logía, y los premios de la Academia de la Renina patrocinados por laboratorios No-vartis para proyectos centrados en el estu-dio de renina.

Un cariñoso saludoTeresa Tejerina

Una mayor participación de los miembros de la SEF


editorial del direCtor

Antonio García Garcíaes Catedráticodel Departamentode Farmacología.Jefe del Servicio de Farmacología Clínica del Hospital Universitario de la Princesa. Director del Instituto Teófilo Hernando de I+D del Medicamento, Universidad Autónoma de Madrid.

Paco fue dejando numerosas huellas de su quehacer farmacológico en el an-gosto camino por el que le tocó transitar. Casi un centenar de esas huellas apare-cen en las primeras revistas internacio-nales de relieve. Así, el Journal of Medi-cinal Chemistry ha contado con la firma de Paco desde que en 1991 publicara en ella un artículo sobre la actividad blo-queante de los receptores adrenérgicos alfa y de los receptores dopaminérgicos, de nuevos compuestos derivados de bu-tirofenonas. Esta revista, la primera en el campo de la química médica, tam-bién recogió en otros tres artículos su-yos más recientes, la identificación es-tereoquímica de nuevos inhibidores de monoamino oxidasa (MAO), la relación estructura-actividad de esos inhibidores selectivos de la MAO y la caracteriza-ción de nuevos derivados de cumarinas con capacidad para inhibir la citada en-zima. Su quinto artículo en esta revista apareció hace unos meses; abunda en la síntesis de inhibidores selectivos de la MAO, tomando como molde la estructu-ra de la chalconas. Paco también ha pu-blicado su trabajo de química médica en otras revistas de gran calidad, léanse el European Journal of Medicinal Chemis-try o el Bioorganic Medicinal Chemistry Letters.

De formación farmacéutica, y habiendo bebido abundantemente en las fuentes bo-tánicas, farmacognósicas y farmacológicas de la Facultad de Farmacia compostelana en la que se licenció y doctoró, Paco tenía por fuerza que aficionarse al estudio de productos naturales. Por citar solo algu-nos ejemplos destacaré la inhibición de fosfodiesterasa por el flavonoide naringe-nina o los efectos cardiovasculares de la nantenina, mangifenina, glaucina y otros flavonoides publicados en Planta Médica y en otras revistas de farmacología. Pero la pasión de Paco eran los polifenoles del vino. En “La Tacita de Plata”, un restauran-te compostelano para satisfacer a los más exigentes paladares aficionados a los pro-ductos del mar, escuché muchas veces, en la última década, las explicaciones de Paco sobre el resveratrol y las virtudes cardio-protectoras de los distintos tipos de vino. De todos los productos naturales que ha-bía estudiado, este polifenol antioxidante le atraía particularmente. Y eso a pesar de que Paco, que pedía los mejores albariños para mi, jamás probaba una gota, ni si-quiera para brindar. Cuando me acompa-ñaba Estrella, el tema científico dejaba pa-so a temas culturales; paco hablaba de los paisajes gallegos, de los rincones que de-bíamos visitar en la Ribera Sacra, de la be-lleza de algunas iglesias románicas semia-

Francisco OralloEl profesor Francisco Orallo Cambeiro fue hallado muerto en su Santiago de Compostela el 9 de diciembre pasado. Murió solo; para morir no necesitamos de nadie. Al final del camino, todos morimos solos; nadie necesita compañía para ese viaje. Pero Paco murió más solo de lo habitual. Había nacido en Lugo; en febrero pasado de 2010 habría cumplido 52 años. e

El profesor Francisco Orallo Cambeiro fue hallado muerto en su casa de Santiago de Compostela el 9 de diciembre pasado

ActuAlidAd en FArmAcologíA y terApéuticA- 8 - | volumen 8 nº 1 | marzo 2010

editorial del director

bandonadas en algunos pueblos de Galicia, pero sobre todo, de música clásica, su pasión fuera de la farmacología, O mejor, junto con la farmaco-logía pues solía escuchar música cuando traba-jaba, que era casi siempre.

Hace tres años, en una de mis visitas a San-tiago, Paco me contagió su pasión por el resve-ratrol. A pesar de que he seguido su trabajo de cerca, desde que le conociera cuando en 1987 pa-sara un año en el laboratorio de mi recordado profesor Jesús Marín, en la UAM, Paco y yo no habíamos tenido la oportunidad de colaborar. Me envió un trabajo que publicó en 2002 en el Molecular Pharmacology; planteaba en ese ar-tículo la idea de que el transresveratrol podría ser el responsable de la cardioprotección a lar-go plazo del consumo moderado de vino tinto, la denominada paradoja francesa. Basaba esta idea en el hecho de que el resveratrol relajaba la aorta de rata contraída con fenilefrina o potasio, por un mecanismo que implicaba el endotelio vascular. Paco y sus colaboradores demostra-ron que el resveratrol disminuía la actividad de la NADH/NADPH oxidasa, con la consiguien-te disminución de anión superóxido y menor consumo de óxido nítrico (NO); ello favorece el efecto vasodilatador y antiagreagante plaqueta-rio del NO, lo que explicaría la cardioprotección por resveratrol.

La doctora Matilde Yáñez Jato, una estrecha colaboradora de Paco en los últimos años, sir-vió de puente entre el laboratorio compostelano y el mío. Mati vino a la UAM con su resveratrol bajo el brazo y tras dos años de trabajo, ha po-dido demostrar sus efectos neuroprotectores en varios modelos de muerte neuronal por apopto-sis y necrosis. Paco, Mati y yo enviamos nuestra primera colaboración conjunta a la reunión de la SEF en Sevilla, el pasado septiembre. En Sevilla vi a Paco un tanto cansado. Me decía que había tenido episodios de arrítmias cardíacas y que le estaban haciendo pruebas para determinar la gravedad del problema.

Como nota curiosa quisiera destacar su meti-culosidad para escribir. Cuando Mati le envió el primer borrador del resumen en inglés para el congreso de la SEF de Sevilla, Paco hizo múlti-ples correcciones. Y aun así, volvió a ver algunos pequeños detalles que no le gustaban. Si hace esto con un resumen de media página, imagino las vueltas que daría a muchos de sus excelen-tes manuscritos. Escribió dos extensos artícu-los de revisión sobre los efectos biológicos del resveratrol y su potencial terapéutico. Su última revisión, publicada en 2008 en Current Medici-nal Chemistry, llevaba el curioso título siguien-

te: “Trans-resveratrol: a magical elixir of eternal youth?”

Repasando su vasto currículum, me topé con una publicación que Paco hizo como único autor en el British Journal of Pharmacology, en 1997. Versaba sobre el estudio de los efectos vasodi-latadores in vitro e in vivo de un derivado de hidralazina. Ello indica las dificultades por las que debió pasar, antes de que pudiera formar un grupo de investigación. Pero trabajando sólo en los años 90, y acompañado de colaboradores en la primera década de 2010, Paco tenía claro que su vida y su felicidad estaban en el laboratorio y en la farmacología; y a ellos se dedicó hasta el último momento.

No tengo criterio para evaluar la actividad do-cente del profesor Orallo Cambeiro. En el ámbi-to de la formación de posgrado podría tildarla de excelente, si nos atenemos a su capacidad pa-ra dirigir una veintena de tesinas y otra decena de tesis doctorales y, lo que es más importante, para publicar sus contenidos en revistas interna-cionales de calidad contrastada. Nunca escuché una de las clases que Paco impartió con asidui-dad a sus alumnos de farmacología. Pero si po-nía en la docencia su natural pasión por la inves-tigación, seguro que dejaría a sus alumnos una impronta que siempre recordarán.

Una vez, Paco se enteró de una visita mía a Santiago y me llamó, enfadado, porque no le ha-bía ido a ver. Era una persona generosa que no dudaba en prestar su tiempo a los amigos. Venía al aeropuerto a esperarme y luego quería llevar-me otra vez. Y por supuesto, era sagrada la cena en “La Tacita de Plata” y la redonda tarta de San-tiago, que encargaba para mi en un horno muy especial. No me importaba cargar con la tarta en el avión, pues en casa, sabíamos apreciarla de verdad. En el bienio 2004-2005 sufrí una larga enfermedad; no hubo domingo de ese periodo en el que Paco dejara de llamarme para intere-sarse por mi salud. Siempre que hablaba con él le encontraba “agobiado” (su palabra favorita) co-rrigiendo exámenes de sus alumnos, escribien-do un manuscrito mientras escuchaba el Mesías de Haendel, o diseñando y haciendo experimen-tos con sus colaboradores. Me falta tiempo, decía continuamente. Y vivía, fundamentalmente por y para su Universidad, su Facultad y su laborato-rio. Paco me hablaba poco de otros aspectos más personales. Pero sabía que era hijo del farmacéu-tico de Fabero, Manuel Orallo, quien también fue alcalde de esa ciudad. Actualmente, sus dos hermanas Gemma y Plácida regentan dos far-macias en esta Villa del Bierzo Leonés. Paco me decía que solía ir a verlas con cierta frecuencia.

Escribió dos extensos artículos de revisión sobre los efectosbiológicos del resveratrol y su potencial terapéutico

Quizás en su congreso de León, la SEF debería organizar unsimposio en memoria de Paco, con una temática relacionada con el resveratrol,productos naturales y polifenoles

ActuAlidAd en FArmAcologíA y terApéuticA - 9 - marzo 2010| volumen 8 nº 1 |

editorial del director

La noticia de la muerte de Paco la recibí en Santo Domingo de Silos, en cuyo rehabilitado Convento de San Francisco celebramos la re-unión anual número 30 del GEN (Grupo Espa-ñol de Neuroprotección/Neurotransmisión). Es-taba hablando a los 80 participantes del GEN30 cuando el profesor Luis Gandía me mostró el SMS con la noticia. Me sentí conmocionado y pensé que la vida y la muerte han sido injustas con Paco. La SEF contaba entre sus miembros con un farmacólogo de excelencia, el profesor Franciso Orallo Cambeiro. Quizás en su congre-so de León, la SEF debería organizar un simpo-sio en memoria de Paco, con una temática rela-cionada con el resveratrol, productos naturales y polifenoles. Acabo de saber que la Universi-dad de Santiago de Compostela ha concedido a Paco su medalla de oro, a título póstumo. Es un gesto que distinguen al equipo rectoral y a la Junta de Gobierno de la universidad composte-lana. Reconocer la labor docente e investigadora de uno de sus profesores más dedicados honra a esa Universidad y a los miembros del Consejo del Departamento de Farmacología de su Facul-tad de Farmacia, que la solicitaron a través de su director, el profesor Luis M. Botana López.

Cuando me acerque a Santiago y ande por la noche por sus calles silenciosas, será inevitable que recuerde mis paseos con Paco hablando más de ciencia que de otras cosas, aunque la política científica y la cultura fueron también objeto de nuestras fluidas conversaciones. Él solía mirar a

la cara de uno con sus ojos saltones e inquisido-res, como si quisiera compartir sus ansias de vi-vir, truncadas injustamente a sus 51 años. Pero la voz de Paco seguirá mucho tiempo con noso-tros, como el tañido de las campanas a las que su paisana Rosalía de Castro cantaba así:

Yo las amo; yo las oigo,cual oigo el rumor del viento,el murmurar de la fuenteo el balido del cordero.Como los pájaros, ellas,tan pronto asoma en los cielosel primer rayo del alba,le saludan con sus ecos.Y en sus notas, que van prolongándosepor los llanos y los cerros,hay algo de candoroso,de apacible y de halagüeño.Si por siempre enmudecieran,¡qué tristeza en el aire y en el cielo¡¡Qué silencio en las iglesias!¡Qué extrañeza entre los muertos¡

Quiero elevar mi recuerdo de Paco a la catego-ría de los pocos caballeros que han pasado por mi vida. En ese lugar especial de mi alma estará siempre su recuerdo de hombre bueno.

Antonio G. GarcíaDirector

Quiero elevar mi recuerdo de Paco a la categoría de los pocoscaballeros que han pasado por mi vida. En ese lugar especial de mi almaestará siempre su recuerdo de hombre bueno.


“Cuando puedes medir aquello de lo que hablas, y expresarlo con números, sabes algo acerca de ello: pero cuando no lo puedes medir, cuando no lo puedes expresar con números, tu conocimiento es pobre e insatisfactorio: puede ser el principio del conocimiento, pero apenas has avanzado en tus pensamientos a la etapa de ciencia”.

William Thomson Kelvin (1824-1907)

A los diez años tuve que hacer frente a aquel difícil equilibrio entre la capilaridad y la gravedad que libraba la tinta dentro de las dos lamas del tiralíneas

Coordinado por Antonio García GarcíaCatedrático del Departamento de Farmacología. Jefe del Servicio de Farmacología Clínica del Hospital Universitario de la Princesa. Director del Instituto Teófilo Hernando de I+D del Medicamento, Universidad Autónoma de Madrid


editorial iNVitado

Ricardo Borges Jurado,Catedrático de Farmacología Universidad de la Laguna ([email protected]).

Cuando me retrotraigo a los años de la niñez todos los recuerdos parecen mez-clarse con tinta. Tinta y tantas hermosísi-mas palabras anejas camino del desuso.

Soy de aquella generación que estu-dió en pupitres. En aquellos sencillos muebles de pino de tapa inclinada pa-ra alumnos a pares. En la parte superior había un hueco en donde mis predeceso-res en el escaño habían alojado un tinte-ro de porcelana. Yo no llegué a degustar la era del plumín, el Bic había irrumpi-do en aquella España desarrollista de los sesenta. Eran los bolis que con tanta facilidad se secaban y que había que re-animar casi a diario a base de aliento y masajes. Bajo la monótona voz con la que algún voluntarioso profesor intentaba en vano inculcarnos la tercera declinación, los bics fueron ampliamente empleados para jugar a los barquitos o como cer-batanas para arrojarnos granos de arroz en clase.

La pluma en cambio se hallaba bien fuera del alcance de nuestras manos re-cibiendo el ostentoso nombre de “estilo-gráfica”. Con ella se firmaban los gran-des tratados y los largos cheques, era un claro símbolo de distinción. Yo le cogí el gusto a mi primera pluma de oro, un es-pecial regalo de cuando acabé mi carre-

ra. Entonces ya la tinta venía en asépti-cos contenedores de plástico aunque con frecuencia, y para ahorrar, los rellenába-mos con un tintero y una jeringuilla.

La tinta habitó siempre entre noso-tros. Mi curso fue el penúltimo que dis-putó el viejo bachillerato. Por esa cues-tión de edad nos tocó “dibujo lineal” en el primer curso de aquel bachiller que nos mostró toda la magia del papel mi-limetrado, del papel vegetal y de toda la parafernalia de la tinta china, del tiralí-neas, del compás y de la bigotera. Nue-vas palabras fueron también escuadra, cartabón y por supuesto el papel secan-te. A los diez años tuve que hacer frente a aquel difícil equilibrio entre la capila-ridad y la gravedad que libraba la tinta dentro de las dos lamas del tiralíneas.

Por esa misma cuestión de edad asis-tí al fin de los tiralíneas ante el empuje imparable del Rotring. Fue en quinto, en aquel bachillerato denominado “supe-rior”. Los Rotrings ofrecían un sinfín de posibilidades con mucho menos peligro que sus predecesores y su innegable ma-gia me acompañaría muchos años. Ellos y las plantillas de letras y formas eran tan útiles para el dibujo técnico que sal-varon la confección de las ilustraciones de mi tesina. Aprendimos a desmon-

Hoy encontré un tintero mientras hacía limpieza en unas viejas cajas repletas de pasado. Era un pequeño bote de Pelikan de forma cuadrada, de tapa de plástico azul, de etiqueta manchada de azul, de recuerdos azules. Me quedé con el peque-ño envase de vidrio entre los dedos y no pude menos que volver a imaginarlos teñidos de azul. Durante años mi vieja estilográfica bebió de ese tintero ¿Dónde estará ahora mi veterana compañera de tantas cartas? Con el tintero en la mano quedé pensando en la tinta, la que acompañó a toda mi generación, la tinta que ha acompañado a todas las generaciones.

Adagio a la tinta*

Hoy en el laboratorio callaron para siempre los polígrafos y la tinta ya no discurre por sus arterias de plástico y acero, nuestrasconcepción plástica de la vida discurre por derroteros secos


editorial invitado

tarlos a limpiarlos con agua a lavabo lleno y a montarlos pues también se secaban cuando no estaban en uso continuo. El Rotring tuvo algu-na competencia por parte del LetraSet; aquellas hojas de plástico que se quedaban sin la letra que más necesitábamos en el peor de los mo-mentos. Fue una breve lucha, el enemigo venía por otro lado.

La tinta tuvo un nuevo impulso con la lle-gada de los primeros plotters aquellas mágicas máquinas que se acoplaron a nuestros prime-ros ordenadores. El artefacto tomaba los rotu-ladores y los movía con aparente aleatoriedad para plasmar sobre el folio el dibujo. Hacían un ruido como de alta tecnología cuando el sortilegio desplazaba el cabezal: suiit… suitt… y un tac-tac cuando golpeaba el papel. Ahora pienso también que la tinta y el ruido han sido igualmente compañeros de filas. Las máquinas de escribir golpeaban furiosas las cintas entin-tadas con la música y la prosa que describieran Leroy Anderson y Mario Benedetti. La tinta estaba ahí y en los papeles de calco, arcanos de las fotocopias. La tinta estuvo en las multico-pistas, gérmenes aclamados de la subversión antifranquista, con aquellos rodillos entintados que delataban a los dedos que los manejaban.

Las máquinas eléctricas cambiaron el traque-teo por un acelerado e impoluto “ratatatatarata-ta”. Por primera vez desapareció la tinta negra mientras nacía la tinta blanca de los correcto-res, el pincelito del Tipex que salvó tantos tex-tos. La tinta sería definitivamente desplazada por el tóner de las silenciosas impresoras láser y las voraces fotocopiadoras.

Hoy ya no se llevan las ropas al tinte, nadie habla de la tintura de yodo ni de la de plata. La tinta invisible pertenece a las películas de

espías cuasi-medievales. Las linotipias calla-ron, se jubilaron los laboratorios fotográficos y la caja de los Rotrings vaga de cajón en cajón camino del anonimato. No nos atrevemos a ti-rarlos a la basura por esa combinación de grati-tud y veneración de la belleza que les tenemos, aunque sepamos que nunca volverán.

Hoy ya no se escriben cartas, ni se revelan fotos. Hoy en el laboratorio callaron para siem-pre los polígrafos y la tinta ya no discurre por sus arterias de plástico y acero, nuestra concep-ción plástica de la vida discurre por derroteros secos. Cada generación tuvo su tinta, tinta que ahora encuentra su reducto en las impresoras de chorro, esas cuyos carísimos cartuchos se agotan con irritante rapidez.

Cada generación tuvo su tinta, yo tuve las mías.

Hace unos días recibí por correo una carta de esas que aún llevan sello, una carta de ami-go que aún ejercita el antiguo arte epistolar y sigue confiando en su pluma. Me acordé que en alguna gaveta de mi mesa había una vie-ja estilográfica y… del viejo tintero. A base de agua destilada logré sacarle los secos coágu-los azules y dejar su plumín en perfecto orden de revista. Luego descorché con solemnidad el “gran reserva” de Pelikan: estaba seco.

No encontré rastros de un tintero en la li-brería, ni en una papelería de La Laguna. Los únicos recambios de tinta que fui capaz de en-contrar no le servían a mi vetusta pluma. Con gran vergüenza le escribo a mi amigo con un procesador electrónico este homenaje a la tinta no escrito con ella.

La Laguna, 14 de Febrero de 2010

*AdagioEl término adagio (de origen italiano) es una indicación de tempo, que generalmente va acompañada de una indicación metronómica: •enpartiturasantiguas:54negrasporminuto, •enlosmetrónomoselectrónicos:56a78negrasporminuto,y •enpartiturasactuales:60a72negrasporminuto. •enpartiturasclásicassignificacongusto.Normalmente,sudenominaciónlaaportaelcompositor,yaseade54negrasporminutoo78.Eltempoadagioesmáslentoqueelandante(72negrasporminuto)ymásrápidoqueellargo(40negrasporminuto),elgraveyellarghetto.Por extensión, un adagio es una pieza musical cuyo tempo es lento. Generalmente sellamaasíalsegundootercermovimientodeunasinfoníaounconcierto.

FARMACOTERAPIA

Recordando la ética de la prescripción en una época de crisis económica

E. Collazo. Unidad de Atención al Pie Diabético e Insuficiencia Venosa Crónica. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. c.e: [email protected]

E. Girela Departamento de Farmacología, Toxicología y Medicina Legal y Forense. Facultad de Medicina. Universidad de Córdoba.

Coordinado por Manuela García LópezInstituto Teófilo Hernando (ITH), Universidad Autónoma de Madrid (UAM)

PRESENTACIÓN

Resulta interesante conocer qué opinan los mé-dicos sobre los medicamentos y la industria far-macéutica. Más revelador resulta aún conocer su relación con dicha industria y la influencia que ejercen los Códigos de Deontología Médica de los diferentes países. Pero no hay que olvidar que las negociaciones con la industria también afectan a las sociedades científicas.

INTRODUCCIÓN

El informe de marzo de 2009 del Consejo Anda-luz de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, titula-do “Prescripción por principio activo: ¿Agotado su efecto de contención?” permite apreciar que la trayectoria del gasto medio por receta en Andalu-cía continúa descendente, aunque es posible que esta tendencia comience a moderarse.

Las políticas de PPA (prescripción por principio activo) continúan aportando, en cualquier caso, una importante contribución a la sostenibilidad económica del sistema. Si sus beneficios para la sostenibilidad del Servicio Nacional de Salud re-sultan cada vez más evidentes, no cabe negar que la extensión de la PPA también pueda originar perjuicios –fundamentalmente económicos– a de-terminados agentes del sector.

No se hace referencia con ello a los médicos prescriptores, pues la PPA presupone siempre el ejercicio de su libertad de prescripción. Se haría referencia a las oficinas de farmacia que, sin per-juicio de posibles procedimientos compensato-rios, siempre les supondrá cierto coste económico. Y, sobre todo, pueden verse perjudicados ciertos sectores industriales. El objetivo de este trabajo es conocer las opiniones de los médicos sobre la prescripción y las obligaciones deontológicas acer-ca de ella, tanto nacionales como internacionales.

MATERIAL Y MÉTODO

Se utilizó el método de la encuesta (cuestionario anónimo auto-administrado) a médicos en la pro-vincia de Córdoba, analizando las respuestas con el programa estadístico SPSS v. 14.

Ficha técnica general de la encuesta

- Diseño: Estudio descriptivo y transversal- Objetivos: Determinar el grado de conocimien-to del Código de Ética y Deontología Médica, y los problemas éticos más habituales acerca de la prescripción.- Ámbito de estudio: Córdoba.- Población de estudio: 2969 médicos.- Muestra utilizada: 280 médicos.- Técnica: Encuesta postal con apoyo de mensa-jería.- Período de recogida de la información: 30 días.

Se realiza, además, una revisión de 31 Códigos de Ética y Deontología Médica, además del español.

RESULTADOS

El Artículo 20. 1 del Código de ética y Deontolo-gía Médica de la Organización Médica Colegial de España1 indica que “El médico debe disponer de li-bertad de prescripción y de las condiciones técnicas que le permitan actuar con independencia y garantía de ca-lidad. En caso de que no se cumplan esas condiciones de-berá informar de ello al organismo gestor de la asistencia y al paciente”.

El Código de Ética y Deontología del Colegio Mé-dico del Perú2 presenta todo un capítulo sobre la prescripción médica; la segunda parte del artículo 28 es muy interesante teniendo en cuenta los pro-blemas que, en los últimos años, han propiciado los poderes públicos en relación a la prescripción y dispensación: “El médico es el único responsable del contenido de la receta o prescripción y de los efectos, en el paciente, de los medicamentos contenidos en ella, dentro de la peculiaridad de cada caso. Dicha responsabilidad cesa si la prescripción o receta es modificada o repetida en su uso sin su conocimiento y consentimiento”.

El artículo 61.c del Código de Ética y Deontología Médica del Colegio Médico de El Salvador3 indica que es contrario a la ética “Utilizar para sus indica-ciones o prescripciones escritas, papel, recetarios o mate-rial que contenga propaganda de establecimientos como farmacias, laboratorios u otra clase similar”.

Este tema es importante para conseguir que real-mente exista libertad de prescripción por parte del médico.


E.Collazo / E.Gisela

farmacoterapia

El Code de Déontologie Medicale4 de Francia in-dica en su artículo 97 : « Un médecin salarié ne peut, en aucun cas, accepter une rémunération fondée sur des normes de productivité, de rendement horaire ou toute autre disposition qui auraient pour conséquence une li-mitation ou un abandon de son indépendance ou une atteinte à la qualité des soins » (Un médico asalaria-do no puede en ningún caso aceptar una remune-ración fundada en normas de productividad, de rendimiento horario o cualquier otra disposición que tuviere como consecuencia una limitación o un abandono de su independencia o atentara a la calidad de sus cuidados).

El Código de Ética del Colegio Médico de Chile5 dedica todo el Título V a tratar de las relaciones con empresas de productos clínicos y farmacéuti-cos. El reciente Código Español de Buenas Prácti-cas de Promoción de Medicamentos y de Interre-lación de la Industria Farmacéutica con los Profe-sionales Sanitarios6 es bastante claro en el capítulo de los “Incentivos” que la industria farmacéutica puede entregar a los profesionales sanitarios, en el de “Hospitalidad y reuniones”, en el de “Donacio-nes y subvenciones” y en el que trata de “Servicios prestados por profesionales sanitarios”.

La Guía de Conducta Ética7 de Irlanda indica en su artículo 4.14 in fine que “Doctors should not allow their relationship with commercial firms to influence their attitude towards the design or the results of trials”.

El Artículo 20. 2 del Código de Ética y Deontología Médica español indica que “Individualmente o por mediación de sus Organizaciones el médico debe llamar la atención de la comunidad sobre las deficiencias que impiden el correcto ejercicio de su profesión.”

La Declaración de la Comisión Central de Deon-tología y Derecho Médico sobre ética de la rela-ción profesional del médico con la industria far-macéutica y las empresas sanitarias1, aprobada por la Asamblea General el 12 de mayo de 2006 establece: 10. Es incompatible con la deontología mé-dica solicitar o aceptar contraprestaciones a cambio de prescribir un medicamento o utilizar un producto sani-tario. Este principio ético fundamental no admite excep-ciones enmascaradas en supuestos estudios de investiga-ción, por ejemplo de farmacovigilancia, que inducen a realizar unas determinadas prescripciones. Este criterio debe contribuir también a la reflexión, lo mismo del mé-dico individual como de los grupos de médicos, a la hora de establecer acuerdos de colaboración con la industria sanitaria para facilitar la asistencia a congresos, activi-dades formativas o cualquier otro tipo de ayuda. 11. Los médicos con responsabilidades en la dirección y gestión relacionada con la adquisición de suministros sanitarios tienen un deber deontológico de ejemplaridad que reba-sa el nivel mínimo que exige la norma legal, tanto an-

te los médicos y el personal de su institución, como an-te los usuarios. Los incentivos directos a la prescripción –positivos o negativos- son también contrarios a la éti-ca cuando proceden de los gestores del centro sanitario, siendo especialmente reprobables si fueran promovidos por profesionales obligados a observar las normas de la deontología médica.

Las respuestas correspondientes a un ítem de la encuesta realizada en este estudio muestran los regalos de la industria farmacéuti-ca que aceptaron los médicos en los últimos doce meses (Nº respuestas 279, acumuladas 542):

- Ninguno 34 (6.27%)- Bolígrafos, libretas, material de escritorio 230 (42.43)- Comidas en restaurantes 111 (20.47)- Asistencia a congresos o cursos de formación 133 (24.53)- Viajes de placer 5 (0.92)- Ordenadores, agenda electrónica, cámara fotos 6 (1.10)- Vehículos 1 (0.18)- Matrícula de master o cursos de formación 22 (4.05)

A pesar de ello, el 73.8 % considera que los regalos de la industria farmacéutica no in-fluyen en su prescripción. Por otro lado, un 69.6 % opina que si la empresa sanitaria cubriera los gastos de matrícula y asistencia a congresos, cur-sos de formación, etc. no cambiaría sus hábitos de prescripción.

Las respuestas más frecuentes a otra pregunta dan idea de cómo reaccionan habitualmente los médicos ante la sobrecarga asistencial.

La pregunta era “¿Cómo reacciona ante la sobrecarga asistencial? Puntúe de menos a más (de 1 a 8)”:- Solicita más pruebas complementarias Nº respuestas 236 Media 3.47 (s=2.21)

- Prescribe todo lo que pide el paciente Nº respuestas 228 Media 3.01 (s=2.15)

- Proporciona la baja laboral Nº respuestas 216 Media 2.56 (s=2.04)

- Ejercita la paciencia Nº respuestas 244 Media 6.62 (s=2.11)

- Se toma un respiro para aclarar las ideas, aunque los pacientes protesten Nº respuestas 234 Media 4.55 (s=2.39)

- Le echa la culpa al sistema sanitario Nº respuestas 236 Media 5.55 (s=2.30)

El 73.8 % de los médicos encuestados considera que los regalos de la industria farmacéutica no influyen en su prescripción


farmacoterapia

- Llama a su inmediato superior para protestar Nº respuestas 222 Media 3.00 (s=2.06)

- Aconseja al paciente que ponga una reclamación Nº respuestas 227 Media 3.50 (s=2.40)

Estas respuestas tienen implicaciones importantes a la hora de cumplimentar la receta.

El 92.7 % respondió afirmativamente a la pregun-ta acerca de sí “¿estaría de acuerdo en que el mé-dico se involucre en una distribución razonable de los mismos y en contribuir a que no se dispare el gasto sanitario?”

DISCUSIÓN

Del estudio realizado se deduce que los médicos se “dejan querer” por la industria farmacéutica, aunque piensan que esa actitud no les influye en el momento de recetar; por otro lado, todos los Có-digos advierten de los peligros en este terreno. El acto de la prescripción es uno de los más comple-jos y exige un proceso de terapéutica racional, que se puede sintetizar en:

1. Definir el o los problemas del paciente.

2. Especificar el o los objetivos terapéuticos.

3. Definir un esquema terapéutico apropiado pa-ra el paciente.

4. Iniciar el tratamiento (formular la receta).

5. Proporcionar información, instrucciones y ad-vertencias al paciente.

6. Supervisar la evolución del tratamiento.

Analizar los problemas éticos de la prescripción en la práctica médica diaria exige recorrer una senda que va desde la responsabilidad del clíni-co en la prescripción, a la ética de la relación con la administración sanitaria, pasando por la ética de la relación con la industria farmacéutica8. Los principios de la Bioética también se aplican al ac-to de prescribir:

- Beneficencia: el mejor plan terapéutico disponi-ble para el problema de salud que presenta el pa-ciente.

- Autonomía: aceptación o solicitud, por parte del paciente, de un determinado plan terapéutico tras una adecuada información.

- No-maleficencia: garantía de que no se somete a riesgos o perjuicios desproporcionados; exige el

conocimiento de la contraindicación por interac-ciones o por condiciones del paciente: enfermeda-des concurrentes, alergias.

- Justicia: existen dos dimensiones: a) acceso y b) distribución de los recursos 9.

Conviene hacer una reflexión más profunda pen-sando en la sostenibilidad del sistema. Está muy arraigada todavía la falsa creencia de que los pre-supuestos son elásticos y flexibles hasta el infini-to. Si se hace un uso inapropiado de un recurso se deja a otro paciente sin el equivalente a ese re-curso que previamente ha sido malgastado10. Re-sulta evidente la buena voluntad de los médicos encuestados para implicarse en este terreno de una importancia tan capital (92.7 % de respues-tas afirmativas).

El médico debe plantearse seleccionar el plan te-rapéutico que mejores expectativas ofrezca ante una determinada patología o problema de salud y ante un determinado paciente. La opinión más aceptada en la actualidad es que la información científica más fiable es la que nos proporciona, en resumen, el ensayo clínico controlado.

Más allá de la cuestión legal que establece un de-recho formal de acceso a la financiación de de-terminados medicamentos, el punto decisivo es el derecho real de un determinado paciente. Este derecho efectivo a acceder a la prescripción de un determinado fármaco, en la práctica estará me-diatizado por el médico y sus circunstancias: for-mación técnica, formación ética, circunstancias de disponibilidad de tiempo, masificación asisten-cial, condiciones materiales, dinámica del equipo, y factores que influyen en la calidad y el resultado de la relación clínica.

El Código de Ética y Deontología Médica español en su artículo 20 lleva implícito que: a) Los mé-dicos deben defender la libertad de prescripción, dado que como “acto médico” asumen la respon-sabilidad ética y legal de los resultados de dicha actividad, y b) los médicos tienen la obligación de realizar un uso racional de los medios de diagnós-tico y tratamiento, evitando indicaciones desme-suradas o inútiles.

El uso de una medicación es apropiado cuando el valor de su beneficio excede su riesgo potencial. Con demasiada frecuencia las decisiones pres-criptivas de los médicos están basadas en la pro-moción de los medicamentos más que en la cien-cia, aunque también es cierto que la formación continuada proporcionada por las instituciones sanitarias públicas es prácticamente nula y corre a cargo de la industria farmacéutica. Es indudable

Del estudio realizado se deduce que los médicos se “dejan querer” por la industria farmacéutica

Está muy arraigada todavía la falsa creencia de que los presupuestos son elásticos y flexibles hasta el infinito


farmacoterapia

Es incompatible con la deontología médica solicitar o aceptar contrapres-taciones a cambio de prescribir un medica-mento o utilizar un producto sanitario.

la existencia de un derecho a la libertad de pres-cripción, entendido no como la facultad de dar los medicamentos que se quiera, cuando se quiera y a quien se quiera, sino como la capacidad o posi-bilidad de dar al enfermo lo que necesita: lo mejor para él en cuanto a pronóstico y calidad de vida y, por tanto, como un derecho limitado también por normas que tengan rango de ley. Las medidas le-gales que limitan la libertad de prescripción son medidas para la protección de la salud (la regula-ción sobre la autorización de medicamentos o pro-ductos sanitarios) o medidas económicas que tra-tan de limitar el gasto sanitario. El uso racional del medicamento es, según la OMS, la prescripción del más adecuado, la disponibilidad oportuna del mismo, su dispensación en condiciones debidas, su utilización por el paciente en los intervalos y tiempo necesarios, y de forma que suponga el me-nor coste posible para el paciente y para la comu-nidad. Una prioridad del Estado es garantizar el acceso de la población a los medicamentos.

Las Administraciones deben ser muy cautelosas para que las restricciones económicas que impone su gestión sanitaria no entren en conflicto con la atención al paciente individual. Pero no se debe ol-vidar el aspecto de la seguridad: los problemas de uso de los medicamentos ocasionan un alto por-centaje de las urgencias hospitalarias.

Relaciones del médico con la industria farmacéutica

Los conflictos de intereses son muy frecuentes y diversos en Medicina, tienen un gran impacto tanto en la información que llega a los profesio-nales de la salud como en la atención médica y, en su gran mayoría no son divulgados. Para com-batirlos, es preciso hacer grandes esfuerzos en la atención médica para elaborar, cumplir y desarro-llar recomendaciones éticas apropiadas, además de iniciativas de educación tanto en el período formativo, como durante el ejercicio de la profe-sión11. Infringe la ética profesional el médico que aceptare financiación, total o parcial, de activida-des ajenas a la profesión médica, por parte de em-presas de productos clínicos o farmacéuticos, tales como viajes con fines turísticos, u otras similares. Las instituciones empleadoras quieren controlar el gasto farmacéutico y curiosamente entran en competencia con la industria del medicamento que, a su vez, incentiva al médico para orientar su prescripción. Existe una responsabilidad com-partida entre la profesión médica y la sociedad de cara a hacer frente al actual incremento del con-sumismo sanitario. Se ha difundido una visión utópica del concepto de salud que puede generar frustración y convertirse a su vez en un mercanti-lismo que perjudica sobre todo a los sectores más débiles de la sociedad.

Existen otros datos, además de los obtenidos en la encuesta realizada, de lo influenciables que son los médicos por la publicidad de los medicamen-tos que hace la industria farmacéutica. Un estu-dio12 mostró que el 86% de los médicos brasileños recibían regalos de los delegados de laboratorios, el 68% estaba convencido que la publicidad les in-fluía fuertemente sus hábitos de prescripción, un 14% relacionaba la prescripción con la aceptación de incentivos, un 68% pensaba que la información contenida en los anuncios no era fiable ni exacta.

Un estudio anterior13, llevado a cabo en Cataluña, reveló que los médicos consideraban ético acep-tar material publicitario (82,5%), las muestras gra-tuitas (78,1%) y el pago de actividades formativas (74,3%); consideraban menos ética la aceptación de compensación económica directa (2,2%), la in-vitación a un viaje (20,6%) y a una cena (40,1%); más del 50% considera que aceptar estas ofertas no influye en la prescripción y sólo un 38,3% cree que la compensación económica por prescribir un determinado medicamento sí influye; en resu-men, el porcentaje de encuestados que considera que los regalos de la industria influyen en la pres-cripción es bajo, aunque la evidencia demuestra lo contrario. El artículo 54 del Código de Deonto-logía de los Médicos de Cataluña (2004)14 indica que “Las relaciones que mantenga cada médico con las industrias sanitaria y farmacéutica deben ser transpa-rentes y se podrán poner de manifiesto en caso de con-flicto de intereses”. Es incompatible con la deontolo-gía médica solicitar o aceptar contraprestaciones a cambio de prescribir un medicamento o utilizar un producto sanitario. Este criterio debe tenerse en cuenta a la hora de establecer acuerdos de co-laboración con la industria sanitaria para facilitar la asistencia a congresos, actividades formativas o cualquier otro tipo de ayuda.

Un trabajo previo 15, realizado en Orense y tam-bién en el campo de la Atención Primaria, infor-maba de la ignorancia del costo de los productos sanitarios por parte del médico (45.7% de error en la estimación del precio), sin que constituyera una prioridad en la prescripción (77%), y de un alto porcentaje de prescripción inducida (40%).

CONCLUSION

Dado que la financiación de la formación médica continuada procede en su inmensa mayoría de las empresas del medicamento, aún más en este pe-ríodo de crisis económica, este patrocinio privado es aceptable y necesario, pero se debe garantizar la independencia de los contenidos de los progra-mas científicos y diferenciar las actividades de-dicadas a la promoción comercial. Una forma de empezar a cultivar esta transparencia informativa

Las Admi-nistracio-nes deben ser muy cautelosas para que las restric-ciones eco-nómicas que impone su gestión sanitaria no entren en conflicto con la aten-ción al pa-ciente indi-vidual


farmacoterapia

sería que las propias sociedades científicas reco-nocieran expresamente sus acuerdos con los la-boratorios.

RESUMEN

Las políticas de prescripción por principio activo continúan aportando una importante contribu-ción a la sostenibilidad económica del sistema. Es importante identificar las opiniones de los médi-cos sobre la prescripción y las obligaciones deon-tológicas acerca de ella, tanto nacionales como in-ternacionales.

Se utiliza el método de la encuesta y se revisan los Códigos de Ética y Deontología Médica de más de treinta países y especialidades sanitarias. El 93.73

% de los encuestados manifestó haber recibido regalos de la industria farmacéutica en el último año, aunque el 73.8 % considera que no influyen en su prescripción.

La inmensa mayoría de los Códigos de Ética y Deontología abordan el tema de la prescripción con mayor o menor profundidad.

Con cierta frecuencia las decisiones prescriptivas de los médicos están basadas en la promoción de los medicamentos más que en la ciencia. Existe una responsabilidad compartida entre la profe-sión médica y la sociedad de cara a hacer frente al actual incremento del consumismo sanitario. Las propias sociedades científicas deberían reconocer expresamente sus acuerdos con los laboratorios.

Bibliografía

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2.- Código de Ética y Deontología del Colegio Médico del Perú (2004). http://www2.cmp.org.pe/content/view/327/147/

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4.- Code de Deontologie Medicale. Conseil de l’Ordre National des Médecins. Decreto Nº. 95-1000. Diario Oficial de la República Francesa de septiembre de 1995. En: www.conseil-national.medecin.fr.

5.- Código de Ética del Colegio Médico de Chile (A.G.) (2004). http://www.colegiomedico.cl/%C3%89tica/Normativas/C%C3%B3digode%C3%89tica/tabid/248/Default.aspx.

6.- Código Español de Buenas Prácticas de Promoción de

Medicamentos y de Interrelación de la Industria Farmacéutica con los Profesionales Sanitarios (2008). Unidad de Supervisión Deontológica. En: www.farmaindustria.es

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13.- Grupo de Ética de la Sociedad Catalana de Medicina Familiar y Comunitaria.: La ética en la relación con la industria farmacéutica. Encuesta de opinión a médicos de familia en Cataluña. Atención Primaria, 2004;34(1), 6-15.

14.- Código de Deontología de los Médicos de Cataluña (2004). http://www.facme.org/pdf/Codigo_Deontologico_de_los_Medicos_de_Cataluna.pdf.

15.- Diaz Grávalos GJ, Palmeiro Fernández G, Núnñez Masid E, Casado Górriz I.: Opinión de médicos de atención primaria de Ourense acerca de varias características de la prescripción farmacéutica. Revista Española de Salud Pública, 2001;75(4), 361-73.

Fe de erratas

En el número anterior (AFT Vol.7 Nº4, ), cometimos una equivocación en una tabla. Esta se encon-traba en la sección Farmacoterapia, en el artículo “Trascendencia social de la farmacología a través del Premio Nobel”, página 243, tabla 3. La información correcta es la siguiente:

El autor y los editores lamentan cualquier inconveniente o confusión que estos errores hayan po-dido causar.

Años

1943

Investigaciones

Descubrimiento de la Vitamina K

Premiados

Edward A. Doisy y Henrik C.P. Dam


ACTUALIDAD EN TORNO AL MEDICAMENTO

La autorización de un nuevo medicamento siempre es un avance para la ciencia y un éxito para la industria farmacéutica. Es la culmina-ción de un largo trayecto en el que un solo can-didato, de entre muchos, termina finalmente obteniendo el reconocimiento de medicamen-to autorizado para un uso generalizado en pa-cientes.

Pero algunas veces, paradójicamente, esta autorización parece convertirse en una especie de problema para algunos reguladores porque consideran que el nuevo producto va a ser caro, no habrá demostrado suficientemente su efec-tividad y, por tanto, debe ser penalizado en su uso.

Como muchos profesionales sanitarios ni son reguladores ni comparten plenamente este punto de vista adoptan, afortunadamente, una interpretación bien distinta: las novedades en el mundo moderno generalmente suponen un avance y por tanto están destinadas a desplazar a los productos más antiguos en todos los órde-nes de la vida y en terapéutica, también.

En este artículo se pretende ofrecer una pa-norámica de las tensiones que sufren los Labo-ratorios farmacéuticos innovadores para que los nuevos medicamentos se hagan un hueco en el mercado. Muchas veces, las innovaciones han de enfrentarse no sólo a la competencia de otros medicamentos, sino a una creciente restricción por parte de los reguladores en ámbitos tan di-versos como la financiación y el precio, la pro-moción o la inclusión en los sistemas de pres-cripción. Son los otros retos de la innovación.

LLegar al mercado financiado y con precio, sólo es el primer paso.

Como es sabido, los medicamentos requie-ren una autorización previa a su puesta en el mercado emitida bien por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios bien por la Comisión Europea mediante un proce-dimiento centralizado de registro en la Agencia Europea de Medicamentos –EMA-.

Esta aprobación significa que las autorida-des competentes han considerado que el medi-camento ha superado con éxito las exigencias legales y científicas respecto a la demostración de calidad, seguridad, eficacia e información y, por tanto, se puede administrar a pacientes de manera generalizada conforme a las específi-cas condiciones descritas en la autorización de comercialización.

Pero obtener la autorización de comerciali-zación no supone llegar al mercado.

Lo siguiente que procede determinar una vez se dispone de la autorización de comercia-lización es si el medicamento es mecedor de ser financiado por el Sistema Nacional de Sa-lud (SNS). Corresponde al Ministerio de Sani-dad y Política Social, a través de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios (DGFPS) determinar si el medicamento se in-cluye o excluye de la prestación farmacéutica pública aplicando los criterios legales (tabla 1) establecidos en la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamen-tos y productos sanitarios.

Los otros retos de las innovaciones terapéuticas

La autorización de un nuevo medicamento es un avance para la ciencia y un éxito para la industria farmacéutica, aunque algunas veces, paradójicamente, puede ser una contrariedad para algunos reguladores. Así, las innovaciones han de enfrentarse no sólo a la competencia de otros medicamentos, sino también a una creciente restricción en ámbitos tan diversos como la financiación y el precio, la promoción o la inclusión en los sistemas de prescripción. Son los otros retos de la innovación.

Emili Esteve Sala

Emili Esteve SalaDirector del Departamento Técnico de Farmaindustria

Coordinado por Teresa TejerinaCatedrática de Farmacología Facultad de Medicina Universidad Complutense 28040 Madrid Tef/Fax:. + 34913941476

Esta aprobación significa que las autoridades competentes han considerado que el medicamento ha superado con éxito las exigencias legales y científicas respecto a la demostración de calidad, seguridad, eficacia e información


actualidad en torno al medicamento

Desde un punto de vista estrictamente le-gal, la financiación de medicamentos es selec-tiva y no indiscriminada. Es decir, sólo en los casos en los que se considere que un medica-mento es beneficioso o necesario para el SNS se incluirá en la prestación y la decisión de ex-cluir total o parcialmente o someter a condicio-nes especiales de financiación los medicamen-tos ya incluidos en la prestación farmacéuti-ca del Sistema Nacional de Salud, se hará con los criterios anteriores y teniendo en cuenta el precio o el coste del tratamiento de los medica-mentos comparables existentes en el mercado y las orientaciones del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud.

Aunque existe una alta coincidencia entre el titular de la autorización de comercialización y la DGFPS en materia de inclusión/exclusión de un nuevo medicamento en la financiación, no puede señalarse que se trate de una norma general. Formalmente, el procedimiento de fi-nanciación estaría desligado del de precio (pri-mero se determinaría la financiación y sólo si la decisión fuera favorable, se intervendría el precio). En la práctica, el proceso es más com-plejo y se produce una cierta interacción en-tre financiación y precio. El precio de un nue-vo medicamento se fija por una Comisión in-terministerial, la Comisión interministerial de

Precios de los Medicamentos en base los crite-rios anteriormente señalados y a uno más (ta-bla 2), el precio medio1 europeo.

Los criterios anteriores, incluido el adicional para el precio medio europeo, se aplican caso por caso. Por ello, no es tarea fácil extraer con-clusiones sobre lo acordado por la Comisión In-terministerial. La Dirección General de Farma-cia y Productos Sanitarios publica regularmen-te los resultados de las deliberaciones de la Co-misión en forma de acuerdos, lo que permite te-ner un conocimiento de los precios de las inno-vaciones. También la DGFPS está trabajando en unos criterios generales de actuación avalados por la Comisión que contribuirían en gran me-dida a aumentar el nivel de información y pre-dictibilidad en el proceso de fijación de precio.

En opinión de los laboratorios, los precios de las novedades en España son bajos y no debe olvidarse que el precio que interviene la admi-nistración es un precio máximo y, especialmen-te en el caso de los medicamentos hospitalarios que se adquieren por sistemas de concurso, es-tos precios pueden sufrir minoraciones varia-bles.

Pero siempre habrá quien opinará que las in-novaciones son comparativamente caras en Es-paña, si bien los datos más recientes de que dis-ponemos demuestran lo contrario (Figura 1).

Con la autorización de comercialización y la decisión favorable de financiación y precio ya resulta posible prescribir los nuevos medica-mentos. Pero puede ocurrir que en la práctica no resulte fácil hacerlo en los sistemas de pres-cripción informatizada, por ejemplo porque

1 Este precepto podría ser modificado a través de un Real Decreto Ley no publicado en el momento de redactar el contenido de esteartículo.

Tabla 1. Criterios para la inclusión de medicamentos en la Financiación del SNS recogidos en el artículo 89 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios.

a) Gravedad, duración y secuelas de las distintas patologías para las que resulten indicados.

b) Necesidades específicas de cier-tos colectivos.

c) Utilidad terapéutica y social del medicamento.

d) Racionalización del gasto públi-co destinado a prestación farmacéu-tica.

e) Existencia de medicamentos u otras alternativas para las mismas afeccio-nes.

f) El grado de innovación del medica-mento.

Tabla 2. Criterio adicional para la fijación de precio recogido en el párrafo segundo del artículo 90 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios.

Además de los criterios previstos en el artículo 89.1, se tendrán en cuenta también el precio medio del medica-mento en los Estados miembros de la Unión Europea que, sin estar sujeto a regímenes excepcionales o transito-rios en materia de propiedad indus-trial, hubiesen incorporado a su or-denamiento jurídico la legislación co-munitaria correspondiente.

Desde un punto de vista estrictamente legal, la financiación de medica-mentos es selectiva y no indiscri-minada. Es decir, sólo en los casos en los que se considere que un medicamento es beneficioso o necesario para el SNS se incluirá en la prestación



para estos nuevos medicamentos se establezca un procedimiento de prescripción deliberada-mente complicado. Existen abundantes ejem-plos de estas vicisitudes, por ejemplo un medi-camento que simplemente no aparece en el sis-tema informatizado de prescripción, o aparece con una demora respecto a la fecha de alta en el SNS o si el médico no recuerda la marca el sis-tema no permite la prescripción, o cuando para hacer una determinada prescripción hay que superar tantas pantallas de ordenador que se abandona la primera intención inicial de pres-cribir la novedad, etc.

La diversidad de aplicaciones disponibles en las diferentes CCAA ha dibujado un va-riado panorama de influencia de los gestores en la prescripción de nuevos medicamentos, en general con la orientación de racionalizar la prescripción. Otras de estas aplicaciones sí constituyen a mi juicio una auténtica ayuda a la prescripción, por ejemplo la denominada SELF AUDIT que permite identificar (y en con-secuencia eliminar) tratamientos con duplici-dades2.

Encontrar un lugar entre los competi-dores: “Aportar algo”.

La autorización de comercialización de un nuevo medicamento y su financiación pública desencadena en algunos gestores la necesidad de que para estas novedades se demuestren, además, que su utilización en la práctica médi-ca cotidiana es pertinente.

Algunos expertos de las CCAA realizan así la tarea de supervisar lo que la Agencia Espa-ñola de Medicamentos y Productos Sanitarios o la Agencia Europea de Medicamentos ha aprobado y la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios refrendado al incluir el nuevo medicamento en la financiación públi-ca. Estos comités, mediante un procedimien-to reglado valoran si los medicamentos repre-sentan a) un mejora terapéutica importante, b) aportan algo, c) aportan en situaciones concre-tas, d) no suponen avance terapéutico o e) no se valoran por considerar la información exis-tente insuficiente.

Hasta hace poco, para calificar las innova-ciones se enarbolaba una bandera formalmen-te científica. Actualmente, los apuros en la do-tación de recursos que algunas administracio-nes autonómicas destinan medicamentos ha añadido a las claras el argumento económico, por lo que asistimos a una proliferación adicio-nal de comisiones autonómicas de distinta ín-dole para, como eufemísticamente llaman, “ra-cionalizar la prescripción”.

Aunque los propios profesionales sanitarios no parecen demandar activamente este tipo de ayuda racionalizada, los Comités regionales de evaluación de nuevos medicamentos la ofre-cen con su particular visión. Si consideramos los resultados de estas revisiones podemos en-contrarnos con un panorama desolador para la Farmacología: En un periodo de 15 años (1994-2009), sólo 3 principios activos de las 405 eva-luaciones realizadas pueden calificarse de me-jora terapéutica importante (figura 2 y tabla 3).

Figura 1. Comparación de precios de nuevos medicamentos comercializados en España entre 2002 y 2008.

Figura 2. Figura 2. Evaluaciones realizadas en el periodo 1994-2009 por CADIME (Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos), CEVIME (Centro Vasco de Información de Medicamentos) y CNAM (Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Cataluña) agrupadas por tipo de valoración.



Aunque a priori, todas las innovaciones deberían recibir la bienvenida de las admi-nistraciones, los sistemas de valoración re-gional de nuevos medicamentos se caracte-rizan por haber denostado en diferentes gra-dos de severidad a los principales medica-mentos nuevos prescritos y dispensados en nuestro país.

Afortunadamente, la práctica clínica ha seguido su curso bastante ajena a estas eva-luaciones. En definitiva, algunos de los nue-vos medicamentos han tenido que ser reti-rados por motivos comerciales o de farma-covigilancia, otros se han mantenido en el mercado ocupando un digno lugar en tera-péutica y otros se han consolidado de mane-ra muy firme y resultan actualmente de pri-mera elección desplazando a otros más an-tiguos. Todo ello con una imposible correla-ción entre las calificaciones de estos comités y la realidad.

Con todo, debe reconocerse en honor a los evaluadores, que la labor no es nada fácil, pues la determinación del valor terapéutico relativo de los medicamentos y el lugar que ocupan en terapéutica es una compleja tarea no resuelta hoy en día y llena de controver-sia: si la realizan las administraciones públi-cas, será difícil que no sean tildadas de parte interesada, pues han de sufragar la factura farmacéutica; si la practican organismos in-dependientes nacionales o supranacionales, entonces se corre el riesgo de que esta eva-luación no sea reconocida ni aceptada y se repita nacional, regional o incluso localmen-te por las administraciones, en ocasiones más preocupadas por la economía que por la ciencia, volviendo así al punto de partida.

La promoción y la necesaria neutralidad.

Como es natural, los nuevos medicamentos deben darse a conocer. Es por tanto lógico que el titular de la autorización de comercialización promocione la innovación terapéutica ante los profesionales sanitarios, señale las ventajas del nuevo producto y asocie la marca del labora-torio al prestigio derivado de todo nuevo lan-zamiento. Por parte de las administraciones se puede considerar, sin embargo, que la pro-moción de la industria puede llegar a generar un uso desmedido o inadecuado de los nue-vos medicamentos y por ello realizar algunas “contramedidas” para disminuir la prescrip-ción de innovaciones estaría justificado.

Uno de los ejemplos que más ilustran estas tensiones es el reciente litigio -que está aún por resolver- entre la patronal que representa a la industria farmacéutica innovadora radicada en el Reino Unido: ABPI y los institutos Sani-tarios de Asistencia Primaria de aquél país.

El litigio gira en torno a la interpretación de la normativa comunitaria que prohíbe la pro-moción de medicamentos a través de primas, ventajas pecuniarias o ventajas en especie a las personas facultadas para prescribirlos, con ex-cepción de aquellas que tengan un valor insig-nificante y que sean relevantes para la práctica de la medicina.

La cuestión planteada se refiere a si son o no contrarios a la normativa comunitaria los sis-temas de incentivos a la prescripción introdu-cidos por los Institutos de Asistencia Primaria británicos destinados a incitar a los médicos que actualmente prescriban o que tengan la intención de prescribir un medicamento con-creto designado, «A», a que en el futuro pres-criban, siempre que esto sea posible, el medi-camento concreto designado «B» (pertenecien-te a la misma clase terapéutica).

En realidad, si estas prácticas las hiciera la industria farmacéutica no habría duda de que serían contrarias, pero la cuestión es si la legis-lación comunitaria las prohíbe también para las autoridades. Las conclusiones del Aboga-do General son interesantísimas y no escapan a una aproximación realista del fenómeno que supone la introducción de innovaciones tera-péuticas, especialmente cuando señala:

2. El procedimiento sustanciado ante el ór-gano jurisdiccional remitente tiene lugar en el contexto más amplio de una creciente car-ga soportada por el erario público a causa de

Tabla 3. Evaluaciones realizadas en el periodo 1994-2009 por CADI-ME (Centro Andaluz de Documentación e Información de Medica-mentos), CEVIME (Centro Vasco de Información de Medicamentos) y CNAM (Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Cata-luña) distribuidas por comités de evaluación.

Con la autorización de comercia-lización y la decisión favorable de financiación y precio ya resulta posible prescribir los nuevos medicamentos



la introducción de nuevos medicamentos en el mercado farmacéutico. En algunos casos estos nuevos medicamentos pueden llegar a ser extremadamente caros, ocasionando in-crementos en el coste del tratamiento por pa-ciente. Incluso en los casos en que los medi-camentos nuevos tienen precios más modera-dos, su «valor añadido» terapéutico en com-paración con productos más antiguos y más baratos puede ser muy limitado o inexistente para la mayoría de los pacientes. No obstante, no puede negarse que los medicamentos más eficaces pueden reducir el gasto total de la sa-lud pública.

España, junto con otros Estados sostenía una legitimidad en la incentivación a los mé-dicos para reducir el gasto en medicamentos:

31. El Reino Unido y los demás Estados miembros que presentaron observaciones adoptan una postura que podría caracterizar-se por apoyarse en criterios políticos. Esen-cialmente, alegan que el Derecho de la Unión Europea reconoce la competencia de los Es-tados miembros de organizar libremente su propio sistema de sanidad pública de acuer-do con las necesidades de su población, los recursos públicos disponibles y las concep-ciones de justicia social que exigen que los re-cursos disponibles para la Sanidad, que son escasos por definición, sean utilizados lo más eficazmente posible para poder ofrecer unos servicios públicos de sanidad integrales y de calidad para todos. Esta línea de razonamien-to, combinada con los argumentos que remi-ten a los antecedentes legislativos de la Direc-tiva 2001/83, les lleva a concluir que el artí-culo 94, apartado 1, de la misma no es apli-cable a las medidas adoptadas por las autori-dades públicas para reducir el incremento de los gastos en medicamentos o, al menos, no las prohíbe.

Sin embargo, la posición de la Comisión Europea y de la patronal de la industria britá-nica ABPI señala que la legislación comunita-ria previene contra la intrusión de incentivos inapropiados, con independencia del origen de éstos:

32. Por el otro lado, la ABPI y la Comisión defienden una interpretación del artículo 94, apartado 1, de la Directiva 2001/83 que se basa en argumentos construidos a partir de un principio de Derecho, que consiste en im-poner la salvaguardia del interés del pacien-te como una obligación jurídica primordial de los profesionales sanitarios. Fundamen-

talmente alegan que la prohibición del artí-culo 94, apartado 1, de la Directiva 2001/83 está destinada a salvaguardar la independen-cia y objetividad de los médicos en cuanto a la prescripción de medicamentos frente a la intrusión de incentivos económicos inapro-piados. Por tanto, la ratio legis de la disposi-ción es proteger al paciente garantizando que las prescripciones se hagan basándose única-mente en consideraciones neutrales y profe-sionales, prevaleciendo el interés del paciente, sin ningún tipo de motivación basada en in-tereses propios del médico. Desde este punto de vista, los incentivos económicos ofrecidos por autoridades públicas pueden ser tan per-judiciales como la remuneración u otras ven-tajas económicas ofrecidas a los médicos por las empresas que se dedican a la fabricación o comercialización de medicamentos.

No es irrelevante la apreciación que hace el Abogado general en relación a los motivos que, según las observaciones del reino Unido llevaron a la industria a iniciar este litigio:

33. Antes de entrar a analizar el fundamen-to de estas dos líneas de razonamiento, me gustaría examinar las alegaciones formuladas por el Reino Unido en relación con los moti-vos de la ABPI para iniciar este litigio. En sus observaciones el Reino Unido argumenta que la ABPI representa los intereses comerciales de las empresas farmacéuticas que fabrican y comercializan los medicamentos de marca más caros. A consecuencia de ello, según el Reino Unido, la ABPI no está preocupada por la defensa de la independencia de los médicos ni por la seguridad del paciente, sino que su objetivo es maximizar la prescripción y, por tanto, la venta de los medicamentos de marca fabricados y comercializados por sus miem-bros.

34. Considero que los motivos de la ABPI basados en el interés propio son jurídicamen-te irrelevantes. Como sector empresarial, la industria farmacéutica es legal, socialmente útil y es incluso incentivada por el legislador de la Unión Europea. También es un elemen-to inherente al orden económico de la Unión Europea, cuyo objetivo es un mercado abier-to y de libre competencia, el que los operado-res económicos privados persigan fines lucra-tivos. Esta lógica es aplicable igualmente a la industria farmacéutica.

En definitiva, el Abogado General da un fuerte espaldarazo al médico y a la autonomía de éste para la adopción de sus decisiones.

Los sistemas de valoración regional de nuevos medicamentos se caracterizan por haber denostado en diferentes grados de severidad a los principales medicamentos nuevos prescritos y dispensados en nuestro país

En definitiva, el Abogado General da un fuerte espaldarazo al médico y a la autonomía de éste para la adopción de sus decisiones



61. La finalidad del artículo 94, apartado 1, de la Directiva 2001/83 consiste en proteger la independencia y objetividad de las decisiones del médico al prescribir medicamentos, para proteger de esta forma la integridad de la rela-ción entre el médico y el paciente. Esto se des-prende de los antecedentes egislativos. La Di-rectiva 2001/83 codificó una serie de directivas ya existentes en materia de medicamentos para el uso humano, entre ellas la Directiva 92/28, que contenía un precepto equivalente al artí-culo 94 de la Directiva 2001/83. La finalidad de la Directiva 92/28, en relación con los pro-fesionales sanitarios, era, tal y como queda re-flejado en su exposición de motivos, garantizar que las personas facultadas para prescribir me-dicamentos pudieran llevar a cabo su tarea de modo objetivo, sin hallarse influidas por incita-ciones económicas directas o indirectas. Esta fi-nalidad ha quedado actualmente expresada en el considerando 50 de la Directiva 2001/83.

Es aventurado especular sobre el pronuncia-miento del Tribunal, aunque las conclusiones del Abogado General parecen bastante sólidas. Lo que sí parece probable es que la sentencia sea citada para ilustrar algunos debates sobre la actuación de los diferentes actores en la pro-moción de los medicamentos ante los profesio-nales. La industria farmacéutica tiene ya mu-cho recorrido en esta materia, no sólo porque en su día impulsó y público un código de bue-nas prácticas en la promoción de los medica-mentos, sino porque fue más allá con la crea-ción de una Unidad de Supervisión Deontoló-gica que con su funcionamiento ha aportado una nueva dimensión a la autorregulación.

En definitiva,

Modestamente creo que conviene favorecer generosamente la investigación y comerciali-zación de todas las novedades terapéuticas no sólo porque es lo que corresponde a un país desarrollado como el nuestro que apuesta por la innovación, sino sobretodo porque los pro-fesionales y los pacientes pueden beneficiarse del potencial que supone esta innovación tera-péutica desde el principio y, sobretodo, desde dentro en lugar de como unos meros destina-tarios de lo que otros desarrollan.

Es evidente que la sostenibilidad del mer-cado de medicamentos es crucial. La Industria Farmacéutica es la primera interesada, pero esta sostenibilidad no ha de basarse en obsta-culizar la entrada de nuevas moléculas sino en obtener ahorros en el marco de los medicamen-tos que han perdido la protección, por ejemplo a través del sistema de precios de referencia, que se ha mostrado como un instrumento muy importante de contención del gasto.

En definitiva, debe prevalecer el optimismo que rodea a la investigación, el ingenio que se aplica al diseño y desarrollo de nuevos medi-camentos y el rigor que supone la superación de las exigencias de calidad, eficacia y seguri-dad para obtener la autorización de comercia-lización frente a actitudes restrictivas, puesto que cada nuevo medicamento constituye un hito para la ciencia y la sociedad, un orgullo para numerosas personas de la industria far-macéutica y, sobretodo, una opción terapéutica para muchos pacientes.

1.- LEY DE GARANTIAS. LEY 29/2006, de 26 de julio, de garantías

y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. BOE núm.

178. Jueves 27 julio 2006.

2.- COMISIONES AUTONOMICAS DE EVALUACION DE

MEDICAMENTOS: CADIMEFicha de Novedad Terapéutica (FNT):

http://www.easp.es/web/cadime/cadime_fnt.asp?idCab=303&i

dSub=378&idSec=303. CEVIME Ficha de Nuevo Medicamento a

Examen: http://www.osanet.euskadi.net/r85- publ01/es/contenidos/

informacion/innovaciones_terap/es_1221/innter_c.html. CANM

Medicamentos Evaluados: http://www.gencat.cat/ics/professionals/

medicaments.htm.

3.- HERRAMIENTA SELF AUDIT http://www10.gencat.net/catsalut/

rsb/farmacia/efarma/articles/noves_tecnologies_selfaudit.pdf

4.- CONCLUSIONES DEL ABOGADO GENERAL SR. NIILO

JÄÄSKINEN presentadas el 11 de febrero de 2010. Asunto C-62/09

The Queen, a instancia de: Association of the British Pharmaceutical

Industry, contra Medicines and Healthcare Products Regulatory

Agency [Petición de decisión prejudicial planteada por la High

Court of Justice of England and Wales, Queen’s Bench Division

(Administrative Court) (Reino Unido de Gran Bretaña e Irlanda del

Norte)]. «Directiva 2001/83/CE – Artículo 94 – Incentivos económicos

a las consultas médicas que prescriben ciertos medicamentos a sus

pacientes – Autoridades de salud pública – Médicos – Libertad de

prescripción»

5.- UNIDAD DE SUPERVISIÓN DEONTOLÓGICA. http://www.

farmaindustria.es/Farma_Public/Codigo/USD

Bibliografía

Conviene favorecer generosamente la investigación y comercia-lización de todas las novedades terapéuticas no sólo porque es lo que corresponde a un país desarrollado como el nuestro que apuesta por la innovación, sino sobretodo porque los profesionales y los pacientes pueden beneficiarse del potencial que supone esta innovación terapéutica


CULTURA Y FÁRMACOS

El 3,4-metilendioximetanfetamina (nombre real del acrónimo MDMA) es una droga psi-coactiva de origen sintético con propiedades estimulantes y empatógenas. Pertenece al gru-po de las fenetilaminas y está emparentado estructuralmente con la anfetamina y con el alcaloide alucinógeno mescalina [1]. Sin em-bargo, al contrario que el alcohol, el éxtasis no nubla la conciencia ni produce sedación; y a di-ferencia de la cocaína u otras metanfetaminas, el éxtasis no produce agitación ni paranoia, lo que sin duda ha contribuido notablemente a su uso recreativo. Además, la proliferación de laboratorios clandestinos que sintetizan es-ta droga está relacionada con que el éxtasis se puede obtener a partir de unos sencillos pasos de biosíntesis, tomando como punto de partida moléculas presentes en sustancias de uso co-mún. Por ejemplo, una de las principales rutas biosintéticas comienza aminando miristicina, uno de los componentes esenciales de la nuez moscada. También se puede sintetizar éxtasis a partir de ciertas sustancias que se utilizan en la fabricación de los perfumes que utilizamos diariamente o a partir de algunos componen-tes de ciertos aceites vegetales, como el aceite de sasafrás.

Un poco de historiaEl éxtasis fue sintetizado de forma accidental

en 1912 por investigadores de los laboratorios Merck, en Alemania, mientras trabajaban con una

nueva molécula con actividad vasoconstrictora, la hidrastinina, indicada inicialmente para detener las hemorragias nasales. El MDMA fue incluido en la patente de este fármaco como un compuesto químico intermedio, y aunque en su registro no se concretó ninguna aplicación terapéutica, esto frenó el interés que otros investigadores pudieran tener en esta molécula, por lo que nadie pareció prestarle mucha atención [2].

Algunas fuentes refieren que a partir de 1953 se probó en humanos como fármaco anorexígeno; pero esto se debe a una confusión con el MDA, un metabolito del MDMA, que fue patentado en 1958 por la farmacéutica Smith & Kline como supresor del apetito. También se ha apuntado al ejército estadounidense por investigar en secreto su potencial como arma para el denominado “lavado de cerebro”. Por supuesto, este rumor fue negado insistentemente por el gobierno, aunque en realidad el MDMA sí fue usado por el ejército bajo el nombre de EA 1475. Este nombre es la causa de la confusión dado que las iniciales EA no se corresponden con Experimental Agent

Éxtasis, ¿una mirada abierta al mundo o una droga peligrosa para la salud?

Desde su descubrimiento, el MDMA, inicialmente desarrollado, aunque casualmente, con fines terapéuticos y, especialmente tras su prohibición, se ha comercializado de forma ilegal para fines lúdicos. En la actualidad son muchos los grupos de investigación que trabajando con esta molécula buscan darle cabida en el mercado como agente psicoterapéutico.

Paloma Triana Junco y Jesús Miguel Hernández Guijo

Paloma Triana Junco y Jesús Miguel Hernández-Guijo BenitoInstituto Teófilo Hernando. Dpto. de Farmacología y Te-rapéutica. Facultad de Me-dicina. Universidad Autó-noma de Madrid. Av. Arzo-bispo Morcillo 4. 28029 Ma-drid. [email protected]

Coordinado por Jesús Miguel Hernández GuijoInstituto Teófilo Hernando y Dpto. de Farmacología y Terapéutica. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid.Av. Arzobispo Morcillo 4. 28029 Madrid. Alexander y Ann Shulgin


cultura y fármacos

(agente experimental), sino que en realidad se corresponden con Edgewood Arsenal, el lugar donde eran sintetizados los compuestos químicos en experimentación [3]. Entre otros, estos estudios incluyeron evaluaciones toxicológicas en animales, monos y perros, en los que se observó toxicidad en dosis elevadas, que presentaron convulsiones y finalmente murieron; los resultados no se publicaron hasta 1973. Estos ensayos fueron realizados en Ann Arbor por la Universidad de Michigan y financiados por el ejército (Edgewood Chemical Warfare Service, U.S. Army). Hasta la fecha, no hay datos que confirmen que se estaba utilizando en humanos como arma química en el contraespionaje.

En 1965, el doctor Alexander Shulgin resintetizó el MDMA (además de otras muchas sustancias) y comenzó su experimentación en humanos, probándolas en sí mismo y en personas cercanas a él. Inicialmente ingirió dosis pequeñas, evaluando sus efectos, que posteriormente iba aumentando si dichos efectos no eran notables. Entonces las probó en su mujer, tal como hicieran Adán y Eva al comer del Fruto Prohibido. Tras esta inusual prueba matrimonial, ensayó con la nueva sustancia entre un reducido y selecto grupo de amigos. Según sus propias palabras: “Rescaté esta sustancia por sugerencia de un amigo. La probé y escribí mucho sobre ella en las revistas médicas. Descubrí que tenía notables beneficios terapéuticos. En su momento representó la aparición de una nueva familia de agentes que permiten al individuo expresar y experimentar contenidos afectivos reprimidos por las barreras culturales.” [4]. La primera comunicación científica sobre los efectos del éxtasis en seres humanos data de 1976, realizada por Alexander Shulgin junto con su mujer Ann y su colaborador David Nichols, y tiene su origen en los experimentos que acabamos de comentar.

Más tarde, el matrimonio Shulgin publicó un singular libro: PIKHAL, a chemical love story, en el que describen su trabajo durante casi treinta años evaluando y probando gran número de compuestos psicoactivos. El título del libro es una acrónimo que significa “Fenetilaminas que he conocido y amado” (Phenetylamines I Have Known And Loved) [5].

Desde entonces el MDMA cobró gran popularidad y se diferenció con varias etiquetas: se denominaba Adam cuando se utilizaba como instrumento terapéutico y Éxtasis cuando se utilizaba como recurso lúdico, sobre todo entre la clientela de los clubes nocturnos y una cultura floreciente en la costa californiana denominada underground (aquellos movimientos contraculturales que se consideraban alternativos o contrarios a la cultura oficial). Este movimiento, que se inició en California en la década de los 80, coincidió con la apertura de un laboratorio en el que se fabricaba MDMA en Marin County (California) y que se extendió por el resto de estados y por Canadá hasta llegar a Europa. El éxtasis se convirtió en la droga sacramental del movimiento New Age, que tenía como objetivo transformar a las personas como individuos pero también a la sociedad, a través del conocimiento espiritual, basándose en una visión utópica del universo e intentando crear un futuro que se sustentara en la armonía y el progreso, utilizándose el éxtasis como método de autoexploración y crecimiento personal, vinculado a experiencias místicas.

Pero el éxtasis no sólo se utilizó con propósitos recreativos, sino que se usó en numerosos estudios científicos, muchos realizados por renombrados psicoterapeutas. Dichos autores concluyeron que los efectos psicológicos producidos eran los predecibles, de caracteres transitorios y libres de evidencia clínica que sugiriera toxicidad grave. A pesar

¿Sabías que…?Los consumidores habituales de éxtasis se resfrían más, siempre están griposos. Esto se debe a una menor producción de células de su sistema inmunitario provocado por un incremento de la síntesis de cortisol propiciado por la droga.

¿Sabías que…?El éxtasis se consume preferentemente en cristal, ya que los consumidores creen que este formato es menos adulterable que la pastilla. Sin embargo, el cristal también se puede mezclar y siempre se acaba tomando mayor cantidad ya que se moja el dedo y se chupa el cristal.

Sinapsis normal. 1. Impulso nervioso2. Liberación de serotonina3. Unión al receptor4. Recaptación serotonina

Sinapsis con MDMA 1. Impulso nervioso2. Estimulación de liberación de serotonina3. Unión al receptor y bloqueo de recaptación


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de estos buenos resultados referidos por los psiquiatras sobre los efectos del éxtasis y de no haberse registrado efectos nocivos y poca o ninguna dependencia al mismo, en 1985 el MDMA fue prohibido en Estados Unidos gracias a la insistencia de la DEA (Drug Enforcement Administration, agencia estadounidense antidroga), que lo incluyó en la Lista I del Controlled Substances Act (Normativa de regulación sobre política de manufactura, importación, posesión, uso y distribución de ciertas sustancias). No obstante, durante varios meses entre 1987 y 1988, el MDMA fue reclasificado en la Lista III, mucho menos restrictiva, donde permaneció por poco tiempo debido a las presiones y a las acciones legales de la DEA.

En 1986, la OMS lo incluyó en la Lista I del Convenio de Psicotrópicos (fármacos sin usos terapéuticos sólo admisibles en experimentos con animales). En España, la prohibición del uso, fabricación e importación del MDMA se hizo oficial por medio de una orden ministerial (Boletín Oficial del Estado del 30 de Mayo de 1986), inmediatamente después de la decisión tomada por la OMS. Estas decisiones no estuvieron exentas de polémica, y no disminuyó el consumo de MDMA, sino que aumentó tanto en Norteamérica como en Australia y Europa. Desde entonces, el MDMA comenzó a consumirse de forma

ilegal, cuyo auge se alcanzó entre la población más joven en los años 90 (figura distinta a la del yonqui de los años 70 y 80) con propósitos principalmente recreativos. Este aumento de consumo se produjo debido a la accesibilidad generalizada, a la caída de precios, al aumento de la oferta y a la adulteración. En Estados Unidos se asoció a “warehouse parties” y “rave parties” (aunque de hecho el movimiento rave comenzó en la isla de Ibiza); movimientos subterráneos, etiquetados como extravagantes, caracterizados por reuniones numerosas, de entrada libre, y larga duración, en sitios abandonados, acompañadas de música electrónica y baile. También se asoció a la música “house” (música de baile transformada en líneas de bajo y pulsaciones rítmicas constantes, sonidos sintetizados y modificaciones de la voz humana); mientras que en España se asoció sobre todo a las rutas del bakalao (escena bailable en Valencia, estilo musical de golpes, boom, a alta frecuencia). En la actualidad, el consumo de éxtasis se ha estabilizado y ha sido parcialmente sustituido por el consumo de otras sustancias, aunque una gran parte de la población, en especial los jóvenes, sigue abusando del MDMA.

¿Qué sucede al ingerir éxtasis?El MDMA, cuando se encuentra como

base libre, es de color blanco, con olor a

¿Sabías que…?El éxtasis líquido no tiene la misma sustancia activa que el éxtasis en pastillas. El primero de éstos es un depresor del sistema nervioso que se usaba como anestésico en la década de los sesenta pero que fue prohibido porque producía ataques epilépticos. El éxtasis en pastilla, por su parte, produce efectos estimulantes y alucinógenos. En dosis elevadas, el éxtasis líquido es alucinógeno y estimulante y por ello se asocia a las pastillas.

Principales efectos fisiológicos y neuropsicológicos inducidos por el consumo de MDMA

Síntomas físicos

Contracciones de la mandíbula (trismos)Incremento de frecuencia cardíaca y presión sanguíneaBruxismoPérdida de apetitoHipertermia, diaforesis y deshidrataciónMidriasisMareos, náuseas o vómitos

AsteniaCansancioSomnolenciaDebilidad muscularTensión mandibularSequedad de bocaCefaleas

Incremento de la intimidad y de la comunicación Euforia incrementadaConciencia emocional aumentadaAutoaceptaciónIncremento de la sensación de sensualidadAlteración de la memoria anterógrada y retrógradaDificultades en el lenguaje, la atención y la concentraciónIdeas paranoides y sensación subjetiva de bienestar

DespersonalizaciónSensaciones de proximidad y cercaníaDepresiónHumor alteradoTrastornos afectivos y de memoriaInsomnio y reducción del período REM de sueñoSíntomas psicóticos-paranoides

Agudos

Tardíos

Agudos

Tardíos

Síntomas psíquicos


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moho y gusto punzante, siendo insoluble en agua pero sí soluble en la mayoría de compuestos orgánicos [6]. El éxtasis interfiere principalmente con el sistema serotoninérgico, aunque también afecta levemente a los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico. El MDMA realiza su acción como agonista directo de los receptores neuronales presinápticos de serotonina y, en menor medida, de los receptores de dopamina y noradrenalina como acabamos de indicar. Induce la liberación de estos neurotransmisores desde las vesículas en las terminales presinápticas de las neuronas, pero también bloquea la recaptación de la serotonina, aumentando así su efecto.

El MDMA se introduce en la neurona presináptica a través del transportador de recaptación de los neurotransmisores, bloqueándolo. Una vez dentro de la neurona, induce la liberación de las vesículas preformadas y provoca la expulsión de los neurotransmisores al espacio sináptico para que puedan actuar sobre la neurona postsináptica. Con estas acciones el MDMA se puede traducir como una combinación de tres sustancias: la fluoxetina, un inhibidor de la recaptación de serotonina; la fenfluramina, un inductor de la liberación de serotonina; y la anfetamina, un inductor de la liberación de dopamina [3]. Los efectos empiezan a notarse entre los 20 y los 60 minutos tras la ingestión, su efecto máximo se presenta entre una y dos horas después; tras lo cual disminuye progresivamente hasta desaparecer por completo tras cuatro a seis horas.

Contrariamente a lo que sugiere la mitología popular, el MDMA no tiene efectos afrodisíacos, aunque en la India se utiliza la nuez moscada (una de las principales fuentes del MDMA) con este fin. El MDMA produce efectos completamente diferentes. Los consumidores de éxtasis dividen esta experiencia en dos fases:

primero se experimenta una sensación de euforia y bienestar (lo que probablemente se produce por las adulteraciones), y después comienza una etapa relacionada con la contemplación, la meditación y la empatía, además de agudizarse intensamente los sentidos del tacto y el oído. Si se administra una dosis muy alta o dosis repetidas en un corto espacio de tiempo pueden aparecer estados depresivos debido a que la liberación inducida de serotonina pudo haber depletado temporalmente las vesículas que contienen los neurotransmisores de reserva. Para evitar estos estados depresivos se suele administrar un Inhibidor de la Recaptación de Serotonina (IRS), sobre todo la Fluoxetina (Prozac), unas horas después de la ingesta del MDMA.

Los distintos efectos que se recogen en esta tabla, proceden de los que se han observado en los estudios realizados así como de opiniones personales de usuarios habituales o esporádicos de esta droga.

En varios estudios se ha detectado neurotoxicidad serotoninérgica (con alteraciones neuroquímicas y estructurales) en gran variedad de animales, como ratas y primates no humanos; y neurotoxicidad dopaminérgica (con manifestaciones parkinsonianas) en monos y babuinos [1] [7]. Sin embargo, esta toxicidad no se ha podido comprobar en humanos, lo que sustenta las propuestas de algunos psicoterapeutas para que se traslade el MDMA de la Lista I a la Lista III y se permita experimentar en humanos. Desde la prohibición, todos los estudios con MDMA han estado volcados en demostrar esa neurotoxicidad y, en los últimos años, la FDA ha comenzado a permitir de manera muy restringida su investigación en humanos.

De posible fármaco vasoconstrictor a herramienta lúdica

La dosis normal de éxtasis para un adulto suele ser de 100 a 120 mg y suele administrarse en cápsulas, pastillas, cristales o incluso de forma directa al comer o esnifarla. Sin embargo, rara vez se consume la droga en estado puro ya que el éxtasis se comercializa con diversos tipos y cantidades de impurezas, lo que puede llegar a producir efectos adversos inesperados. Las impurezas más comunes en las pastillas de éxtasis son cafeína, descongestionantes y metanfetamina. Las pastillas pueden ser de cualquier forma, tamaño y color, pudiendo además tener distintos grabados, habitualmente de marcas comerciales, para

¿Sabías que…?Conocido en todo el mundo por el nombre de éxtasis o XTC, el MDMA también recibe otras etiquetas que varían según el país en el que nos encontremos:-En USA: E, Empathy, Adam, Hug Drug, Love Drug-En Latinoamérica: Tacha, X-En España: Cristal, Delfín, Pajarito, Sol, Tulipán, Estrella


cultura y fármacos

diferenciarlas entre sí por los traficantes. En el caso del MDMA, el potencial de

abuso en humanos está sujeto a controver-sia debido a que el patrón de uso de esta sustancia no permite compararla al obser-vado con otras drogas, capaces de generar una conducta adictiva. Según la evidencia, el cuerpo humano desarrolla tolerancia al éxtasis (los consumidores deben aumentar la dosis si la toman repetidamente para al-canzar los mismos efectos) y, aunque no hay indicios de que provoque dependencia físi-ca (no produce adicción ni síndrome de abs-tinencia), sí se sospecha que algunas perso-nas puedan llegar a adquirir dependencia psicológica.

En los casos de toxicidad por sobredosis pueden producirse alteraciones cardiovas-culares (hipertensión arterial, arritmias, ta-quicardias, asistolias, colapso), rabdomio-lisis, insuficiencia renal aguda, hepatitis, convulsiones, hipertermia y síndrome sero-toninérgico (alteraciones del estado mental,

del sistema motor y del sistema autónomo). Esta toxicidad, sobre todo la hepatotoxici-dad, suele darse en personas con déficit del enzima CYP2D6 (alrededor de un 5% de in-dividuos de raza caucásica carece de este enzima como consecuencia de mutaciones genéticas autosómicas recesivas), que es el principal metabolizador del MDMA en el hígado. Estos individuos metabolizarían más lentamente el MDMA, lo que podría condicionar una mayor toxicidad al exis-tir la posibilidad de acumulación del com-puesto de origen.

Existe además riesgo de deshidratación en usuarios con alta actividad física que olvidan beber agua; ya que la droga puede inhibir la percepción del cansancio, el hambre y la sed. La deshidratación, junto con la sobredosis y accidentes de coche o laborales, son hasta ahora las únicas causas conocidas de muerte derivadas de esta droga. También se han descrito algunas secuelas neurológicas tras el consumo de MDMA, como son el edema cerebral, la hemorragia subaracnoidea y el infarto cerebral; pero, al igual que la neurotoxicidad, no ha podido comprobarse en humanos.

Evolución entre los consumidoresDe los datos recogidos en diversos

estudios realizados desde 1998 a 2003 en Coimbra (Portugal) [8], se destaca que el consumo del éxtasis es bajo en la población general, a excepción de la población joven, que lo consume principalmente en ambientes recreativos. La edad media de los consumidores se sitúa en los 21 años aunque recientemente ha ido disminuyendo hasta los 17. Los usuarios más frecuentes son hombres solteros, que lo consumen preferentemente en fin de semana y en un contexto grupal. Es por esto que se ha determinado que hay un factor de riesgo muy importante a la hora de consumir éxtasis: el comportamiento de los amigos (el consumo de éxtasis casi nunca se realiza en solitario). Según Jurich y Bates: En las familias en las que no hay cercanía, amor, ni reconocimiento o confianza, en las que existe rechazo de los padres, hostilidad, conflicto, modelos de roles o disciplina inadecuados; los hijos tienen una mayor disposición a convertirse en alcohólicos o en abusar de otras drogas que los que crecen en un ambiente familiar más positivo.

Además, aunque el policonsumo (consumo de varias drogas distintas al mismo tiempo) es menor cuando se trata de drogas alucinógenas, se ha detectado

Tendencias en los precios al por menor de las drogas en Europa (1999-2004)Estas tendencias recogen la información disponible sobre los precios en la calle a nivel nacional de cada una de estas drogas en los Estados miembros de la UE y Noruega, ponderadas por la población del país para establecer una tendencia general europea. Los precios se han ajustado a las tasas de inflación nacionales (año base: 1999) y todas las series se han indiciado a una base de 100 correspondiente a 1999.Informe anual 2006 del Observatorio Europeo para las Drogas y las Toxicomanías (OEDT): el problema de la drogodependencia en Europa


cultura y fármacos

un patrón en pares; en el que se consume éxtasis acompañado de alguna otra droga, sobre todo cannabis, tabaco o alcohol.

¿Cuánto cuesta el MDMA?El éxtasis se está convirtiendo en la droga

más barata de la Unión Europea, según datos del Observatorio Europeo para las Drogas y las Toxicomanías (OEDT). Una pastilla de éxtasis puede adquirirse en Europa a precios que oscilan entre los 3 y los 9 euros. Un gramo de hachís o marihuana, la segunda droga más barata, se vende entre 4 y 10 euros, y uno de anfetaminas, entre 10 y 15. Una de las razones del abaratamiento del éxtasis se debe a la frecuente adulteración de las pastillas que se venden en la calle, de modo que sólo un pequeño porcentaje de cada

pastilla es en realidad MDMA. Para prevenir intoxicaciones por sustancias adulteradas, la ONG Energy Control promueve un uso de estupefacientes responsable, partiendo de la premisa de “quien desee consumir drogas lo hará”. Cada noche, sus miembros se instalan a las puertas de las discotecas de Barcelona. Los jóvenes interesados en consumir alguna droga sintética se acercan para obtener información. Los miembros de Energy Control realizan pruebas para determinar si la pastilla contiene la sustancia activa que debe tener, así como su grado de pureza. También aconsejan sobre la dosis que deben ingerir en función del peso de la persona y su experiencia con drogas. Ambos factores pueden ser decisivos para no sufrir una reacción adversa.

¿Sabías que…?

En base a la legislación española se establecen tres estados en base a la cantidad en posesión:

- Menos de medio gramo: se considera consumo propio no punible mediante proceso penal. Sin embargo no evita sanciones de tipo administrativo o medidas de seguridad.

- Entre medio gramo y 240 gramos: se considera la posibilidad de formar parte del ciclo de la droga, con la consiguiente apertura de un proceso penal según el artículo 368 del Código penal.

- Más de 240 gramos: se considera cantidad de notoria importancia según el Tribunal Supremo en un acuerdo del Pleno de 19 de octubre de 2001, aplicándosele la cualificación de primer grado del art.369 6ª del Código penal. Si la cantidad excede notablemente de 240gr. se aplica la cualificación de segundo grado en base al art.370 3ª del Código penal.

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Nuevos medicamentos en EspañaSantiago Cuéllar

Coordinado por Dr. Santiago CuéllarDirector del Departamento Técnico del Consejo General de Farmacéuticos. C/Villanueva, 11 . Madrid c.e.: [email protected]

SÍNDROME CORONARIO AGUDO

Prasugrel (Efient®, Daiichi Sankyo) es un inhibidor de la activación y agregación plaquetarias que, co-administrado con ácido acetilsalicílico (AAS), está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con síndrome coronario agudo (p.ej. angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST [NSTEMI] o infarto de miocardio con elevación del segmento ST [STEMI]) sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) primaria o aplazada.

Tras su metabolismo primario por carboxilesterasas plasmáticas y posteriormente por di-versos isoenzimas del citocromo P-450 (CYP), es convertido en la forma activa del fár-maco, que actúa bloqueando de forma selectiva e irreversible los receptores P2Y12 de ADP presentes en la membrana plaquetaria. Tras esta unión, la plaqueta queda inacti-vada permanentemente y los niveles fisiológicos de agregación plaquetaria son recuper-ados al cabo de 7-10 días tras la suspensión del tratamiento.

Prasugrel está estructural y farmacológicamente relacionado con la ticlopidina y el clopidogrel. Sin embargo, prasugrel difiere de sus antecesores en que el proceso meta-bólico de activación es mucho más lineal. En el caso de clopidogrel, la acción de las es-terasas provoca la inactivación irreversible del 85% de la cantidad absorbida; solo el 15% restante es susceptible de ser transformado mediante isoenzimas CYP en su forma far-macológicamente activa. Por su parte, el prasugrel es rápidamente hidrolizado por las esterasas, transformándose en un derivado tiolactónico, farmacológicamente inactivo, que es metabolizado por diversos isoenzimas del CYP, dando lugar a la forma activa del fármaco. Es decir, prácticamente la totalidad del presugrel administrado es absorbido y aproximadamente la mitad de la cantidad de metabolito activo que aparece en el plas-ma, se forma durante los procesos de absorción y/o durante el metabolismo hepático de primer paso, lo que justifica la rapidez con que aparece el metabolito activo en el plasma (la TMAX de éste es menor de una hora).

Los datos correspondientes a la eficacia y seguridad clínicas de prasugrel provienen de un amplio ensayo clínico de carácter multinacional (Wiviott, 2007), controlado con clopi-dogrel y llevado a cabo sobre un total de 13.608 pacientes con síndrome coronario agudo con intervención coronaria percutánea (ICP) programada. Prasugrel se asoció con una reducción global estadísticamente significativa del 19% en el riesgo relativo de even-tos isquémicos (parámetro combinado formado por la incidencia de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal durante el periodo de seguimiento), con independencia del tratamiento adjunto (inhibidores de la gluco-proteína IIb/IIIa) o del tipo de stent utilizado durante la ICP. Los subgrupos donde se demostró especialmente la superioridad de prasugrel sobre clopidogrel fueron los cor-respondientes a pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST que requieren una ICP urgente, los pacientes con diabetes y los pacientes con alto riesgo de trombosis por stent, incluyendo aquellos pacientes con resistencia a clopidogrel.


nuevos medicamentos

Prasugrel constituye un paso más en la reducción del riesgo de eventos isquémicos en los pacientes sometidos a intervenciones coronarias percutáneas, con alguna ventaja sobre clopidogrel en determinadas circunstancias donde la acción más rápida y menos variable del presugrel resulte relevante

Por el contrario, se identificaron tres grupos de pacientes en los que la relación beneficio/riesgo no fue favorable para prasugrel: pacientes que habían tenido previamente un acci-dente cerebrovascular, pacientes con 75 años de edad o más y aquellos con peso inferior a 60 kg. Excluyendo estos factores de riesgo, la diferencia favorable al prasugrel fue del 26% (frente al 19% global) en cuanto a reducción del riesgo de eventos isquémicos, y sin ningu-na diferencia significativa en la tasa de hemorragia mayor entre prasugrel y clopidogrel.

En cuanto a la valoración de la seguridad, el 2,4% los pacientes tratados con prasugrel tuvi-eron por lo menos una hemorragia grave no relacionada con la intervención de derivación coronaria, en comparación con el 1,8% de los tratados con clopidrogrel, incluyendo una in-cidencia más alta de hemorragia con riesgo para la vida (1,4% vs. 0,9%). La tasa de hemor-ragias mortales fue también significativamente mayor con prasugrel que con clopidrogrel (0,4% vs. 0,1%). En definitiva, prasugrel constituye un paso más en la reducción del riesgo de eventos isquémicos en los pacientes sometidos a intervenciones coronarias percutáneas, con alguna ventaja sobre clopidogrel en determinadas circunstancias donde la acción más rápida y menos variable del presugrel resulte relevante.

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nuevos medicamentos

Todo ese conjunto de mejoras de eficacia frente a etanercept, de buena tolerabilidad y de mejoras que facilitan la administración para el paciente, nos llevan a considerar a ustekinumab como una innovación de interés

PSORIASIS

Ustekinumab (Stelara®, Janssen Cilag) es un anticuerpo monoclonal frente a IL-12 e IL-23, autorizado para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada o grave en adultos que no responden, tienen contraindicada o no toleran otras terapias sistémicas, incluyendo metotrexa-to, ciclosporina y PUVA.

La IL-12 y la IL-23 contribuyen a la activación de los linfocitos natural killers (NK) y a la acti-vación y diferenciación de los linfocitos CD4+ y su regulación parece estar alterada en pacien-tes con psoriasis y otras patologías de etiología autoinmne. Ustekinumab interrumpe precisa-mente la señalización bioquímica de IL-12 e IL-23.

La eficacia clínica de ustekinumab en pacientes con formas moderadas o graves de psoriasis resistentes a tratamientos sistémicos de primera línea ha quedado demostrada de forma clara en varios estudios clínicos amplios y bien diseñados, controlados tanto con placebo como con un comparador activo como etanercept. Empleando el criterio estándar del PASI 75 (mejoría del 75% o mayor en el Índice de Área y Gravedad de la Psoriasis, Psoriasis Area and Severity In-dex) a las 12 semanas, se observaron porcentajes de respuesta del 65-75% para ustekinumab, del 55-60% para etanercept y de a penas un 3-4% con placebo; por su parte la tasa de respuesta según el de PASI-90 fue del 36-50% con ustekinumab, 23% con etanercept y 1-2% con placebo, mientras que los porcentajes de pacientes con respuesta valorada como excelente o con desapa-rición de las lesiones psoriásicas según la PGA (Physician’s Global Scale) fueron del 59-73% con ustekinumab, del 49% con etanercept y solo del 4% con placebo.

Es importante señalar las notables diferencias – estadísticamente significativas en todos los casos entre el tratamiento con ustekinumab frente a etanercept y placebo, respectivamente. No menos relevante es la mínima respuesta frente al placebo, lo que resalta aun más el valor de la respuesta al tratamiento activo. No obstante, no se observaron diferencias globales en-tre las dosis de 45 y de 90 mg de ustekinumab, ni en eficacia ni en incidencia de eventos ad-versos. Sin embargo, un análisis estratificado de los resultados en función del peso corporal, sí parece encontrar una diferencia favorable para la dosis de 90 mg en los pacientes de más de 100 kg de peso.

Igualmente, es importante señalar que la respuesta a ustekinumab se mantuvo durante pe-riodos prolongados (más de un año), sin merma aparente en la respuesta mientras se mantu-vo el tratamiento, incluso al restaularlo en pacientes en los que se había suspendido tempo-ralmente.

Su perfil toxicológico es de similares características a otros productos biológicos empleados en enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, lupus, etc.), siendo los eventos adversos más frecuentemente descritos nasofaringitis e infecciones respiratorias de vías altas, general-mente leves, así como – con menor frecuencia – depresión, mareo, cefalea, diarrea, prurito, mialgia y congestión nasal. Su tolerabilidad local (baja incidencia de reacciones en el punto de inyección subcutánea) parece ser elevada, al menos en relación al etanercept, y de la misma magnitud que el placebo.

Ustekinumab presenta una ventaja relativa frente a los otros agentes biológicos autorizados para el tratamiento de la psoriasis: su fácil y poco frecuente administración. En efecto, una in-yección subcutánea autoadministrable por el propio paciente cada 12 semanas compite favora-blemente con otros tratamientos subcutáneos más frecuentes (adalimumab, cada dos semanas; etanercept, dos veces por semana) y, desde luego, con la administración en forma de infusión intravenosa de al menos dos horas de duración que requiere infliximab cada 8 semanas.

Todo ese conjunto de mejoras de eficacia frente a etanercept, de buena tolerabilidad y de me-joras que facilitan la administración para el paciente, nos llevan a considerar a ustekinumab como una innovación de interés.


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ANTICONCEPCIÓN DE EMERGENCIA

El acetato de ulipristal (EllaOne®, HRA Pharma) es un modulador selectivo de los receptores de progesterona. Ha sido autorizado para la anticoncepción de emergencia dentro de las 120 horas (5 días) siguientes a haber mantenido relaciones sexuales sin protección o haberse producido un fallo del anticonceptivo utilizado.

Actúa como anticonceptivo principalmente inhibiendo o retrasando la ovulación, aun-que puede contribuir al efecto también una modificación de las condiciones y caracte-rísticas del endometrio susceptibles de inhibir la implantación del trofoblasto. Ulipris-tal está química y farmacológicamente relacionado con mifepristona.

La administración de ulipristal durante las primeras 72 horas tras una relación sexual no protegida es capaz de reducir el riesgo de embarazo entre un 85% y un 73% (tasa media de embarazos del 1,5%), mientras que su uso entre 48 y 120 h reduce el riesgo en un 61% (tasa media de embarazos del 2,1%). Un aspecto que es interesante constatar, sin embargo, es la notable mayor eficacia anticonceptiva demostrada frente a levonorgestrel en mujeres obesas o con sobrepeso.

En cuanto a la seguridad, ulipristal muestra un perfil similar a levonorgestrel, siem-pre y cuando ambos se utilicen en las condiciones autorizadas, con efectos adversos fre-cuentes pero generalmente leves y transitorios. Los más comunes son la dismenorrea, el dolor abdominal, las náuseas, la cefalea y la fatiga. Comparativamente, ulipristal mos-tró unos porcentajes de cefalea, náuseas y fatiga similares o levemente superiores a le-vonorgestrel, lo cual tiene una cierta relevancia ya que la aparición de vómitos durante las tres horas siguientes a la administración oral del medicamento, obliga a administrar una segunda dosis para asegurar una correcta absorción digestiva del fármaco, tal y co-mo ocurre con la anticoncepción de emergencia con levonorgestrel.

En definitiva, puede considerarse a ulipristal como una forma eficaz de anticoncep-ción de emergencia hasta 120 horas después de haber mantenido una relación sexual desprotegida. Durante las primeras 72 horas (3 días), la eficacia de ulipristal puede con-siderarse similar al levonorgestrel. Sin embargo, la principal ventaja asociada a ulipris-

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El acetato de ulipristal actúa como anticonceptivo inhibiendo o retrasando la ovulación, aunque puede contribuir al efecto también una modificación de las condiciones y características del endometrio susceptibles de inhibir la implantación del trofoblasto


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tal es su eficacia relativa desde las 72 hasta las 120 horas, para la que no está indicado oficialmente el levonorgestrel. Esto tiene una cierta importancia, ya que los espermato-zoides son capaces de sobrevivir en el tracto reproductor femenino manteniendo su ca-pacidad de fertilizar un óvulo durante ese mismo periodo (72-120 h). Con ello, ulipristal parece proteger de un embarazo no deseado, en estas circunstancias, aunque siempre en términos relativos, ya que la eficacia anticonceptiva durante este periodo es del 62%.

ENCEFALITIS JAPONESA

La vacuna frente al virus de la encefalitis japonesa (Ixiaro®, Novartis) es una forma de vacuna inactivada conteniendo la cepa SA14-14-2 (inactivada con formol) del virus de la encefalitis japonesa, producida en células Vero. Ha sido autorizada para la inmunización activa contra la encefalitis japonesa en adultos. Actúa induciendo en el hombre la producción de anticuerpos neutralizantes frente al virus. Tras 56 días desde su administración, la tasa de seroconversión supera el 95% y se mantiene durante un año en más del 80%.

La eficacia es similar a la obtenida con la anterior vacuna (JE-VAX) disponible en Es-tados Unidos que, además, ha dejado de fabricarse. Necesita la administración de dos dosis intradérmicas, separadas 28 días entre sí, considerándose que la seroconversión es generalizada al cabo de 56 días tras la primera dosis. Por su parte, JE-VAX requería tres dosis (0, 7 y 28 días) y aunque producía una seroconversión generalizada más rápida-mente que IXIARO, esta última produce unos títulos de anticuerpos anti-VEJ 2,5 veces mayores que JE-VAX, en término medio.


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No obstante, esto último, aunque evidencia una mayor capacidad inmunogénica, no supone una ventaja preventiva real ya que la protección frente al desarrollo de la ence-falitis japonea se alcanza con titulaciones relativamente bajas.

La eficacia inmunogénica de IXIARO no es afectada por la edad ni por la presencia previa de anticuerpos anti-f lavivirus, ni por vacunaciones anteriores. Tampoco parece afectar, ni ser afectada, por la utilización concomitante de otras vacunas, como la de la hepatitis A.

La incidencia de eventos adversos es similar a la observada con placebo, lo que sugie-re que la mayoría de los relacionados con el tratamiento se deben más bien a la vía de administración, y de ahí que los eventos más frecuentes sean el dolor y la induración en el punto de inyección.

Comparativamente con JE-VAX, IXIARO es algo mejor tolerada lo que se ha relacio-nado con la ausencia en esta última de gelatina estabilizadora, ocasionalmente ligada a reacciones alérgicas eventualmente graves.

En este sentido, es de destacar que el origen de los virus inactivados en IXIARO son cultivos en células humanas (Vero), mientras que VE-JAX estaba producida en cerebro de ratón. Esto excluye la posibilidad – aunque remota con los técnicas de cribado bioló-gico – de contaminación microbiológica (priones, etc.) de origen murino.

En definitiva, IXIARO puede ser valorada como una relativa mejora sobre una vacu-na que, además ha dejado de fabricarse actualmente. Con todo, conviene no olvidar que se trata de una vacuna destinada exclusivamente a viajeros (turistas, militares, traba-jadores civiles, etc.) que vayan a visitar zonas rurales donde la encefalitis japonesa sea endémica.

No parece que su utilización rutinaria esté justificada en viajeros que solo van a zonas urbanas en estos países, si bien no debe minusvalorarse el hecho de que la enfermedad “saltó” de continente en la década de los 90 y se han descrito casos en Australia.

BIBLIOGRAFÍA

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ANGIOEDEMA HEREDITARIO

El inhibidor de la C1 esterasa o INH C1 (Berinert®, CSL Behring) ha sido autori-zado para el tratamiento de los episodios agudos de angioedema hereditario de tipo I y II. En condiciones normales, INH C1 bloquea la activación del sistema del comple-mento, impidiendo la formación del complejo de ataque de membrana.

La nueva vacuna puede ser valorada como una relativa mejora sobre una vacuna que, además ha dejado de fabricarse actualmente. Con todo, conviene no olvidar que se trata de una vacuna destinada exclusivamente a viajeros (turistas, militares, trabajadores civiles, etc.) que vayan a visitar zonas rurales donde la encefalitis japonesa sea endémica


nuevos medicamentos

INH C1 tiene además una función reguladora de la cascada de coagulación; siendo responsable de inactivar parcialmente la kalicreína plasmática, principal enzima im-plicado de la generación de bradicinina, responsable de la intensa extravasación de plasma desde los vasos sanguíneos – lo que se traduce en la formación de edema –, al tiempo que induce una marcada vasodilatación capilar y contrae la musculatura lisa, lo que produce espasmos y dolor.

En condiciones normales, la liberación de bradicinina queda inhibida por efecto del INH C1; de ahí que su deficiencia o carencia se traduzca en la liberación de una can-tidad de bradicinina muy superior a lo normal lo que, en última instancia, parece ser el elemento determinante de la formación de edemas subcutáneos y/o submucosales en las vías respiratorias altas (faringe y laringe), la piel y el tracto gastrointestinal.

La utilización de INH C1 en pacientes con crisis agudas de angioedema heredita-rio se traduce en una reducción de la intensidad y de la duración de las crisis, con un margen de seguridad relativamente amplio, permitiendo reducir significativamente el angioedema entre 30 minutos y dos horas, con una completa remisión de los sín-tomas en 24 horas.

Los efectos adversos son raros y generalmente leves (dolor en el punto de inyec-ción, fiabre, etc.).

Aunque su experiencia clínica es limitada – ya que el angioedema hereditario es una afección que se manifiesta entre 1/10.000 y 1/50.000 individuos – puede conside-rarse como suficiente, habida cuenta de la gravedad del proceso y de la dificultad en realizar estudios controlados más amplios.

Hace algunos meses se comercializó icatibant, un antagonista selectivo de los re-ceptores de bradicinina, que proporciona también una respuesta rápida en las crisis agudas de angioedema hereditario y tiene asimismo un perfil de seguridad relativa-mente benigno.

Además, es administrado por vía subcutánea (aunque de forma lenta, debido al gran volumen a administrar: 3 ml), algo más ventajosa que la infusión IV lenta que requiere el INH C1. Por el contrario, INH C1 puede considerarse como la medicación de rescate en caso de respuesta inadecuada con icatibant.

Ninguno de estos dos fármacos ha sido autorizado para la prevención de las crisis agudas, sino para su tratamiento, a pesar de que hay datos que avalan la eficacia de INH C1 en este uso.

En cualquier caso, ninguno de ellos evita la adopción de otras medidas de emergen-cia clínica, especialmente en los cuadros de edema laríngeo grave, pero ambos supo-nen un paso importante en el control de este tipo de cuadros, posiblemente mucho más comunes que lo que las estadísticas de morbilidad reconocen.

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La utilización de INH C1 en pacientes con crisis agudas de angioedema hereditario se traduce en una reducción de la intensidad y de la duración de las crisis, con un margen de seguridad relativamente amplio


Sibutramina está comercializada en nues-tro país con el nombre Reductil®, en cápsu-las de 10 y 15 mg.

Su uso está indicado como terapia comple-mentaria dentro de un programa integral de control de peso en pacientes con obesidad, o pacientes con sobrepeso que presenten otros factores de riesgo como diabetes tipo 2 o dislipidemia.

En dicha revisión se están analizando los datos obtenidos en el ensayo clínico SCOUT (Sibutramine Cardiovascular OUTcome trial).

El objetivo principal de este estudio fue determinar el impacto del tratamiento a lar-go plazo con sibutramina sobre el riesgo cardiovascular.

Dicho estudio ha incluido aproximada-mente 10.000 pacientes obsesos o con so-brepeso, con enfermedad cardiovascular y/o diagnóstico de diabetes tipo 2 con al menos un factor de riesgo adicional para enferme-dad cardiovascular.

Los pacientes fueron asignados aleatoria-mente a recibir tratamiento con sibutrami-na 10 mg/día o placebo durante un período de 5 años.

De acuerdo con las condiciones de uso au-torizadas actualmente para el medicamento, el tratamiento con sibutramina estaría con-traindicado en la mayoría de los pacientes incluidos en el ensayo clínico.

Entre los resultados principales obteni-dos en el estudio, se observa un incremen-to de riesgo de acontecimientos cardiovas-culares graves (como infarto de miocardio o ictus) en los pacientes tratados con sibu-tramina.

Actualmente, se están valorando las im-plicaciones que estos datos pudieran tener sobre el uso de sibutramina en la práctica clínica habitual, y se espera que dicha eva-luación concluya a finales de enero.

Mientras tanto, la AEMPS considera ne-cesario emitir las siguientes recomendacio-nes sobre el uso de sibutramina:

• El tratamiento con sibutramina se debe ajustar estrictamente a las condiciones de uso autorizadas

• Se recuerda que:

o El uso de sibutramina está contrain-dicado, entre otros, en pacientes con an-tecedentes de cardiopatía isquémica, in-suficiencia cardiaca congestiva, taquicar-dia, enfermedad oclusiva arterial periféri-ca, arritmia o enfermedad cerebrovascular (ictus o accidente isquémico transitorio).

o En aquellos pacientes en los que no se obtenga respuesta adecuada en 3 meses (perdida de al menos un 5% de su peso cor-poral), se deberá suspender el tratamiento.

o El tiempo de tratamiento no deberá ser superior a un año.

Coordinado por Dr. Luis Gandía JuanInstituto Teófilo Hernando (ITH), Universidad Autónoma de Madrid (UAM)

En aquellos pacientes en los que no se obtenga respuesta adecuada en 3 meses (perdida de al menos un 5% de su peso corporal), se deberá suspender el tratamiento

El tratamiento con sibutramina se debe ajustar estrictamente a las condiciones de uso autorizadas

Sibutramina e incremento de riesgo cardiovascular (Nota informativa de la AEMPS 2009/13, de 18 de diciembre de 2009)

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) informa a los profesionales sanitarios sobre la revisión del perfil de seguridad de sibutramina, que estállevando a cabo el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europeade Medicamentos.

FARMACOVIGILANCIA


farmacovigilancia

Con la información actualmente disponible, el balance beneficioriesgo de sibutramina es desfavorable

Tras la revisión de los resultados prelimina-res del estudio SCOUT (Sibutramine Cardio-vascular OUTcome trial) y los datos disponi-bles sobre la eficacia de sibutramina, el Comi-té de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha concluido que, con la información actualmente disponible, el balance beneficio riesgo de sibutramina es desfavorable.

Como se informó previamente, el estudio SCOUT se diseñó para conocer el impacto de la pérdida de peso obtenida con el tratamiento con sibutramina sobre el riesgo cardiovascu-lar en pacientes con alto riesgo cardiovascular. Este estudio incluyó aproximadamente 10.000 pacientes con una duración de tratamiento de hasta 6 años.

El beneficio a largo plazo observado en es-tudio SCOUT para sibutramina en términos de pérdida media de peso fue muy modesto en relación a placebo (3,6 kg vs 1,6 kg). Por otra parte, los resultados mostraron un incre-mento del riesgo cardiovascular de sibutrami-na (561/4906, 11,4%) en comparación con pla-cebo (490/4898, 10%) en la variable principal (infarto de miocardio, ictus, o parada cardiaca no mortal y muerte de origen cardiovascular) con un incremento de riesgo del 16% (Hazard Ratio 1,161; IC 95% 1,029-1,311), a expensas de un aumento de la incidencia de infarto de miocardio e ictus no mortales. No se observa-ron diferencias significativas entre sibutrami-na y placebo en cuanto a mortalidad global.

Aunque la mayoría de los pacientes inclui-dos en este estudio no serían candidatos al tratamiento con sibutramina en las condicio-nes de uso autorizadas (fundamentalmente por presentar patología cardiovascular que supone una contraindicación del tratamien-to), el CHMP ha considerado que los resul-

tados del estudio SCOUT son relevantes para el uso del medicamento en la práctica clínica habitual teniendo en cuenta que los pacien-tes con sobrepeso suelen tener mayor riesgo cardiovascular y que este puede ser difícil de identificar.

En base a estos resultados, se ha concluido que el beneficio esperado para sibutramina no supera los riesgos potenciales, recomendán-dose por tanto la suspensión de la autoriza-ción de comercialización de los medicamentos que contienen sibutramina. Dicha suspensión de comercialización se formalizará con la co-rrespondiente decisión de la Comisión Euro-pea.

Mientras tanto, la AEMPS considera nece-sario indicar a los profesionales sanitarios lo siguiente:

• Médicos prescriptores: no deberá prescri-birse Reductil® a partir del 1 de febrero de 2010, por lo que no deben iniciarse nuevos tratamientos ni continuarse los actualmente en curso.

• Farmacéuticos: no debe dispensarse nin-guna prescripción de Reductil® ni elaborar ninguna fórmula magistral con el principio activo sibutramina a partir del 1 de febrero de 2010. En el caso de que un paciente solici-te una dispensación de Reductil®, se le debe informar que se ha suspendido la comerciali-zación de dicho medicamento y que debe con-sultar con su médico para valorar las alterna-tivas disponibles para su caso particular. Las devoluciones al laboratorio comercializador se harán por los cauces habituales.

Se puede consultar la nota pública y docu-mento de preguntas y respuestas de la EMA en su página web: (www.ema.europa.eu).

Sibutramina (Reductil®):Suspensión cautelar de comercialización(Nota informativa de la AEMPS 2010/01, de 21 de enero de 2010)

Como continuación de la nota informativa anterior, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) comunica a los profesionales sanitarios que se ha tomado la decisión de suspender la comercialización de sibutramina, disponible en España con el nombre comercial Reductil®.


farmacovigilancia

Natalizumab es un anticuerpo humanizado re-combinante anti-α4-integrina indicado como tra-tamiento modificador de la enfermedad en mo-noterapia para la esclerosis múltiple remitente-re-cidivante en pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con interferón beta; o bien en pacientes con enfermedad grave de evolución muy rápida. El medicamento fue autori-zado en septiembre de 2006 por un procedimiento de registro centralizado europeo. La LMP es una enfermedad subaguda progresiva del SNC causada por la reactivación del virus JC, predominantemen-te en pacientes inmunodeprimidos y que suele pro-vocar una discapacidad grave o la muerte. La sinto-matología de la LMP es muy similar a un brote de esclerosis múltiple. Las conclusiones de esta revi-sión han sido las siguientes:

• Natalizumab es un medicamento eficaz en pa-cientes con esclerosis múltiple remitente recidivante muy activa que no han respondido a interferón beta o cuando la enfermedad es grave y empeora de for-ma muy rápida, existiendo muy pocas alternativas de tratamiento para este tipo de pacientes. Sobre la base de los datos actualmente disponibles, se consi-dera que Tysabri® mantiene un balance beneficio/riesgo favorable en sus indicaciones autorizadas.

• El riesgo de desarrollar LMP parece aumentar a partir de los dos años de tratamiento. Hasta el 20 de enero de 2010 son 31 los casos conocidos de LMP confirmada asociados al uso de natalizumab a nivel mundial, de los cuales 23 pacientes habían recibido Tysabri® durante más de dos años. Han recibido tratamiento con Tysabri aproximadamente 60.000 pacientes en todo el mundo desde su autorización.

• El CHMP ha considerado el hecho de que no se dispone medidas para prevenir o tratar la LMP.

Por ello es especialmente importante la detección de los síntomas tan pronto como sea posible y sus-pender la administración de Tysabri®.

Las técnicas de eliminación de natalizumab (in-tercambio plasmático o inmunoadsorción) pueden precipitar la aparición del síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (IRIS: immune recons-titution inflammatory síndrome), que puede mani-festarse tras varios días, semanas o meses.

• Finalmente el CHMP ha recomendado medi-das adicionales con objeto de que médicos y pa-cientes estén alerta sobre la posible aparición de LMP.

Teniendo en cuenta las conclusiones de la revi-sión llevada a cabo, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios lo siguiente:

• Deben seguirse estrictamente las condiciones de uso de Tysabri® establecidas en la ficha técnica del medicamento.

• Antes del inicio del tratamiento se debe dispo-ner de una imagen de resonancia magnética como referencia y repetirse anualmente.

• Al comenzar el tratamiento es necesario in-formar a los pacientes sobre el riesgo de LMP y su sintomatología, valorando la conveniencia de con-tinuar el tratamiento en el caso de que este llegue a los dos años de duración.

El riesgo de desarrollar LMP parece aumentar a partir de los dos años de tratamiento

Natalizumab es un medicamento eficaz en pacientes con esclerosis múltiple remitentere-cidivante muy activa que no han respondido a interferón beta o cuando la enfermedad es grave y empeora de forma muy rápida

Natalizumab (Tysabri®) y Leucoencefalopatía multifocal progresiva: actualización de la información (Nota informativa de la AEMPS 2010/02, de 21 de enero de 2010)

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) informa a los profesionales sanitarios acerca de las conclusiones de la revisión llevada a cabo sobre riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva asociado al uso de natalizumab (Tysabri®), llevada a cabo por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). La AEMPS había informado previamente a este respecto en la nota informativa 2008/15.


farmacovigilancia

Actualmente no existe una evidencia suficientemente robusta para afirmar, pero tampoco para descartar, que existe una asociación entre el uso de becaplermina y cáncer

Becaplermina mantiene un balance beneficio-riesgo favorable en sus indicaciones autorizadas, pero se ha recomendado que los pacientes con cualquier tipo de cáncer preexistente no utilicen el medicamento

Regranex® fue autorizado en 1999 mediante un procedimiento de registro centralizado europeo. Está indicado, junto con otras medidas para el tra-tamiento adecuado de la herida, para estimular la granulación y por ello la cicatrización en todo su grosor de las úlceras diabéticas neuropáticas cróni-cas de superficie menor o igual a 5 cm2. Dado que se habían notificado algunos casos de cáncer en pa-cientes tratados con becaplermina, la Comisión Eu-ropea encargó la revisión del riesgo de cáncer en es-te tipo de pacientes. La conclusión de esta revisión ha sido que becaplermina mantiene un balance beneficio-riesgo favorable en sus indicaciones auto-rizadas, pero se ha recomendado que los pacientes con cualquier tipo de cáncer preexistente no utilicen el medicamento. Previamente esta restricción de uso se limitaba a neoplasias en el lugar de aplicación del medicamento, o cercanas al mismo.

El CHMP ha revisado los datos disponibles, pro-cedentes de ensayos clínicos, notificación espontá-nea y un estudio epidemiológico. En este estudio observacional, en el que se comparó pacientes que utilizaban becaplermina con una cohorte control de pacientes que no utilizaban el medicamento, el riesgo global de desarrollar cáncer no fue diferente entre usuarios y no usuarios de becaplermina. Sin embargo, se observó un aumento de la mortalidad en aquellos pacientes con cáncer que utilizaron tres envases o más del medicamento. No obstante, pa-ra valorar esta información, el CHMP ha tenido en cuenta algunas limitaciones de este estudio (funda-mentalmente relacionadas con la potencia estadís-tica y con el hecho de que se identificó un número reducido de casos de cáncer).

Por lo anteriormente expuesto, se ha considerado que actualmente no existe una evidencia suficien-temente robusta para afirmar, pero tampoco para descartar, que existe una asociación entre el uso de becaplermina y cáncer. En consecuencia, se ha en-cargado el desarrollo de un nuevo estudio epide-miológico con un diseño más adecuado que per-mita aclarar esta posible asociación. Mientras tan-to, y como medida de precaución, becaplermina no debe utilizarse en pacientes con diagnóstico actual o previo de cualquier tipo de cáncer.

En cuanto la situación en España, según los da-tos de que dispone la AEMPS, el uso actual de Re-granex® en nuestro país es muy limitado. El Sis-tema Español de Farmacovigilancia no ha recibi-do ninguna notificación de sospecha de reacción adversa en España relacionada con becaplermina y cáncer.

Teniendo en cuenta las conclusiones de la revi-sión llevada a cabo, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios lo siguiente:

• Seguir estrictamente las condiciones de uso de Regranex® establecidas en la ficha técnica del me-dicamento.

• No prescribir Regranex® a pacientes con cual-quier tipo de cáncer o con sospecha del mismo.

• Recomendar a los pacientes en tratamiento que tienen o han tenido cáncer, consultar a su médico en la próxima cita asistencial sobre las posibles al-ternativas terapéuticas.

• Debe vigilarse periódicamente la aparición de signos de LMP o de empeoramiento neurológico en los pacientes que reciben Tysabri®. En el caso de aparición de signos de LMP debe interrumpirse el

tratamiento vigilar estrechamente la posibilidad de aparición de IRIS, en particular si se realiza inter-cambio plasmático o inmunoadsorción para elimi-nar el medicamento.

Becaplermina (Regranex®): contraindi-cación en pacientes con diagnóstico de cáncer, actual o previo(Nota informativa de la AEMPS 2010/03, de 18 de febrero de 2010)

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) informa a los profesionales sanitarios acerca de las conclusiones de la revisión realizada sobre el riesgo de cáncer en pacientes tratados con becaplermina (Regranex®), llevada a cabo por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).


CASOS FARMACOTERÁPICOS

CASO ClínICO:

Varón de 13.9/12 años que ingresa por exantema con elementos petequiales. En seguimiento en el Hospital de la Serranía de Ronda por neutropenia. Tras ser diagnosticado hace un año de epilepsia parcial idiopática, se inició tratamiento con gaba-pentina. Sin crisis durante ese periodo de tiempo, se observa que la neutropenia empeora significa-tivamente, por lo que se decide retirar la gabapen-tina e iniciar tratamiento con carbamazepina. Tras iniciar tratamiento antiepiléptico con carbamazepi-na, presentó exantema urticarial con elementos pe-tequiales y bicitopenia (neutropenia y plaquetope-nia). El esquema terapéutico quedaría de la siguien-te manera: tratamiento con gabapentina (neurontin ) desde hacía 1 año a dosis de 400 mg/8 horas vía oral, y, tras retirada de gabapentina, había iniciado, 10 días atrás, tratamiento con carbamazepina (te-gretol ) a dosis de 200 mg/12 horas vía oral.

Entre los antecedentes personales fue diagnostica-do hacía dos años de epilepsia parcial idiopática con buen control clínico desde el inicio de la gabapen-tina y en seguimiento por Hematología por neu-tropenia. Entre los antecedentes familiares destaca madre con púrpura trombopénica idiopática hacía 5 años.

En la exploración al ingreso, presentaba buen es-tado general, destacando en la exploración general un exantema máculo-micropapuloso morbiliforme generalizado, en cara, tronco y extremidades, con elementos petequiales de predominio en extremi-dades (ver foto). No presentaba hepatoesplenome-galia y la exploración neurológica era rigurosamen-te normal. El hemograma destacaba una leucope-nia de 1020/mm3 con un 28,3% de neutrófilos y un 52,9% de linfocitos, así como una plaquetopenia de 4.000/ L con una hemoglobina normal (14,1 gr/dl).

El mielograma mostraba una moderada hipocelu-laridad con representación de las tres series sin ati-pias celulares. Durante su ingreso el paciente inició tratamiento intravenoso con corticoides (predni-sona a 1 mg/kg/día), así como tratamiento sinto-mático con dexclofeniramina, con mejoría clínica y analítica. Se retiraron los fármacos antiepilépticos, sin reaparición de las crisis y con desaparición del exantema.

Discusión:La decisión sobre el comienzo de un tratamiento

anticomicial, va a tener una gran repercusión tanto médica como social que va a influir en la vida del paciente, tanto por el carácter imprevisible de apa-rición de las crisis, como por el inicio de un trata-miento a largo plazo y con muchas posibilidades de desarrollar efectos adversos. La elección de un medicamento antiepiléptico debe estar basada en un profundo análisis del paciente frente al que nos encontramos, teniendo en cuenta la edad del niño, nivel particular de desarrollo, clasificación del tipo de epilepsia y la comorbilidad. Además hay que te-ner un conocimiento claro de la farmacocinética del medicamento, de los efectos adversos y de las inte-racciones con otros fármacos. La elección del fár-maco se basa fundamentalmente en la eficacia, pe-

A. Madrid Rodríguez, J. Muñoz Marín*, R. Calvo Medina, JE. Sánchez Martínez, A.Conejo Fernández.Servicio de Pediatría. Hospital Materno-Infantil, Complejo Hospitalario Universitario “Carlos Haya”, Málaga. *Departamento de Farmacología,Facultad de Medicina, Universidad de Málaga.

Exantema relacionado con la administración de antiepilépticosA. Madrid Rodríguez, J. Muñoz Marín*, R. Calvo Medina, JE. Sánchez Martínez, A. Conejo Fernández. Servicio de Pediatría. Hospital Materno-Infantil, Complejo Hospitalario Universitario “Carlos Haya”, Málaga. *Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Málaga.

El tratamiento antiepiléptico es complicado, no solo porque, con cierta frecuencia, el control de la enfermedad es complicado, sino por el cuidadoso manejo que implica el tratamiento con fármacos antiepilépticos.

Coordinado por José A. González CorreaDpto. de Farmacología Facultad de Medicina Universidad de Málaga. c.e.:[email protected]


casos farmacoterápicos

ro frente a fármacos igual de eficaces, hay que tener en cuenta la posibilidad de efectos adversos, condi-ciones de administración y criterios económicos.

La mayoría de los efectos adversos de la carbama-zepina son leves se relacionan con las concentracio-nes séricas e incluyen ataxia, mareos, vértigo, diplo-pia y visión borrosa. Frecuentemente se minimizan dividiendo la dosis diaria. En niños se administra a dosis de 10-30 mg/kg/d, comenzando a dosis bajas (4-5 mg/kg/d) para evitar los efectos secundarios. Otros efectos adversos incluyen náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento. Hay que tener en cuenta que el pico plasmático que se produce tras dos horas de su ingesta puede dar lugar a efectos secundarios en el sistema nervioso central. Muchos pacientes necesitan 3 ó 4 dosis diarias, por lo que el proble-ma anteriormente mencionado puede solucionarse prescribiendo formulaciones de liberación retardada que se administran una o dos veces al día (1). Un al-to número de pacientes presenta alteraciones de las transaminasas hepáticas que no requieren la supre-sión de la medicación. No interfiere las funciones cognitivas ni tiene acción sedante (2). Puede producir reacciones idiosincrásicas: rash morbiliforme (10%), leucopenia discreta.

Efectos indeseables raros de la carbamazepina son hepatitis tóxica, discrasias sanguíneas, acción antidiurética con hiponatremia, disquinesias oro-faciales, arritmias cardíacas y miocarditis eosinofí-lica letal (1,3). El efecto secundario más grave de la carbamazepina es la depresión de la médula ósea con anemia aplásica o agranulocitosis (4), aunque es extremadamente raro (1:200.000). Sin embargo, frecuentemente los pacientes tratados con carba-mazepina desarrollan leucopenia que no suele ba-jar de 1000 leucocitos por campo, y se mantiene en cifras inferiores a 5000. Aproximadamente en un 5 % de los pacientes puede aparecer rash morbili-forme (5) siendo más frecuente en el primer mes del tratamiento y pudiendo incluso ocasionar dermati-tis exfoliativa y síndrome de Stevens-Johnson, sien-do necesario en estos casos la retirada del fármaco. Los efectos adversos más comunes de la gabapenti-na son somnolencia, mareo, ataxia, nistagmo, tem-blor y cefalea (6). La mayoría de las veces son de mo-derada intensidad y transitorios, desapareciendo a las dos semanas desde el inicio del tratamiento (7,8). Otros efectos de la gabapentina como rash, leuco-penia y plaquetopenia, son más raros que con otros

fármacos antiepilépticos. No se han descrito casos de hepatopatía grave, síndrome de Stevens-John-son, etc. La gabapentina como no se metaboliza y no induce ni inhibe las enzimas microsomales he-páticas, podría predecirse la no existencia de inte-racciones con otros antiepilépticos u otros fármacos (9). Hay estudios publicados de tratamientos de corta duración (ocho días) en los cuales la administración concomitante de gabapentina con carbamazepina, fenobarbital, fenitoína o valproico no produjo altera-ciones significativas en las concentraciones plasmá-ticas de estos antiepilépticos, así como a la inversa, éstos fármacos tampoco afectaron a las concentra-ciones de gabapentina.

Todos los fármacos antiepilépticos tanto los anti-guos, como los de nueva generación, tienen la capa-cidad de producir toxicidad en mayor o menor me-dida. En el seguimiento de los pacientes epilépticos con tratamiento crónico es necesario tener en cuen-ta además de los niveles de fármacos, la vigilancia clínica periódica. Según Viteri es la única medida eficaz para tener cierto control sobre la aparición de efectos adversos de una forma precoz (6). Los estu-dios de rutina de laboratorio no nos pueden ayudar a predecir la aparición de reacciones idiosincrásicas, pero si son útiles para la detección precoz de reac-ciones adversas como la hepatotoxicidad subclínica o discrasias sanguíneas. La utilidad de estos contro-les de laboratorio periódicos es un tema de contro-versia, no quedando del todo establecido la conve-niencia de estos de forma rutinaria o bien un con-trol únicamente clínico (3). La práctica más común es hacerlos de forma rutinaria, aunque según Viteri las determinaciones analíticas se deben hacer en situa-ciones concretas de sospecha clínica de aparición de efectos adversos (6). Resulta evidente, en este caso, que la elección de carbamacepina con los antece-dentes de neutropenia era la más acertada, debido a que no es una reacción adversa frecuente para es-te fármaco. Sin embargo, parece claro que la “idio-sincrasia” del niño, ha condicionado que la discrasia sanguínea empeore nada más recibir el nuevo an-tiepiléptico. Actualmente, permanece asintomático sin recibir tratamiento antiepiléptico alguno. Este caso fue comunicado al Comité Andaluz de Farma-covigilancia tras la cumplimentación de la corres-pondiente tarjeta amarilla. Así mismo, se presentó en sesión clínica en la sección de neuropediatría de nuestro Hospital, asumiendo que la imputabilidad de carbamazepina en esta reacción era “probable”.

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ENSAYOS CLÍNICOS COMENTADOS

En este ensayo clínico aleatorizado, conoci-do con el acrónimo ACCEPT, se pretende com-parar dos fármacos biológicos que han demos-trado previamente su eficacia en el tratamiento de la psoriasis moderada a grave, el nuevo fár-maco ustekinumab y el etanercept, un fármaco anti-TNF que lleva varios años autorizado para esta indicación.

Se incluyeron 903 pacientes con psoriasis en placas moderada-grave que llevaban más de 6 meses desde el diagnóstico y que eran candida-tos para recibir fototerapia o tratamiento sisté-mico. Debían tener una puntuación de al menos 12 en el PASI (índice de área y severidad de pso-riasis que va de 0 a 72 e indica mayor gravedad a medida que aumenta la puntuación), al menos 3 en la evaluación global del médico (escala de 0 a 5, siendo 0 la ausencia de enfermedad y 5 la más grave) y una afectación de al menos el 10% de la superficie corporal.

Además, los pacientes debían presentar una mala respuesta, intolerancia o contraindicación a al menos un tratamiento sistémico convencio-

nal como metotrexato, ciclosporina o PUVA, y no debían haber recibido nunca tratamiento con etanercept ni ustekinumab.

Los pacientes se aleatorizaron en una propor-ción 3:5:5 a recibir tratamiento con ustekinu-mab 45 mg subcutáneo las semanas 0 y 4, uste-kinumab 90 mg las semanas 0 y 4, o etanercept a dosis alta (50 mg por vía subcutánea 2 veces a la semana) durante 12 semanas. El estudio esta-ba enmascarado para la dosis de ustekinumab. Los pacientes que no habían respondido a las 12 semanas, recibieron una dosis adicional de ustekinumab 90 mg a la semana 16 si habían re-cibido ustekinumab, o dos dosis de 90 mg a las semanas 16 y 20 si habían recibido etanercept. Si a las 12 semanas la psoriasis se había limpiado o era leve, se interrumpía el tratamiento y se les volvía a tratar con ustekinumab si recaían.

Los tres grupos de tratamiento presentaban características similares al principio del estu-dio. La mayor parte de los pacientes incluidos eran hombres de raza blanca, con muchos años de evolución de la psoriasis, con una afectación

Comparación de dos fármacos biológicos (ustekinumab y etanercept) en el tratamiento de la psoriasisGriffiths CEM, Strober BE, van de Kerkhof P, et al.Comparison of ustekinumab and etanercept for moderade-to-severe psoriasis.N Engl J Med 2010; 362: 118-28..

La psoriasis es una enfermedad crónica inflamatoria de la piel que afecta a alrededor del 2% de la población mundial. Los tratamientos utilizados para el manejo de esta enfermedad suelen actuar sobre la inflamación subyacente. Los fármacos inmunosupresores como el metotrexato y la ciclosporina son eficaces, pero los nuevos fármacos biológicos que bloquean selectivamente alguno de los pasos de la cascada inflamatoria proporcionan una eficacia adicional y además han llevado a un mejor entendimiento de las bases fisiopatológicas de la enfermedad. Las citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), desempeñan un papel central en la inflamación y los fármacos que bloquean selectivamente este factor han demostrado ser muy eficaces en el tratamiento de la psoriasis. Más recientemente se han identificado otros mediadores de la psoriasis, como las interleuquinas 12 y 23 que inducen la diferenciación de los linfocitos CD4+ a células T helper tipo 1 (Th1) y tipo 17 (Th17), respectivamente. Recientemente se ha desarrollado un nuevo fármaco biológico, el ustekinumab, una anticuerpo monoclonal contra una subunidad común de las interleuquinas 12 y 23 (la subunidad proteica p40) que bloquea la unión de estas citoquinas a su receptor y mejora la sintomatología de la psoriasis.

Coordinado por Francisco Abad SantosServicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de La Princesa C/ Diego de León, 62 9ªpl 28006- Madrid c.e.:[email protected]


ensayos clínicos comentados

importante de superficie corporal (alrededor del 25%) y que ya habían recibido otros tratamientos sistémicos sin obtener una buena respuesta (ver tabla 1). Alrededor del 11% había sido tratados previamente con otros fármacos biológicos.

La variable principal del ensayo fue el porcen-taje de pacientes que habían conseguido una me-joría del 75% en la puntuación del PASI a las 12 semanas, y fue superior en los tratados con uste-kinumab: 67.5% con 45 mg ustekinumab, 73.8% con 90 mg ustekinumab y 56.8% con etanercept. Así mismo, el porcentaje de pacientes que consi-guió tener una puntuación de 0 (piel limpia de psoriasis) o 1 (mínima psoriasis) en la evaluación global del médico fue mayor con ustekinumab (ver tabla 1). El inicio de la respuesta clínica tam-bién fue más rápido con ustekinumab que con etanercept. Entre los pacientes que no respondie-ron a etanercept, un 48.9% alcanzó una mejoría del 75% en el PASI a las 12 semanas de recibir tratamiento con ustekinumab. En los pacientes que alcanzaron un buen control de la psoriasis a las 12 semanas, el tiempo hasta la recurrencia fue

más corto con etanercept (7.3 semanas) que con ustekinumab (14.4 semanas con 45 mg y 18.1 se-manas con 90 mg). La respuesta al retratamiento fue similar a la respuesta al tratamiento inicial: 84.4% consiguieron que la evaluación global del médico fuese de 0, 1 o 2 a las 12 semanas.

No se encontraron diferencias en la incidencia de acontecimientos adversos: entre 66 y 70% de los sujetos de cada grupo presentó algún acon-tecimiento adverso, pero menos del 2% fueron graves (tabla 1). El efecto adverso más frecuente fue la reacción en el sitio de la inyección en los pacientes que recibieron etanercept (24.8% de los pacientes, aunque en la mayor parte de los ca-sos fue leve); sin embargo, esta reacción fue po-co frecuente en los que recibieron ustekinumab (4.3% con 45 mg y 3.7% con 90 mg). El perfil de efectos adversos no cambió en los pacientes que pasaron de recibir tratamiento con etanercept a ser tratados con ustekinumab. Con este tipo de fármacos es de esperar un aumento de la inci-dencia de infecciones, que se observaron en alre-dedor del 30% de los pacientes, similar en todos

Tabla 1: Comparación de los tres grupos de tratamiento en el estudio ACCEPT.

Estudio

Edad (años)

Hombres

Psoriasis marcada o grave en evaluación global del médico (PGA 4 o 5)

Área de superficie corporal afectada

Puntuación PASI

Tratamiento previo con:

- productos tópicos

75% mejoría en PASI a 12 semanas

Al menos 1 acontecimiento adverso(% pacientes)

- fototerapia o PUVA

90% mejoría en PASI a 12 semanas

Abandono por acontecimientos adversos

- metotrexato o ciclosporina

PGA 0-1: psoriasis mínima o limpia

Pacientes con infecciones

- fármacos biológicos

PGA 0: psoriasis limpia

Raza blanca

Duración de la psoriasis (años)

45.7 ± 13.4 45.1 ± 12.6 44.8 ± 12.3 ns

70.9% 63.6% 67.4% ns

91.1% 92.3% 89.0% ns

18.8 ± 12.1 18.9 ± 11.8 18.7 ± 11.8 ns

23.8% ± 13.9 26.7% ± 17.8 26.1% ± 17.6 ns

18.6 ± 6.2 20.5 ± 9.2 19.9 ± 8.4 ns

ns

42.7%

96.8%

56.8%

70.0%

96.7%

67.5%

66.0%

96.8%

73.8%

69.2%

<0.001

ns

64.6%

23.1%

2.3%

66.0%

36.4%

1.9%

66.3%

44.7%

1.2%

<0.001

ns

57.3%

49.0%

29.1%

61.7%

65.1%

30.6%

52.4%

70.6%

29.7%

<0.001

ns

11.8%

8.6%

12.4%

16.3%

10.4%

26.2% <0.001

46.9% 41.5% ns

Ms = no significativo; PASI = índice de área y gravedad de psoriasis; PGA = evaluación global del médico

Etanercept (n = 347)

Respuesta clínica a las 12 semanas

Acontecimientos adversos a las 12 semanas

Ustekinumab90 mg (n = 347)

Ustekinumab45 mg (n = 209)

p


ensayos clínicos comentados

los grupos, pero menos del 10% requirieron tra-tamiento. También se debe vigilar la aparición de procesos cancerosos: se comunicaron dos casos en pacientes que recibieron 45 mg ustekinumab (cáncer de mama y cáncer oral), dos casos en los que recibieron 90 mg (leucemia linfocítica cró-nica y micosis fungoide) y un caso en el grupo de etanercept cuando se cambió a ustekinumab (cáncer de próstata, diferencias no significativas). No obstante, el tamaño y la duración del estudio no permiten descartar que existan diferencias en la seguridad de estos fármacos.

Este estudio demuestra que el bloqueo de las interleuquinas 12 y 23 es más eficaz para contro-lar la psoriasis que el bloqueo del TNF-α, pero aún así hay un porcentaje importante de pacien-tes que no consiguen un control adecuado de la enfermedad, ya que solo el 26% consigue estar limpios de lesiones cutáneas y menos del 50% mejoran un 90% en el PASI.

Por este motivo, es necesario seguir investigan-do la etiopatogenia de la psoriasis para buscar nuevas dianas terapéuticas que permitan el de-sarrollo de fármacos más eficaces. También se-ría importante que se buscasen biomarcadores,

posiblemente genéticos, que sirvan para prede-cir que pacientes van a responder a cada fármaco concreto. Debemos tener en cuenta que se trata de fármacos muy caros: el tratamiento con eta-nercept (Enbrel®) 50 mg 2 veces a la semana du-rante 12 semanas cuesta más de 6000€, similar a dos dosis de ustekinumab (Stelara®) 45 mg, pe-ro dos dosis de 90 mg cuestan más de 12.000€. Si conseguimos un marcador farmacogenético que nos permita tratar solo aquellos pacientes que van a responder sin riesgo de acontecimientos adversos, optimizaremos su eficiencia de forma importante.

En definitiva, en este ensayo clínico se demues-tra que el ustekinumab es más eficaz que el eta-nercept para el tratamiento de la psoriasis en pla-cas moderada a grave. Además, su posología es mucho más cómoda para el paciente: una inyec-ción subcutánea al inicio y otra a las 4 semanas, frente a 2 inyecciones semanales del etanercept. Aunque la seguridad parece similar para ambos fármacos, la experiencia de uso con ustekinumab todavía es pequeña por lo que será necesario vi-gilar estrechamente a los pacientes.

Francisco ABAD SANTOS

RESUMEN

Se ha realizado un estudio histórico de al-gunas revistas de Farmacología aparecidas a partir de 1939, como Farmacoterapia ac-tual (1944-1950), Farmacología y Terepéu-tica (1941-1950), Archivos del Instituto de Farmacología Experimental (Medicina)(1949-1971), Progresos de Terapéutica Clínica (1947-1975), Archivos de Farmacología y Toxico-logía (1975-1986), Revista de Farmacología Clínica y Experimental (1984-1993), Páginas de Farmacología (1989-1993), Farmacoterapia (1984-2001), Farmacia Clínica (1983-1996), ya desaparecidas y Actualidad en Farmacología y Terapéutica que continúa publicándose.

En casi todas ellas predominan los trabajos de Farmacología de los procesos infecciosos, Farmacología cardiovascular y Neuropsico-farmacología. En las revistas fundadas an-tes de 1970 predominan los trabajos firma-dos por un sólo autor, pero en las fundadas con posterioridad a esa fecha predominan los trabajos firmados por 4 ó más autores, apareciendo el fenómeno de inflación de cu-rriculum. Ninguna de ellas ha sido incluída en el Current Conntents. Pero todas han teni-do difusión internacional y han colaborado en ellas científicos extranjeros de considera-ble prestigio, dos de ellos galardonados con el Premio Nobel de Medicina. Todas ellas se han financiado con suscripciones personales e institucionales y con publicidad a cargo de la Industria Farmacéutica excepto Archivos del Instituto de Farmacología Experimental (Medicina) editada por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas. Las revistas han desaparecido por jubilación del funda-

dor o por disminución de la publicidad a car-go de la Industria Farmacéutica.

INTRODUCCIÓN

En 1995 María José Puente González pre-sentaba su tesis doctoral en la Facultad de Medicina de la Universidad de Valladolid con el título “Estudio crítico y bibliométrico de la Revista “Archivos del Instituto de Farmaco-logía Experimental (Medicina). Periodo 1949-1971”. Era el primer trabajo de una nueva lí-nea de investigación que acometía el Depar-tamento de Farmacología y Terapéutica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Valladolid siguiendo el ejemplo del Departa-mento de Historia de la Ciencia de la misma universidad sobre Periodismo Médico Espa-ñol de los siglos XIX y XX.

En España se han realizado estudios biblio-métricos relacionados con las publicaciones de los farmacólogos españoles difundidos en revistas internacionales de reconocido pres-tigio (1,2) y también en revistas españolas (3-9).

En este trabajo se realiza un estudio históri-co de algunos de las revistas farmacológicas españolas publicadas después de la termina-ción de la Guerra Civil en 1939. Se han elegi-do las siguientes publicaciones que han deja-do de editarse: Farmacoterapia actual (1944-1950), Farmacología y Terapéutica (1941-1950), Progresos de Terapéutica Clínica (1947-1975), Archivos del Instituto de Farmacología Ex-perimental (Medicina)(1949-1971), Archivos de Farmacología y Toxicología (1975-1986), Revista de Farmacología Clínica y Experi-

Estudio histórico de algunas revistas farmacológicas españolasA. Velasco Martín,* A. Velasco Sendra, C. MªPérez-Accino Picatoste, L. Orbañanos Peiró

Alfonso Velasco MartínCatedrático de Farmacología Departamento de Farmacología y Terapéutica Facultad de Medicina Universidad de Valladolid Avenida Ramón y Cajal Nº 7 47005 Valladolid

En las revistas fundadas antes de 1970 predominan los trabajosfirmados por un solo autor, pero en las revistas fundadas despuésde 1970 predominan los trabajos firmados por cuatro o más autores,apareciendo el fenómeno de inflación de curriculum

HISTORIA DE LA FARMACOLOGÍA ESPAÑOLA


historia de la farmacología española

- 47 - actualidad en Farmacología y terapéutica marzo 2010| volumen 8 nº 1 |

mental (1984-1993), Páginas de Farmacología (1989-93), Farmacia Clínica (1983-1996), Far-macoterapia (1984-2001). También se incluye en el estudio una revista que continúa publi-cándose: Actualidad en Farmacología y Tera-péutica, fundada en 2003. Algunas revistas como Archivos de la Facultad de Medicina de Madrid (1962-1981) y Trabajos de Investi-gación-Becas de la Facultad de Medicina de Madrid (1962-1969) contienen gran número de trabajos de Farmacología, pero no se han in-cluído por no ser revistas especializadas, su estudio bibliométrico ha sido realizado por Marta del Nido (10) y Antonio de Frutos (11), respectivamente. Tampoco se han incluído La Revista Española de Quimioterapia y La Re-vista de Toxicología y Adicciones porque son demasiado especializadas.

OBJETIVOS

Los objetivos propuestos en este trabajo son los siguientes:

1. Conocer y analizar los contenidos de las distintas publicaciones, teniendo en cuenta las circunstancias en las que fueron editadas y los medios personales y materiales de que se dispuso en las distintas épocas.

2. Analizar el número de autores que firma cada trabajo, así como su procedencia.

3. Realizar un estudio comparativo de las publicaciones editadas en un mismo periodo.

4. Cuando sea posible, realizar un estudio económico de la subvención de las distintas publicaciones.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se ha realizado un vaciado de cada publica-ción, a través de la lectura de su contenido. Se ha realizado un resumen de todos los trabajos recogidos en cada una de las revistas y deter-minado las palabras-clave.(12-14).

La información de cada artículo se refleja en una ficha según las siguientes normas:

1. Apellidos e inicial del autor/autores, en minúscula

2. Título completo del artículo

3. Abreviatura internacional de la Revista, volumen, número, página inicial, página final y número de referencias bibliográficas.

4. Procedencia del trabajo (Universidad, Servicio, Laboratorio de Industria Farmacéu-tica, Facultad, Sección, Localidad, etc.)

5. Palabras-clave

6. Observaciones (idioma del texto, resu-men en otra lengua, carta al editor, comuni-cación, ponencia, etc).

Para realizar el análisis de contenido los trabajos se han clasificado en los siguientes apartados, de acuerdo con las secciones de la Revista “Journal of Pharmacology and Expe-rimental Therapeutics”, Volumen 282, núme-ro 2, Agosto de 1997, Farmacología del dolor, Farmacología autonómica, Farmacología de la conducta, Farmacología cardiovascular, Far-macología celular y molecular, Farmacología del desarrollo, Farmacocinética y biotrans-formación, Farmacología endocrina, Farma-cología gastrointestinal, Inmunofarmacolo-gía, Neurofarmacología, Farmacodependen-cia, Eicosanoides, Farmacología pulmonar y respiratoria, Farmacología renal, Toxicología, Farmacología clínica Quimioterapia.

Se han añadido algunas secciones como Farmacognosia, Farmacia galénica, Docencia, Bibliometría, Métodos y procedimientos, etc. para adaptarnos mejor al contenido de algu-nas revistas.

Para el análisis inicial de la información se ha empleado una base de datos relacional Ac-cess versión 7.0. Para la redacción del texto se ha empleado el procesador de textos Micro-soft Word 7.0, y para la realización de tablas se ha empleado el programa Excel 7.0 bajo el entorno de Windows 95 en un ordenador per-sonal compatible con microprocesador Pen-tium MMX, a 166 Mhz, empleando el entorno Windows’95.

Para el contraste estadístico de los resulta-dos se empleó el test de X2 para la estadística no paramétrica (tablas de contingencia 2 x 2) y el t-test para la paramétrica.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

FARMACOTERAPIA ACTUAL (1944-1950).- Fue fundada y dirigida por el Profesor Doctor Don Benigno Lorenzo-Velázquez Villanue-va (1901-1985), siendo Redactor-Jefe el Dr. de Soto Morales. El primer número de la revista vió la luz en Julio de 1944 y el último en Mar-zo de 1950. Se publicaron 618 trabajos cientí-ficos 309 de revisión y 309 de investigación.

Figura 1. Prof. Dr. D. Benigno Lorenzo–Velázquez Villanueva (1901– 1985) Director de las revistas: Farmacología y Terapéutica, Farmacoterapia Actual, Archivos del Instituto de Farmacología Experimental (Medicina), Archivos de la Facultad de Medicina de Madrid y de Trabajos de Investigación – Becas Facultad de Medicina de Madrid – y pionero de la relación Universidad – Empresa.



actualidad en Farmacología y terapéutica- 48 - | volumen 8 nº 1 | marzo 2010

Predominan los trabajos de Quimioterapia y Farmacología de los procesos infecciosos (27.54% del total), porque acababa de termi-nar la Segunda Guerra Mundial en la que los antibióticos habían desempeñado un desta-cadísimo papel. A continuación predominan los trabajos de Farmacología cardiovascular (10.36% del total) y de Farmacología autonó-mica (9.87% del total). El predominio relativo de los trabajos de Farmacología cardiovascu-lar y autonómica se comprende porque era la orientación predominante de la época. La revista se empezó a editar en el periodo de la postguerra en el que los aparatos eran es-casos, pero casi todos los Departamentos o Cátedras de Farmacología disponían de qui-mógrafos de papel ahumado y ello condicio-naba en gran parte la metodología. Piénsese que la revista se empieza a publicar en 1944 y que al acabar la Segunda Guerra Mundial, España sufre un importante bloqueo inter-nacional. En los trabajos de Valdecasas (15) y Roberts (16) se insiste en la carencia de me-dios materiales en esta época. Farmacoterapia actual tuvo difusión internacional. El trabajo de valoración de adrenalina en útero aislado de rata, de Jalón y Bayo (17), fue recogido en las más prestigiosas publicaciones internacio-nales, y en Farmacoterapia actual publicó Sir Alexander Fleming, Premio Nobel de Fisio-logía y Medicina, y científicos de la talla de Don Gregorio Marañón.

Predominan los trabajos firmados por un solo autor (80.68% del total), seguidos por los trabajos firmados por dos autores (14.83% del total) y escasean los trabajos firmados por cuatro o más autores (1.21% del total). La ex-plicación más lógica de este fenómeno es que muchos de los trabajos de investigación fue-ron resúmenes de tesis doctorales y que la le-gislación de la época hasta la entrada en vigor de la Ley de Reforma Universitaria (1983) exi-gía que para obtener el título de doctor había que publicar la Tesis dostoral por el candidato después de su lectura. Por otra parte, en esta época predominaban los investigadores muy individualistas que trabajaban solos, y había muchos trabajos de revisión que habitual-mente eran elaborados por un solo autor.

Farmacoterapia actual parece que se sub-vencionaba con las cuotas de las personas suscritas a ella y con publicidad a cargo de la Industria Farmacéutica. En la etapa final de la publicación hay una muy significativa disminución de la publicidad que influyó de forma determinante en la desaparición de la publicación.

FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA (1940-1950). Esta revista se encuentra completa y encuadernada desde 1941 hasta 1950 en la hemeroteca de la Facultad de Medicina de la Universidad de Valladolid, en ese último año se dejó de editar. Se publicó a razón de do-ce números al año, aunque al final se refun-dieron bastantes números, posiblemente por carencia de originales. Se han publicado 928 artículos científicos, casi todos de tipo de re-visión o de artículo de opinión. La revista te-nía una sección de “Literatura Internacional Comentada” en la que se resumían trabajos publicados en otras revistas. A lo largo del periodo analizado se han publicado 34 edi-toriales sin firma.

En Farmacología y Terapéutica predo-minan los trabajos de Terapéutica Clínica (48,72% del total), Quimioterápicos y Antiin-fecciosos (18,64% del total), Nutrición (9,27% del total), Farmacología endocrina (6% del total) Farmacología cardiovascular (3,88% del total). Las restantes orientaciones están mucho más pobremente representadas (me-nos del 3% del total). El gran predominio de la Terapéutica Clínica se explica porque además de la Terapéutica farmacológica, se recogen en la revista tratamientos quirúr-gicos, radiológicos, hidrológicos, etc. Desta-can algunos trabajos muy interesantes como la Terapéutica antiulcerosa por Don Teófilo Hernando en 1946 y el empleo terapéutico de los bromuros por Don Misael Bañuelos, pres-tigioso catedrático de Patología Médica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Valladolid. A continuación predominan los antibióticos y quimioterápicos, ello es lógi-co porque la revista se comienza a publicar después de la introducción de las sulfona-midas en terapéutica (1935). Precisamente, en el volumen de la revista correspondiente a 1944 aparece un artículo de Sir Alexander Fleming sobre su empleo en las infecciones bacterianas, Chain y Florey comentan el des-cubrimiento de las propiedades quimioterá-picas de las penicilinas y de otras sustancias antibacterianas obtenidas a partir de bacte-rias y hongos. El gran predominio de la Nu-trición se explica porque esta sección está a cargo del Dr. Yágüe y Espinosa, afamado es-pecialista de Aparato Digestivo. La Farma-cología endocrina ocupa un lugar destacado porque las principales hormonas se aislaron en los años anteriores a la Segunda Guerra Mundial y además la labor en este campo de Don Gregorio Marañón (exiliado en Francia durante la guerra) ejerce una gran influencia sobre los médicos españoles. Colaboran en la

Muchas de estas revistas han tenido difusión internacio-naly han co-laborado científicos de conside-rableprestigio

Figura 2. Prof. Dr. D. Perfecto Diego García de Jalón y Hueto, Director y fundador de la Revista Archivos de Farmacología y Toxicología, sucesora de Archivos del Instituto de Farmacología Experimental (Medicina) editada por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas.




revista destacados profesionales de la medi-cina española (Jiménez-Diaz, Hernando, Ba-ñuelos, Lorenzo-Velázquez, etc) y se tradu-cen o se encargan trabajos a autores extranje-ros. Algunos trabajos carecen de bibliografía y de resumen y el tratamiento estadístico de los datos es prácticamente inexistente.

En Farmacología y Terapéutica predomi-nan los trabajos firmados por un solo autor (80,50% del total), seguidos por los trabajos firmados por dos autores (11,50% del total), tres autores (2,80 % del total) y cuatro o más autores (1,51% del total). La relación autor/trabajo media a lo largo del periodo anali-zado es de 1,19 +- 0,03 muy similar a la en-contrada por nuestro grupo en revistas como Farmacoterapia actual y Archivos del Insti-tuto de Farmacología Esperimental (Medici-na). La explicación más lógica de este fenó-meno es que en Farmacología y Terapéutica predominan los trabajos de revisión y de re-flexión y eso es un fenómeno individual.

Farmacología y Terapéutica se financiaba con las cuotas de suscripciones personales e institucionales, contenía publicidad pe-ro no se ha podido cuantificar porque se ha dispuesto de una colección encuadernada y gran parte de la publicidad se ha eliminado en el proceso de encuadernación. Fue direc-tor de la Revista el Prof. Don Benigno Loren-zo-Velázquez Villanueva.

PROGRESOS DE TERAPÉUTICA CLÍNI-CA (1947-1975).-Esta revista ha sido editada por Manuel Marín y G. Campo S.L. de Ma-drid y fue fundada por los doctores Farreras Valentí, Jiménez-Díaz y Pedro Pons. Recogió lo más novedoso de la terapéutica del mo-mento, figurando como autores científicos de la talla de Fleming y Domagk. En 1963 publi-có artículos dedicados a las malformaciones de la talidomida, la aparición del interferón en 1965 de el primer trasplante de corazón realizado por Barnard en 1968. Esta revista ha publicado 11.195 artículos, Se publicaba con periodicidad trimestral.

El 21,59% de los 11.105 artículos están dedi-cados a la Terapéutica (recuérdese el nombre de la publicación), el 21,45% de los artículos publicados se dedica a los antibióticos y an-tiinfecciosos (la tuberculosis era uno de los problemas más importantes de salud en 1950 y 1960), el 10,45% de los artículos se dedica a la neurofarmacología, el 9,56% se dedica a la Farmacología endocrina, la Farmacología cardiovascular representa el 8,15% del total

de los trabajos publicados y el 4,86% se dedi-ca a la Inmunofarmacología. Otras áreas es-tán mucho más pobremente representadas.

En Progresos de Terapéutica Clínica pre-dominan los trabajos realizados por un solo autor (57% del total de los publicados), se-guidos por los trabajos realizados por dos autores (21% del total de los publicados), por cuatro o más autores (14% del total de los pu-blicados), los trabajos firmados por tres au-tores (8% del total de los publicados) la re-lación autor/trabajo es de 1,097 +- 0,11. Los autores extranjeros representan el 86,29% del total.

La revista se financió por medio de las sus-cripciones personales e institucionales y con publicidad a cargo de la Industria Farmacéu-tica. El porcentaje de páginas dedicadas a la publicidad oscila entre el 5,67% de 1960 al 4,91% de 1967.

ARCHIVOS DEL INSTITUTO DE FARMA-COLOGÍA EXPERIMENTAL (MEDICINA) (1949-1971).- Esta revista fue editada por el Consejo Superior de Investigaciones Cientí-ficas y dirigida por el Profesor Dr. D. Benig-no Lorenzo-Velázquez Villanueva. Continúa la labor editorial de Farmacoterapia actual y de Farmacología y Terapéutica. Archivos del Instituto de Farmacología Experimental (Medicina) dejó de publicarse en 1971 al ju-bilarse el Dr. Lorenzo-Velázquez; en ella se publicaron 342 trabajos científicos (11 de re-visión y 331 de investigación). Predominan los trabajos de Farmacología de los procesos infecciosos y parasitarios (17.30% del total), seguidos por los trabajos de Farmacología cardiovascular (13.72% del total) y de Neu-rofarmacología (13.19% del total). El predo-minio claro de estas orientaciones se debe a las mismas circunstancias indicadas para Farmacología y Terapéutica y Farmacotera-pia actual. Archivos del Instituto de Farma-cología Experimental (Medicina) se empe-zó a editar en 1949 en plena postguerra en la que los aparatos científicos eran escasos y disponer de un espectrofotómetro o de un contador de centelleo estaba fuera del alcan-ce de la mayor parte de los grupos de inves-tigación en Bioquímica, Fisiología y Farma-cología. El primer trabajo en el que se mane-ja 3H-NE (noradrenalina tritiada) se publicó en la revista en 1970, un año antes de que la revista dejara de editarse. Archivos del Ins-tituto de Farmacología Experimental (Medi-cina) tuvo difusión internacional y algunas publicaciones aparecidas en ella como el tra-

Figura 3. Portada de un número de la Revista Farmacología y Terapéutica.

Figura 4. Por-tada del último número de Far-macoterapéutica actual.




bajo de Lorenzo y col. (18) aparecen reseña-dos (XI Edición del Merck Index ficha 8600 página 1365) y el trabajo de Aguirre y Armi-jo (19) IV Edición de la Farmacología Médica de Drill de 1971 página 727.

En Archivos del Instituto de Farmacolo-gía Experimental (Medicina) se observa que predominan los trabajos firmados por un so-lo autor (40.94% del total) seguidos por los trabajos firmados por dos autores (35.1% del total) y escasean los trabajos firmados por 4 ó más autores (9.65% del total). Las razones son las mismas que se han esgrimido en las revistas Farmacología y Terapéutica y Far-macoterapia actual. También, en el periodo en que se publica Archivos del Instituto de farmacología Experimental (Medicina) hay muy pocas oposiciones a Cátedras, el Cuer-po de Profesores Agregados de Universidad se crea en 1968 y las primeras oposiciones nacionales al mismo tuvieron lugar en Ene-ro de 1970.

La revista Archivos del Instituto de Far-macología Experimental (Medicina) era edi-tada por el Consejo Superior de Investiga-ciones Científicas y recibía subvención a car-go de los Presupuestos Generales del Estado, careciendo de publicidad.

ARCHIVOS DE FARMACOLOGÍA Y TOXI-COLOGÍA (1975-1986).- Esta revista fue edi-tada por el Consejo Superior de Investigacio-nes Científicas y fue dirigida por el Prof. Dr. D. Perfecto Diego García de Jalón y Hueto, Catedrático de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense desde 1971. Con ella se continúa la labor edi-torial de Archivos del Instituto de Farma-cología Experimental (Medicina). Dejó de editarse en 1986 con motivo de la jubilación reglamentaria del Profesor García de Jalón. En esta revista se han publicado 519 trabajos científicos, 8 de revisión y 511 de investiga-ción. 432 trabajos se han publicado en caste-llano (79.20% del total), 99 en inglés (18.2% del total), 11 en francés y 3 en portugués. Predominan los trabajos de Farmacología cardiovascular (22.54% del total), seguidos por los trabajos de Farmacocinética (14.1% del total) y Neurofarmacología (13.68% del total); sin embargo hay muy pocos trabajos de Farmacología de los procesos infeccio-sos y parasitarios, debido a la gran prolife-ración de revistas microbiológicas y al gran desarrollo de la Microbiología Clínica en los Hospitales del Insalud. A lo largo del doce-nario de vida de la revista se publicaron 17

trabajos de Farmacología Clínica (3.28% del total), hay que tener en cuenta que esta es-pecialidad se crea en 1978 y que antes de esa fecha había muy pocos servicios de Farma-cología Clínica acreditados. Durante estos años se publican 34 trabajos de Toxicología (6.55% del total), cifra muy escasa si se tiene en cuenta que la revista se denominaba “Ar-chivos de Farmacología y Toxicología” y que hasta 1983 no se crea la “Revista Española de Toxicología”. La Sociedad Española de Toxicología se funda en Sevilla por el pro-fesor Repetto en 1979. Archivos de Farma-cología y Toxicología tuvo difusión interna-cional, destacan colaboraciones importantes de profesores extranjeros, en especial la re-visión de Eicosanoides por el profesor Vane, Premio Nobel de Fisiología y Medicina.

En Archivos de Farmacología y Toxicolo-gía se comprueba que predominan los traba-jos firmados por 4 ó más autores (45.68% del total) y sólo el 6.61% de los trabajos es firma-do por un solo autor. Los estudios bibliomé-tricos actuales demuestran un aumento del número de autores por trabajo y que los artí-culos individuales están desapareciendo en favor de los grandes grupos (6,20,21,22,23). Durante el periodo 1949-1971 en que se pu-blica Archivos del Instituto de Farmacología Experimental (Medicina), hubo un lapso de 17 años en que no se convocó ninguna opo-sición a Cátedra de Farmacología. Se cele-bra una oposición en 1965 y otra en 1967. En 1970 salieron a oposición tres plazas de pro-fesor Agregado de Farmacología y otras tres en 1971. En 1974 tiene lugar la primera opo-sición al Cuerpo de Profesores Adjuntos de Universidad que consolida la posición aca-démica de los candidatos que habían obte-nido plaza en los concursos locales. En 1976 tiene lugar la convocatoria abierta a plazas del Cuerpo Nacional de Profesores Adjuntos de Universidad, continuada de forma ininte-rrumpida hasta 1983 en que se promulga la Ley de Reforma Universitaria. En 1984 tie-nen lugar las Pruebas de Idoneidad que con-solidan la posición académica de los profe-sores contratados e interinos que no habían obtenido plaza en los anteriores concursos. Los candidatos carecían de tiempo material para formarse adecuadamente y los nuevos centros improvisan las plantillas de profe-sorado. Los aspirantes tenían que sacar sus oposiciones y para ello era imprescindible publicar. Los tribunales exigían a los can-didatos más y más publicaciones y es lógico que se llegase a la inflación del curriculum. Los directores de departamento o de grupos

Muchas de las revistas analizadas han desaparecido por la jubilaciónde su fundador o por disminución de la publicidad a cargo de laIndustria Farmacéutica

Figura 5. Por-tada del último número de Ar-chivos del Insti-tuto de Farma-cología Experi-mental (Medi-cina).




de investigación incluían en sus publicacio-nes más y más firmantes independiente-mente de que éstos contribuyesen a la reali-zación del trabajo o del estudio en cuestión. El perido durante el cual se publica “Archi-vos de Farmacología y Toxicología” (1975-1986) coincide de lleno con este notable in-cremento del concurso-oposición a Cuerpos Nacionales de profesores de Universidad y esto se refleja perfectamente en el notabilísi-mo aumento del número de autores por tra-bajo que se constata, fiel reflejo del publicar o perecer norteamericano o “síndrome de Hollywood”, “quiero ver mi nombre como firmante” (6,20,21,23); se trata en definitiva de “lograr más por menos”.

La Revista Archivos de Farmacología y Toxicología era editada por el Consejo Su-perior de Investigaciones Científicas, había suscripciones personales e institucionales y algo de publicidad (aparatos científicos, ani-males de laboratorio e Industria Farmacéuti-ca). Los autores tenían que pagar por publi-car en esta revista, al igual que ocurre en la Revista Española de Fisiología, lo que cons-tituía una fuente de financiación supletoria.

REVISTA DE FARMACOLOGÍA CLÍNI-CA Y EXPERIMENTAL (1984-1993).- Es-ta revista fue editada por J.R. Prous Edito-res Internacionales S.A., siendo sus editores los Profesores A. Badía, J. González-Macías y J.L.Tamargo, y fue secretario de redac-ción el Dr. P. Blancafort. En ella se publica-ron 347 trabajos científicos, 217 revisiones (62.54% del total) y 130 trabajos de investi-gación (37.46% del total). En este cómputo no se han tenido en cuenta los 1786 resúme-nes de las comunicaciones científicas pre-sentadas a las Reuniones Nacionales de la Sociedad Española de Farmacología. En la Revista de Farmacología Clínica y Experi-mental predominan los trabajos de Farma-cología Clínica (24.78% del total), seguidos por los trabajos de Farmacología cardiovas-cular (15.60%), Farmacocinética y Biotrans-formación (13.83%) y Neurofarmacología (10.66%).

En Farmacología Clínica y Experimental se comprueba que predominan los trabajos firmados por un solo autor (51.87% del to-tal) seguidos por los trabajos firmados por 4 ó más autores (28.82% del total), ello se de-be al gran predominio de los trabajos de re-visión. Los autores españoles constituyen el 80.69% del total; 266 artículos fueron escri-tos en castellano (76,66%).

La Revista de Farmacología Clínica y Ex-perimental fue el órgano de expresión de la Sociedad Española de Farmacología y se subvencionaba con las cuotas de los socios y las suscripciones personales e institucio-nales (Departamentos universitarios, Labo-ratorios de la Industria Farmacéutica, etc). Hay algo de publicidad (aparatos científicos, animales de laboratorio e Industria Farma-céutica). La Revista de Farmacología Clínica y Experimental dejó de publicarse de forma regular en 1991. Con motivo de los Congre-sos nacionales e internacionales de 1992 y 1993 se editaron números especiales que re-cogían las ponencias y los resúmenes de las comunicaciones presentadas y termina de la misma manera que su predecesora “Archi-vos de Farmacología y Toxicología a la que pretendió sustituir. La revista Methods and Findings in Experimental and Clinical Phar-macology, aunque se edita en Barcelona por el mismo grupo editorial que elaboró la Re-vista de Farmacología Clínica y Experimen-tal, J.R. Prous Editores Internacionales, se considera una revista internacional, todos sus artículos salen en inglés y el porcentaje de autores españoles que publica en ella es muy bajo.

PÁGINAS DE FARMACOLOGÍA Y NUE-VAS PÁGINAS DE FARMACOLOGÍA Y TE-RAPÉUTICA (1989-1993).- La Revista “Pági-nas de Farmacología” comenzó a publicarse en el otoño de 1989 por el Grupo Editorial Luzán 5 S.A. de Madrid, siendo sus directo-res los Doctores Alfonso Velasco Martín, Ca-tedrático de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Valladolid y Juan Vicente Beneit Montesinos, Catedrático de Farmacología Clínica y Director de la Es-cuela Universitaria de Enfermería de la Uni-versidad Complutense. Se publicaban 10 nú-meros al año. Su objetivo fundamental era la formación continuada de los farmaceúticos y médicos. La publicación se completaba con preguntas para Autoevaluación razonada y unas 180 fichas terapéuticas de los medica-mentos más importantes o más actuales. En Enero de 1993 el Promotor-Editor de la Re-vista sugirió un cambio en la orientación de la misma, en vez de exponer la Farmacología de manera sistemática, completa y rigurosa-mente actualizada propuso la elaboración de una serie de monografías de Farmacolo-gía General y de Terapéutica Clínica, siendo a partir de dicha fecha único Director el Dr. Alfonso Velasco Martín. La crisis económica de 1993 condujo a una falta de apoyo publi-citario por parte de la Industria Farmacéuti-

Figura 7. Portada el último número de la Revista de Farmacología Clínica y Experimental.

Figura 6. Portada de un número de Archivos de Farmacología y Toxicología.




ca y el Editor-Promotor en una carta dirigi-da a todos los suscriptores comunicó el cese de la publicación en Diciembre de 1993. Se publicaron 336 trabajos todos ellos de re-visión. Predominan en la Revista los traba-jos de Quimioterapia y Farmacología de los procesos infecciosos porque son los medica-mentos más prescritos en atención primaria (24,25). La Farmacología autonómica, Neu-rofarmacología y Farmacología cardiovascu-lar aparecen en los porcentajes que van del 8 al 10% del total de los publicados. Predo-minan los trabajos firmados por dos autores (85.29% del total de los publicados), lo que es lógico porque están elaborados por los dos directores de la revista, aunque en 1993 todos los trabajos fueron firmados única-mente por el Dr. Alfonso Velasco Martín.

La Revista se subvencionaba con las cuotas de las personas suscritas a ella y sobre todo con publicidad a cargo de la Industria Far-macéutica. En 1993 esta publicidad se redujo de forma muy importante y la revista dejó de publicarse. En la etapa final se refundie-ron cinco números en uno solo para reducir costes y gastos de envío.

FARMACOTERAPIA (1984-2001).- Esta Re-vista fue editada inicialmente por EDILER-NER S.A., empresa periodística Nº 2.312 y posteriormente por EDIMSA (Editores Mé-dicos S.A.). Era Director desde su fundación el Prof. Dr. D. Antonio G. García, Catedrá-tico de Farmacología de la Facultad de Me-dicina de la Universidad Autónoma de Ma-drid. Farmacoterapia tenía una orientación semejante a la de revistas ya desaparecidas como “Farmacología y Terapéutica”, “Farma-coterapia actual” y “Progresos en Terapéuti-ca Clínica” del Grupo Editorial Marín S.A. de Barcelona, en la que colaboró con asidui-dad Don Teófilo Hernando Ortega, maestro del Profesor Lorenzo-Velázquez. Se han pu-blicado en Farmacoterapia 881 trabajos cien-tíficos, casi todos de revisión o artículos de opinión. Durante el periodo 1984-1995 ha publicado 18 trabajos de investigación (2.7% del total) que son todos ensayos clínicos. Farmacoterapia tiene una sección de Litera-tura Internacional comentada en la que se re-sumen trabajos publicados en otras revistas. En 1991 y 1992 incluyó una sección de Pau-tas Terapéuticas tomadas del libro Intercón, elaborado también por el grupo EDIMSA. Durante el periodo 1984-1995 predominan los trabajos de Quimioterapia y Farmacolo-gía de los procesos infecciosos (21.3% del to-tal), Farmacología cardiovascular (19.5% del

total), Farmacología Clínica (11.8% del to-tal), Farmacología endocrina (9.5% del total) y Farmacología gastrointestinal y hepática (8.9% del total). El gran predominio de los trabajos de Farmacología de los procesos in-fecciosos y Farmacología cardiovascular se observa en otras publicaciones comentadas previamente y está en relación con el con-sumo de medicamentos en atención prima-ria que ha sido estudiado por nuestro grupo (24,25). Durante el periodo 1996-2001 predo-minan los trabajos de Farmacología cardio-vascular (23,29% del total de los publicados), seguidos por los de Farmacología de los pro-cesos infecciosos (14,68% del total de los pu-blicados), Neurofarmacología (10,55 % del total de los publicados), Farmacología Clí-nica (9,17% del total de los publicados), Far-macología pulmonar y respiratoria (5,96% del total de los publicados) y Farmacología gastrointestinal y hepática (5,04% del total de los publicados), otras áreas están mucho más pobremente representadas.

Durante el periodo 1984-1995 se observa que predominan los trabajos firmados por un solo autor (53.5% del total) y la explica-ción más lógica es que en esta revista pre-dominan los trabajos de revisión y de re-flexión, y la reflexión es un fenómeno indi-vidual. Durante el periodo 1996-2001 siguen predominando los trabajos firmados por un solo autor (37,61% del total de los publica-dos), seguidos por los trabajos firmados por dos y cuatro o más autores (22,02% del total de los publicados), mientras que los traba-jos firmados por tres autores constituyen el 18,35% del total de los publicados. La rela-ción autor/trabajo en Farmacoterapia duran-te el periodo 1996-2001 fue de 2,31 +- 0,10, muy semejante a la encontrada por Luis Ger-vás en su Tesis Doctorañ titulada: “Estudio crítico y bibliométrico de la Revista de Far-macología Clínica y Experimental”.

Farmacoterapia se financiaba con las cuo-tas de suscripciones personales e institu-cionales. La Revista tenía publicidad a car-go de la Industria Farmacéutica. A partir de la crisis económica de l993 disminuyó el número de páginas de Farmacoterapia, pe-ro la publicidad se mantuvo e incluso se in-crementó y Farmacoterapia siguió gozando de buena salud editorial hasta el año 2001 cumpliendo los objetivos para los que fue concebida.....”la actualización y profundiza-ción en los conocimientos farmacoterápicos para mantener la competencia profesional en niveles de calidad aceptables....evaluar ri-

Figura 8. Por-tada de un nú-mero del primer número de Pági-nas de Farmaco-logía.

Figura 9. Porta-da de un núme-ro de la Revista Farmaoterapia




gurosamente las propiedades de los medica-mentos nuevos o ya conocidos, así como las pautas terapéuticas que se recomiendan en cada proceso morboso”. El Nuevo Plan de Estudios de Medicina implantado en Espa-ña 1992 reintroduce la asignatura de Farma-cología Clínica y Terapéutica en el segun-do ciclo de la licenciatura y es importante que el estudiante de Medicina y el médico en ejercicio dispongan de una revista inde-pendiente en la que se recojan los recientes avances de la Farmacología Clínica y de la Terapéutica.

FARMACIA CLÍNICA (1983-1996).-Esta Revista fue fundada en 1983 y se editó ini-cialmente por Línea Editorial S.A. de Barce-lona y posteriormente por Rasgo Editorial S.A. de la misma ciudad. Desde su funda-ción fue Directora la Doctora Doña María Manuela Velázquez Prieto, Jefa de Servi-cio de Farmacia Clínica. Predominaban en la revista los trabajos de antibióticos y qui-mioterápicos (16.23% del total de los publi-cados), seguidos por los trabajos de Far-macocinética y Biotransformación (12% del total de los publicados), Farmacia Galéni-ca (10.68%), Farmacología Clínica (11.94%), Farmacia Clínica (5.65%), Nutrición (5.65%), y Farmacología cardiovascular (5.24%). Pre-dominaban en Farmacia Clínica los trabajos firmados por 4 ó más autores (49.21% del to-tal de los publicados). La relación media au-tor trabajo a lo largo del periodo analizado es de 3.72 +- 0.14 observándose un signifi-cativo incremento de este cociente a lo largo del periodo de publicación de la revista, fe-nómeno también observado por García Ló-pez (8) en su estudio bibliométrico de los ar-tículos publicados en Farmacia Clínica a lo largo del periodo 1991-95.

Farmacia Clínica se financiaba con las cuotas de las suscripciones personales e ins-titucionales (Departamento universitarios, Servicios Hospitalarios, Laboratorios de la Inductria Farmacéutica, etc). El porcentaje de publicidad de esta revista a lo largo del periodo analizado se ha mantenido constan-te. Esta revista, que gozó de excelente salud editorial, dejó de publicarse al final de la década de los noventa, siendo sustituída por otra revista de características muy seme-jantes denominada “Atención Farmacéutica (European Journal of Clinical Pharmacy)” con mayor difusión internacional. Atención Farmacéutica es absolutamente esencial en el panorama de las publicaciones biomédi-cas españolas, recoge la labor de un gru-

po de profesionales muy competentes, los Farmacéuticos de los grandes Hospitales del Sistema Nacional de Salud, Investigado-res del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, docentes e investigadores de la Universidad y profesionales altamente cua-lificados de la Industria Farmacéutica. Las editoriales, artículos de opinión y las revi-siones están muy actualizadas y contribu-yen a la formación continuada y a la con-tínua renovación de los conocimientos en Farmacia Clínica, Nutrición, Microbiología, Patología Infecciosa y Farmacología.

Farmacia Clínica tuvo difusión interna-cional y han colaborado en ella 32 autores extranjeros. Está incluída en Excerpta Mé-dica, Biosis, Chemical Abstracts, Internatio-nal Pharmaceutical Abstracts y en el Indice Médico Español.

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA.- Esta revista se viene pu-blicando desde Junio de 2003 a razón de cuatro números al año, nace apoyada por la Sociedad Española de Farmacología y por la Fundación Teófilo Hernando, su ISSN es 1698-4377 y su director es el Prof. Don Anto-nio García García, catedrático de Farmaco-logía de la Facultad de Medicina de la Uni-versidad Autónoma de Madrid. El periodo de estudio comprende desde Junio de 2003 hasta Diciembre de 2008. Se han publicado en este tiempo 397 artículos científicos, pre-dominan los artículos de Farmacovigilancia (21,91% del total de los publicados), seguido por Editoriales (17,31% del total de los publi-cados), Farmacología Clínica (12,59% del to-tal de los publicados), Historia de la Farma-cología (10,8% del total de los publicados), Casos Farmacoterapéuticos (6,8% del total de los publicados), Comunicaciones premia-das (6,8% del total de los publicados) y Nue-vos Medicamentos (5,70% del total de los publicados). Otras áreas están mucho más pobremente representadas (menos del 5%). La información es independiente y objetiva ya que se financia por la Fundación Teófilo Hernando y la Sociedad Española de Far-macología. Es esta revista predominan los trabajos firmados por un solo autor (67,76% del total de los publicados), seguido por los trabajos firmados por cuatro o más autores (16,62% del total de los publicados), por dos autores (8,82% del total de los publicados) y por tres autores (6,8% del total de los publi-cados), siendo el cociente autor/trabajo a lo largo del periodo analizado 1,89 +- 0,11. Es-ta revista carece de publicidad.

Es abso-lutamente esencial en el panora-ma editorial español laexistencia de revistas de Farmacología que recojan con objetividadla labor de una serie de profesio-nales sani-tarios muy competentes

Figura 10. Porta-da de un número de la Revista Far-macia Clínica.




CONCLUSIONES

1. Se ha realizado un estudio histórico de algunas revistas farmacéuticas y farmacoló-gicas españolas publicadas a partir de la ter-minación de la Guerra Civil.

2. Todas las revistas analizadas, excepto Actualidad en Farmacología y Terapéutica han dejado de publicarse, bien por jubilación de sus fundadores, bien por razones econó-micas.

Ninguna de ellas fue recogida en el Cu-rrent Contents, a pesar de publicar en mu-chas de ellas científicos extranjeros galardo-nados con el Premio Nobel de Medicina.

3. En las revistas anteriores a 1970 predomi-nan los trabajos firmados por un sólo autor, en las posteriores predominan los trabajos fir-mados por 4 ó más autores. Ello puede deber-se bien a la mayor complejidad de las técnicas empleadas o bien a los estudios multicéntricos, pero sobre todo a un fenómeno de inflación de curriculum, incremento del número de publi-caciones sin un aumento paralelo del tiempo y del esfuerzo necesario para elaborarlas.

4. Actualidad en Farmacología y Terapéutica cumple plenamente los objetivos para los cua-les fue concebida y es de desear su continui-dad en el panorama editorial español por el bien y la formación de los farmacéuticos y de los médicos españoles.

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(7): 440-448


FRONTERAS EN TERAPÉUTICA

AprobAdo un nuevo fármAco pArA pAliAr lA esclerosis múltiple

Recientemente, la administración estado-unidense para alimentos y fármacos (FDA) ha aprobado un nuevo fármaco de Novartis llamado Extavia®. Se trata de un nuevo fár-maco cuyo principio activo es el interferon-1β, una de las principales terapias paliativas empleadas en la esclerosis múltiple (EM).

La EM es una enfermedad neurodegene-rativa, relativamente frecuente en los países desarrollados, siendo en éstos la causa más frecuente de parálisis en adultos jóvenes. Aunque su etiopatogenia no ha sido com-pletamente esclarecida, cursa con una pa-tente desmielinización del sistema nervioso central y su sintomatología (astenia, cosqui-lleo, espasmos, debilidad muscular, desco-ordinación de movimientos, parálisis, fati-ga y alteraciones visuales, entre otros) suele presentarse en forma de brotes, de los que se recuperan las funciones alteradas par-cialmente. Aunque se diferencian distintos tipos según la evolución de los síntomas, es característica una activación exacerbada del sistema inmunológico, de manera que la EM se suele considerar como una enferme-dad de carácter autoinmune.

Desgraciadamente, no existen terapias cu-rativas para esta patología; todos los trata-mientos aprobados son modificadores de la enfermedad y están encaminados a reducir la frecuencia y gravedad de los brotes, dis-minuir la acumulación de lesiones nervio-sas y retrasar la aparición de discapacida-des. Dichos tratamientos modificadores son únicamente útiles para el tipo más frecuen-te de presentación de la EM: el tipo remi-tente – recurrente y se basan en la modula-ción del sistema inmunológico. Aunque se han descrito tratamientos alternativos co-mo la terapia con helmintos, el grueso de fármacos moduladores se basa en el inter-ferón. De hecho, se ha demostrado que el interferón-1β reduce la aparición de brotes, y retrasa la progresión de la enfermedad.

La FDA solo ha aprobado desde 1988 el uso de seis fármacos inyectables distintos: Rebif® (interferón-1β), Copaxone® (aceta-to de glatimero), Betaferon® (interferón-1β), Avonex® (interferón-1β), Tysabri® (na-

talizumab) y Novantrone® (mitoxantrona). Con la aprobación de Extavia®, los pacien-tes y los médicos pueden disfrutar del mis-mo principio activo (interferón-1β recom-binante) que Betaferon®, autoinyectable, en un producto del que se acaba de certi-ficar su seguridad y eficacia, ampliándose la oferta de estos fármacos modificadores a una población de pacientes mayor. Así, Ex-tavia® ha sido indicado no sólo en la EM de tipo remitente- recurrente, sino también para los pacientes con EM temprana (defi-nida como un suceso desmielinizante único ante un proceso inflamatorio activo) y para aquéllos que padecen EM secundaria pro-gresiva (en la que la recuperación del brote no se acompaña de una mejoría de las dis-capacidades).

En la Unión Europea, la terapia con Exta-via® también ha sido aprobada a lo largo del presente año.

Ana José Moreno

fármAcos Antiepilépticos en el trAtAmiento del Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las alteraciones mas comunes que condu-cen a la demencia y que se manifiesta con deterioro cognitivo y trastornos conductua-les. Las placas neuríticas, los ovillos neuro-fibrilares y la pérdida neuronal represen-tan las principales marcas histopatológicas observadas en cerebros de enfermos de Al-zheimer. La proteína β-amiloide, el compo-nente central de las placas seniles, es pro-ducida secuencialmente por modificaciones llevadas a cabo por una γ-secretasa sobre la proteína precursora de β-amiloide (APP). La patogénesis de la EA aún permanece sin estar bien definida y actualmente no existe ningún tratamiento que la cure.

Los fármacos disponibles hoy día en el mercado sólo retrasan los síntomas, siendo necesario un gran esfuerzo por la comuni-dad científica para descubrir algún trata-miento para esta enfermedad.

El ácido valproico (VPA), un fármaco usa-do en el tratamiento de la epilepsia y tras-tornos bipolares ha sido descrito reciente-mente por Weihong Son y col. (JEM, 2008) como un inhibidor de la formación de Aβ y, por tanto, de placas neuríticas. El VPA es un

Coordinado por Dra. Mercedes Villarroya Sánchez Instituto Teófilo Hernando Departamento de Farmacología Facultad de Medicina, UAM Avda. Arzobispo Morcillo, 4 28029 - Madrid c.e.: [email protected]

La Esclerosis Múltiple es una enfermedad neurodegenerativa, relativamente frecuente en los países desarrollados,siendo en éstos la causa más frecuente de parálisis en adultos jóvenes


FRONTERAS EN TERAPÉUTICA

inhibidor de canales de sodio, potasio y cal-cio, pero su diana efectiva aún no se conoce. La sorprendente acción del VPA viene dada por el hecho de que éste inhibe a la GSK-3β, la cual media el corte por la γ-secretasa sobre APP, precursor del Aβ. Estos resultados han sido descritos tanto en in vivo como in vitro. Los resultados llamaron la atención porque tras el tratamiento con VPA en ratones trans-génicos como modelo de EA, se observó una disminución en la formación de placas neurí-ticas y una mejora en los déficits de memoria que conlleva esta enfermedad.

Weihong Son y col. han observado que el VPA es mas efectivo cuanto mas pronto se ini-cie el tratamiento. Ellos observaron que los ra-tones que iniciaban el tratamiento en las pri-meras semanas mostraban una reducción en las placas neuríticas y una mejora en los défi-cits cognitivos, mientras que los ratones a los que se les aplicaba el tratamiento después de 2 meses, solo mostraban una mejora en la cog-nición siendo necesario un tratamiento a lar-go plazo con VPA para observar una reduc-ción significativa de placas. Así, ellos propo-nen que el VPA es un fármaco susceptible de ensayos clínicos en pacientes enfermos de EA, aunque sugieren que estos pacientes deberían encontrarse en los estadios muy iniciales de la enfermedad basándose en los resultados obte-nidos por ellos en ratones que sufrían la EA.

Por todo esto, se abre una nueva y esperan-zadora vía de investigación en el tratamiento de esta enfermedad que tan necesaria se hace para los enfermos y los familiares que, de una forma indirecta, también sufren sus efectos tan devastadores.

Ángela Orozco

lA comisión europeA AutorizA Yondelis® pArA el cáncer de ovArio

La Comisión Europea ha otorgado la autori-zación para que PharmaMar pueda iniciar la comercialización de Yondelis® (trabectedina) administrado con doxorubicina liposomal pe-gilada para la indicación de cáncer de ovario recurrente platino-sensible en los 27 países de la Unión Europea más Noruega, Islandia y Liechtenstein. Actualmente Yondelis® está aprobado en 46 países para el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos.

Tras recibir la autorización de la Comisión Europea, la comercialización de Yondelis® se

inicia en Reino Unido, Austria, Alemania, Di-namarca, Suecia, Finlandia y Noruega, donde no es necesaria la negociación del precio con las autoridades. En el resto de países, se irán de forma progresiva tramitando los permisos respectivos y negociando el precio con los sis-temas sanitarios.

El cáncer de ovario epitelial es la segunda neoplasia ginecológica en frecuencia y la prin-cipal causa de mortalidad por cáncer gineco-lógico. La elevada mortalidad del cáncer de ovario se explica por dos razones: la ausencia de síntomas específicos, lo que motiva que la mayoría de casos se diagnostiquen en fases avanzadas (70-80%), y la ausencia de métodos de detección precoz eficaces. Aunque se pue-de dar a cualquier edad, el cáncer de ovario es más frecuente a partir de los 50 años. Aproxi-madamente, cada año hay 205.000 nuevos ca-sos en todo el mundo. En España se diagnos-tican unos 3.300 casos anuales.

Del pasado 11 al 14 de octubre PharmaMar celebró un simposio satélite sobre Yondelis, como agente único y en combinación, para el tratamiento del cáncer de ovario en la 16 edi-ción del encuentro bianual de la Sociedad Eu-ropea de Oncología Ginecológica (ESGO), ce-lebrado en Belgrado (Serbia).

De acuerdo con las conclusiones de la re-unión, el tratamiento combinado de Yondelis con doxorubicina liposomal pegilada mues-tra una eficacia significativamente superior en pacientes con cáncer de ovario recurrente platino-sensible, comparado con el tratamien-to con doxorubicina liposomal pegilada como agente único. Yondelis junto con doxorubicina liposomal pegilada tiene un perfil de seguri-dad predecible y manejable y no se relaciona con toxicidades acumuladas, como toxicidad renal, cardiaca o neurológica. Los principa-les datos de Yondelis en terapia combinada proceden del ensayo OVA-301, uno de los ma-yores ensayos randomizados sobre cáncer de ovario recurrente.

Durante el simposio satélite se presentaron resultados de estudios de fase II sobre la acti-vidad de Yondelis como agente único que de-muestran su actividad en cáncer de ovario re-currente, especialmente en tumores sensibles a platinos. El perfil de seguridad es tolerable, manejable y no acumulativo y se observa una incidencia muy baja de efectos adversos como alopecia, estomatitis o neurotoxicidad.

Elisa Albiñana

El ácido valproico (VPA), un fármaco usado en el tratamiento de la epilepsia y trastornos bipolares,ha sido descrito recientemente por Weihong Son y col como un inhibidor de la formación de β-amiloide

El cáncer de ovario epitelial es la segunda neoplasia ginecológica en frecuencia y la principalcausa de mortalidad por cáncer ginecológico


Coordinado por Dr. Jesús Miguel Hernández GuijoInstituto Teófilo Hernando Dpto. de Farmacología y Terapéutica

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Mab Thera (Roche) para la leucemia linfocítica crónica

La Agencia Estadounidense del Medicamento ha apro-bado la comercialización de rituximab, comercializa-

do como Mab Thera por Roche, para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica CD20-positiva no tratada anteriormente o recidivante o refractaria. En asociación con los quimioterápicos fludarabina y ciclo-fosfamida, Mab Thera ha demostrado aumentar signifi-cativamente el tiempo de supervivencia libre de progre-sión de la enfermedad, en comparación con la quimiote-rapia sola, según los estudios presentados por la farma-céutica a la agencia. Además, los nuevos datos ponen de manifiesto que el tratamiento de primera línea con Mab Thera, en asociación con quimioterapia, mejora la super-vivencia global, modificando por primera vez la evolu-ción natural de la leucemia linfocítica crónica.

Estatus de revisión prioritaria a Fingolimod para el tratamiento de la

esclerosis múltiple

Las autoridades sanitarias estadounidenses han otor-gado el estatus de “revisión prioritaria” al fármaco

oral FTY720, registrado como Fingolimod por Novar-tis, para el tratamiento de la esclerosis múltiple tras los datos de experiencia clínica de aproximadamente 4.000 pacientes por año con esclerosis múltiple tratados con Fingolimod, algunos de los cuales se encuentran actual-mente en su sexto año de tratamiento. Los resultados de los estudios Transforms y Freedoms han proporcionado pruebas sobre la eficacia de Fingolimod en la reducción de las recidivas, la progresión de la discapacidad y las le-siones cerebrales en pacientes con la forma remitentere-currente.

Sanofi Aventis gana un 17,9% más en 2009

El laboratorio farmacéutico francés Sanofi Aventis con-cluyó 2008 con un beneficio neto ajustado de 8.471

millones de euros, un incremento del 17,9% respecto al 2009, mientras que su facturación creció un 6,3% hasta 29.306 millones de euros. En el cuarto trimestre del año, obtuvo un beneficio neto ajustado de 1.796 millones de euros, un 10,4% más que en el mismo periodo de 2008, mientras que sus ventas aumentaron un 3,8%, hasta 7.361 millones de euros. La farmacéutica alcanzó ventas por importe de 1.062 millones de euros en el apartado de va-cunas contra la gripe, un 46,7 % más que hace un año, de los que 440 millones de euros correspondieron a ingresos por ventas de vacunas contra la gripe A/H1N1.

Roche gana un 21,5% menos en 2009

La compañía farmacéutica suiza Roche concluyó 2009 con un beneficio neto de 5.771 millones de

euros, un 21,5% menos, lastrado por los costes ex-traordinarios de la adquisición del laboratorio esta-dounidense Genentech, que no pudieron ser com-pensados por el aumento del 435% de las ventas de su antiviral Tamiflu, empleado en la lucha de la gri-pe H1N1. La cifra de negocio del laboratorio suizo alcanzó los 33.262 millones de euros, un 7,5% más, gracias al in-cremento del 8% de las ventas de la unidad farma-céutica y del 4% en la división de diagnósticos. Por otro lado, Roche España ha mejorado sus resultados económicos un 9% en 2009; siendo Avastin, Hercep-tin y MabThera los tres productos de la compañía con mejores ventas en nuestro país. Asimismo, en la Asamblea General ordinaria de Roche se ha decidi-do pagar un dividendo de 6,00 francos (20% más en relación con el ejercicio anterior) por acción y bono de disfrute. Ello implica un nuevo incremento del reparto de dividendos hasta un 53%, los accionistas se distribuyen aproximadamente la mitad de las ga-nancias del Grupo.

El beneficio neto de Merck crece un 65% en 2009

La multinacional farmacéutica alemana Merck obtuvo en 2009 un beneficio neto de 9.450 millo-

nes de euros, un 65% más en comparación con 2008. Los ingresos alcanzaron en 2009 los 20.080 millones de euros, lo que supone un 15% más frente a 2008. En el cuarto trimestre de 2009, el beneficio neto de Merck fue de 4.750 millones de euros, casi cuatro ve-ces más que en el mismo periodo de 2008.

Combinación de bevacizumab con docetaxel para el cáncer de mama

metastásico

El Ministerio de Sanidad y Política Social ha apro-bado el uso de Avastin (Bevacizumab) de Roche,

en combinación con docetaxel, para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer de mama metastásico. En España ya se utilizaba este antian-giogénico combinado con paclitaxel. Ahora los espe-cialistas podrán tener una mayor libertad a la hora de seleccionar la quimioterapia que mejor se ajuste a las características de cada paciente.


noticias

Alli, de GSK, reduce la grasa visceral nociva

En el marco del I Congreso Internacional sobre Obe-sidad Abdominal de Hong Kong los datos de un

nuevo estudio que demuestra que Alli de GSK, junto con un régimen bajo en calorías y grasas, puede con-ducir a una reducción considerable no sólo del peso si-no también de la grasa visceral nociva1. La investiga-ción realizada durante más de tres meses muestra los cambios que tienen lugar dentro del organismo de una persona durante el tratamiento con este fármaco.

Innovación terapéutica, bienestar y vitalidad, claves en el tratamiento

integral del paciente

El pasado 13 de febrero, el I Foro de Novartis sobre Innovación, Salud y Calidad de Vida celebrado en

Valencia ha acercado a los profesionales médicos las últimas novedades terapéuticas en hipertensión y en enfermedad cardiovascular, además de otras opcio-nes complementarias que puedan mejorar la salud y el bienestar del paciente. La innovación e investigación en el tratamiento de la hipertensión y la enfermedad cardiovascular ha sido una de las temáticas tratadas de la mano de reconocidos expertos como los Drs. Luis Miguel Ruilope, Josep Redón i Mas, Francisco Morales Olivas. También ha reunido a personalidades como el Dr. Hunter ‘Patch’ Adams, inventor de la risoterapia con fines médicos y terapéuticos, y el ex deportista Jo-han Cruyff que como ejemplo de vitalidad ha expues-to su perspectiva de paciente tras padecer una enfer-medad cardiovascular y el cambio tan importante que experimentó su estilo de vida y su entorno. Más de 600 especialistas en enfermedad cardiovascular han asistido al evento científico para conocer las últimas novedades y avances en el tratamiento de la hiperten-sión (37% de la población adulta española tiene hiper-tensión y el 32% de las defunciones que se produjeron en España estuvieron causadas por patologías cardio-vasculares), así como, la necesidad de llevar a cabo un abordaje integral del paciente, proporcionándole, ade-más de tratamiento para su enfermedad, cuidados que mejoren su estado de ánimo y calidad de vida. En este contexto surge la risoterapia, donde el humor, la risa y la sonrisa tienen innumerables beneficios que ayudan al paciente a superar sus problemas, su angustia y su dolor. Estimula el sistema inmunitario y promueve el bienestar en los pacientes. La técnica se basa en apren-der a reír con todo el cuerpo, a potenciar el sistema in-munológico en general y facilitar la superación de di-ferentes bloqueos.

Los ingresos de Rovi aumentaron un 11% en 2009

Los ingresos operativos de Rovi alcanzaron los 141,8 millones de euros, “como resultado de la fortaleza

del negocio de especialidades farmacéuticas, que cre-ció un 22 por ciento, compensando la debilidad de las líneas vinculadas al consumo y del área de fabricación a terceros”, señala la empresa en nota de prensa.

Cesa la producción de Corega Total por su riesgo potencial para la salud

La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios ha sido informada por la empresa

GlaxoSmithKline Consumer Healthcare, S.A. (GSK) del cese de la fabricación y distribución de su crema fijadora para prótesis dentales Corega Total debido al riesgo potencial para la salud asociado al uso en cantidades excesivas y durante un periodo prolonga-do de tiempo. GSK ha recibido, a nivel internacional, durante 2009, un aumento del número de notificacio-nes de acontecimientos adversos relacionados con es-te producto. Este hecho, junto con lo publicado en la literatura científica, sugiere que el uso en cantidades excesivas de estos productos durante varios años pue-de dar lugar al desarrollo de altos niveles de zinc en el organismo, lo que se asocia con síntomas neuroló-gicos, como adormecimiento, hormigueo o debilidad en brazos y piernas; dificultades para caminar; tras-tornos del equilibrio y problemas sanguíneos, como la anemia. En España no se ha notificado ningún caso de acontecimiento adverso del tipo mencionado. La em-presa ha informado a los profesionales sanitarios y a los consumidores que este producto es seguro cuando se utiliza correctamente, de acuerdo con las instruccio-nes de uso.

Sanofi-aventis financiará nuevos proyectos contra el cáncer infantil

La compañía Sanofi-aventis y la Unión Internacio-nal Contra el Cáncer (UICC) desarrollarán siete

proyectos para mejorar el tratamiento del cáncer in-fantil en países en desarrollo como Camerún, Ecuador, Mozambique, Panamá y Tailandia. Estos países se uni-rán a los 21 países asociados al programa internacional My child matters, lanzado conjuntamente por la farma-céutica y la UICC en 2005. Cada uno de los proyectos recibirá un importe de hasta 50.000 euros en ayuda económica para este año, así como el apoyo de exper-tos internacionales en oncología pediátrica, investiga-ción fundamental y sanidad pública.


noticias

Nuevas aprobaciones para Yondelis

Yondelis, de PharmaMar S.A. ha recibido la aproba-ción por las autoridades regulatorias de Bolivia, Pa-

raguay, Tailandia, Malasia, Curazao, Azerbaiyán y Ka-zajstán para la indicación de Sarcoma de Tejidos Blan-dos avanzado en adultos. En octubre de 2009, el fárma-co recibió la aprobación de comercialización por la Co-misión Europea para el tratamiento del cáncer de ovario recidivante platino sensible.

GSK crea una nueva unidad especializada para investigar y desarrollar tratamientos para

enfermedades raras

GSK ha anunciado la creación de una nueva unidad especializada en la investigación, el desarrollo y la

comercialización de medicamentos para enfermedades raras. Esta nueva unidad tratará de aprovechar sus cien-tíficos y los acuerdos con colaboradores externos, y de ver la posibilidad de establecer nuevas oportunidades a través de la concesión de licencias. Marc Dunoyer, presi-dente de GSK para Asia- Pacífico y lider de este proyecto ha destacado que “además de nuestro esfuerzo por des-cubrir nuevos tratamientos, necesitamos explorar otras alternativas para conseguir tratamientos eficaces frente a las enfermedades raras. Este enfoque complementario permitirá combinar nuestra experiencia global con la de nuestros colaboradores especializados”.

Una leche de continuación que favorece el desarrollo visual

La leche de continuación Enfalac Premium 2, de la compañía de nutrición infantil Mead Johnson, ha re-

cibido el reconocimiento de la Autoridad Europea de Se-guridad Alimentariaque acredita que su consumo favo-rece el desarrollo visual del lactante. Se trata de la prime-ra leche infantil en conseguir este reconocimiento. Los estudios científicos presentados ante este organismo de-muestran el beneficio para la salud del producto gracias a la incorporación de una mezcla de ácidos grasos que incluye una fracción de grasas que no están presentes en la leche de vaca, de donde proceden la mayoría de estos productos. Según José Manuel Moreno, del Servicio de Nutrición Clínica del Hospital 12 de Octubre de Madrid, “los primeros meses de un bebé son vitales a la hora de desarrollar problemas visuales y los ácidos grasos pre-sentes en la leche materna ayudan a la maduración del sistema óptico y el desarrollo cerebral”.

Nuevo fármaco para pacientes con VIH que no han sido tratados

previamente

El Ministerio de Sanidad y Política Social ha aprobado, para su uso en pacientes que reci-

ben tratamiento por primera vez, raltegravir (Isen-tress), el primer fármaco para el tratamiento de la infección por VIH de la nueva familia de inhibido-res de la integrasa. Esta indicación se suma a la que disponía hasta ahora en pacientes ya tratados. Raltegravir no afecta el metabolismo de los lípidos, como ocurre con otros antirretrovirales, y tiene muy pocas interacciones farmacológicas.

Un nuevo estudio confirma la efica-cia de Gardasil en mujeres adultas

Resultados recientes de un nuevo estudio indi-can que la vacuna frente al virus del papiloma

humano Gardasil, comercializada por Sanofi Pas-teur MSD, previene el 95,7% de las infecciones per-sistentes, las lesiones cervicales pre-cancerosas y lesiones genitales externas (vulvares y vaginales), así como verrugas genitales provocadas por los ti-pos 6, 11, 16 y 18 del virus del papiloma humano en mujeres de hasta 45 años, que se suma a la eficacia ya demostrada en mujeres de hasta 26 años. En el estudio de la vacuna en mujeres adultas par-ticiparon 3.819 pacientes de entre 24 y 45 años, que no habían padecido ninguna enfermedad cervical en los últimos cinco años y a las que se había he-cho un seguimiento de 3,8 años. La vacuna fue bien tolerada.

Roche lanza una consulta virtual sobre artritis reumatoide

Roche, a través de de la página web www.ro-chereumatologia.es permitirá a los pacientes

de artritis reumatoide y sus familiares resolver sus dudas sobre la enfermedad. La información y consejos que los pacientes solici-ten serán atendidos en un plazo de 24 horas por un médico especialista en reumatología. El objetivo es dar a conocer más de cerca qué es la artritis reumatoide, informando a los pacientes, con un lenguaje sencillo y asequible. El sitio web también permite obtener consejos prácticos sobre la enfermedad y trucos para el día a día, además de incluir un glosario de términos para facilitar su comprensión.


noticias

Vacuna contra la alergia en comprimidos

Grazax, la vacuna contra la alergia a las gramíneas comercializada en forma de comprimidos por

ALK-Abelló, ha demostrado ser eficaz y segura en ni-ños a partir de 5 años y adolescentes, reduciendo los síntomas oculares un 37%, los nasales un 25% y el uso de medicación sintomática un 65%.

Aprobada en Europa la silodosina, de Almirall

La Comisión Europea ha autorizado la comercia-lización de la silodosina, que en España será co-

mercializado por Almirall y Recordati bajo las marcas Silodyx y Urorec, respectivamente, 4 mg y 8 mg, en cápsulas duras, para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata. Almirall refuerza su negocio ba-se durante los próximos años y fortalece su cartera de productos en el área urológica.

Merck lanza una web sobre la fenilcetonuria

Merck Serono, división biotecnológica de la com-pañía químico farmacéutica alemana Merck, ha

lanzado la página web www.pku.com/es, que nace con el objetivo de informar y asesorar a pacientes y familiares sobre la fenilcetonuria, enfermedad meta-bólica rara que afecta a la capacidad del organismo para metabolizar la fenilalanina que, sin tratamiento, puede generar retraso mental y otros problemas neu-rológicos. Esta nueva web ofrece en cinco idiomas, in-cluido el castellano, datos sobre la enfermedad, que en España tiene una incidencia de 1 por cada 12.700 habitantes, y un directorio de clínicas, dietistas y nu-tricionistas.

Roche convoca la I Edición de Premios a la Seguridad del Paciente

El Roche Farma España convoca la I Edición de los premios Roche a la mejor iniciativa en Seguridad

del Paciente. El objetivo de los premios, dotados con 24.000 euros, es promover el desarrollo y avance de la seguridad en la asistencia sanitaria. Podrán acceder organizaciones e instituciones públicas o privadas, or-ganismos y centros de investigación, servicios y gru-pos de profesionales y, así como fundaciones y otros organismos del sector salud. El plazo de presentación de candidaturas es del 1 de mayo al 30 de junio de 2010. nuestros colaboradores especializados”.

Debio 025, un agente antiviral en desarrollo contra la hepatitis C

Novartis ha obtenido los derechos en exclusiva para el desarrollo y comercialización de Debio

025 (alisporivir), un agente antiviral potencialmente primero en su clase, fármacos denominados inhibi-dores de la ciclofilina, y que actualmente se encuen-tra en Fase IIb de desarrollo para el tratamiento de la hepatitis C. Se ha obtenido la licencia de Debiopharm Group, (compañía independiente Suiza, que cede a Novartis los derechos exclusivos de desarrollo y co-mercialización en el mundo, excepto Japón) a cambio de un pago adelantado y el derecho a recibir compen-saciones por los resultados alcanzados, así como ro-yalties sobre las ventas futuras de Debio 025, en caso de lograr la aprobación.

Roche lanza una bomba de insulina por control remoto

Roche Diabetes Care lanzará en España Accu-Chek Combo, un sistema interactivo que combi-

na una bomba de insulina con un medidor de glucosa en sangre que también funciona como control remoto de la bomba a través de una comunicación inteligen-te vía Bluetooth en ambas direcciones entre la bomba y el medidor. De esta forma, una vez medida la glu-cosa e introducidos los hidratos de carbono, la calcu-ladora de bolo incluida en el medidor, recomendará la dosis de insulina necesaria. Desde el medidor se ordenará la administración del bolo propuesto, que-dando la información generada almacenada en su memoria.

La Fundación Lilly presenta el libro Type 2 Diabetes Mellitus

En el prólogo del libro “Type 2. Diabetes Mellitus” que acaba de presentar la Fundación Lilly, Sir

George Alberti, del Imperial College de Londres, in-dica que “La diabetes está alcanzando proporciones pandémicas, siendo los países en vías de desarrollo los que presentan mayores incrementos. Ello resulta particularmente desastroso desde un punto de vista de salud pública al coincidir con problemas mayores de salud como los relacionados con las enfermeda-des infecciosas tales como la malaria, tuberculosis, y HIV-SIDA, lo que duplica en ellos el sufrimiento”. Esta obra aporta puntos de vista novedosos que rom-pen con las ideas establecidas hasta la fecha en diabe-tes tipo 2 como una clasificación de la misma no ba-sada en la edad.


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INTRODUCCIÓN:

El cáncer colorectal (CCR) es una de las complicaciones más severas de la enferme-dad inflamatoria intestinal (EII). El riesgo de contraer este tipo de cáncer se incremen-ta con la duración y extensión de la enfer-medad, así como también con la edad en el momento del diagnóstico y el grado de in-flamación colónica 1. Hasta el momento ac-tual ninguna base genética puede explicar la predisposición al CCR en este grupo de pacientes. No obstante, la principal altera-ción genómica que contribuye a la aparición de CCR asociado a colitis ulcerosa (CU) es la inestabilidad cromosómica que conduce a una pérdida de material genético y fun-cionalidad de algunos genes supresores de tumores como el gen supresor p53 o el gen APC. Por otra parte, numerosas evidencias sugieren que la propia inflamación crónica es el factor etiopatogénico principal para de-sarrollar CCR asociado a CU 2. Entre las en-zimas involucradas destacan COX-2 e iNOS, cuyos productos están relacionados con pro-cesos como la estimulación del crecimiento celular, angiogénesis y supresión de la inmu-nidad. En la misma línea, determinadas ci-tocinas proinflamatorias como factor de ne-crosis tumoral alpha (TNF-α), interleucinas 1 (IL-1) y 6 (IL-6), o interferon gamma (IFN-α) desempeñan un papel clave en la etiopatogé-nesis del CCR 3.

En la mayoría de los modelos experimen-tales de EII que evolucionan a CCR la dis-plasia y cáncer se inducen mediante el pre-

tratamiento con un carcinógeno seguido por la administración de dextrano sulfato sódico (DSS), dando como resultado el rápido desa-rrollo del CCR. Sin embargo, el tratamiento únicamente con repetidos ciclos de DSS du-rante largos periodos de tiempo resulta un modelo muy útil para estudiar la secuencia inflamación-displasia-cáncer, que presenta características clínicas e histopatológicas si-milares a las detectadas en los pacientes que padecen CCR asociado a inflamación cróni-ca 4.

Por otra parte, adrenomedulina es un pép-tido que está presente en muchos tejidos y fluidos, regulando una variedad de funcio-nes fisiológicas tanto en condiciones nor-males como patológicas 5. Investigaciones previas han mostrado que este péptido está muy implicado en la carcinogénesis y la pro-gresión de tumores.

De hecho, fue identificado por primera vez en extractos de un feocromocitoma y, des-de entonces, un gran número de estudios han mostrado que su expresión se encuentra incrementada en muchas líneas celulares tu-morales y tejidos malignos, incluyendo CCR, contribuyendo al crecimiento y desarrollo tumoral 6. En este sentido, adrenomedulina puede considerarse como factor de supervi-vencia frente al tumor, que ejerce su acción al regular varios aspectos de su fisiología celu-lar que promueven el crecimiento maligno. De hecho, este péptido es un factor mitogé-nico que incrementa el crecimiento de las cé-lulas cancerosas.

Caracterización de biomarcadores asociados con la colitis inflamatoria crónica y su transformación a neoplasia colorectal. Papel de adrenomedulinaTalero E, Sánchez-Fidalgo S, Villegas I, Cárdeno A, Alarcón de la Lastra C, Motilva V.

Talero E, Sánchez-Fidalgo S, Villegas I, Cárdeno A, Alarcón de la Lastra C, Motilva V. Departamento de Farmacología, Facultad de Farmacia, Universidad de Sevilla

XXXI CONGRESO NACIONAL DE LA SEF COMUNICACIÓN ORAL PREMIADA


la sef informa

También es una molécula angiogénica que promueve la neovascularización en regiones con baja concentración de oxígeno como resultado de su sobreexpresión inducida por hipoxia. Ade-más, es un factor antipoptótico y un supresor de la respuesta inmune.

Partiendo de estos antecedentes, el interés de esta investigación se centró en evaluar los cam-bios progresivos que se producen en la muco-sa intestinal, según un modelo de inflamación crónica, provocado por la ingestión de DSS en el agua de bebida, que evoluciona a displasia y CCR.

Para ello, se analizaron marcadores de infla-mación y carcinogénesis, incluyendo α-catenina y antígeno nuclear de proliferación celular (PC-NA), la producción de citocinas proinflamatorias y la expresión de determinadas enzimas induci-bles en la mucosa colónica. Además, dado que adrenomedulina está implicada en carcinogéne-sis y que existen muy pocos datos que avalen su implicación en CCR, otro objetivo planteado en este estudio fue analizar la evolución de su ex-presión en este modelo de CU con derivación a CCR.

METODOLOGÍA:

Como animales de experimentación se utiliza-ron ratones hembras C57BL/6 de 6 semanas de edad, de peso comprendido entre 15-25 g, mante-nidas en condiciones estándar de estabulización (24-25ºC, doce horas de luz al día y alimentación controlada) y suministradas por Charles River Laboratorios España. Todos los protocolos lle-vados a cabo han seguido las recomendaciones de la Unión Europea relativas a la experimen-tación animal (Directiva del Consejo de Europa 86/609/CEE).

La inflamación crónica fue inducida por ad-ministración oral cíclica de DSS al 0.7% duran-te 7 días consecutivos, seguido por un periodo de agua durante 10 días 7. Los animales fueron sacrificados después de 5, 10 y 15 ciclos de tra-tamiento con DSS. Paralelamente, se utilizaron otros 3 grupos de animales que recibieron úni-camente agua de bebida durante todos los ciclos de tratamiento (grupos sanos).

Para determinar la gravedad de la colitis se valoraron, durante todo el periodo experimen-tal, una serie de parámetros que incluían la pre-sencia de diarrea, el sangrado rectal y la pérdida peso de los animales. Estos 3 parámetros se eva-luaron por separado en una escala de 0 a 3, pro-puesta por Gommeaux y cols.8 y el promedio de

A. Índice de actividad de enfermedad

C. Relación peso/longitud colon

B. Aspecto macroscópico del colon

D. Estudio histológico

Figura 1. Estudio de las características macroscópicas e histológicas del colon de animales sanos y tratados con 5, 10 y 15 ciclos de dextrano sulfato sódico (DSS).

Sano

DSS-5

DSS-10

DSS-15

Sano

DSS

Esc

ala

(0-4

)

Número de ciclos

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

0,8

0,6

0,4

0,2

0

-0,2

120

100

80

60

40

20

0

(mg/

cm)

5 ciclos 10 ciclos 15 ciclos

SanoDSS


la sef informa

los 3 valores constituyó el Índice de Actividad de Enfermedad (DAI).

Tras el sacrificio de los animales después de 5, 10 y 15 ciclos de tratamiento con DSS, el colon fue extraído, pesado y medido y posteriormente se procedió a la observación de las lesiones macros-

cópicas originadas en el colon de estos animales. Una vez valorado el daño, el colon fue dividido en porciones que se congelaron a -80 °C para las determinaciones bioquímicas posteriores.

Para el estudio histológico, el colon fue divi-dido en 3 porciones iguales (proximal, medio y

Figura 2. Estudio inmunohistoquímico de diferentes proteínas en la mucosa colónica de animales sanos y tratados con 5, 10 y 15 ciclos de dextrano sulfato sódico (DSS)

Sano DSS-5 DSS-10 DSS-15

Sano DSS-5 DSS-10 DSS-15

DSS-10

Sano

DSS-15

DSS-5

A. ß-catenina

B. Antígeno nuclear de proliferación celular

C. Adrenomedulina


la sef informa

distal), y se realizó la clásica tinción de hema-toxilina/eosina que permitió valorar la severi-dad de la displasia y la presencia de adenocar-cinomas.

También se analizaron los siguientes mar-cadores de inflamación y carcinogénesis en la mucosa colónica procedente de los animales tratados con 5, 10 y 15 ciclos de DSS con objeto de valorar la progresión de la colitis crónica y su transformación a displasia/neoplasia:

• Expresión de PCNA, β-catenina y adreno-medulina por métodos inmunohistoquímicos.

• Producción de las citoquinas proinflama-torias TNF-α, IFN-α e IL-6 por técnica de ELISA (kits comerciales proporcionados por Diaclone (Francia).

• Expresión de las enzimas COX-2, PGES-1 e iNOS en la mucosa colónica por Western Blot.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN:

El análisis del DAI revela que la enferme-dad inflamatoria estuvo ya presente desde el 3º ciclo de DSS y fue incrementándose gradual-mente a medida que los ciclos avanzaban (Fig. 1A). Estos resultados se confirmaron tras la ob-servación macroscópica del colon de estos ani-males.

Es más, la administración de 15 ciclos dio lu-gar a la aparición de lesiones tumorales en el 55% de los animales, localizándose principal-mente en la región media/distal del colon (Fig. 1B). La relación peso/longitud del colon, utili-zada como un indicador de inflamación, mos-tró un aumento significativo en todos los gru-pos tratados con DSS (Fig. 1C).

El estudio histológico reveló, en los anima-les tratados con 5 ciclos de DSS, una inflama-ción moderada, mientras que después de 10 y 15 ciclos se detectó una respuesta inflamatoria más intensa.

También se pudo observar la presencia de le-siones displásicas cuya gravedad se correlacio-nó con el número de ciclos de DSS administra-dos. Así, en los animales tratados con 5 ciclos de DSS se detectó una displasia leve, mientras que después de 10 y 15 ciclos se apreció una dis-plasia de mayor grado. Además, en el último periodo estudiado más del 50% de los anima-les presentaron adenocarcinomas y más aún, algunos desarrollaron tumores con carácter in-vasivo (Fig. 1D).

A. Estudio de citocinas proinflamatorias

B. Estudio de expresión proteica (Western Blot)

Figura 3. Estudio de la producción de diferentes citocinas proinflamatorias y de la expresión de enzimas inducibles en la mucosa colónica de animales sanos y tratados con 5, 10 y 15 ciclos de dextrano sulfato sódico (DSS).

Interleucina 6

Factor de necrosis tumoral alpha

Interferon gamma

SANO

COX-2

DSS-5

PGES-1

DSS-10

iNOS

DSS-15

ß-actina

Sano

Sano

Sano

2,0

1,6

1,2

0,8

0,4

0,0

6543210

15

10

5

0

pg/

mg

tejid

op

g/m

g te

jido

pg/

mg

tejid

o

5 ciclos

5 ciclos

5 ciclos

10 ciclos

10 ciclos

10 ciclos

15 ciclos

15 ciclos

15 ciclos

Sano

Sano

Sano

Sano

Sano

Sano

DSS

DSS

DSS

DSS

DSS

DSS

DSS

DSS

DSS


la sef informa

Con respecto al estudio de α-catenina, la ex-presión de esta proteína estuvo limitada espe-cialmente a la membrana celular en los grupos sanos, mientras que en los grupos tratados con DSS fue incrementándose progresivamente a lo largo de los ciclos con una localización citoplas-mática y sobre todo nuclear en el último ciclo (Fig. 2A).

La translocación de esta proteína desde la membrana celular al citoplasma y núcleo ha si-do descrita previamente tanto en modelos ex-perimentales de CCR como en pacientes que presentan adenocarcinomas asociados a CU 9, considerándose un importante marcador de es-te tipo de cáncer. En la misma línea, los resulta-dos del estudio de localización del PCNA reve-lan la presencia de células en proliferación en todos los ciclos ensayados, aunque su expresión fue más intensa en aquellos animales tratados con DSS durante 15 ciclos (Fig. 2B). Investiga-ciones previas han mostrado que esta elevada proliferación de las células epiteliales durante un proceso inflamatorio crónico se correlaciona con un mayor riesgo de desarrollar displasia y cáncer 10.

El análisis de las citocinas proinflamatorias mostró que todas ellas estuvieron incrementa-das significativamente en los animales trata-dos con los diferentes ciclos de DSS en relación a los grupos sanos. Interesantemente, TNF-α e IFN-α presentaron los mayores niveles de pro-ducción en los ratones que recibieron 10 ciclos de DSS (Fig. 3A). Los resultados procedentes del estudio de Western Blot revelan que los mayo-res niveles de expresión de las enzimas COX-2, PGES-1 e iNOS se detectaron en el 10º ciclo y que, tras 15 ciclos de DSS, la expresión de estas proteínas tiende a disminuir (Fig. 3B).

Por tanto, nuestros datos confirman el hecho de que estas proteínas se inducen en una fase

temprana durante el proceso inflamatorio, su-giriendo su implicación en el inicio y desarrollo del CCR asociado a inflamación crónica.

Los estudios inmunohistoquímicos para adre-nomedulina revelaron cambios interesantes de intensidad y localización a lo largo de los ciclos. Así, en los animales tratados con 5 y 10 ciclos de DSS, se visualizó una moderada expresión del péptido en el lado apical del citoplasma de las células epiteliales y en la superficie luminal, aunque en algunas zonas ya se apreció una lo-calización nuclear después de 10 ciclos de DSS.

Sin embargo, en los animales expuestos a 15 ciclos se detectó una expresión más intensa, presentando una localización nuclear en am-plias zonas de la mucosa glandular que coin-cidían con zonas de transformación displásica (Fig. 2C). Estos resultados se correlacionan con los obtenidos por Keleg y cols. 11, quienes de-mostraron una tinción nuclear de este péptido en adenocarcinoma de páncreas.

CONCLUSIONES:

La administración de repetidos ciclos de DSS resultó en el desarrollo de colitis inflamatoria crónica, la cual evolucionó a displasia y neopla-sia colorectal de manera similar a la secuencia detectada en los pacientes que padecen este ti-po de cáncer. Nuestros resultados revelan que en este proceso podrían estar implicadas deter-minadas proteínas que se inducen en una fase temprana del proceso inflamatorio. Además, los datos expuestos en este estudio confirman la participación del péptido adrenomedulina en la carcinogénesis y en la progresión de tumo-res, demostrando por primera vez su presencia durante el desarrollo del CCR asociado a la CU. Asimismo, la expresión nuclear de este péptido podría ser un marcador tumoral para la detec-ción del CCR.

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La activación de PPARY mejora el estrés oxidativo y reduce la expresión de COX-2 en células vascularesR. Palacios, J.V. Pérez-Girón, A. Martín, R. Hernanz, A. Briones, M. Salaices, M.J. Alonso.

R. Palacios, J.V. Pérez-Girón, A. Martín, R. Hernanz, M.J. Alonso Dept. Ciencias de la Salud, U. Rey Juan Carlos, Alcorcón

A. Briones, M. Salaices, M.J. Alonso Dept. Farmacología, U. Autónoma de Madrid

El incremento en la actividad del sistema re-nina-angiotensina (SRA) observado en la hi-pertensión puede contribuir a la fisiopatología de la misma debido a su capacidad para incre-mentar la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y los niveles de mediadores in-flamatorios. La endotelina-1 (ET-1) es un pép-tido bioactivo que parece ser importante para explicar algunos efectos hemodinámicos así como el daño cardiovascular inducidos por an-giotensina II (AngII). Por su parte, los agonistas de los receptores activadores de la proliferación de peroxisomas-ß (PPARß) poseen acciones an-tiinflamatorias por interferir con factores de transcripción redox-sensibles como NFKB o AP-1, implicados en la transcripción de genes inflamatorios como ciclooxigenasa-2 (COX-2).

INTRODUCCIÓN:

La hipertensión arterial es una patología de gran incidencia en países desarrollados; los da-ños cardiovasculares y renales asociados a su desarrollo son a día de hoy la primera causa de mortalidad en países industrializados. Actual-mente la hipertensión es considerada una en-fermedad inflamatoria crónica. Así, en anima-les hipertensos se ha descrito un aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), en los niveles plasmáticos de citoquinas y mediadores proinflamatorios, así como una elevada expresión y actividad vascular de en-zimas inflamatorias como la ciclooxigenasa-2 (COX-2) (1,2). Asimismo, ha sido ampliamente descrita una mayor actividad del sistema re-nina-angiotensina (SRA) asociada a la hiper-tensión.

La angiotensina II (AngII), péptido efector del SRA, además de regular fisiológicamen-

te el tono vascular parece tener acciones pro-inflamatorias vasculares que contribuirían a las alteraciones que ocurren en la patología hi-pertensiva. Así, AngII induce la producción de ROS y activa la expresión de enzimas y media-dores proinflamatorios como COX-2 y endote-lina-1 (ET-1) (2-4). Las ROS fueron en un pri-mer momento identificadas como moléculas importantes en la defensa contra infecciones, pero hoy sabemos que además son capaces de modular la transcripción de genes mediante la activación de kinasas y de factores de trans-cripción redox-sensibles, pudiendo aumentar la expresión de genes como el de ET-1 o COX-2 (3,5). Las ROS pueden originarse por diversas fuentes, enzimáticas o no, siendo la NADPH oxidasa la principal fuente de producción a ni-vel vascular (6,7).

La ET-1 es un péptido liberado fundamental-mente por el endotelio vascular, aunque se ha descrito que otras células, como células mus-culares lisas, cardiomiocitos o fibroblastos car-diacos y adventiciales también producen ET-1 (8-10). La ET-1 es la sustancia vasoconstricto-ra más potente que se conoce en la actualidad, jugando un importante papel en la regulación del tono vascular. Además, ET-1 puede produ-cir daño tisular por incremento del estrés oxi-dativo, estimulación de los factores de trans-cripción NFKB y AP-1, regulación de moléculas de adhesión y otros mecanismos que conducen a la atracción de macrófagos y neutrófilos hacia la pared vascular; todo ello, junto con la esti-mulación de factores de crecimiento, origina el crecimiento y la respuesta inflamatoria que ca-racteriza algunos modelos de hipertensión (11-13). Por ello, el hecho de que AngII y ROS par-ticipen en la regulación de ET-1 de forma posi-tiva ha llevado a pensar que parte de los meca-

XXXI CONGRESO NACIONAL DE LA SEF PÓSTER PREMIADO


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nismos proinflamatorios que desencadenan estas sustancias se deban a la producción de ET-1 (3,14). ET-1 puede unirse a dos tipos de receptores, ETA y ETB; a nivel vascular, los receptores ETA se ex-presan fundamentalmente en células de músculo liso vascular, donde median vasoconstricción y proliferación celular, mientras que el receptor ETB se expresa fundamentelamente en células endote-liales, donde media vasodilatación, aunque tam-bién se ha descrito su presencia en células muscu-lares, donde induce vasoconstricción (15). La ET-1 parece ser un mediador importante para explicar algunos efectos hemodinámicos así como el daño cardiovascular inducidos por Ang II (14). Así, la hipertensión, proliferación, cambios en la función endotelial y efectos renales que se observan tras la infusión con AngII se atenúan con antagonistas de ET-1 (3,16,17). Además, el tratamiento con IECAs normaliza los incrementados niveles plasmáticos de ET-1 en pacientes hipertensos (18).

Los receptores activadores de la proliferación de peroxisomas (PPAR) son una familia de facto-res de transcripción que regulan genes relaciona-dos con el metabolismo de glúcidos y lípidos (19). Existen 3 miembros de PPAR, α, ß/ð y Y. Además de su función como factor de transcripción, PPAR pueden regular la expresión génica mediante me-canismos de transrepresión; así, pueden reducir el estrés oxidativo e interferir con rutas de señaliza-ción de factores de transcripción proinflamatorios, como NFKB y AP-1, implicados en la expresión y liberación de citoquinas o de COX-2, por lo que es-tos receptores están cobrando interés como meca-nismo antiinflamatorio (20).

Por todo esto, el objetivo de este trabajo fue estu-diar si AngII induce la expresión COX-2 en células vasculares de animales hipertensos y si este efecto

está mediado por mecanismos dependientes de la producción de ROS y ET-1. Además, analizamos si la activación de PPARß con pioglitazona modifica estos efectos.

MATERIALES Y MÉTODOS:

• Se utilizaron segmentos de aorta de ratas ma-cho normotensas (WKY) e hipertensas (SHR) tra-tadas o no con el antagonista del receptor AT1 de AngII losartán (12 mg/Kg.día, durante 12 sema-nas).

• Se obtuvieron cultivos primarios de células de músculo liso vascular (CMLV) de aorta de ratas SHR. Tras extraer la aorta, se eliminó la grasa pe-rivascular y, después de una incubación en colage-nasa (2mg/ml disuelta en DMEM con BSA al 0.1%) a 37ºC durante 30 min, se retiró mecanicamente la capa adventicia. A continuación, se troceó la arte-ria en fragmentos de 1-2 mm que se colocaron en placa de cultivo con DMEM suplementado con suero fetal de ternera al 10% y una mezcla de pe-nicilina y estreptomicina a una concentración de 200 U/ml y 200 μg/ml, respectivamente. Tras unos días se observa la aparición de CMLV adheridas a la placa procedentes de los explantes. Los medios fueron reemplazados cada 48-72 horas y los expe-rimentos se hicieron en pases 4-8.

• Las células se estimularon con AngII, en au-sencia o en presencia de losartán, de la enzima de-toxificante del peróxido de hidrógeno catalasa, del inhibidor de la NADPH oxidasa apocinina, de los respectivos antagonistas de receptores ETA y ETB, BQ123 y BQ788, del inhibidor del proteasoma lac-tacistina y del agonista PPARY pioglitazona.

• Se obtuvieron extractos proteicos nucleares para comprobar la presencia de factores de trans-cripción en el núcleo de CMLV.

• La expresión de proteínas y ARNm se analizó por western blot y qRT-PCR, respectivamente.

• El análisis estadístico se realizó con el soft-ware GraphPad Prism 5.0, por análisis de ANO-VA y t test tomando como significativo un valor de p < 0,05.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN:

Los niveles de ARNm de COX-2 fueron mayo-res en aortas procedentes de ratas SHR que de ratas normotensas (expresión relativa de SHR vs WKY: 1,60 ± 0,28, p<0,05). El tratamiento de ratas SHR con losartán redujo los niveles de ARNm de COX-2 (expresión relativa en SHR tratadas vs no tratadas: 0,65 ± 0,15, p<0,05). Estos resultados su-

Figura 1. Efecto de angiotensina II (AngII, 0,1 μM) sobre los niveles de ARNm de COX-2 en ausencia y presencia de apocinina (Apo, 30μM), catalasa (Cat, 1000 U/ml), BQ123 (1 μM), lactacistina (Lac, 10 μM) y pioglitazona (Pio, 10 μM) en CMLV de ratas SHR.


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gieren que el aumento de COX-2 observado en la hipertensión está relacionado con el SRA y es de-pendiente de la activación de receptores AT1. Para comprobar esta hipótesis, analizamos el efecto de AngII sobre la expresión de COX-2. La estimula-ción de CMLV de SHR con AngII (0,1 μM) durante 2 horas aumentó los niveles de ARNm de COX-2 (Figura 1), este efecto fue abolido tras el tratamien-to con losartán (10 μM, datos no mostrados), con-firmando que AngII es capaz de inducir la expre-sión de COX-2 dependiente de la activación de re-ceptores AT1.

Participación de ROS en la expresión de COX-2 inducida por angiotensina II

Además de la inducción en la expresión de COX-2, el tratamiento con angiotensina incremen-tó los niveles de ARNm de NOX-1, subunidad ca-talítica de la NADPH oxidasa (Figura 2); este efec-to fue abolido por losartán (datos no mostrados),

sugiriendo que AngII, a través de la activación del receptor AT1, incrementa la producción de ROS. Por otra parte, tanto apocinina (30 μM) como cata-lasa (1000 U/ml), redujeron los niveles de ARNm de COX-2 inducidos tras la estimulación con An-gII (Figura 1). Estos datos sugieren la participación de ROS, posiblemente derivados de la NADPH oxidasa, en el efecto de AngII sobre la expresión de COX-2.

Participación de endotelina-1 en el efecto de angiotensina II

AngII incrementó los niveles de ARNm de ET-1 (Figura 3); dicho incremento fue abolido por lo-sartán (datos no mostrados). Por otra parte, los niveles de mensajero de COX-2 y de NOX-1 fue-ron reducidos por el antagonista del receptor ETA BQ123 (1 μM) (Figuras 1 y 2), pero no por el anta-gonista del receptor ETB BQ788 (1 μM) (datos no mostrados). Estos resultados sugieren la participa-ción de ET-1, a través del receptor ETA, en los efec-tos de AngII sobre la expresión de COX-2 y la pro-ducción de ROS.

Participación de NFKB en el efecto de angio-tensina II

Para analizar la participación del factor de trans-cripción NFKB en los efecto de AngII se trataron las células con el inhibidor del proteasoma, lacta-cistina (10 μM), impidiendo así la degradación de IKB. Este fármaco redujo los niveles de ARNm de COX-2 y NOX-1, pero no los de ET-1 (Figuras 1, 2 y 3). Además, se obtuvieron extractos nucleares pa-ra analizar la translocación al núcleo de la subuni-dad p65 de NFKB, observándose un incremento de la translocación de esta subunidad en las células tratadas con AngII (Figura 4). Estos datos sugieren que la estimulación con AngII provoca activación de NFKB, mecanismo que estaría implicado en la inducción de COX-2 y NOX-1 observada.

Regulación del efecto de angiotensina II por PPARY

Cuando analizamos la expresión del ARNm de PPARY en segmentos de aorta, observamos que di-cha expresión era menor en aquellos procedentes de ratas SHR que de WKY (expresión relativa de SHR vs WKY: 0,72 ± 0,16, p<0,05), mientras que el tratamiento con losartán incrementó dicha expre-sión en estos animales (expresión relativa en SHR tratadas vs no tratadas: 3,20 ± 0,33, p<0,05).

Por otra parte, en CMLV, el agonista de PPARα pioglitazona (10 μM) redujo el incremento en los niveles de COX-2 y NOX-1 inducido por AngII, pe-ro no el incremento en los niveles de ET-1 (Figuras

Figura 2. Efecto de angiotensina II (AngII, 0,1 μM) sobre los niveles de ARNm de NOX-1 en ausencia y presencia de BQ123 (1 μM), lactacistina (Lac, 10 μM) y pioglitazona (Pio, 10 μM) en CMLV de ratas SHR.



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1,2 y 3). Además, pioglitazona redujo el aumento en la translocación nuclear de la subunidad p65 de NFKB inducido por AngII (Figura 4).

CONCLUSIONES:

1) La incrementada activación del SRA con-tribuye al incremento en la expresión vascular de COX-2 en la hipertensión.

2) La inducción de COX-2 por AngII depen-de de la producción de ROS por la NADPH oxida-sa y de la activación de NFKB.

3) ET-1, a través de la activación del receptor ETA, contribuye, al menos en parte, al incremento en la expresión de COX-2 y NOX-1 inducido por AngII.

4) La activación de PPARß inhibe la expre-sión de COX-2 inducida por AngII y reduce los ni-veles de NOX-1, sin afectar a la producción de ET-1, probablemente por interferir con mecanismos que implican NFKB.

AGRADECIMIENTOS:

Este trabajo ha sido financiado por Fundación Mutua Madrileña, Ministerio de Ciencia e Innova-ción (SAF2006-02376), e Instituto de Salud Carlos III (RD06/0014/0011).

Pioglitazona ha sido generosamente proporcio-nada por Takeda-Lilly Spain.

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Congresos

17-23 Julio 2010

6th World Congress of Pharmacology 2010, Copenhagen, Denmark

http://www.iuphar2010.dk

15-17 Septiembre 2010

XXXII Congreso de la Sociedad Española de Farmacología, León

http://www.socesfar.com


Mecanismos implicados en la mejora cognitiva inducida por Rosiglitazona en un modelo animal de enfermedad de AlzheimerL. Escribano, M. Cuadrado-Tejedor, R. López de Maturana, A. Ricobaraza, A. M. Simón, L. A. Pérez-Mediavilla, J. Del Río y D. Frechilla

L. Escribano, M. Cuadrado-Tejedor, R. López de Maturana, A. Ricobaraza, A. M. Simón, L. A. Pérez-Mediavilla, J. Del Río y D. Frechilla División de Neurociencias, CIMA, Universidad de Navarra, Pamplona y CIBERNED

INTRODUCCIÓN:

El antidiabético rosiglitazona revierte el déficit cognitivo presente en un modelo murino de enfermedad de Alzheimer. En los ratones transgénicos tratados crónica-mente con rosiglitazona se observa una profunda disminución de la patología ami-loide y de la patología tau, que podría de-berse a un aumento de la capacidad fagocí-tica microglial. Este mecanismo de acción apoya el potencial terapéutico de la rosigli-tazona en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

RESUMEN:

Diversos ensayos clínicos sugieren que los agonistas del receptor PPARα, emplea-dos como antidiabéticos, pueden tener efec-tos beneficiosos en pacientes con un grado moderado de enfermedad de Alzheimer (EA); sin embargo el mecanismo implicado todavía no ha sido esclarecido. Se emplea-ron en este estudio ratones que sobreex-presan la proteína humana precursora del amiloide con las mutaciones sueca e india-na. Tras tratamiento crónico con un agonis-ta PPARα, rosiglitazona, se encontró una re-versión del déficit cognitivo que presentan dichos animales. El tratamiento produjo además una profunda disminución de los niveles del péptido Aα, acompañado de una eliminación casi completa de las placas de amiloide observadas en diferentes regiones

cerebrales. El fármaco también produjo una reducción de p-tau en el hipocampo. La dis-minución observada en las patologías ami-loide y tau puede ser debida a un cambio en el fenotipo microglial, que produce un aumento en su capacidad fagocítica. Este cambio fenotípico se corroboró mediante una disminución en la expresión de TNFα, expresado en la forma proinflamatoria de la microglía. El presente estudio apoya el potencial terapéutico del fármaco rosiglita-zona en el tratamiento de la EA.

INTRODUCCIÓN:

La enfermedad de Alzheimer (EA) se ca-racteriza histopatológicamente por depó-sitos extracelulares del péptido α-amiloide (Aα) y por la presencia de ovillos neurofi-brilares intracelulares [1], además de una importante respuesta inflamatoria que está mediada por células de la microglía. Diver-sos estudios epidemiológicos han demos-trado que existe una mayor incidencia de EA entre los pacientes de diabetes mellitus tipo II (DM2) [2]. El receptor activado por el proliferador de peroxisomas tipo gam-ma (PPARα) es un factor de transcripción capaz de regular el metabolismo de lípidos y glúcidos, así como de inhibir la expre-sión de genes proinflamatorios. En algunos estudios se ha observado que ciertos ago-nistas PPARα son capaces de disminuir la patología de la EA y de mejorar el estado cognitivo en modelos animales de la EA.

XXXI CONGRESO NACIONAL DE LA SEF PÓSTER PREMIADO

El agonista PPARg rosiglitazona, utilizado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, ha demostrado efectos beneficiosos sobre el estado cognitivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer en grado moderado


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En concreto, el agonista PPARα rosiglitazona, utilizado en el tratamiento de la DM2, ha de-mostrado efectos beneficiosos sobre el estado cognitivo en pacientes con la enfermedad en un grado moderado [3, 4]. Pese a que diver-sos estudios, tanto preclínicos como clínicos, han observado una mejoría tras tratamiento con agonistas PPARα, el mecanismo implica-do todavía sigue sin esclarecerse. Hasta la fe-cha se han propuesto diversas opciones, como una mejora de la acción de la insulina a nivel central [3], la inhibición de genes proinflama-torios [5], una inducción de la biogénesis mi-tocondrial [6], y una posible modificación del metabolismo del péptido Aα [7].

MATERIAL Y MÉTODOS:

En el presente estudio se emplearon ratones que sobreexpresan la proteína precursora del amiloide humana (APP) con las mutaciones sueca e indiana (línea J20) [8]. Se realizó un tratamiento diario con rosiglitazona (Avan-dia®, 5 mg/kg/día, p.o.) comenzando a los 9 meses, edad a la que dichos animales presen-tan déficit cognitivo y placas de Aα en el hipo-campo [9]. Tras 4 semanas de tratamiento se evaluó el estado cognitivo mediante el test de reconocimiento de objetos y el test del laberin-to acuático de Morris. El tratamiento continuó hasta los 13 meses de edad, momento en el que se sometió a los animales a un nuevo test de Morris. Para los estudios inmunohistoquími-cos, 4 animales de cada grupo fueron perfun-didos transcardiacamente obteniéndose cortes coronales. Para el estudio de la patología ami-loide se midieron los niveles de péptido Aα me-diante ELISA (Biosource), se determinó la pre-sencia de placas de Aα utilizando el anticuerpo

6E10 (Chemicon) y se estudió el procesamiento de la APP mediante técnicas de Western blot. La presencia de p-tau se analizó mediante in-munohistoquímica empleando los anticuerpos AT8 (Pierce) y PHF1 (donado por Dr. J. Ávila). Para la determinación de la morfología micro-glial se utilizó el anticuerpo Cd11b. Además, se extrajo RNA de tejido cortical y se realiza-ron ensayos de qPCR para cuantificar la ex-presión de determinados genes en la corteza cerebral.

RESULTADOS:

En primer lugar analizamos si el tratamien-to con rosiglitazona era capaz de modificar el estado cognitivo de los animales transgénicos. Tras 4 semanas de tratamiento, el fármaco re-virtió el déficit cognitivo en el test de recono-cimiento de objetos (Fig. 1A). En cambio, en el test de Morris este déficit sólo se revirtió tras 4 meses de tratamiento (Fig. 1B).

Al estudiar seguidamente la patología ami-loide mediante técnicas de ELISA, observa-mos que los niveles de la forma más tóxica del α-amiloide, el péptido de 42 aminoácidos, dis-minuyeron más de un 50% tras el tratamiento. Del mismo modo, en el estudio de la forma de 40 aminoácidos se observó que la disminución fue aún mayor, de más del 70% (Fig. 2A). Esta disminución también se observó en el dodecá-mero del péptido (Aα*56), el cual juega un pa-pel muy importante en la patología de la EA [10] (Fig. 2B).

Posteriormente, mediante estudios inmuno-histoquímicos, analizamos la presencia de pla-cas de amiloide en distintas zonas cerebrales: las cortezas prefrontal y entorrinal, y el hipo-campo. Los animales transgénicos de 13 me-ses que recibieron el vehículo del fármaco pre-sentaron abundantes placas en todas las zonas analizadas. En cambio, en los ratones tratados con rosiglitazona se observó una desaparición casi completa de dichas placas, coincidente con la disminución en los niveles del péptido de-terminada mediante ELISA. En este estudio se pudo además comprobar que los niveles del péptido a nivel intracelular se encontraban así mismo profundamente disminuidos (Fig. 2C).

El estudio de la patología tau se realizó me-diante inmunohistoquímica empleando los anticuerpos AT8 y PHF1. Pudimos observar que el número de agregados de p-tau en el hi-pocampo, posiblemente correspondientes a la presencia de neuritas distróficas, disminuyó en gran medida tras el tratamiento con rosi-

Figura 1. Resultados de las pruebas de comportamiento en el test de reconocimiento de objetos (A) y en el test de Morris (B). (n=11-12 animales por grupo; *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001 vs No-Tg+sal, ††P<0,01, †††P<0.001 vs J20+sal, ANOVA seguido de test de Sheffé).


Tras 4 semanas de tratamiento con rosiglitazona, el fármaco revirtió el déficit cognitivo de los animales transgénicos utilizados en el test de reconocimiento de objetos. En cambio, en el test de memoria espacial de Morris, la reversión del déficit requirió un tratamiento más prolongado, de 4 meses

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glitazona en ratones de 13 meses de edad. Esta disminución se pudo observar tanto con el an-ticuerpo AT8 como con PHF1 (Fig. 3).

Debido a la importante respuesta neuroin-flamatoria que se produce en la EA, que cur-sa con activación de la microglía, estudiamos el estado de la misma. El cambio del fenotipo de la microglía hacia un fenotipo proinflama-torio se ha relacionado con un incremento de la toxicidad producido por las citoquinas pro-inflamatorias generadas.

Mediante inmunohistoquímica comproba-mos que los animales control, no transgénicos, presentaban un fenotipo microglial típico de microglía no activada. En cambio, los anima-les transgénicos que no recibieron el fármaco presentaron una microglía con una morfolo-gía ameboide típica de activación proinflama-toria, con el citoplasma agrandado y una dis-minución de las prolongaciones. Los animales que recibieron rosiglitazona presentaron una reversión en el fenotipo de su microglía a un fenotipo alternativo, siendo éste más pareci-do al de los animales no transgénicos que a la microglía activa proinflamatoria de los trans-génicos tratados con el vehículo del fármaco (Fig. 4A). El aumento en la expresión del recep-tor CD36, implicado en la internalización de Aα al interior microglial para su eliminación, indica que esta morfología glial debe ser acti-va con capacidad fagocítica (Fig. 4B). Pudimos así mismo observar cómo los animales trans-génicos que recibieron el vehículo del fármaco

presentaron una mayor expresión del TNFα, fe-nómeno característico del estado activo proin-flamatorio de la microglía. El tratamiento con rosiglitazona revirtió parcialmente dicha so-breexpresión (Fig. 4B).

CONCLUSIONES:

1. El tratamiento crónico con rosiglitazona revirtió el déficit cognitivo que presentan los ratones transgénicos que sobreexpresan APP mutada, tanto en el test de reconocimiento de objetos como en el test de Morris, dependien-tes de diferentes estructuras cerebrales.

2. Dicho tratamiento disminuyó drástica-mente el número de placas de Aα y los niveles

En los ratones transgénicos J20 tratados con rosiglitazona se observó una desaparición casi completa de las placas de amiloide, coincidente con la disminución en los niveles del péptido determinada mediante ELISA

Los animales que recibieron rosiglitazona presentaron un fenotipo alternativo de su microglía, siendo éste más parecido al de los animales no transgénicos que a la microglía activa proinflamatoria de los animales transgénicos J20 que recibieron el vehículo del fármaco

Figura 2. (A) Niveles de Aβ en la corteza cerebral. (B) Disminución en el dodecámero del péptido (Aβ*56) (n=7-8 animales por grupo; ††P<0,01 vs J20+sal, t de Student). (C) Imágenes representativas de la disminución en el número de placas de Aβ tras tratamiento con Rosi. Se puede observar como también se redujo en gran medida el marcaje de Aβ a nivel intracelular (cajas).

Figura 3. El número de agregados de p-tau en el hipocampo disminuyó en gran medida mediante el tratamiento con Rosi en ratones J20 a 13 meses de edad. Esta disminución se pudo observar tanto con el anticuerpo AT8 como con PHF1.


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Figura 4. (A) Los animales J20 que recibieron el vehículo dél fármaco presentaron una morfología microglial típica de un fenotipo clásico proinflamatorio. El tratamiento con Rosi modificó dicha morfología, siendo característica del fenotipo microglial alternativo. (B) Los animales que recibieron el fármaco expresaban en mayor medida el receptor CD36, implicado en la internalización de Aβ al interior microglial para su eliminación. Además, el tratamiento revirtió parcialmente el aumento en la expresión de TNFβ observado en los animales J20+sal. (n=7-8 animales por grupo, *P<0,05 vs No-Tg+sal, †P<0,05 vs J20+sal, ANOVA seguido de test de Sheffé).

corticales del péptido. Esta disminución puede ser la causa de la mejora cognitiva observada en los animales que recibieron el fármaco.

3. La rosiglitazona también fue capaz de re-ducir en gran medida la presencia de agrega-dos de p-tau en el hipocampo de los ratones transgénicos.

4. La disminución observada en las patologías amiloide y tau puede ser debida a un cambio en el fenotipo microglial, lo que produciría un au-mento en su capacidad fagocítica. Este cambio fenotípico se corroboró mediante una disminu-

ción en la expresión de TNFα, expresado en la forma proinflamatoria de la microglía.

El presente estudio apoya el potencial tera-péutico del antidiabético rosiglitazona en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

AGRADECIMIENTOS:

Este trabajo ha sido financiado por UTE pro-yecto FIMA, Ministerio de Ciencia (CIBERNED, SAF2005-05086, SAF2008-02342), y Gobierno de La Rioja. Agradecemos la ayuda técnica de Es-ther Gimeno, María Espelosín y Sergio María.

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BIBLIOGRAFIA

Los animales transgénicos que recibieron el vehículo del fármaco presentaron una mayor expresión del TNFα, fenómeno característico del estado activo de la microglía. El tratamiento con rosiglitazona revirtió parcialmente dicha sobreexpresión


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