free light chains kills to henry bence jones
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FREE LIGHT CHAINS KILLS TO HENRY BENCE JONES. LAS CADENAS LIGERAS LIBRES SÉRICAS … ¿ ACABARÁN CON LA PROTEINURIA BENCE JONES ?. PRODUCCIÓN MONOCLONAL. ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS. Kappa. Superficie Expuesta. Superficie Oculta. Zona de. reconocimiento. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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FREE LIGHT CHAINS
KILLS TO
HENRY BENCE JONES
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LAS CADENAS LIGERAS LIBRES SÉRICAS …
¿ ACABARÁN CON LA
PROTEINURIA BENCE JONES ?
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PRODUCCIÓN MONOCLONAL
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ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS
Kappa
Zona dereconocimiento
Superficie Expuesta
Superficie Oculta
carbohidrato
Cadenas ligeras
Cadenas Pesadas
de antígenosLambda
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Kappa
(2/3)
Lambda
(1/3)
PRODUCCIÓN DE INMUNOGLOBULINAS
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PATOLOGÍAS CON PRODUCCIÓN MONOCLONAL DE INMUNOGLOBULINAS
Otras
GMM
10%
MM
20%
GMS I
70%
50-70 años 1 % >70 años 3 %
Incidencia
5 años 6 %10 años 17 %20 años 30 %
Evolución
< 40 años 2 %40-50 años 15 % > 50 años 83 %
Distribución por edad
M.M. de Ig intactas (G, A, D, E)M.M. de Cadenas LigerasM.M. No SecretorM.M. Quiescente
AmiloidosisM. Waldenström (M) M. OsteoscleróticoPlasmocitomas, Linfomas, LLC, …
Secundarias a patologías infecciosas y autoinmunes, principalmente
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DIAGNÓSTICO DE GMM
1.
Lesiones Osteolíticas
2.
% Células Plasmáticas en Médula Ósea
3.
Componente Monoclonal Sérico y/o Urinario (¿ MT ideal ?)
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TÉNICAS DE VALORACIÓN DE COMPONENTES MONOCLONALES
NEFELOMETRÍA Cuantitativa
Suero y OrinaSuero y Orina
Orina
Ig. Intactas Totales () Libres ()
ELECTROFORESIS *
(Agarosa o CZE)
Cuantitativa (asociada a medición de PT)
Suero y Orina
Componente Monoclonal
INMUNO- * ELECTROFORESIS (Agarosa o CZE)
Cualitativa Suero y Orina
Componente Monoclonal
Suero y
Metodología Resultado
Parámetro
Muestra
COMPONENTE MONOCLONAL (Ej.): IgG – Kappa 2500 mg/dL
25 g/L
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1. No todos los Componentes Monoclonales son detectables:
¿ Detección de Proteinuria de Bence-Jones ? *:
- Mieloma Múltiple de Cadenas Ligeras (Bence-Jones)
- Mieloma Múltiple No Secretor
- Amiloidosis
PROBLEMAS
SOLUCIÓN
PATOLOGÍAS MAL RESUELTAS
- Cribado ( en orina, totales o libres)
- Confirmación (IFE en orina)
- Cuantificación (EF en orina con Proteínas totales en orina)
2. No todos los CM son correctamente cuantificados:- Componentes pequeños y/o ocultos (tanto GMM, como MGUS)
- Confirmación (IFE en orina)
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PROBLEMAS
SOLUCIÓN
DIFICULTADES CON LA PROTEINURIA DE BENCE-JONES
1. FALTA DE ESTANDARIZACIÓN DE RESULTADOS:
- ¿ Cómo interpretar y utilizar los resultados ?
- Correcta identificación IFEo
- Incorrecta cuantificación EFo ó Nefelometría
(Química Clínica 2003; 22:392-4) (totales o libres)
¿ Detección de Cadenas Ligeras Libres en Suero ?
2. PROBLEMAS TECNOLÓGICOS (Múltiples métodos):- COMPLEJO y CARO Tanto en material como en tiempo.
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CADENAS LIGERAS LIBRES EN SUERO:FISIOLOGÍA
1. PRODUCCIÓN: En células plasmáticas sanas siempre se produce un exceso de cadenas ligeras respecto a las pesadas, en la formación de las inmunoglobulinas 500 mg/día.
2. ELIMINACIÓN: Es renal. Filtran por el glomérulo (pequeño tamaño) y se reabsorben en el túbulo proximal casi totalmente (sistema de reabsorción para proteínas pequeñas 10-30 g/día), por lo que solo se excretan en condiciones normales 5–10 mg/día.
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>
CADENAS LIGERAS LIBRES EN SUERO:PATOLOGÍA
3. FALLO RENAL: Cuando la cantidad de proteínas es muy elevada o el túbulo proximal esta dañado, las cadenas ligeras libres se unen a la proteína Tamm-Horsfall en el asa de Henle para formar cilindros, los cuales causaran la nefropatía: La cantidad de cadenas ligeras libre en orina será superior.
Suero Orina
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CADENAS LIGERAS LIBRES EN SUERO:TECNOLOGÍA
Zona dereconocimiento
Superficie Expuesta
Superficie Oculta
carbohidrato
Cadenas ligeras
Cadenas Pesadas
de antígenos
Diana del anticuerpo
Superficie Expuesta
ANTICUERPOS POLICLONALES ALTAMENTE ESPECÍFICOS:
DETERMINACIÓN CUANTITATIVA:
- Nefelométrica (Beckman, Dade…) ó Turbidimétrica (Roche, Olympus…) - Valoración en base al intervalo de referencia, al cociente y a un normograma informatizado.
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(m
g/L
)
(mg/L)
0.1
1
10
100
1000
10000
100000
0.1 1 10 100 1000 10000 100000
Sensibilidad IFE
Sueros normales
MM CLMM CL Amiloidosis
MM No Secretor
Rango Normal
PATOLOGÍAS CON COMPONENTES MONOCLONALES NO DETECTADOS
Sensibilidad SPE
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PATOLOGÍAS CON COMPONENTES MONOCLONALES NO DETECTADOS
AMILOIDOSIS y EDCL: Brit J Haematol 2003; 122: 78-84
Clin Chem 2005; 51: 878-81: Brit J Haematol 2004; 125: 681-700 (GPC Amiloidosis: 685 y 687)
110 casos de AL Ensayo Sensibilidad s libres ……………………………… 91 %
IFEs ……………………………………………………………………..…………. 69 %
IFEo ….………………………….… 83 % s libres + IFEo ……………. 91 %
IFEs + IFEo ………………….... 95 % s libres + IFEs + IFEo ó s libres + IFEs ………...... 99 %
MIELOMA MÚLTIPLE DE CADENAS LIGERAS: Clin Chem 2002; 48: 655-7 (mayor sensibilidad detección
precoz) Lancet 2003; 361: 489-91
MIELOMA MÚLTIPLE NO SECRETOR: Blood 2001; 97: 2900-2 (detecta 2/3 de los no diagnosticados)Clin Chem 2005; 51: 878-81:
Am J Clin Pathol 2003; 119: 274-78
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OTRAS PATOLOGÍAS MONOCLONALES
SEGUIMIENTO DEL MIELOMA MÚLTIPLE DE IGs INTACTAS:
MIELOMA MÚLTIPLE QUIESCENTE (SMOULDERING)
J Clin Oncol 2002; 20: 1625-34 (Factor pronóstico de evolución)
Blood 2004; 104(11): 4880 (Factor pronóstico de evolución)
1. Su concentración se relaciona con el estado del mieloma Mejor correlación, que el CM de Ig intacta, con % CP en MO.
2. Su concentración se relaciona con la nefrotoxicidad y es útil para evaluar el tipo de diálisis a utilizar. 3. Pueden identificar enfermedad residual Mayor sensibilidad que EF o IF.4. Pueden identificar precozmente una recaída En recaídas rápidas, en cambio de tipo de MM desde Igs intactas a CLL solo (2-5%)...5. Pueden identificar precozmente una respuesta al tratamiento Menor t1/2.¿ ?
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International Myeloma Working Group 1 / Foundation 2
Br J Haematol 2003; 121:749-757 1
Haematol J 2003; 4:3779-98 2
Clin Oncol 2005;23:3412-3420
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA MIELOMA MÚLTIPLE
Presencia de células plasmáticas clonales en MO y/o plasmocitoma documentado
+Presencia de CM en suero y/u orina
+
Lesiones líticas óseas y/o Ca > 11,5 mg/dL y/o Crea > 2 mg/dL y/o Hb < 10 g/dL
(en ausencia de CM, un cociente anormal de cadenas ligeras libres en suero, substituye y satisface este criterio)
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CATEGORÍAS DE RESPUESTA (Tabla 5):
(International Myeloma Working Group) Leukemia 2006 (Septiembre); 20: 1467-73
CRITERIOS INTERNACIONALES UNIFORMIZADOS DE RESPUESTA AL MIELOMA MÚLTIPLE
Respuesta completa estricta Cociente s normal + ausencia de CP clonales en MORespuesta completa …Respuesta parcial muy buena …Respuesta parcial > 50% disminución entre la diferencia entre vs.
(si el CM no es “medible” Tabla 4:
CATEGORÍAS DE RECAIDA (Tabla 6): Recaída Clínica …Recaída desde Remisión Completa …Enfermedad progresiva > 10 mg/dL de disminución entre la diferencia
entre vs.(si el CM no es “medible”).
NECESIDADES PARA DESARROLLAR ESTOS CRITERIOS (Tabla 1): Incorporar ensayos de cadenas ligeras libres séricas.
CM sérico < 1000 mg/dL ó CM orina < 200 mg/24h)
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GAMMAPATÍAS MONOCLONALES DE SIGNIFICADO INCIERTO (MGUS)
Blood 2005; 106: 812-817
N Engl J Med 2006; 355: 2765-70 “Práctica Clínica” (Revisión)
AMILOIDOSIS y
EDCL: Blood 2005; 106: 812-817
Cociente Cadenas Ligeras Libres Séricas 0.01 0.10 0.26 1.0 1.65 10 100
LambdaNormal
Kappa
0.5
1.0
5
10
50
500
Riesgo relativo de Progresión
1148 pacientes. Sueros congelados en el primer mes tras su diagnóstico (entre 1960-1994).
Po
rcen
taje
de
Pro
gre
sió
n
0
10
20
30
4
0
50
60
0 5 10 15 20 25 30
Cociente normal FLC (K/L 0.26-1.65)
Cociente anormal FLC (K/L <0.26 or > 1.65)
Años
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GAMMAPATÍAS MONOCLONALES DE SIGNIFICADO INCIERTO (MGUS)
Blood 2005; 106: 812-817
0.26 > s > 1,65
Factores de riesgo para la evolución de MGUS a GMM: CM > 1500 mg/dL; No IgG; Edad
Modelo de estratificación de riesgo para MGUS:
1. RIESGO BAJO (40%) IgG; < 1500 mg/dL; 0.26 > s > 1,65
2. RIESGO BAJO-IMTERMEDIO 1 factor anómalo.
3. RIESGO ALTO-INTERMEDIO 2 factores anómalos.
4. RIESGO ALTO 3 factores anómalos
Edad
Monitorizar solo si síntomas
IgG < 1500 mg/dL s normal 1,0 s anormal 7,4No IgG ó >1500 mg/dL s normal 1,0 s anormal 2,2No IgG >1500 mg/dL s normal 1,0 s anormal 1,5
Riesgo Relativo
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COSTE en Proteinuria de BENCE-JONES
Cadenas Ligeras Totales en orina 8 €
Proteinograma en orina 5 €
Inmunosustracción en orina 66 €
Cadenas Ligeras Libres en orina 50 €
Cadenas Ligeras Libres en suero 21 €
(Clin Chem 2006; 52:1743-8)
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CONCLUSIONES
RECOMENDACIONES INTERNACIONALES (GPC):
1. DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO en patologías de CM NO DETECTABLE por EF o IF:
AMILOIDOSIS,ENFERMEDAD POR DEPÓSITO DE CADENAS
LIGERAS,MIELOMA MÚLTIPLE DE CADENAS LIGERAS,MIELOMA MÚLTIPLE NO SECRETOR.
2. SEGUIMIENTO en MM de CM “NO MEDIBLE”. *
LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN:
1. ESTADIAJE Y PRONÓSTICO DE MGUS.
2. PRONÓSTICO DE MM ASINTOMÁTICO.
3. SUBSTITUCIÓN DE LA PROTEINURIA DE BENCE-JONES.
4. MANEJO DEALGUNSO ASPECTOS DEL MM DE Igs INTACTAS.
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CONTROL EXTERNO DE GAMMAPATÍAS MONOCLONALES
24 CONTROLES:
100 % IFE OK3 Aceptables / 7 Satisfactorios / 13 Excelentes
-3
-2
-1
0
1
2
3
01-2005 a 12-2006
DE
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RUEGOS Y PREGUNTAS
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CZE - PROTEINOGRAMA
SueroOrina
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IgG
IgA
IgM
EFs
INMUNOSUSTRACCIÓN
Suero Orina
EFo
¿?
¿?
¿?
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PROTEINURIA DE BENCE JONES
Kappa
Lambda
+ +
Cadenas Ligeras en
OrinaLibres Monoclonales