formación médica continuada grandes casos en htp mesa …

Official Journal of the Pulmonary Hypertension AssociationVol. 4, N.º 1. 2015Edición Española

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Formación médica continuadaTerapias futuras de la hipertensión arterial pulmonar: actualización

sobre los nuevos enfoques y fármacos en proceso de desarrollo

Monitorización hemodinámica ambulatoria para la atención sanitaria de la hipertensión arterial pulmonar

La endarterectomía pulmonar: evaluación de la operabilidad, descripción de la intervención quirúrgica y asistencia posquirúrgica

Grandes casos en HTPResuelto el rompecabezas de la etiología de la hipertensión pulmonar

Mesa redondaNuevos tratamientos y nuevos retos

en el manejo de la hipertensión pulmonar

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RARE DISEASE MEDICAL INFORMATION

o llame al 91 769 58 96si su operador de móvil no permite llamadas gratuitas

Servicio de Información Médicanúmero gratuito 00800 11 22 33 77

de lunes a viernes de 08:00 a 17:00 horas

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*Volibris® ha demostrado eficacia en HAP idiopática y en HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo.

Vivir más allá de cuatro paredes

INFORMACIÓN DE SEGURIDAD1

• Las siguientes reacciones adversas están asociadas con Volibris®:- Cefalea, edema periférico, anemia, sinusitis, nasofaringitis, trastornos gastrointestinales, incremento de las transaminasas

hepáticas. Se han notificado, poco frecuentes, casos de hepatitis autoinmune, así como visión borrosa y alteraciones visuales cuya frecuencia exacta es desconocida.

• Se recomienda controlar a los pacientes para detectar signos de daño hepático y hacerles un seguimiento mensual de los niveles de ALT y AST.

• Volibris® es teratogénico y por tanto mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa pre-tratamiento y usar medidas anticonceptivas fiables durante el tratamiento con Volibris®. Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales.

• Volibris® está contraindicado en el embarazo, lactancia materna, mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable, pacientes con insuficiencia hepática grave (con o sin cirrosis), pacientes con valores basales de AST y/o ALT >3xULN y pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), con o sin hipertensión pulmonar secundaria.

Referencias:1. Ficha técnica Volibris®. 09/2014. GSK

Cutterguide: No Printing Process: Offset GD: VN39977 Size: 210x297mm Pages: 4 Colors: C M Y K (4 Colors) Native File: Indesign CC Windows Generated in: Acrobat Distiller 11.0

Comience el tratamiento con Volibris® en sus pacientes adultos con hipertensión arterialpulmonar (HAP) en clases funcionales II y III1*

Pueden notificarse las sospechas de reacciones adversas a la Unidad de Farmacovigilancia de GSK, tel: 91 807 03 01, fax: 91 807 59 40, e-mail: [email protected]

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Advances in Pulmonary Hypertension 1

Official Journal of the Pulmonary Hypertension Association Edición Española Vol. 4, N.º 1. 2015

Sumario

Editor-in-ChiefMyung Park, MDAssociate Professor of MedicineDirector, Pulmonary Vascular Diseases

ProgramDivision of CardiologyUniversity of Maryland School of

MedicineBaltimore, Maryland

Immediate Past Editor-in-ChiefErika Berman Rosenzweig, MDAssociate Professor of Clinical

Pediatrics (in Medicine)Director, Pulmonary Hypertension CenterColumbia University, College of

Physicians and SurgeonsMorgan Stanley Children’s Hospital of

New YorkNew York, New York

Editor-in-Chief ElectCharles Burger, MDProfessor of MedicineMedical Director of PH ClinicMayo Clinic College of Medicine

FloridaJacksonville, Florida

International EditorFernando Torres, MDHead of the Pulmonary Hypertension

and Lung Transplant Programs

University of Texas Southwestern Medical Center

Dallas, Texas

Associate EditorsHarrison Farber, MDProfessor of MedicineDirector, Pulmonary Hypertension CenterBoston University/Boston Medical

CenterBoston, Massachusetts

Deborah Jo Levine, MDAssociate Professor, Pulmonary Disease

and Critical Care MedicineLung Transplant PulmonologistDirector of Pulmonary Hypertension

ClinicUniversity of Texas Health Science

Center, San AntonioSan Antonio, Texas

Omar A. Minai, MDStaff PhysicianDepartment of Pulmonary, Allergy, and

Critical Care MedicineCleveland ClinicCleveland, Ohio

Editorial BoardMary Bartlett, MS, RN, CS, FNPCoordinator, Pulmonary Hypertension

Center

Winthrop University HospitalFarmingdale, New York

Lynette M. Brown, MD, PhDAssistant Professor of MedicineUniversity of Utah School of MedicineMurray, Utah

Kelly Chin, MDAssistant Professor of MedicineUniversity of Texas Southwestern

Medical CenterDallas, Texas

Curt Daniels, MDDirector, Adult Congenital Heart

Disease and Pulmonary Hypertension Program

Nationwide Children’s Hospital The Ohio State University Columbus, Ohio

Jeffrey D. Edelman, MDAssociate Professor of MedicineUniversity of Washington Medical CenterSeattle, Washington

Paul Forfia, MDAssistant Professor of MedicineMedical Director, Pulmonary

Hypertension ProgramHospital of the University of

PennsylvaniaPhiladelphia, Pennsylvania

Sean Gaine, MD, PhDDirector, National Pulmonary

Hypertension UnitMater Misericordiae University

HospitalUniversity College DublinDublin, Ireland

Dunbar Ivy, MDProfessor of PediatricsChief, Pediatric CardiologyChildren’s Hospital DenverGolden, Colorado

Richard Krasuski, MDDirector of Adult Congenital Heart

Disease ServicesCleveland ClinicCleveland, Ohio

Ioana Preston, MDCo-Director, Pulmonary Hypertension

CenterTufts Medical CenterBoston, Massachusetts

Sean Studer, MD, MSc, FCCPDirector of Lung TransplantationDirector of Pulmonary HypertensionNewark Beth Israel Medical CenterNewark, New Jersey

Editorial Advisory Board

Directora de la Edición Española:Dra. Pilar Escribano Subias Coordinadora de la Unidad de HP del Hospital «12 de Octubre».Profesora asociada de Cardiología de la Universidad Complutense de Madrid

Traducción: Llorenç Serrahima

©2014 by the Pulmonary Hypertension Association

©2015 de la edición española, Ediciones Mayo, S.A.

This issue was translated with permission of the Pulmonary Hypertension Association. The Pulmonary Hypertension Association assumes no liability regarding the accuracy of the translation.

Esta edición ha sido publicada con permiso de la Pulmonary Hypertension Association. La Pulmonary Hypertension Association no asume ninguna responsabilidad respecto a la correcta traducción.

Edita:

Aribau 168-170 / 08036 BarcelonaCondado de Treviño nº 9 / 28033 Madrid©Fotografía portada: iStock.comISSN: 2014-7368Depósito legal: B.17.606-2012Impreso en España – Printed in SpainAdvances in Pulmonary Hypertension está disponible online en:

www.PHAOnlineUniv.org/journalwww.edicionesmayo.es

www.hipertensionpulmonar.es www.fchp.es

2 Editorial P. Escribano Subias

Formación médica continuada3 Terapias futuras de la hipertensión arterial

pulmonar: actualización sobre los nuevos enfoques y fármacos en proceso de desarrollo

I.R. Preston

9 Monitorización hemodinámica ambulatoria para la atención sanitaria de la hipertensión arterial pulmonar

A.Raina, R.L. Benza

14 La endarterectomía pulmonar: evaluación de la operabilidad, descripción de la intervención quirúrgica y asistencia posquirúrgica

D. Poch, V. Pretorius

Grandes casos en HTP21 Resuelto el rompecabezas de la etiología

de la hipertensión pulmonar D.J. Levine, E.R. Fenstad, B.L. Bick, R.P. Frantz

Mesa redonda24 Nuevos tratamientos y nuevos retos en el manejo

de la hipertensión pulmonar

SECCIÓN ACREDITADA

1,9CRÉDITOS

Advances in Pulmonary Hypertension2

Editorial Advances in Pulmonary Hypertension (edición española) 2015; 4(1): 2

En los últimos años se han ido produciendo cambios nota-bles en el conocimiento de la fisiopatología, el diagnósti-co y el tratamiento de la hipertensión pulmonar (HP), tanto en el área de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) como en el campo de la hipertensión pulmonar tromboem-bólica crónica (HPTC). Estas novedades están a punto de incorporarse a la práctica clínica y DE modificar de forma significativa el manejo de los pacientes con HP.

Nos encontramos en un momento especialmente intere-sante porque estas recientes investigaciones, además de integrarse en el mundo real, también nos permiten vislum-brar nuevas vías de tratamiento para nuestros pacientes.

El proceso de desarrollo de un fármaco puede ser un cami-no largo y arduo. Recorrer el camino desde lo que sólo es una «molécula prometedora» hasta que ésta se convierte en un tratamiento comercializable puede durar de 8 a 15 años, y consumir una cifra de recursos de entre 500 y 2.000 millones de dólares1,2. Además, entre los pasos pre-vios para que ello sea posible son imprescindibles: tener éxito en los ensayos preclínicos tras una solicitud de nue-vo fármaco de investigación (IND) a la Food and Drug Administration/European Medicines Agency (FDA/EMEA), realizar ensayos clínicos de fases 1, 2 y 3 que cumplan los criterios de seguridad y eficacia, y finalmen-te, una solicitud del fabricante a la FDA/EMEA para comercializar el nuevo fármaco. Cualquiera de estos pasos puede acabar mal por miles de motivos, lo que explica que sólo una molécula de cada 10.000 que entran en la fase preclínica alcance la fase de fármaco comercial3,4.

Por eso constituye un logro increíble que en los últimos 18 años se hayan aprobado 10 tratamientos contra la HAP. Esto evidencia el grado de innovación, dedicación y com-promiso de los investigadores, médicos, socios del sector, legisladores y, por supuesto, pacientes, para trabajar codo con codo en pos del objetivo común de curar la HP, logran-do el gran éxito de convertir esta enfermedad huérfana y casi siempre mortal en una patología tratable, con un amplio arsenal de opciones terapéuticas. De hecho, el año 2013 alcanzó el primer puesto en la lista de hechos increí-bles, porque no sólo se aprobaron tres tratamientos nue-vos, sino que también fue un año con varios «primeros»: primer fármaco (macitentan) en ser aprobado con un ensa-yo clínico fundamental que aplicó una variable de decisión principal basada en la morbilidad y la mortalidad, primer tratamiento (riociguat) que usó la vía del estimulador solu-ble de la guanilato ciclasa, primer tratamiento (treprostinil oral) con un prostanoide oral y primer tratamiento (rioci-guat) aprobado contra una patología distinta de las HP del grupo 1 en HPTC. La HP es una enfermedad compleja con disfunciones en múltiples vías, por lo que el éxito en el lanzamiento de varios medicamentos en un periodo rela-tivamente corto no implica que la investigación y el desa-rrollo vayan a quedar totalmente eclipsados por el entu-siasmo que generan los nuevos fármacos. Se están estudiando nuevas moléculas y vías de tratamiento, y en este número de Advances el Dr. Preston nos ofrece un

vistazo de hacia dónde apunta el futuro del campo de investigación en la HP.

La HPTC puede considerarse uno de los subtipos de HP más infradiagnosticados. Clasificada por la Organización Mundial de la Salud como una HP de grupo 4, la HPTC es una enfermedad especialmente difícil de definir desde el punto de vista epidemiológico, y también su mecanismo y su fisiopatología son difíciles de explicar claramente.

Los Dres. Poch y Pretorius revisan la evaluación de la operabilidad, el procedimiento quirúrgico de la endarte-rectomía pulmonar y sus resultados. Para determinar la operabilidad no basta con evaluar la localización de las lesiones tromboembólicas: también es necesario tomar una decisión clínica sobre si la carga de trombos guarda relación con el grado de desequilibrio hemodinámico. Asi-mismo, se impone diagnosticar cualquier comorbilidad que pueda afectar al resultado de la intervención. En este artículo también se subraya que la evaluación de la ope-rabilidad sólo debería hacerse en centros con experiencia; la descripción que se ofrece de la técnica quirúrgica per-mite al lector entender por qué esta intervención sólo han de realizarla cirujanos con experiencia en la cirugía de la tromboembolia pulmonar. En manos expertas esta inter-vención proporciona una mejora hemodinámica y funcio-nal sostenida y significativa, con un riesgo de mortalidad aceptable. Las complicaciones posquirúrgicas más habi-tuales son la hipoxemia y las lesiones de reperfusión pul-monar, que un equipo multidisciplinar puede tratar de forma idónea.

Finalmente, si bien la comunidad de HP da la bienvenida a los nuevos tratamientos, no se puede desestimar la com-plejidad que entraña el hecho mismo de su disponibilidad. ¿Cómo se escoge un tratamiento concreto? ¿Quién debe participar en la toma de la decisión? ¿Cómo controlamos la respuesta al tratamiento? ¿Cómo organizamos la asis-tencia de los pacientes con HP? ¿Es realmente la endarte-rectomía pulmonar una opción terapéutica en España? Todas estas preguntas son debatidas en profundidad por los médicos que participan en la atención integral de los pacientes con HP en la Unidad Multidisciplinar de Hiper-tensión Pulmonar del Hospital 12 de Octubre.

Bibliografía1. Paul SM, Mytelka DS, Dunwiddie CT, Persinger CC, Munos BH, Lindborg SR, et al. How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry’s grand challenge. Nature Reviews Drug Discovery. 2010; 9: 203-214.2. Pharmaceutical Research and Manufacturers of America Publication. 21 de diciembre de 2000. Disponible en: http://www.phrma.org.3. R&D costs are on the rise. Medical Marketing and Media. 2003; 38(6): 14.4. Klees JE, Joines R. Occupational health issues in the pharmaceutical research and development process. Occup Med. 1997; 12(1): 5-27.

Dra. Pilar Escribano SubiasCoordinadora de la Unidad de Hipertensión Pulmonar.

Hospital «12 de Octubre». Madrid. Profesora asociada de Cardiología

de la Universidad Complutense de Madrid


FMC

Abordaje de las rutas de señalización establecidasUn nuevo antagonista de los receptores de la endotelina: macitentánHasta hace poco solamente disponíamos de dos antago-nistas de los receptores de la endotelina (ARE) para tratar la hipertensión arterial pulmonar (HAP): bosentán y ambrisentán.

Macitentán es un nuevo ARE con una semivida larga, un potente perfil de inhibición de los receptores de la endo-telina y un perfil lipófilo también potente, lo que sugiere una mayor afinidad por los tejidos1. La eficacia de maciten-tán oral ha sido evaluada en el ensayo clínico SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmo-nary Arterial Hypertension to Improve Clinical Outcome), un estudio aleatorizado, con doble enmascaramiento, mul-ticéntrico, controlado con placebo, dirigido por los acon-tecimientos, y que es el mayor estudio de este tipo publi-cado hasta la fecha2. El SERAPHIN es el primer ensayo en HAP dirigido por los acontecimientos que aplica un criterio combinado de valoración: el tiempo desde el ini-cio del tratamiento hasta la aparición del primer aconteci-miento relacionado con la HAP (es decir, empeoramiento de la HAP, inicio del tratamiento con prostanoides por vía intravenosa [i.v.] o subcutánea [s.c.], trasplante pulmonar o septostomía atrial, o muerte por cualquier causa, hasta el final del tratamiento). El tratamiento con macitentán (10 mg diarios en una sola toma) redujo significativamen-te el riesgo del criterio de valoración combinado principal

un 45% (p <0,001) en pacientes con HAP (la mayoría de clase funcional II o III de la Organización Mundial de la Salud). El efecto del tratamiento se atribuyó fundamental-mente a una disminución del empeoramiento de la clínica. Otros resultados de eficacia (como la capacidad de hacer ejercicio, algunos parámetros hemodinámicos y la calidad de vida relacionada con la salud) también mejoraron sig-nificativamente con macitentán en comparación con pla-cebo. En general, en este estudio macitentán se toleró muy bien. Igual que con otros ARE, con macitentán también puede disminuir la concentración de hemoglobina; sin embargo, este efecto se produjo al principio, no fue pro-gresivo y se estabilizó con un tratamiento prolongado. Como resultado del estudio SERAPHIN, la FDA (Food and Drug Administration) aprobó recientemente maciten-tán para el tratamiento de la HAP.

Nuevos medios para abordar la ruta de la prostaciclina: selexipag, treprostinil oral y nuevos sistemas de administraciónDada la incomodidad de administrar las prostaciclinas por vía parenteral y dadas las limitaciones de los tratamientos inhalados, se están probando análogos de las prostacicli-nas por vía oral y nuevos sistemas para administrar los actuales análogos parenterales, a fin de mejorar la admi-nistración de los fármacos.

Selexipag es un derivado del 4,5-difeniloxazol, un profár-maco oral que se hidroliza en su metabolito activo, un agonista selectivo y de gran afinidad de los receptores de prostaciclina. En un estudio de fase II, Simonneau et al.3 publicaron datos sobre 43 pacientes con HAP sintomáti-cos y en tratamiento con un ARE y/o un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (iPDE5), que fueron aleatorizados a reci-bir selexipag o bien placebo3. Se ajustó la dosis al alza, desde 200 µg dos veces al día hasta un máximo de 800 µg dos veces al día, según el grado de tolerancia. Se alcanzó el criterio principal de reducción significativa de la resis-tencia vascular pulmonar, con un buen perfil de seguridad y tolerancia. También se ha llevado a cabo un gran estudio

Terapias futuras de la hipertensión arterial pulmonar: actualización sobre los nuevos enfoques y fármacos en proceso de desarrollo

Palabras clave: hipertensión arterial pulmonar, hipertensión pulmonar, prostaciclina, óxido nítrico, endotelinaCorrespondencia: [email protected]ón de conflictos de intereses: La Dra. Preston ha sido consultora, asesora o miembro del comité ejecutivo o de dirección de Actelion Pharmaceuticals, Bayer HealthCare, Gilead Sciences, United Therapeutics Corporation y de Aires. Ha recibido fondos institucionales o de investigación de Actelion Pharmaceuticals, Bayer HealthCare, Gilead Sciences, United Therapeutics Corporation y de Aires.Publicado en Advances in Pulmonary Hypertension. 2014; 13(2): 76-80.

La investigación en hipertensión pulmonar en general, y en hipertensión arterial pulmonar en particular, ha sido extraordinariamente activa en los últimos años. El arsenal terapéu-tico actual abarca numerosas moléculas que han demostrado ser capaces de modular y mejorar los cambios patológicos de las rutas de la endotelina, el óxido nítrico y la pros-taciclina. Además, se están desarrollando nuevas moléculas dirigidas a dianas de las rutas de la remodelación vascular pulmonar debida a la inflamación, la fibrosis y el estrés oxidativo. En esta revisión se resumen los hitos alcanzados más recientemente y los últimos ensayos clínicos (algunos con un nuevo diseño) para el tratamiento de la hiper-tensión pulmonar y de la hipertensión arterial pulmonar.

Ioana R. Preston

División de Enfermedades Pulmonares, Cuidados Críticos y Sueño. Centro Médico Tufts. Boston (Massachusetts)

Advances in Pulmonary Hypertension (edición española) 2015; 4(1): 3-8Formación médica continuada


FMC multicéntrico, controlado con placebo, con doble enmas-

caramiento, dirigido por los acontecimientos, con 1.156 pacientes con HAP tratados con un ARE y/o un iPDE5; el criterio principal de valoración era el tiempo hasta el pri-mer agravamiento clínico4. El ensayo acaba de finalizar y los resultados están pendientes de su publicación.

Hace tiempo que se dispone de treprostinil, un derivado de la prostaciclina para infusión continua (i.v. o s.c.) o para inhalar. Recientemente se ha estudiado una formula-ción oral de treprostinil en tres ensayos multicéntricos, con doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo: el FREEDOM-C, el FREEDOM-C2 y el FREEDOM-M.

El FREEDOM-C es un estudio aleatorizado realizado en 350 pacientes con tratamiento oral de base (ARE y/o iPDE5)5. La mejora media en el test de la marcha de 6 minutos (6MWD), corregida con placebo, fue de 11 metros (p= 0,07), aunque se obtuvieron mejoras significa-tivas en la puntuación de la disnea y la puntuación com-binada del test 6MWD y la disnea. Los pacientes que en la semana 16 alcanzaron las dosis de 1,25 a 3,25 mg y 3,5 mg a 16 mg dos veces al día, experimentaron una mayor mejora en el test 6MWD que los que alcanzaron una dosis <1 mg o suspendieron el tratamiento a causa de los efectos secundarios, lo que sugiere que la eficacia está relacionada con la dosis. En el ensayo FREEDOM-C2 se aleatorizaron 310 pacientes estables y tratados con ARE y/o iPDE5 a recibir placebo o el fármaco activo durante 16 semanas6. La primera dosis para empezar el ajuste al alza fue inferior a la primera dosis empleada en el ensayo FREEDOM-C, con lo que el fármaco se toleró mejor. De todos modos, la diferencia media en el test 6MWD corre-gida con placebo no alcanzó la significación estadística (10 metros; p= 0,089), ni tampoco los criterios de decisión secundarios. Finalmente, el FREEDOM-M evaluó el tre-prostinil oral en monoterapia para el tratamiento de la HAP7. Un total de 349 pacientes fueron distribuidos al azar a recibir tratamiento con fármaco activo o placebo durante 12 semanas. Se obtuvieron mejoras en el criterio principal de valoración (el 6MWD) significativas respecto a placebo. En el análisis por intención de tratamiento, la mejora fue de 26 metros (p= 0,0001) con la concentración plasmática máxima del fármaco del estudio y de 17 metros (p= 0,0025) con la concentración plasmática mínima. Los criterios secundarios no alcanzaron significación estadís-tica. Los efectos secundarios que aparecieron con mayor frecuencia en los tres estudios fueron cefalea, diarrea, náu-seas, rubefacción y dolor mandibular. Como resultado de los estudios FREEDOM, en relación con las otras formu-laciones no orales de treprostinil ya aprobadas, treprostinil oral se convirtió en el primer análogo de la prostaciclina oral aprobado por la FDA para el tratamiento de la HAP. El treprostinil oral se puede tomar dos o tres veces al día, y se administra junto con alimentos, para minimizar sus efectos secundarios gastrointestinales. La dosis se ajusta, según la tolerancia del paciente, hasta conseguir una mejo-ría de los síntomas y de la capacidad de hacer ejercicio.

Se están investigando nuevos sistemas de administración de prostaciclinas i.v. para aumentar la comodidad del paciente y reducir el riesgo de infecciones sanguíneas relacionadas con los catéteres. Con este propósito, se está estudiando un sistema de administración de treprostinil i.v. mediante una bomba implantada. El objetivo del estudio DellVery (Devi-ce Implantable Intravascular Catheter to deliver Remodulin in PAH) es evaluar la seguridad del modelo 10642 de caté-ter intravascular implantable combinado con el sistema de infusión implantable SynchroMed II para suministrar tre-prostinil por vía intravenosa8. En el estudio se han incluido 40 pacientes estables en tratamiento con treprostinil i.v., y el criterio principal de valoración es la tasa de complicacio-nes relacionadas con el catéter por cada 1.000 pacientes al día. Aunque SynchroMed II está aprobado para otras indi-caciones, como tratamientos contra el cáncer, todavía no lo está para administrar treprostinil. Si se demuestra su segu-ridad, es sumamente probable que esta forma de adminis-tración mejore la calidad de vida de los pacientes con HAP que necesiten treprostinil parenteral.

Nuevas formas de reforzar la ruta del monofosfato de guanosina cíclico: estimulantes de la guanilato ciclasa solubleEl riociguat es un miembro de una nueva clase de agentes farmacológicos llamada «estimulantes de la guanilato ciclasa soluble» (sGC), que pretenden aumentar la dispo-nibilidad del monofosfato de guanosina cíclico9.

Riociguat estimula la sGC de forma independiente respec-to del óxido nítrico (NO), aunque hemodependiente, y también es capaz de actuar sinérgicamente con el NO en un amplio espectro de concentraciones. Gracias al siner-gismo con el NO, riociguat aumenta la sensibilidad de la sGC al NO9,10. Por otro lado, la acción de riociguat inde-pendiente del NO lo distingue de los iPDE5, que necesitan NO para actuar y por tanto pueden tener una eficacia limi-tada en presencia de niveles muy bajos de NO11. El estudio PATENT-1 (Pulmonary Arterial Hypertension Soluble Guanylate cyclase-Stimulator Trial 1) investigó la eficacia y la tolerabilidad de riociguat en pacientes HAP sin trata-miento o en pacientes que previamente estuviesen tratados con ARE o prostanoides (excluyendo prostanoides por vía i.v.). Riociguat mejoró significativamente el test 6MWD y la capacidad de hacer ejercicio, y mejoró significativa y consistentemente los criterios de eficacia secundarios (hemodinamia pulmonar, clase funcional y tiempo trans-currido hasta un empeoramiento clínico); además, fue bien tolerado y mostró un perfil de seguridad favorable12. Por ello, riociguat es una opción para el tratamiento de la HAP, sea como primera línea o como tratamiento añadido.

Nuevos tratamientos para la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica: estimulantes de la guanilato ciclasa soluble y angioplastia pulmonar con balónHasta hace poco sólo se habían aprobado agentes farma-cológicos dirigidos específicamente a los vasos pulmo-nares para tratar la HAP (grupo 1 de la clasificación del


FMCSimposio Mundial sobre Hipertensión Pulmonar [HP] de

Niza, Francia)13. Sin embargo, las terapias dirigidas con-tra la HAP se han venido aplicando habitualmente en pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTC) (grupo 4 de la clasificación del Simpo-sio Mundial sobre HP de Niza) a pesar de que no existen suficientes pruebas científicas sobre su eficacia. Recien-temente se ha alcanzado un hito fundamental para los pacientes con HPTC inoperable o persistente recurrente. El estudio Chronic Thromboembolic Pulmonary Hyper-tension Soluble Guanylate Cyclase-Stimulator Trial-1 (CHEST-1), multicéntrico, aleatorizado, con doble ciego y controlado con placebo, investigó la eficacia y el perfil de efectos secundarios de riociguat en pacientes con HPTC considerados inoperables o con HP persistente o recurrente tras una endarterectomía pulmonar14. Los pacientes con HPTC fueron considerados técnicamente inoperables por un comité de dirección formado por cirujanos expertos pertenecientes a centros de reconoci-do prestigio en HPTC. En la semana 16, en el grupo de riociguat el test 6MWD había aumentado una media de 39 metros respecto al valor inicial, frente a una reducción media de 6 metros en el grupo placebo (la diferencia media de mínimos cuadrados fue de 46 metros; interva-lo de confianza del 95% [IC]: 25-67; p <0,001). También se produjo una mejora significativa en la hemodinamia pulmonar, en la clase funcional, en las concentraciones del fragmento N-terminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) y en el cuestionario de calidad de vida. Al igual que en el PATENT-1, en el CHEST-1 rio-ciguat se toleró bien. El efecto adverso clínicamente más significativo relacionado con el fármaco en los pacientes tratados con riociguat es la hipotensión, por lo que se recomienda titular el fármaco y controlar la presión arte-rial cada 2 semanas. Basándose en dos ensayos funda-mentales (PATENT-1 y CHEST-1), la FDA aprobó el uso de riociguat para tratar la HAP y la HPTC inoperable o recurrente persistente.

Para los pacientes con HPTC inoperable, basándose en diversos informes de casos que sugerían un buen perfil de eficacia y seguridad se ha propuesto recurrir a la angio-plastia pulmonar con balón (APB) como procedimiento experimental alternativo15. En 20 pacientes consecutivos con HPTC inoperable o recurrente, la APB proporcionó mejoras hemodinámicas significativas, como una reduc-ción de la presión media de la arteria pulmonar (45±11 frente a 33±10 mmHg; p <0,001), un incremento del gas-to cardiaco (4,9±1,6 frente a 5,4±1,9 L/min; p= 0,011), mejoras en las concentraciones plasmáticas de NT-proB-NP y troponina T, mejora en la de clase funcional (3,0±0,5 frente a 2,0±0,5; p <0,001) y consumo máximo de oxíge-no con el ejercicio (13,6±5,6 frente a 17,0±6,5 mL/kg/min; p <0,001)15. La complicación más relevante fue el edema pulmonar de reperfusión. Tras 51±30 meses de seguimiento, 17 pacientes seguían vivos (85%). Diversos estudios desarrollados en Japón han obtenido unos resul-tados similares16,17. Aunque actualmente la APB sólo se realiza en unos pocos centros especializados, no deja de

ser una posible opción futura para algunos pacientes esco-gidos con HPTC inoperable.

Modificaciones en el algoritmo de tratamiento: terapias combinadas desde el principioCasi siempre, el tratamiento de la HAP se inicia en mono-terapia y después se va escalando (adición de un segundo o incluso un tercer fármaco) cuando los pacientes no están bien controlados. Sin embargo, este abordaje secuencial tiene un éxito limitado18-20. Se ha postulado que una terapia combinada desde el principio, dirigida a las diferentes rutas implicadas en la patogenia de la HAP, puede ser más bene-ficiosa para los pacientes con una HAP de moderada a grave. Sitbon et al.21 publicaron un estudio retrospectivo en el que 19 pacientes diagnosticados de HAP, con clase fun-cional III/IV, iniciaron el tratamiento con una terapia com-binada triple (IV epoprostenol i.v., bosentán y sildenafilo). Tras 4 meses de tratamiento, en 18 pacientes se observaron mejoras significativas del test 6MWD y de la hemodinamia (p <0,01); 17 pacientes mejoraron la sintomatología hasta alcanzar la clase funcional I o II. En la evaluación final (media±desviación estándar: 32±19 meses), los 18 pacien-tes presentaban una mejoría clínica y hemodinámica sos-tenida. Las estimaciones de supervivencia total para la cohorte que recibió la triple terapia fueron del 100% a 1, 2 y 3 años. Basándose en las experiencias con la terapia combinada desde el principio en diversos centros con expe-riencia reconocida en HP, las recomendaciones actuales son iniciar desde el primer momento una terapia combina-da en los pacientes graves con HAP (recomendación IIb, nivel C)22. Sin embargo, sigue pendiente la cuestión de si también debería aplicarse la terapia combinada desde el principio a pacientes menos graves; por ejemplo, si una terapia inicial doble por vía oral obtiene mejores resultados que la monoterapia. Esta pregunta podrá ser respondida con la publicación del AMBITION, un estudio de fase III multicéntrico, dirigido por los acontecimientos, que ha comparado los efectos de ambrisentán y tadalafilo con una monoterapia, con el criterio principal de tiempo transcurri-do hasta el fallo clínico23. Los criterios secundarios son los cambios en el test 6MWD, la mejora en la clase funcional y el porcentaje de sujetos con una respuesta clínica insa-tisfactoria. El ensayo ha concluido recientemente y los resultados se publicarán en breve.

Abordaje de las nuevas rutas de señalizaciónEl hecho de dirigir el tratamiento contra las tres rutas prin-cipales, sea en monoterapia o en terapia combinada, casi siempre ha proporcionado mejores resultados a los pacien-tes con HAP. De todos modos, los resultados en la morta-lidad total de la HAP siguen siendo decepcionantes. Las estimaciones de supervivencia a 1, 3, 5 y 7 años desde el diagnóstico, en el registro más grande de Estados Unidos, fueron del 85, 68, 57 y 49%, respectivamente24. Por eso existe una necesidad no satisfecha de desarrollar terapias dirigidas a nuevas dianas.


FMC Reforzar la ruta del receptor anómalo

de proteína morfogénica ósea 2En más del 80% de los casos familiares de HAP y en cer-ca del 20% de los casos esporádicos de HAP idiopática, aparecen mutaciones en el material genético que provocan una pérdida de la función del receptor de proteína ósea morfogénica 2 (BMPR2)25. Además, los pacientes con HAP idiopática sin ninguna mutación BMPR2 o con HAP asociada a otros cuadros presentan una reducción de la expresión de BMPR2 en las arterias pulmonares26. Puesto que la aplicación clínica de la terapia génica BMPR2 plan-tea dificultades, los investigadores recurrieron a un ensayo de alto rendimiento para filtrar las bibliotecas disponibles, e identificaron el tacrolimus (FK506), un fármaco inmu-nosupresor aprobado por la FDA que refuerza la señal a través de la ruta del BMPR227. En las células endoteliales de la arteria pulmonar de los pacientes con HAP idiopática, el FK506 en dosis bajas invirtió la señal disfuncional del BMPR2. En los ratones con una deleción condicional del BMPR2 en las células endoteliales y en dos modelos expe-rimentales de HP en ratas, el FK506 en dosis bajas atenuó la HP. Como resultado de los estudios in vivo e in vitro, actualmente se está haciendo un estudio de fase II, contro-lado con placebo, en un solo centro, para evaluar la segu-ridad y la eficacia de FK506 en los pacientes con HAP28.

Modificación del estrés oxidativo en la hipertensión arterial pulmonarLa HAP se caracteriza no sólo por la proliferación y la resistencia a la apoptosis, sino también por las anomalías de la oxidación de la glucosa, lo que sugiere un trastorno metabólico global que agrava el estrés oxidativo. La cina-sa reguladora de la señal de apoptosis 1 (ASK1) es una cinasa de serina/treonina y expresión ubiquitaria, que media en las lesiones inducidas por el estrés y en la infla-mación, la fibrosis, la disfunción vascular y la prolifera-ción celular29. La inhibición de la ASK1 redujo la presión de la arteria pulmonar, disminuyó la remodelación ventri-cular derecha y vascular, y mejoró la función ventricular derecha en el modelo de HP por monocrotalina en ratas30. Se está realizando un ensayo clínico de fase II para probar la seguridad y la eficacia de un inhibidor de la ASK1, tomando como base los datos experimentales que avalan los beneficios de la inhibición de la ASK1 en la HAP.

Un nuevo papel para el receptor de mineralocorticoides en la hipertensión arterial pulmonarEl receptor de mineralocorticoides (RM), un factor de transcripción activado por hormonas esteroideas, desem-peña un papel esencial en las enfermedades cardiovascu-lares. Hace mucho tiempo que se demostró la eficacia de los antagonistas del RM para tratar la insuficiencia cardia-ca y la hipertensión. Sin embargo, investigaciones más recientes sugieren que también los pacientes con HAP pueden beneficiarse del antagonismo del RM. En tres modelos experimentales distintos de HP en roedores, el antagonismo del RM atenuó la gravedad del fenotipo de HP31,32. El bloqueo del RM iniciado simultáneamente al

estímulo de la HP impide la hiperplasia vascular pulmonar y aumenta la presión sistólica ventricular derecha; y lo que es más importante, el inicio del antagonismo del RM tras establecer una HP experimental atenúa la progresión de la enfermedad, lo que avala el potencial uso terapéutico de estos fármacos. Los estudios mecanicistas revelaron que el RM es funcional en las fibras musculares lisas distales de la arteria pulmonar y que su inhibición impide la pro-liferación celular. La exposición de las fibras musculares lisas de la arteria pulmonar a la hipoxia o al factor de crecimiento derivado de las plaquetas provoca la trasloca-ción del RM al núcleo, mientras que el antagonismo del RM bloquea los efectos proliferativos de estos activadores de la HP32. Además, en las células endoteliales de la arte-ria pulmonar, el estrés oxidativo inducido por la aldoste-rona altera la señal de transducción del receptor de endo-telina B, lo que provoca una alteración en la síntesis del NO31. En conjunto, estos resultados recientes apoyan la idea de que el RM contribuye al desarrollo y agravamien-to de la remodelación vascular pulmonar y a la elevación de la presión pulmonar en la HAP. Desde que se dispo-ne de los antagonistas del RM y su perfil de seguridad está bien definido (incluso en pacientes con insuficiencia car-diaca avanzada), pueden ser una nueva diana terapéutica de la HAP. De hecho, ya hay dos ensayos de fase II en marcha: uno para estudiar el efecto del tratamiento con espironolactona sobre la capacidad de ejercicio y la dis-función endotelial en la HAP33, y otro para investigar el efecto de la espironolactona sobre el metabolismo del colágeno en la HAP34.

No todo son éxitosEl desarrollo de nuevas terapias contra la HAP va íntima-mente ligado a la comprensión de las secuelas patógenas. Aunque se han hecho grandes progresos, todavía queda mucho camino para descifrar las rutas moleculares que dirigen selectivamente los diferentes fenotipos vasculares. Además, nuestros modelos experimentales de HP no se parecen demasiado a la enfermedad en humanos. Por eso no es de extrañar que algunos intentos de descubrir nuevos fármacos, pese a estar avalados por datos in vitro e in vivo en animales, no hayan tenido éxito. Un ejemplo de ello sería la tergurida, un potente antagonista oral de los recep-tores de la serotonina (5-HT2A y 5-HT2B). La serotonina es una molécula de señalización que estimula la proliferación de la fibra muscular lisa vascular pulmonar y la constric-ción de las paredes de los vasos, lo que puede provocar una HAP. Un ensayo aleatorizado, doble ciego, de fase IIa, no pudo demostrar ningún efecto significativo de la tergu-rida frente a placebo sobre la hemodinamia ni otros crite-rios de decisión secundarios; además, el fármaco se asoció a una mayor tasa de efectos secundarios severos y graves35. Otro ejemplo sería imatinib, un inhibidor de la tirosina cinasa usado para tratar la leucemia mielógena crónica. Diversos informes de casos en humanos han mostrado unos resultados prometedores con el empleo de imatinib como tratamiento contra la HAP36,37. Un estudio de fase II efec-tuado en pacientes con HAP38 no alcanzó el resultado


FMCprincipal deseado (6MWD), si bien un análisis a posterio-

ri demostró mejoras en el 6MWD y en la hemodinamia en los pacientes tratados con imatinib que tenían una resis-tencia vascular inicial ≥1.000 dyn·s·cm–5. El ensayo de fase III controlado con placebo demostró una mejora sig-nificativa del 6MWD (resultado principal) y de la hemo-dinamia con imatinib, mientras que el tiempo hasta el empeoramiento clínico apareció con mayor frecuencia en el brazo activo que en el grupo placebo y las suspensiones del tratamiento debido a efectos adversos graves fueron más habituales con imatinib39. Debido a este perfil de seguridad que sugiere un incremento del riesgo de hemo-rragia intracraneal con imatinib en los pacientes con HAP, en la actualidad el fármaco no está autorizado para el tra-tamiento de esta enfermedad. Finalmente, también se planteó que el ácido acetilsalicílico (como agente antipla-quetario) y la simvastatina (que afecta positivamente tan-to al endotelio pulmonar como a su musculatura lisa en modelos experimentales de HP) podrían ser beneficiosos para la HAP. Un ensayo clínico aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo, con ácido acetilsalicílico y simvastatina en pacientes con HAP y tra-tamiento de base, no demostró ninguna mejoría en el 6MWD a los 6 meses con ninguno de los dos fármacos respecto a placebo40. Con el ácido acetilsalicílico se dieron más episodios hemorrágicos que con placebo.

ConclusiónNos encontramos en un momento muy interesante para los clínicos y los científicos que participan en la investigación de la HAP, porque se están desarrollando diversas opciones terapéuticas para el tratamiento de esta terrible enferme-dad. Se han hecho grandes avances, con la introducción de nuevos compuestos como macitentán, riociguat y trepros-tinil oral, que van dirigidos a las tres rutas clave en la pato-genia y la progresión de la HAP (endotelina, NO y prosta-ciclina). Además, el diseño de los ensayos clínicos de la HAP ha evolucionado desde los estudios a corto plazo que tenían el test 6MWD como único criterio principal de valo-ración, y se están estudiando nuevas moléculas en ensayos de larga duración y dirigidos por los acontecimientos. Están llevándose a cabo numerosos ensayos clínicos sobre la HAP en marcha, cuyos resultados se esperan con impa-ciencia. Dados los grandes esfuerzos y actividad realizados en este campo, cabe esperar que en un futuro no muy leja-no dispongamos de nuevos tratamientos y algoritmos que mejoren el pronóstico de los pacientes con HAP.

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La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad insidiosa caracterizada por los desequilibrios hemodinámicos de las arteriolas y los capilares pulmonares. La remodelación vascular pulmonar de la HAP provoca un incremento gradual de la poscarga del ventrículo derecho (VD), una elevación de la presión de la arteria pulmonar (AP) y, finalmente, disfun-ción e insuficiencia del ventrículo derecho.

En los primeros estudios que evaluaron el pronóstico de la HAP, como el registro del Instituto Nacional de Salud, se comprobó que la presión media de la AP era un factor independiente de predicción de la supervivencia1,2. Por el contrario, otros estudios más modernos con grandes regis-tros contemporáneos de Estados Unidos y de Europa sugieren que, cuando las variables hemodinámicas de resistencia vascular pulmonar y presión auricular derecha están gravemente elevadas, predicen la mortalidad mejor que la presión media de la AP per se3-5. Sin embargo, esto no implica que las presiones de la AP no sean importantes: desde el punto de vista del paciente y del clínico, siguen siendo un centro de interés frecuente.

Hasta la fecha, la evaluación hemodinámica invasiva mediante cateterismo cardiaco derecho (CCD) se ha con-siderado el procedimiento de referencia para el diagnósti-co de la HAP, para evaluar la gravedad del cuadro y calibrar la respuesta de la enfermedad a los distintos tratamientos. Así, el CCD constituye la piedra angular de la evaluación de los pacientes con HAP y figura entre las directrices actuales de atención de la HAP6. Sin embargo, igual que sucede con cualquier prueba que sea una práctica de refe-rencia, a la hora de tomar decisiones también conviene admitir las limitaciones y los retos técnicos del CCD, algu-nos de los cuales dependen del usuario mientras que otros son inherentes a la propia prueba. Además, los nuevos avan-ces tecnológicos, como la aparición de monitores hemodiná-micos implantables (MHI), permiten un abordaje alternativo en el diagnóstico y el tratamiento de la HAP. Este artículo va a centrarse en las posibles aplicaciones de esta tecnología en los pacientes con hipertensión pulmonar (HP).

Limitaciones del cateterismo cardiaco derechoAunque el CCD puede realizarse con gran seguridad y escasas complicaciones7, la evaluación precisa de los datos hemodinámicos obtenidos de forma invasiva requie-re una rigurosa atención a los detalles; para empezar, es necesario ajustar bien el equipo para calibrar con exactitud los transductores a presión y el cero, porque un calibrado deficiente puede hacer que los resultados sean inexactos8. En muchos pacientes con HAP, sobre todo los que tienen

Monitorización hemodinámica ambulatoria para la atención sanitaria de la hipertensión arterial pulmonar

Palabras clave: hipertensión arterial pulmonar, monitorización hemodinámica, diagnóstico, atención sanitaria.Correspondencia: [email protected] de intereses: El Dr. Benza ha recibido fondos institucionales o de investigación de Gilead Sciences, United Therapeutics Corporation, Ikaria y GeNo. También ha sido consultor, asesor o miembro del comité ejecutivo o de dirección de Actelion Pharmaceuticals y de Bayer HealthCare. El Dr. Raina ha sido consultor, asesor o miembro del comité ejecutivo o de dirección de United Therapeutics Corporation. También ha sido portavoz de United Therapeutics Corporation.Publicado en Advances in Pulmonary Hypertension. 2014; 13(2): 81-85.

Antecedentes: La hipertensión arterial pulmonar (HAP) se caracteriza por remodelación vascular pulmonar, elevación de las presiones arteriales pulmonares y, de no recibir tra-tamiento, insuficiencia cardiaca derecha. La evaluación hemodinámica invasiva mediante cateterismo cardiaco derecho (CCD) ha sido el procedimiento de referencia para el diag-nóstico y la valoración seriada de los pacientes con HAP. Sin embargo, el CCD tiene limitaciones importantes, y para ofrecer asistencia a los pacientes con HAP puede com-plementarse con otras tecnologías más modernas.

Implicaciones para el clínico: Los monitores hemodinámicos implantables (MHI) ofre-cen la promesa de proporcionar una medición exacta de la presión de la arteria pulmonar con una monitorización frecuente continua o remota, en casa o en condiciones ambula-torias. Los MHI pueden aportar un conocimiento completo del perfil hemodinámico del paciente y de la carga de la enfermedad. Los datos de los MHI también ofrecen una buena retroalimentación en cuanto a la respuesta del paciente con HAP al tratamiento médico y a otras intervenciones, y además pueden ser muy útiles en determinadas subpoblaciones de pacientes con HAP límite o inducida por el ejercicio.

Conclusiones: Aunque los estudios clínicos que emplean MHI en pacientes con HAP se limitan a series cortas e informes de casos, estos dispositivos parecen muy prometedores para complementar el CCD en la asistencia a la población con esta patología, por lo que merecen más investigación y experiencia clínica.

Amresh Raina, Raymond L. Benza

Instituto Cardiovascular. Hospital General Allegheny. Pittsburgh (Pensilvania)



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C además algún grado de enfermedad pulmonar asociada, los registros de presión hemodinámica están sujetos a variacio-nes significativas de la presión de la AP (provocadas por la respiración) y de la presión capilar. En estos casos se requiere un escrutinio cuidadoso de cada parámetro medido por parte de un clínico experto, siendo lo ideal que se regis-tren siempre al final de la espiración8. Los errores en la medición de la presión capilar derivados de usar la presión capilar media en lugar de la presión al final de la espiración, por ejemplo, pueden hacer que la hipertensión pulmonar poscapilar se considere erróneamente como una hiperten-sión arterial pulmonar; igualmente, valorar insuficiente-mente la presión de enclavamiento puede conducir a un diagnóstico erróneo de hipertensión poscapilar en pacien-tes con hipertensión arterial pulmonar (precapilar).

En muchos centros también es habitual que se realice un CCD para evaluar la HAP en reposo, en decúbito supino. Es una situación bastante artificial, y desde luego no es el estado hemodinámico en que la mayoría de los pacientes pasan la mayor parte del tiempo. Los valores hemodinámicos obtenidos en estas condiciones pueden subestimar la gravedad de la HAP y las limitaciones funcionales de la actividad que provoca.

De hecho, la mayor limitación inherente al CCD es que sólo ofrece una instantánea de la hemodinamia del paciente en un momento concreto, similar a la instantánea que proporciona la medición de la presión arterial de un paciente hipertenso hecha durante una consulta. En la población de pacientes hipertensos, se ha demostrado que la monitorización domi-ciliaria o ambulatoria de la presión sanguínea presenta varia-ciones muy importantes tanto a lo largo del día como de un día para otro, lo que necesariamente no queda reflejado en un único registro de la presión sanguínea realizado en la con-sulta9,10. Sin embargo, dado que en los pacientes ambulatorios con HAP no resulta nada práctico hacer un CCD diario, ni siquiera semanal, el clínico se ve obligado a adoptar la mejor decisión posible para tratar la HAP basándose en esa instan-tánea hemodinámica que ofrece un solo CCD.

Posibles ventajas y usos clínicos de los monitores hemodinámicos ambulatoriosEvaluación más completa del perfil hemodinámicoLos MHI permiten ofrecer frecuentes mediciones hemodiná-micas en casa, en condiciones cotidianas, lo que permite una evaluación más completa de los efectos globales de la enfer-medad sobre el paciente. Un estudio reciente que evaluaba los MHI en 10 pacientes con HAP reveló una variación especta-cular en las presiones de la AP, con un incremento de la pre-sión media de un 164% durante las actividades cotidianas con respecto a los valores en reposo, frente a un incremento de sólo el 63% durante el test de la marcha de 6 minutos, lo que evidencia que la gravedad de la enfermedad puede ser subes-timada si se toman como referencia los valores del CCD en reposo e incluso con las pruebas tradicionales de HP. Además, los pacientes que aumentaron la distancia recorrida presenta-

ban una reducción significativa de la presión de la AP, tanto en reposo como durante el ejercicio11. Esta observación tam-bién explicaría por qué algunos pacientes que reciben trata-miento específico contra la HAP y que presentan unos valores hemodinámicos aparentemente aceptables en reposo, pueden experimentar una dilatación progresiva del VD y mostrar alguna disfunción en la resonancia magnética cardiaca12.

Monitorización estricta durante el ajuste de dosis de la medicación o los cambios en el tratamiento La información intermitente de la hemodinámica pulmonar que proporciona el CCD hace que la optimización del trata-miento sea más difícil, sobre todo para evaluar la respuesta a los tratamientos específicos, como las prostaciclinas paren-terales. Es frecuente que en muchos centros de referencia para la HAP se ajuste la dosis lentamente hasta alcanzar una dosis «objetivo» en función de lo que tolere el paciente y de sus síntomas, antes de evaluar de nuevo los datos hemodiná-micos con el CCD y volverse a plantear un ajuste de la dosis al alza. La aplicación de un MHI en estos pacientes podría permitir una reevaluación inmediata y rápida de la respuesta al tratamiento y posiblemente un ajuste más rápido hasta llegar a una dosis eficaz. Asimismo, los datos del MHI podrían proporcionar información sobre la necesidad de aumentar los tratamientos orales existentes o sobre el impac-to de los cambios en ellos. Existe experiencia, limitada pero prometedora, sobre el uso de datos de un MHI para calibrar la respuesta a los cambios del tratamiento médico13,14.

Monitorización remota y reducción de los ingresos por insuficiencia cardiacaOtra posible ventaja de la monitorización con un MHI es la posibilidad de monitorizar las presiones de la AP de forma remota. Los pacientes con una insuficiencia cardia-ca (IC) descompensada limitante pueden ser identificados por una elevación de las presiones de la AP en el MHI antes de que empeore su sintomatología clínica. Lo mismo cabe decir de los pacientes con IC y una HP del grupo 2 de la Organización Mundial de la Salud (OMS)15.

Se ha comprobado que la atención de los pacientes con IC basada en los datos de presión de la AP obtenidos mediante el MHI reduce los ingresos hospitalarios, dado que la presión de la AP se eleva antes de que se agrave la sintomatología, lo que ofrece un margen de tiempo para que el clínico inter-venga16,17. Además, muchos pacientes con HAP viven a una distancia considerable de los centros terciarios de referencia de HAP. La monitorización remota ofrece a los pacientes con HAP una mayor sensación de autonomía, autocontrol y pro-ductividad laboral gracias a que reduce el número de visitas al centro de asistencia terciario. Asimismo, previene el ingre-so hospitalario al identificar el declive del cuadro antes de que aparezca la sintomatología. Además, la disminución de los procedimientos invasivos, como el CCD, y los riesgos e incomodidades que comportan contribuye a mejorar la cali-dad de vida de los pacientes con HAP, ya que se reducen la morbilidad y la ansiedad que genera ese tipo de intervencio-nes, así como la pérdida de tiempo.


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Evaluación de la hipertensión pulmonar límite o los síntomas inducidos por el ejercicioFinalmente, existe otro entorno clínico en el que los datos de los MHI pueden aportar información para tomar decisio-nes: los pacientes con una HP límite en reposo o los que tienen síntomas provocados predominantemente por el ejer-cicio. En los pacientes con HP relacionada con una IC izquierda del ensayo CHAMPION, el CCD inicial en repo-so subestimó significativamente la prevalencia de la HP con respecto a la presión media de la AP tomada con un MHI durante la primera semana en casa tras la implantación18. En muchos centros y en el ámbito extrahospitalario es infre-cuente que se haga un estudio hemodinámico de los pacien-tes con HAP haciendo ejercicio; e incluso en los centros que sí efectúan una evaluación rigurosa del ejercicio, es posible que el protocolo de ejercicio utilizado no refleje los cambios hemodinámicos que se observan con las actividades diarias.

En los pacientes con una HAP relacionada con la esclero-dermia, la supervivencia mejora cuando el tratamiento se inicia de forma precoz19. En esta población los algoritmos de cribado han identificado un grupo de pacientes con una «HAP límite», definida como aquella que presenta una presión en la AP de 20-25 mmHg. Esta población de pacientes tiene un 40-60% de probabilidades de progresar a HAP clínicamente relevante en el transcurso de los 4-5 años siguientes. También en este caso, el uso de los datos del MHI puede identificar una progresión precoz antes de que aparezcan síntomas graves20.

Experiencia con los actuales sistemas de monitorización hemodinámica ambulatoriaDe momento se han estudiado dos sistemas de MHI en pacientes con IC congestiva e HP relacionada con la pato-logía en corazón izquierdo (grupo 2 de la OMS), y uno de ellos se ha evaluado con un número limitado de pacientes con HAP. En la tabla 1 se ofrece una comparación entre estos dos sistemas: Medtronic Chronicle y CardioMEMS.

El sistema Medtronic Chronicle (Medtronic, Minneapolis, Minnesota) es un dispositivo implantado de aspecto similar al del generador de pulsos de un marcapasos, con una derivación intravenosa que lleva un barosensor que se coloca en el VD (figura 1)21. Este sistema puede medir la presión sistólica del VD, estimar la presión diastólica en la AP y calcular la presión media de la AP. En los pacientes con IC del lado izquierdo, se ha demostrado que los datos del MHI pueden proporcionar mediciones exactas de las presiones del VD y la AP, compa-rables a los valores hemodinámicos simultáneos del CCD21,22, así como en un número limitado de pacientes con HAP23.

El estudio COMPASS-HF, realizado en 274 pacientes con IC de clase funcional III o IV de la New York Heart Association (NYHA), demostró que el MHI era seguro, sin fallos del barosensor y con muy raras complicaciones relacionadas con el sistema. En los pacientes tratados en función de los datos del MHI se observó una tendencia no significativa a reducir los ingresos hospitalarios relacionados con la IC, que no lle-gó a alcanzar el criterio principal de eficacia24. Un estudio posterior demostró que los pacientes que conservaban la pre-sión intracardiaca baja durante los periodos prolongados de seguimiento tenían un riesgo menor de ser ingresados en el futuro25. A pesar de estos datos, el sistema Medtronic Chro-nicle no ha obtenido la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) en Estados Unidos para la monitori-zación hemodinámica de los pacientes con IC, algo que es de lamentar, porque los datos clínicos obtenidos con un MHI en pacientes con HAP siguen limitándose a pequeños estu-dios clínicos y series de casos, principalmente con el sistema Medtronic Chronicle. Los datos clínicos disponibles han revelado resultados interesantes sobre la gravedad de la HAP y los efectos del tratamiento médico.

El uso de Medtronic Chronicle en 5 pacientes con HAP tratados con iloprost reveló que la disminución de la presión de la AP con iloprost era mucho más breve de lo que se creía y que sólo se conseguía un efecto vasodilatador en el 13% del periodo total de seguimiento26. Además, aunque iloprost siempre reducía la presión de la AP en reposo, no la modificaba durante los periodos de ejercicio y esfuerzo

TABLA 1. Comparación entre los monitores hemodinámicos Medtronic Chronicle y CardioMEMS

Medtronic Chronicle CardioMEMSSituación del sensor Sensor en la punta de la derivación transvenosa,

en el VDTodo el sensor se coloca en una rama distal de la AP

Fuente de energía Batería implantada similar a la de un marcapasos Alimentado por radiofrecuencia desde un módulo electrónico remoto

Tamaño Todo el sistema es similar al típico marcapasos implantado

Todo el sistema es menor que una batería AAA

Técnica de implantación Batería subcutánea; derivación transvenosa habitualmente tunelada hacia la vena subclavia y luego posicionada en el VD

Emplazado en un punto distal de la AP mediante un CCD

Frecuencia de registro Registro y almacenamiento continuos Sólo transmite datos cuando el sensor se coloca en el módulo electrónico del paciente

Parámetros hemodinámicos que recoge

Presiones sistólica y diastólica del VD, estimación de la presión diastólica en la AP, dp/dt del VD

Presión sistólica y diastólica directa de la AP, presión media calculada de la AP

AP: arteria pulmonar; CCD: cateterismo cardiaco derecho; VD: ventrículo derecho.


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máximos27. En 2 pacientes con HAP que pasaron de iloprost a bosentán, los datos del MHI permitieron a los clínicos apreciar con precisión la eficacia de la terapia con bosentán, que fue continuada y más pronunciada tras una semana de tratamiento, lo que permitió suspender con éxito la admi-nistración de iloprost14. En un ensayo multicéntrico realiza-do en 24 pacientes con HAP que llevaban implantado un Medtronic Chronicle, antes de cambiar el tratamiento de la HAP los datos del MHI identificaron a 13 de 15 pacientes que mejoraron el test de la marcha de 6 minutos en más de 30 metros; además, esta variación de la presión media de la AP en la monitorización con el MHI estaba en correlación con la del test de la marcha de 6 minutos13.

El segundo dispositivo que se ha utilizado ampliamente en los pacientes con IC es el sensor CardioMEMS (St. Jude’s Medical, St. Paul, Minnesota). Este sistema usa un sensor inalámbrico (figura 2) que es un implante pasivo colocado en una rama distal de la AP durante una intervención de CCD, a través de un catéter colocador. El sistema de medi-ción externa está diseñado para adquirir información sobre la presión procedente del sensor implantado en la AP. Cons-ta de una unidad principal, una antena que se puede desco-nectar y el sistema de conexiones que permite exportar los datos sobre la presión a una base de datos externa (figura 2). El dispositivo CardioMEMS permite medir las presiones sistólica, diastólica y media de la AP, y dispone de un algo-ritmo para calcular el gasto cardiaco.

El CardioMEMS fue estudiado en 550 pacientes con IC de la clase funcional III de la NYHA, del ensayo CHAMPION. Los datos hemodinámicos obtenidos por el dispositivo mostraron una disminución significativa de las hospitalizaciones por IC16. Una gran proporción de estos pacientes (59%) tenían una HP del grupo 2 de la OMS, y también en este grupo se redu-jeron los ingresos hospitalarios de forma similar. Los pacien-tes con HP alcanzaron asimismo una reducción significativa en el criterio combinado de valoración de fallecimientos e ingresos hospitalarios por IC gracias al seguimiento continuo de los datos hemodinámicos (hazard ratio 0,74; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,55-0,99; p= 0,04)28. Además, un subestudio reciente del ensayo CHAMPION sugirió que la IC del grupo 2 de la OMS se infradiagnosticaba con un CCD inicial si se comparaba con la presión media de la AP moni-

torizada con un MHI durante la primera semana del estudio, y que los pacientes con una HP oculta presentaban tasas de ingresos hospitalarios mayores que los que no tenían HP18. Gracias a los resultados del CHAMPION, el dispositivo Car-dioMEMS obtuvo el año pasado la aprobación de la FDA para el tratamiento de la IC de la clase funcional III de la NYHA con ingreso hospitalario.

Aunque existe relativamente poca experiencia con el uso del dispositivo CardioMEMS entre la población con HAP, el fundamento clínico para usarlo es similar al de Medtronic Chronicle, con la posible ventaja de que puede calcular el gasto cardiaco, si bien el algoritmo que lo calcula aún se tiene que validar definitivamente. En pacientes con HAP y presión capilar presumiblemente normal, conocer la presión media de la AP y el gasto cardiaco podría proporcionar al clínico una imagen continua de la resistencia vascular pul-monar. Sin duda, antes de instaurar su uso habitual en la práctica clínica, se necesita realizar estudios clínicos de mayor tamaño y con datos de MHI en pacientes con HAP. Los datos del MHI pueden usarse como criterio de valoración sustitutivo en futuros ensayos clínicos sobre la HAP. En vis-ta de ello, el National Heart, Lung and Blood Institute acaba de financiar un estudio para «probar el concepto» utilizando el dispositivo junto con imágenes de resonancia magnética cardiaca en 20 pacientes con HAP; se pretende explorar la posibilidad y la seguridad de usar estas modalidades combi-nadas para mejorar el pronóstico de este cuadro clínico y hacer un seguimiento de la eficacia del tratamiento29.

Seguridad de la implantación de los dispositivosExisten pocos datos sobre la seguridad en el uso de MHI en pacientes con HAP. En las series de casos pequeñas y en los informes de casos sobre el empleo de MHI en pacientes con HAP, no se expresa ninguna preocupación por la implanta-ción del MHI. En el ensayo CHAMPION sobre el MHI Car-dioMEMS, de los 550 pacientes con IC congestiva 48 (9,2%) tenían una HP con un componente vascular pulmonar signi-ficativo, un perfil clínico similar al encontrado en la HAP.

En este subconjunto de pacientes sólo se observó una com-plicación relacionada con el dispositivo o sistema: una

Figura 1. Sistema Medtronic Chronicle con su derivación transvenosa al ventrículo derecho y el barosensor

Figura 2. Sistema CardioMEMS HF, con el barosensor y la unidad externa de medida


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Ctaquiarritmia auricular asociada al procedimiento de implantación del CCD16. La tasa de acontecimientos adver-sos relacionados con el dispositivo o sistema en este sub-grupo con HP con un componente vascular significativo no fue estadísticamente diferente de la tasa de acontecimientos adversos establecida para el CCD en la HP (76 de 7.218; 1,1%; p= 0,401)7, ni fue estadísticamente diferente de la que se observó en el resto de la cohorte CHAMPION con una IC de clase III de la NYHA (7 de 508; 1,4%; p= 0,517). Este registro de seguridad aceptable observado en el CHAMPION en pacientes con características hemodinámi-cas vasculares pulmonares comparables a las de los pacien-tes con HAP proporciona una base razonable para esperar un perfil de seguridad aceptable en los pacientes con HAP. En el estudio COMPASS-IC, que utilizó el MHI Medtronic Chronicle en pacientes con IC de la clase NYHA III o IV, algunos de los cuales padecían además HP, no hubo ningún fallo en los sensores y únicamente se produjeron complica-ciones relacionadas con el sistema en el 8% de los pacien-tes, y todas excepto 4 se resolvieron24.

Implicaciones y futuras líneas de investigaciónLa monitorización hemodinámica ambulatoria abre pers-pectivas muy prometedoras para el manejo de la HAP. Los datos de los MHI proporcionan información adicional sobre la fisiología de cada paciente y sus respuestas al tratamien-to farmacológico, a la vez que permiten llevar a cabo un seguimiento remoto, lo que reduce la necesidad de las visi-tas al consultorio y de la valoración hemodinámica invasiva. A pesar de estas ventajas potenciales, hasta la fecha se han recopilado pocos datos sobre la eficacia y seguridad de la monitorización de los pacientes con HAP mediante MHI. Una vez obtenida la aprobación del primer MHI para su utilización en pacientes con IC, junto con el aumento de la experiencia de los grandes centros con esta tecnología, se crea una oportunidad ideal para evaluar esta tecnología en un gran ensayo clínico con pacientes con HAP.

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La TEP es una intervención técnicamente difícil, que exi-ge una selección cuidadosa de los pacientes, experiencia quirúrgica y un gran nivel de asistencia posquirúrgica para tener éxito. A partir de la bibliografía publicada sobre el tema, así como de nuestra experiencia, ofrecemos una revisión de los criterios de operabilidad, describimos algu-nos detalles de la técnica quirúrgica de la TEP y hacemos algunas consideraciones sobre la asistencia posquirúrgica.

La TEP sigue siendo el mejor tratamiento para la HPTC. Una vez establecido el diagnóstico de la enfermedad, debe determinarse si el paciente podría beneficiarse de la TEP y si los beneficios compensarían los riesgos que conlleva la intervención. Hay que considerar como posibles candi-datos a la TEP a todos los pacientes con HPTC, y no se debe descartar ninguno sin consultar con un centro espe-cializado. El éxito de la intervención depende tanto de la selección adecuada de los pacientes como de la técnica quirúrgica y de los cuidados posquirúrgicos. Ni la hiper-tensión pulmonar ni la insuficiencia cardiaca derecha, en ningún grado, constituyen una contraindicación para la cirugía. Pueden conseguirse unos excelentes resultados a corto y largo plazo si se cumplen los principios quirúrgi-cos establecidos.

La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTC), actualmente clasificada en el grupo 4 por la Organización Mundial de la Salud (OMS)1, se define como una presión media en la arteria pulmonar ≥25 mmHg y una presión de enclavamiento arterial pulmonar ≤15 mmHg en presencia de trombos oclusivos en las arterias

pulmonares. La TEP quirúrgica se considera el procedi-miento de referencia para el tratamiento de la HPTC. Los pacientes sometidos a TEP presentan una mayor supervi-vencia a los 3 años que los pacientes no operados que reciben tratamiento médico (89 frente al 70%)2. La cirugía generalmente logra una mayor reducción media de la resistencia vascular pulmonar (RVP) que la obtenida con un tratamiento médico.

La TEP es una intervención técnicamente difícil, que exi-ge una selección cuidadosa de los pacientes, experiencia quirúrgica y un gran nivel de asistencia posquirúrgica para tener éxito.

Evaluación de la operabilidadUna vez establecido el diagnóstico de HPTC, la decisión crucial, y a menudo la más difícil, es determinar si un determinado paciente se beneficiaría de la TEP y si los beneficios compensarían los riesgos que conlleva la inter-vención. La TEP es el único tratamiento que ofrece una posible cura, y por eso es el tratamiento de elección ante una HPTC2. Hay que considerar como posibles candidatos a ella a todos los pacientes con HPTC, y no debe descar-tarse ninguno sin consultar con un centro especializado.

Durante la última década se ha avanzado mucho y ha mejorado de forma muy notable la seguridad quirúrgica de la TEP, que hoy en día se considera una intervención relativamente segura cuando la efectúa un equipo experi-mentado, con unas tasas de mortalidad hospitalarias del 2,2%3 (en un solo centro de referencia de Estados Unidos) al 4,7%4 (en múltiples centros europeos que realizan la TEP). El éxito de la intervención depende tanto de la selec-ción adecuada de los pacientes como de la técnica quirúr-gica y de los cuidados posquirúrgicos. La decisión sobre la operabilidad depende de tres valoraciones clave:1. ¿La cantidad de coágulos observados en la imagen

guarda relación con el grado de trastorno hemodinámico observado durante el cateterismo del corazón derecho?

2. ¿Existe acceso quirúrgico a los vasos afectados?

La endarterectomía pulmonar: evaluación de la operabilidad, descripción de la intervención quirúrgica y asistencia posquirúrgica

Palabras clave: hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, endarterectomía pulmonar, operabilidad, posquirúrgico, resultados, complicaciones, hemorragia, edema de reperfusión, hipertensión pulmonar persistente.Correspondencia: [email protected] de intereses: David Poch ha recibido honorarios por tareas de formación para Actelion Pharmaceuticals, United Therapeutics y Gilead. Victor Pretorius ha recibido honorarios por tareas de formación para Bayer Pharmaceuticals. Publicado en Advances in Pulmonary Hypertension. 2014; 12(4): 186-192.

La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTC) se define como una presión media en la arteria pulmonar ≥25 mmHg y una presión de enclavamiento arterial pulmo-nar ≤15 mmHg en presencia de trombos oclusivos en las arterias pulmonares. La trom-boendarterectomía pulmonar (TEP) quirúrgica se considera la mejor opción de tratamien-to para la HPTC.

David Poch1, Victor Pretorius2

Universidad de California. San Diego (La Jolla, California)1División de Enfermedades Pulmonares y Cuidados Críticos. 2División de Cirugía Cardiotorácica



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C3. ¿Presenta el paciente alguna comorbilidad que impida realizar una TEP?

La correlación entre la cantidad de coágulos y el desequili-brio hemodinámico puede ser difícil de establecer. Esto es especialmente cierto en los pacientes con una enfermedad de tipo III (afectación segmentaria) e insuficiencia cardiaca derecha avanzada. A la hora de considerar la operabilidad, el objetivo es identificar si la enfermedad es lo suficiente-mente accesible como para que la TEP aporte una reducción de la RVP hasta la normalidad o casi. En las grandes series publicadas en Estados Unidos y en Europa3,4, las mejoras medias y medianas de la RVP acostumbran a alcanzar cifras posquirúrgicas inferiores a 300 dyn·seg·cm–5.

Si bien algunos centros5 han señalado unas tasas de mor-talidad superiores en pacientes con una RVP prequirúrgi-ca >1.200 dyn·seg·cm–5, este dato no es una contraindica-ción para la TEP y no debe limitar la derivación a un centro especializado en HPTC para su evaluación quirúr-gica. De hecho, éste es el grupo de pacientes que requiere especial atención durante la evaluación, por eso deben remitirse a un centro especializado en HPTC. Si se dispo-ne de un equipo con experiencia en HPTC y se efectúa una correcta selección de los pacientes, se puede operar con una RVP prequirúrgica >1.200 dyn·seg·cm–5 y obtener unos buenos resultados. Datos recientes de la Universidad de California en San Diego (UCSD) revelan una mortali-dad del 4,1% en pacientes con una RVP prequirúrgica >1.000 dyn·seg·cm–5 y del 1,6% con una RVP prequirúr-gica <1.000 dyn·seg·cm–5.

La hipertensión pulmonar (HP) persistente tras una TEP tiene una influencia mucho más marcada sobre la morta-lidad quirúrgica y la mortalidad al año que la RVP prequirúrgica. En 500 casos consecutivos de intervencio-nes realizadas en la UCSD, la mortalidad en los pacientes con una RVP posquirúrgica >500 dyn·seg·cm–5 fue del 10,3%, frente al 0,9% registrado en los que tenían una RVP posquirúrgica <500 dyn·seg·cm–5. Para evitar la HP persistente hay que esforzarse al máximo para hacer una endarterectomía completa.

La localización distal de los trombos, y por tanto su acce-sibilidad quirúrgica, es un factor importante para determi-nar la operabilidad. La afección de tipo III, en la que los trombos están localizados a nivel segmentario y subseg-mentario, se considera cada vez más operable, pero requiere un nivel de habilidad quirúrgica especialmente alto. En la UCSD, en una serie de 121 casos consecutivos de cuadros de tipo III, la RVP media posquirúrgica fue de 286 dyn·seg·cm–5 y la mortalidad hospitalaria del 1,7%6.

Según los datos del registro europeo de HPTC, la enfer-medad coronaria aumenta la mortalidad hospitalaria y la mortalidad al año asociada a la cirugía del 2,1 al 10% y del 5,1 al 15%, respectivamente4. Otros factores que difi-cultan técnicamente la intervención, pero no se ha demos-trado que aumenten la mortalidad, son un índice de masa

corporal elevado, la mayor altura del paciente y la presen-cia de una esternotomía previa.

Técnica quirúrgicaExisten tres principios fundamentales para la operación:1. La endarterectomía debe ser bilateral, hecha a través de

una esternotomía medial.2. El bypass cardiopulmonar es esencial para garantizar la

estabilidad cardiovascular mientras se realiza la opera-ción y para disminuir la temperatura del paciente y per-mitir la parada circulatoria.

3. Se requiere una extracción de sangre del campo quirúr-gico para poder definir y adecuar el plano de endarte-rectomía y después para seguir el espécimen de la endarterectomía en profundidad hacia los vasos subseg-mentarios. En estos casos el flujo sanguíneo bronquial puede ser copioso; por eso se necesitan periodos de parada circulatoria que garanticen una visibilidad per-fecta. Los periodos de parada circulatoria se limitan a 20 minutos, con un mínimo de 10 minutos de restaura-ción de flujo entre parada y parada.

Básicamente la preparación preoperatoria es igual que la de cualquier intervención a corazón abierto. Tras una esternotomía medial, cabe esperar un corazón derecho dilatado con una aurícula derecha tensa. Tras una hepari-nización completa, se usan cánulas flexibles reforzadas con alambres para la aorta ascendente y para la canulación de ambas venas cavas, así como para establecer el bypass cardiopulmonar. Se colocan válvulas en la arteria pulmo-nar y en la aurícula izquierda.

Además de refrigerar la sangre mediante el intercambiador de calor, se inicia hipotermia superficial con un casco y man-ta refrigerantes. La hipotermia gradual con un gradiente de 10 ºC garantiza una refrigeración tisular uniforme; suele requerir entre 45 y 60 minutos. Cuando la temperatura cor-poral central alcanza los 20 ºC, se pinza la aorta y se admi-nistra una única dosis de solución cardiopléjica de sangre fría (1 l). Una funda refrigerante envuelta alrededor del cora-zón proporciona una protección adicional al miocardio.

La vena cava superior se moviliza en toda su circunferen-cia. Se aborda la arteria pulmonar derecha en un punto medial a la vena cava superior. Toda la disección de las arterias pulmonares se hace a nivel intrapericárdico. Se efectúa una incisión en la arteria pulmonar derecha, bajo la vena cava superior, y se entra en la rama lobar inferior. Cuando la sangre obstruye la visión directa, se inicia una parada circulatoria y se exangua al paciente (figura 1).

Es fundamental hacer una disección en el plano correcto, porque si la disección fuese demasiado profunda provocaría una perforación del vaso y la consecuente hemorragia en la vía respiratoria, mientras que una disección demasiado superficial no permitiría extraer todo el material trombótico. Una vez se ha disecado correctamente el plano, se realiza la endarterectomía con una técnica de eversión. Es impor-tante que se siga cada rama subsegmentaria y se libere indi-


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vidualmente hasta que termine en una cola más allá de la cual ya no haya más obstrucciones. Jamieson clasificó la enfermedad obstructiva pulmonar en cuatro tipos (figura 2):1. La enfermedad de tipo I implica la presencia de coágu-

los en los grandes vasos, visibles a simple vista en cuan-to se abren las arterias pulmonares.

2. Los signos de la enfermedad de tipo II son íntima engrosada, membranas y bandas. En este caso el plano de endarterectomía se eleva en los vasos principales, lobares o segmentarios.

3. La enfermedad de tipo III es muy distal y está confina-da a las ramas segmentarias y subsegmentarias.

4. La enfermedad de tipo IV afecta intrínsecamente a los vasos pequeños y es inoperable, si bien pueden produ-cirse trombos como resultado de la estasis.

Una vez se ha completado la endarterectomía, se reinicia la circulación y se repara la arteriotomía. Es importante que la sutura sea hemostática, porque una vez se retira el bypass es extraordinariamente difícil verla.

Para la endarterectomía izquierda se retrae el corazón hacia una posición medial inferior con ayuda de una red cardiaca, manteniéndolo envuelto en una funda refrigerante. La disección y la reparación del lado izquierdo son simi-lares a las del lado derecho.

Una vez completada la endarterectomía, se reinstaura el bypass cardiopulmonar y se empieza el calentamiento. Se administran metilprednisolona (500 mg) y manitol (12,5 g) para minimizar las fugas capilares tras el prolongado bypass cardiopulmonar. Si hay que hacer algún otro tipo de intervención cardiaca, se hace durante el periodo de recalentamiento. La retirada del bypass y la sutura de la herida son las habituales.

Asistencia posquirúrgicaAsistencia estándarEn buena parte, la asistencia posquirúrgica en la TEP es similar a la de otras cirugías a corazón abierto, y se centra en el apoyo hemodinámico, el control del volumen y la optimización de la oxigenación. Los pacientes permane-cen con ventilación mecánica hasta el día siguiente de la intervención, en que se les hacen pruebas para la extuba-ción. El tiempo adicional que se pasa con ventilación mecánica también proporciona tiempo adicional para con-trolar la hemorragia y, lo que es más importante, el edema pulmonar de reperfusión.

Inmediatamente después de la cirugía se aplica compre-sión neumática para prevenir la trombosis venosa. La anti-coagulación se inicia pocas horas después de la interven-ción, una vez que el drenaje torácico y la hemorragia se han reducido al mínimo. El riesgo de retrombosis del paciente determinará el agente que se utilice para anticoa-gulación y el objetivo terapéutico.

En los pacientes considerados de bajo riesgo de retrombo-sis, se usa heparina en concentraciones de profilaxis trom-bosa venosa hasta que se retiran los electrodos de estimu-lación eléctrica. En la mayoría de pacientes se inicia el tratamiento con heparina subcutánea inmediatamente des-pués de la intervención, en las dosis que se emplean habi-tualmente para la profilaxis de la trombosis venosa profun-da (TVP). La heparina subcutánea se inicia en cuanto se ha reducido la secreción del drenaje torácico. El valor de refe-

Figura 1. Disección quirúrgica

Figura 2. Clasificación de Jamieson de la enfermedad pulmonar oclusiva


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Crencia para iniciar la administración de heparina subcutánea suele ser una secreción <25 mL/h durante 4 horas. La dosis de heparina habitual es de 5.000 unidades por vía subcutá-nea durante 8 horas; a veces se ajusta al alza o a la baja en pacientes corpulentos o menudos, pero el ajuste tiene por objetivo alcanzar concentraciones del fármaco profilácti-cas de la TVP. En pacientes con un riesgo elevado de retrombosis posquirúrgica se usa heparina intravenosa en lugar de subcutánea; el objetivo de tiempo parcial de trom-boplastina (TPT) o de concentración de factor Xa es el mismo que para el tratamiento de la TVP o la embolia pulmonar (TPT 60-80). Hay una parte de «artesanía» en la elección del objetivo de TPT y del método de titulación de la heparina. Una vez se han retirado los electrodos de estimulación eléctrica y la producción del drenaje torácico se ha reducido al mínimo, se inicia la administración de warfarina. En los pacientes que además de warfarina toman ácido acetilsalicílico, el objetivo de ratio internacional nor-malizada (INR) suele ser de 2-3; en los demás pacientes se recomienda un objetivo más alto, de 2,5-3,5. Actualmente se recomienda anticoagulación con warfarina o heparina durante los 6 primeros meses tras la intervención. Transcu-rridos esos 6 meses, pueden administrarse los nuevos inhi-bidores directos de la trombina orales, pero la experiencia actual con los casos de HPTC es limitada.

Los pacientes con trombos intracardiacos, obstrucción completa de la arteria pulmonar principal, oclusión uni-lateral y títulos elevados de anticoagulante lúpico se con-sideran de riesgo elevado para una retrombosis precoz. En estos pacientes se aplica una anticoagulación más intensiva. La elección del anticoagulante y el objetivo de TPT varían. Elegir un objetivo terapéutico puede ser especialmente difícil en pacientes con valores iniciales de TPT significativamente anómalos. Es frecuente que tras la TEP aparezca hipoxia, debido sobre todo a dos fenómenos: atelectasia y alteración entre ventilación y perfusión (V/Q). La atelectasia es habitual como efecto secundario de una intervención prolongada, la inmovili-zación con férulas y, en algunos casos, la disfunción dia-fragmática. La alteración de V/Q aparece en zonas del pulmón sometidas a endarterectomía en las que se ha alterado la autorregulación: los vasos endarterectomiza-dos, al tener menor resistencia, «roban» sangre de otras áreas del pulmón. A veces se necesitan semanas o meses hasta que se restablece por completo la autorregulación y las imágenes de perfusión muestran una distribución del flujo sanguíneo más homogénea (figura 3). La hipoxia suele mejorar en el plazo de 1-8 semanas tras la cirugía.

Hipertensión pulmonar persistente y edema pulmonar de reperfusiónLas dos complicaciones posquirúrgicas que causan la mayor parte de la morbimortalidad asociada a la interven-ción de TEP son la HP persistente y el edema pulmonar de reperfusión (EPR), que a menudo se presentan simul-táneamente.

El EPR es un síndrome que aparece tras la reinstauración del flujo sanguíneo pulmonar en las áreas pulmonares sometidas a endarterectomía. Se define por una ratio PaO2/FiO2 <300 y por la presencia de una opacidad en la radio-grafía torácica, en la región pulmonar reperfundida, cuan-do no existe otra explicación alternativa, como neumonía o atelectasia (figura 4). Dependiendo de la definición usa-da, el EPR se observa en el 10-40% de los pacientes tras una TEP7-9. Se suele producir inmediatamente después de la cirugía (60%) o bien durante las primeras 48 horas siguientes (30%)10; apenas un 10% de los EPR aparecen transcurridas más de 48 horas desde la TEP.

Las terapias estándar para el manejo del EPR son los cui-dados diuréticos, para reducir el líquido pulmonar, y los cuidados de apoyo con oxígeno y presión positiva teleespi-ratoria. Un estudio llevado a cabo en un solo centro exami-nó el papel de los corticoides periquirúrgicos para minimi-zar el EPR y no encontró ninguna diferencia entre los grupos9. En un estudio realizado con 47 pacientes se sugirió una estrategia de bajo volumen circulante (<8 mL/kg), evi-tando además los inotropos y los vasodilatadores, para redu-cir la incidencia de EPR11. Otro estudio desarrollado en la UCSD examinó el efecto de diferentes estrategias de volu-men circulatorio para reducir la incidencia de EPR, y no encontró diferencias demostrables. Ante un EPR grave con un índice cardiaco elevado (>3 L/min/m2) tras la TEP, la supresión del gasto cardiaco con vasopresores puede redu-cir el exudado capilar y la gravedad del EPR. Todavía no se ha hecho un estudio prospectivo de esta estrategia. En los casos de HP persistente tras la TEP y/o desequilibrio hemo-dinámico resistente al apoyo inotropo y vasopresor, se ha recurrido a la oxigenación arteriovenosa con membrana extracorpórea (ECMO-va). En un estudio sobre 7 pacientes con HP persistente e inestabilidad hemodinámica en el momento de la intervención de TEP, se recurrió a la OMEC-av como tratamiento de rescate; 4 de los 7 pacientes (57%) sobrevivieron hasta alcanzar el alta hospitalaria12.

En los casos de EPR sin inestabilidad hemodinámica se pue-de recurrir a la ECMO venovenosa (ECMO-vv). También se ha descrito la aplicación de OMEC-vv para el EPR grave en 20 de 1.790 casos (1,12%) de la UCSD durante un periodo de 16 años13. En esta serie, las tasas de supervivencia fueron inferiores en los pacientes que necesitaron OMEC-vv, del 30 frente al 94,2%. En 7 de los pacientes la OMEC se inició transcurridas más de 120 horas desde la intervención, y la mortalidad fue del 100%. Basándose en estas experiencias, las directrices del V Simposio Mundial de Hipertensión Pul-monar recomendaron que los centros que practicasen TEP deberían disponer de la terapia ECMO2.

Hemorragia posquirúrgicaLas localizaciones más habituales de las complicaciones hemorrágicas posquirúrgicas que aparecen tras una TEP son el pericardio y las vías respiratorias. La hemorragia de las vías respiratorias suele producirse inmediatamente después de la TEP, y constituye un importante reto asis-


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tencial. La hemorragia pericárdica puede presentarse rela-tivamente pronto, mientras todavía se mantienen los dre-najes mediastínicos. Las tasas de hemorragia pericárdica varían mucho, y pueden aparecer en rangos que van desde el 0,6% hasta el 17% de los pacientes14-17. La aparición de derrames pericárdicos tras una TEP ha convertido el eco-cardiograma realizado tras retirar la cánula traqueal y los electrodos marcapasos en un elemento sistemático de la asistencia posquirúrgica. La hemorragia pericárdica se trata de la forma habitual. La aparición de una hemorragia temprana exige volver al quirófano para controlarla; los derrames más tardíos requieren que se mantenga tempo-ralmente la anticoagulación y se coloquen drenajes peri-cárdicos.

Hemorragia respiratoria tras la tromboendarterectomía pulmonarLa hemorragia de las vías respiratorias tras una TEP pue-de plantear dificultades importantes. Es esencial hacer un diagnóstico precoz y aislar rápidamente los segmentos pulmonares afectados. El cirujano se encuentra en una posición única para ayudar en este diagnóstico inicial y su tratamiento, así como para prevenir posibles hemorragias

en una vía respiratoria. La sospecha de hemorragia sería fuerte si la endarterectomía hubiese eliminado el endotelio del vaso y sólo hubiese quedado una capa delgada de adventicia o si se hubiese observado una lesión vascular durante la TEP. Por el contrario, debe sospecharse un ede-ma pulmonar de reperfusión, agudo y grave, si la endar-terectomía de un vaso totalmente obstruido revela un lecho vascular friable. El aislamiento del área afectada evitará que la sangre se filtre en otros segmentos pulmo-nares, lo que contribuirá a conservar el intercambio gaseo-so en las partes del pulmón no afectadas.

El diagnóstico inicial con broncoscopia puede dar paso a acciones que garanticen el mantenimiento de unas condicio-nes hemodinámicas adecuadas y el intercambio gaseoso. Si al retirar el bypass la broncoscopia revela sangre manifiesta, oscura y pulsátil en la tráquea, ha de sospecharse una lesión grande. Se puede intentar una reparación quirúrgica o una oclusión de la rama arterial segmentaria pulmonar; ambas intervenciones pueden necesitar una nueva parada cardiocir-culatoria. Por el contrario, si la broncoscopia revela material difuso, rosáceo y espumoso, es más probable que se trate de un edema pulmonar grave de reperfusión, y en tal caso no

Figura 3. Imagen de ventilación-perfusión obtenida: A) antes de la intervención, B) inmediatamente después de la intervención, y C) a los 6 meses. Las flechas blancas de la figura B indican áreas de mayor perfusión del lóbulo superior izquierdo, lóbulo medio derecho y lóbulo inferior derecho. La flecha roja de la figura B indica un área de «robo». La imagen de perfusión de un seguimiento a largo plazo de la figura C muestra un flujo de distribución más homogéneo


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debe intentarse ninguna reparación vascular. Hay que aislar la zona con un bloqueador bronquial y luego debe proceder-se a la separación del bypass cardiopulmonar, el antagonis-mo de la heparina y la corrección de las coagulopatías. Un aislamiento eficaz es fundamental para evitar que la sangre contamine las áreas del pulmón no afectadas y pueda retirarse con éxito el bypass cardiopulmonar. Inmediatamen-te antes de la separación del bypass cardiopulmonar, se debe reducir la PCO2 y aumentar la PO2, porque el intercambio gaseoso puede no ser óptimo durante el periodo en que se está antagonizando la heparina y corrigiendo las coagulopa-tías. Si persiste el intercambio gaseoso inadecuado, mani-festado por un declive continuo de la SpO2, se puede desin-flar el bloqueador bronquial y, si no se observa ninguna hemorragia en el segmento pulmonar aislado, dejar que participe en el intercambio gaseoso. Si el intercambio gaseo-so inadecuado persiste o es recurrente, se puede instaurar una OMEC-vv; la OMEC-vv sin anticoagulación puede ser muy útil en el paciente con una hemorragia post-TEP, por-que facilita la formación de coágulos y el aumento de su resistencia, lo que unido al mantenimiento de la hemodina-mia adecuada contribuye, en definitiva, a resolver el proble-ma de la hemorragia de las vías respiratorias. Aunque algu-nos componentes del circuito OMEC pueden no estar revestidos de heparina, creemos que el riesgo que implica la persistencia de la hemorragia para el paciente compensa el riesgo de la formación de coágulos en las cánulas o en el oxigenador. De hecho, el oxigenador funciona con una gran reserva y seguirá suministrando un intercambio gaseoso ade-cuado incluso si se forman algunos coágulos. Además, los coágulos se forman predominantemente en la sección de entrada del oxigenador, por lo que no constituyen un riesgo embólico significativo para el paciente. Si la formación de coágulos afectase al funcionamiento del oxigenador, puede reemplazarse por otro en poco tiempo, con escaso impacto sobre el intercambio gaseoso.

ArritmiasLas arritmias son una complicación habitual y esperada tras una TEP. Las arritmias de la unión auriculoventricular se dan sobre todo en el periodo posquirúrgico inicial, mientras que las arritmias auriculares, en especial la fibri-lación auricular, suelen aparecer más tarde. Los electrodos

de electroestimulación colocados de forma habitual en la intervención de TEP se retiran en cuanto se recupera la conducción cardiaca.

Complicaciones neurológicasSe han observado trastornos neurológicos relacionados con una hipotermia profunda tras una TEP. La manifesta-ción neurológica más habitual es el delirio, que general-mente se resuelve con el tiempo. El impacto de la TEP sobre la función cognitiva fue analizado en el estudio PEACOG, realizado en Gran Bretaña18. En este estudio, comparativo y aleatorizado, se examinó la función cogni-tiva en un grupo de pacientes sometidos a TEP: 35 pacien-tes fueron tratados con la técnica quirúrgica tradicional con parada circulatoria en hipotermia profunda, y 39 con perfusión cerebral anterógrada durante la TEP. Pese a que la perfusión cerebral anterógrada fue segura, no se detec-taron diferencias en la función cognitiva entre ambos gru-pos. Además, ambos grupos presentaron una mejora en las pruebas de función cognitiva a las 12 y a las 52 semanas de la intervención. Se ha especulado que la mejoría en la función cognitiva tras la TEP es secundaria a las mejoras en la calidad de vida y al suministro de oxígeno.

ResultadosSupervivencia a largo plazoLa supervivencia a largo plazo tras la TEP es excelente. En los pacientes que sobreviven hasta el alta hospitalaria, se han publicado tasas de supervivencia del 92,5% a los 5 años y del 88,3% a los 10 años en el Reino Unido. Más recientemente, otros datos del mismo centro mostraron unos resultados similares, con tasas de supervivencia a los 5 años del 90,0%19. Otros centros han obtenido resultados de supervivencia a largo plazo parecidos; en Holanda se han alcanzado tasas de supervivencia a 1, 3 y 5 años del 93,1, el 91,2 y el 88,7%, respectivamente.

Efectos funcionales y hemodinámicosCuando se lleva a cabo en centros experimentados, la TEP ofrece resultados inmediatos y sostenidos de la situación hemodinámica. En la serie más reciente de pacientes publicada por la UCSD, se obtuvo una reducción de la

Figura 4. Espécimen extirpado en una tromboendarterectomía pulmonar (A). El gran coágulo central extirpado de la derecha corresponde al área de edema de reperfusión del campo pulmonar inferior derecho de la radiografía (B)


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C RVP desde 719 ± 383,2 hasta 253,4 ± 148,6 dyn·seg·cm–5. La presión arterial media mejoró desde 45,5 ± 11 hasta 26,0 ± 8,4 mmHg, y el gasto cardiaco pasó de 4,3 ± 1,4 a 5,6 ± 1,4 L/min3. Los datos procedentes de centros de todo el mundo en los que se trata la HPTC confirman unas mejoras hemodinámicas similares14, y lo que es más importante, esas mejoras se mantienen a largo plazo. Datos del Reino Unido han demostrado una mejora soste-nida en la clase funcional de la OMS tras la TEP: si antes de la TEP el 66% de los pacientes estaban en la clase funcional de la OMS III o IV, 12 meses después de la intervención el 88% de los pacientes habían mejorado has-ta la clase I o II20; asimismo, la mejora media en la prueba de la marcha de los 6 minutos tras la TEP, de 103 ± 22,7 m, también se mantenía en la visita de seguimiento realizada a los 12 meses. Los datos de Italia revelan resultados simi-lares, con una mejora funcional mantenida en un periodo de 4 años: si antes de la TEP el 97% de los pacientes pertenecían a la clase NYHA III o IV, a los 4 años el 74% de los pacientes habían mejorado hasta la clase I21. Otros criterios estándar de decisión del tratamiento de la HP también presentaban una mejora sostenida tras la TEP. En un estudio holandés22, los pacientes lograron una mejora sostenida del NT-proBNP tras la TEP, que pasó de 1.527 ng/L a 160 ng/L como media.

Hipertensión pulmonar persistente tras la tromboendarterectomía pulmonarNo se ha consensuado una definición de HP persistente tras la TEP, y las tasas publicadas dependen de la definición que se aplique. Como se ha mencionado, la HP persistente y la insuficiencia cardiaca derecha rebelde tras la TEP son algu-nas de las principales causas de mortalidad precoz. Existen dos grupos distintos de pacientes con HP persistente tras la TEP: los que experimentan una mejora hemodinámica mínima o nula tras la TEP, y los que mejoran tras la TEP pero siguen cumpliendo con la definición hemodinámica de HP. En los pacientes del primer grupo puede ser necesario instaurar una terapia de rescate para la HP, como prostaci-clinas, inhibidores de los antagonistas de la endotelina, fos-fodiesterasa 5 y estimulantes de la guanilato ciclasa; en este grupo de pacientes también cabe considerar el trasplante de pulmón. En el segundo grupo, la decisión sobre el trata-miento médico adicional se suele diferir hasta que el pacien-te se recupera de la intervención. Considerando una presión arterial pulmonar media de ≥25 mmHg o una RVP >240 dyn·seg·cm–5, hasta el 35% de los pacientes tenían HP tras la PET, según los datos de Reino Unido20. Pese a cumplir los criterios hemodinámicos de HP, la supervivencia a los 3 años de este grupo fue del 94%, y el 82% de los pacientes se mantuvieron en la clase funcional I o II.

ConclusiónLa TEP es y seguirá siendo el tratamiento de elección para la HPTC. Existen múltiples factores que determinan la ido-neidad para la cirugía, pero ni la HP ni la insuficiencia cardiaca derecha, con independencia de su gravedad, cons-tituyen una contraindicación para la TEP. Si se cumplen

con los requisitos quirúrgicos establecidos, pueden alcan-zarse unos excelentes resultados a corto y largo plazo.

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PresentaciónMujer de 36 años que fue remitida a un hospital terciario con un cuadro de insuficiencia respiratoria hipoxémica progresiva y déficits neurológicos.

En la anamnesis, destaca la presencia de migrañas y los antecedentes de tratamiento para una adicción a estupefa-cientes; la paciente asegura que lleva un año y medio sin consumir nada.

Siete meses antes de ingresar en nuestro hospital, empezó a sufrir cefaleas intensas, debilidad en el brazo izquierdo, diplopía y defectos en el campo visual derecho. Dos sema-nas antes del ingreso, recibió un tratamiento con 20 millo-nes de unidades de penicilina G diarias a causa de un absceso en la pierna derecha. En una consulta extrahospi-talaria le hicieron una tomografía computarizada (TC) por un posible derrame pericárdico, así como un lavado bron-coalveolar; fue derivada de urgencia a nuestro hospital debido a una insuficiencia respiratoria hipóxica progresiva y al agravamiento de los déficits neurológicos.

Evaluación previaLa exploración reveló los siguientes datos significativos: taquipnea con ventilación no invasiva, con campos pulmo-nares limpios, aumento del componente P2 del segundo ruido cardiaco, sin soplos, y múltiples nódulos subcutá-neos no dolorosos. Análisis clínicos de la paciente: leuco-

citosis 17,5 × 109/L, velocidad de sedimentación globular 39 mm/1 h, NT-BNP 7.772 pg/mL, test de VIH negativo, test de cascada de anticuerpos antinucleares negativo, enzimas hepáticas normales, resultados normales en las pruebas de conectivopatías (anticuerpo antinuclear, anti-ARN, anti-Ro, anti-La, anti-RNP, anti-ADN de doble hélice y anti-Smith). Sin crecimiento en los cultivos celu-lares. Al repetir la TC torácica se detectan infiltrados pul-monares micronodulares de árbol en brote, sin embolia pulmonar (figura 1). En la resonancia magnética (RM) se observan múltiples infartos bilaterales difusos en la corte-za cerebral y el cerebelo, indicadores de sendas embolias más que de vasculitis (figura 2). Ante los múltiples déficits neurológicos y la preocupación por una posible embolia, se hizo un ecocardiograma transesofágico, que reveló la ausencia de vegetaciones valvulares y de trombos en el apéndice auricular izquierdo, y la presencia de un orificio oval persistente con comunicación bilateral. El ecocardio-grama transtorácico mostró una dilatación ventricular derecha grave, sobrecarga ventricular derecha anormal-mente baja (–20%) y fluctuación sistólica del plano anular tricúspide (TAPSE) reducida, de 17 mm, con presión ele-vada en cavidades derechas, un hallazgo que sugiere una HP (tabla 1 y figura 3). El diagnóstico por la imagen de ventilación-perfusión reveló graves anomalías de la per-fusión sin defectos de ventilación asociados. Por eso esta-ba indicado un cateterismo cardiaco derecho, para valorar las presiones cardiacas izquierda y derecha1,2. Los valores hemodinámicos fueron compatibles con una hipertensión arterial pulmonar (tabla 2). La prueba de vasodilatación con óxido nítrico inhalado dio negativo (sólo es positiva si la presión arterial pulmonar media se reduce en ≥10 mmHg hasta menos de 40 mmHg, sin reducir el índice cardiaco). Aunque la paciente tenía un orificio oval per-

Resuelto el rompecabezas de la etiología de la hipertensión pulmonar

Palabras clave: hipertensión pulmonar, granulomatosis por talco, hipertensión pulmonar tóxica.Correspondencia: [email protected] en Advances in Pulmonary Hypertension. 2014; 13(2): 65-67.

Nota del editor de la sección: Bienvenidos a esta nueva sección de Advances in Pulmonary Hypertension titulada «Grandes casos en hipertensión pulmonar» (GCHP), que presenta-mos en este número. Con esta ampliación, nuestra revista ofrece una oportunidad única a los especialistas sénior y júnior interesados en la hipertensión pulmonar. En GTHP se presentarán casos, con su correspondiente revisión bibliográfica, escritos por jóvenes clínicos e investigadores de la hipertensión pulmonar. La sección se ha creado para usar los casos de pacientes como elemento integrador de la experiencia clínica individual y la mejor evidencia de la bibliografía médica, lo que facilitará la toma de las mejores deci-siones posibles para los pacientes. Igual que el resto de la revista, nuestra audiencia siguen siendo los médicos, investigadores, profesionales de enfermería, estudiantes, resi-dentes y miembros distinguidos interesados tanto en la asistencia individual de los pacien-tes como en los avances en este campo. Todos los comentarios sobre la sección y las solicitudes de presentación de casos para su publicación serán bienvenidos. Pueden diri-gir sus preguntas a: [email protected]

Deborah J. Levine

Editor de la sección:

Eric R. Fenstad1, Benjamin L. Bick2, Robert P. Frantz3

Clínica Mayo. División de Enfermedades Cardiovasculares. Rochester (Minnesota) 1Especialista cardiovascular en formación. Instructor médico. 2Médico interno residente en formación. 3Catedrático de Medicina.

Grandes casos en HTP



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sistente, era pequeño y no era consistente con otros shunts responsables de hipertensión pulmonar (HP) por sobrecar-ga de volumen y de presión, que se observan a veces cuan-do hay grandes defectos del septo atrial. El patrón de embolia de la RM cerebral, junto con el extenso proceso micronodular pulmonar bilateral asociado con estructuras vasculares visible en la TC torácica, sugerían que la prin-cipal causa de este síndrome debía ser una infección u otro proceso vascular pulmonar inflamatorio. Puesto que care-cíamos de un diagnóstico uniforme y a causa de las carac-terísticas atípicas del curso, se volvió a hacer una lectura de la biopsia transbronquial; se observó material perivas-cular hiperpolarizado con microgranulomas no necróticos, consistente con la inyección de comprimidos triturados (figura 4). Finalmente, la paciente admitió un consumo continuo de estupefacientes y diversas inyecciones de comprimidos de oximorfona triturados.

DiagnósticoSe diagnosticó hipertensión arterial pulmonar (HAP) pro-vocada por el talco. La paciente fue tratada con treprosti-nil inhalado, tadalafilo y warfarina, y también recibió un tratamiento breve con amoxicilina, para los abscesos cutá-neos. Tras recibir el alta, la distancia recorrida en la prue-ba de la marcha de 6 minutos era de 395 metros; en la visita de seguimiento realizada al año había mejorado hasta 482 metros. En esa misma visita de control, la paciente seguía sin consumir estupefacientes y tenía sín-

tomas funcionales de clase I. Se repitió el cateterismo cardiaco derecho y se observó una mejora significativa de los valores hemodinámicos (tabla 2) en relación con las terapias para la HAP. Los déficits neurológicos se habían resuelto por completo. En la visita de seguimiento efec-tuada a los 3 años, la paciente se mantenía en la clase funcional I y los parámetros de la ecocardiografía ventri-cular derecha se habían normalizado, con una TAPSE de 20 mm, sobrecarga ventricular derecha del –27%, presión sistólica ventricular derecha de 41 mmHg y presión auri-cular derecha de 5 mmHg (tabla 1). Ante la preocupación por una anticoagulación prolongada y los antecedentes embólicos, la paciente fue sometida a una oclusión percu-tánea del orificio oval.

DiscusiónLa granulomatosis por cuerpos extraños debida a la inyec-ción de comprimidos triturados es una causa rara de HAP, aunque puede ser mortal. Pese a ser una causa poco común de HAP, el estudio inicial siguió el protocolo de diagnós-tico autorizado1 para descartar otras posibles etiologías de HP, como una conectivopatía, una hepatopatía, sida, una cardiopatía congénita, una insuficiencia pulmonar, una tromboembolia crónica y una insuficiencia cardiaca izquierda. En un estudio retrospectivo de autopsias se detectaron signos de HAP en 13 de 21 pacientes con gra-nulomas pulmonares por talco secundarios al consumo de drogas por vía intravenosa3, mientras que la revisión de la

Figura 1. Tomografía computarizada torácica sin contraste en la que se observan opacidades difusas de árbol en brote (círculos) en ambos pulmones, así como arterias pulmonares en forma de sierra (flechas)

Figura 2. Resonancia magnética en T2 FLAIR del cerebro que revela múltiples infartos de la corteza cerebral con múltiples distribuciones vasculares (flechas)

TABLA 1. Variables ecocardiográficas iniciales y en el seguimiento a los 3 años

RVSP (mmHg)

RAP (mmHg)

Velocidad de la TR (m/seg)

TAPSE (mm)

RIMP TVLASV (m/seg)

EF (%)

Sobrecarga (%)

Inicial 88 14 4,3 17 0,69 0,09 54 –20

Seguimiento a los 3 años 41 5 3,0 20 0,56 0,10 66 –27

RVSP: presión sistólica ventricular derecha; RAP: presión auricular derecha; TR: regurgitación tricúspide; TAPSE: fluctuación sistólica del plano anular tricúspide; RIMP: índice de rendimiento miocárdico ventricular derecho; TVLASV: velocidad sistólica del anillo lateral de la válvula tricúspide; EF: fracción de eyección.


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experiencia de un solo centro documentó HAP en 5 de 9 pacientes con granulomatosis pulmonar por talco4. Los depósitos de excipientes insolubles (por ejemplo, talco, metilcelulosa y crospovidona) usados como aglomerantes y rellenos provocan embolias agudas en las arterias peque-ñas y en las arteriolas pulmonares. Inicialmente, los cuer-pos extraños causan arteritis con infiltración neutrofílica y producción de citocinas, y en ocasiones trombosis. A medida que los cristales de talco migran a través de la pared arterial, son fagocitados por las células gigantes y los macrófagos, lo que provoca una inflamación granulo-matosa, coalescencia de células gigantes y de células mononucleares para formar nódulos, y fibrosis perivascu-lar e intersticial de diversos grados. La exposición repeti-da puede ocasionar enfisema, enfermedad pulmonar intersticial y/o HP. La HAP inducida por el talco puede ser difícil de diagnosticar, porque a veces el paciente ocul-ta los antecedentes y porque el diagnóstico definitivo requiere una biopsia que demuestre la fibrosis perivascu-lar, las células gigantes y los cristales de talco, que son birrefringentes bajo la luz polarizada. Aunque aún no se sabe cuál puede ser el tratamiento óptimo de la HP, Farber et al. observaron, en 6 pacientes con granulomatosis por cuerpos extraños, que la hidralazina oral reducía los incre-mentos de resistencia vascular periférica inducidos por el ejercicio, así como la presión arterial pulmonar media5. La ecocardiografía puede ser una prueba de imagen útil para llevar a cabo el seguimiento de los pacientes, ya que la

sobrecarga del ventrículo derecho y la TAPSE tienen valor predictivo de la función del ventrículo derecho y de la evolución de la HAP6,7. Aunque el presente caso sea poco común, destacamos el proceso de razonamiento y el tra-bajo que cabe realizar con todos los pacientes que presen-ten signos o síntomas de presión cardiaca derecha elevada, así como el tratamiento del proceso subyacente, igual que las otras causas de HAP.

Bibliografía1. Hoeper MM, Bogaard HJ, Condliffe R, et al. Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013;62(25 Suppl):D42-50.2. Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013;62(25 Suppl):D34-41.3. Arnett EN, Battle WE, Russo JV, Roberts WC. Intravenous injection of talc-containing drugs intended for oral use. A cause of pulmonary granulomatosis and pulmonary hypertension. Am J Med. 1976;60(5):711-8.4. Griffith CC, Raval JS, Nichols L. Intravascular Talcosis due to Intravenous Drug Use Is an Underrecognized Cause of Pulmonary Hypertension. Pulm Med. 2012;2012:617531.5. Farber H, Glauser FL. The effect of oral hydralazine on the pulmonary hemodynamics of patients with pulmonary foreign body granulomatosis. Chest. 1982;82(6):708-12.6. Fine NM, Chen L, Bastiansen PM, et al. Outcome prediction by quantitative right ventricular function assessment in 575 subjects evaluated for pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6(5):711-21.7. Forfia PR, Fisher MR, Mathai SC, et al. Tricuspid annular displacement pre-dicts survival in pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(9):1034-41.

Figura 3. Ecocardiografía transtorácica continua Doppler de la velocidad de regurgitación de la tricúspide, compatible con una presión ventricular sistólica derecha elevada

Figura 4. Material birrefringente a la luz polarizada (flechas negras) con inflamación perivascular granulomatosa, compatible con granulomatosis por cuerpo extraño (talco) secundaria a la inyección de comprimidos triturados

TABLA 2. Valores hemodinámicos del cateterismo cardiaco derecho

Fase RAP (mmHg)

RVSP (mmHg)

mPAP (mmHg)

PAWP (mmHg)

CI (L/min/m2)

PVR (unidades Wood)

Reposo inicial 13 100 62 9 1,45 20,00

Vasodilatador NH NH 61 26 1,83 10,45

Seguimiento al año 11 49 29 14 2,26 3,79

RAP: presión auricular derecha; RVSP: presión sistólica ventricular derecha; mPAP: presión arterial pulmonar media; PAWP: presión pulmonar en cuña; CI: índice cardiaco; PVR: resistencia vascular pulmonar; NH: no se hizo.


Pilar Escribano: De todas estas innovaciones, ¿cuáles destacaríais?

Carlos Andrés Quezada: Un hecho que me parece muy relevante es el cambio experimentado en el diseño de los ensayos clínicos, ya que ahora disponemos de evidencias más sólidas que nos permiten adoptar decisiones clínicas con el respaldo de un mayor nivel de evidencia clí-nica. Además, el hecho de que sean estudios diseñados en función de end-points «duros», de morbimortalidad, nos proporciona una mayor confianza a la hora de tomar decisiones en nuestra práctica clínica habi-tual. Esto, por otra parte, es importante porque se trata de end-points que realmente son de interés para el médico y para el paciente, pues no es lo mismo saber que cierto tratamiento ayuda a que el paciente cami-ne más o menos de 6 minutos que confirmar que ese tratamiento puede prolongarle la vida o evitarle complicaciones.

Pilar Escribano: ¿A qué ensayos clínicos te refieres exactamente?

Carlos Andrés Quezada: Sobre todo destacaría el ensayo SERAPHIN, un gran estudio prospectivo y controlado sobre la HAP. Es un estudio con un antagonista dual de los receptores de la endotelina, macitentan, que incluyó un criterio principal de valoración de morbilidad/mortalidad claramente definido y en el que se ha demostrado que, en comparación con placebo, la administración de este fármaco se asocia a una dismi-nución significativa de los eventos de morbimortalidad y a una mejora en la calidad de vida.

Por otra parte, en los ensayos clínicos ya no se utiliza sólo el parámetro «tiempo libre de eventos», sino que ahora se determina previamente un número concreto de eventos registrados para determinar cuándo se alcanza la significación estadística. Esto significa que el estudio se prolongará el tiempo que haga falta hasta que se alcance el número de eventos predeter-minados. Siguiendo esta filosofía se ha desarrollado el estudio GRIPHON, con selexipag. En este estudio orientado a eventos, doble ciego y controla-do con placebo, se aleatorizó a 1.156 pacientes que sufrían HAP para reci-

bir placebo o selexipag, en una proporción de 1/1. Los pacientes fueron tratados durante 4,3 años, con una mediana de exposición al tratamiento del estudio de 63,1 semanas para los pacientes del grupo placebo y de 70,6 semanas para los del grupo de selexipag. Se comprobó que este fármaco, que está en fase III de desarrollo, reducía significativamente el riesgo de eventos de morbilidad/mortalidad en un 40% frente a placebo, disminuyen-do también de forma significativa el riesgo de hospitalizaciones. Adicional-mente, un dato relevante es que el estudio incluía a un elevado número de pacientes naive (cerca del 30% de los pacientes tratados con monoterapia y del 20% de los que ya recibían tratamiento combinado).

También tenemos muchas expectativas puestas en los tratamientos ora-les. Existen dos tendencias: hacer una terapia secuencial o apostar por el empleo de la doble terapia de inicio. Estamos esperando con grandes esperanzas los resultados de un importante estudio que arrojará más luz sobre este aspecto. Sin embargo, es preciso aclarar que no todos los pacientes con HAP tienen un perfil clínico, por lo que no todos podrán beneficiarse de estos avances en el tratamiento farmacológico.

Pilar Escribano: Entonces, ¿realmente consideráis que este cambio en el diseño de los estudios sobre la HAP se aproxima más a lo que habi-tualmente vemos en la práctica clínica y a lo que de verdad queremos, que es modificar la evolución natural de una enfermedad que es poten-cialmente mortal y que no podemos curar?

Carlos Andrés Quezada: Sí, sin duda. Es un cambio esencial, que nos va a permitir sacar conclusiones. No debemos olvidar que estamos ante una enfermedad crónica en la que a menudo el primer evento es un evento de mortalidad. Por ello, es fundamental valorar el deterioro clí-nico que sufren los pacientes, pues eso nos permitirá ajustar y optimizar el tratamiento y el seguimiento. Personalmente, creo que estos nuevos estudios ya están marcando un cambio importante en el manejo de los pacientes, y también facilitarán la investigación y desarrollo de las estra-tegias terapéuticas futuras.

Mesa redonda

Nuevos tratamientos y nuevos retos en el manejo de la hipertensión pulmonar

M.D. GarcíaC.A. Quezada J.L. PérezP. Escribano

Advances in Pulmonary Hypertension (edición española) 2015; 4(1): 24-28

En los últimos meses se han acumulado numerosas novedades en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Junto con la aparición de nuevos fármacos, se han ido introduciendo otras mejoras que complementan y optimizan los resultados del abordaje de esta enfermedad. Para poner en común y debatir estos progresos, el 10 de junio se celebró en el Hospi-tal 12 de Octubre de Madrid una mesa redonda dedicada al tema y coordinada por la Dra. Pilar Escribano, que pertenece a la Unidad Multidisciplinar de Hipertensión Pulmonar del Hospital Universitario 12 de Octubre y además es coordinadora del Registro Español de Hipertensión Arterial Pulmonar.

En la reunión se contó con las aportaciones de destacados expertos que forman parte del equipo multidisciplinar encar-gado de atender los casos de hipertensión pulmonar en el Hospital Universitario 12 de Octubre: María Jesús López Gude (Cirugía Cardiaca), María Dolores García Cosío Carmena (Cardiología), Paula Navas Tejedor (fellow de la Unidad de Hiper-tensión Pulmonar e Insuficiencia Cardiaca), Carlos Andrés Quezada (fellow de la Unidad de Hipertensión Pulmonar) y José Luis Pérez Vela (Medicina Intensiva).

Tal como destacó la moderadora nada más empezar el acto, «actualmente disponemos de importantes novedades tanto en el ámbito de la hipertensión arterial pulmonar como de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica».

Respecto a los principales retos y progresos en el manejo de la hipertensión arterial pulmonar (HAP), los participantes en este foro coincidieron en calificarlos positivamente. En palabras de la Dra. Escribano, «hemos mejorado de forma signifi-cativa el pronóstico de los pacientes y su supervivencia, aunque todos seguimos teniendo la sensación de que aún nos quedamos cortos y necesitamos avanzar más». Sin embargo, esta exigencia ha podido satisfacerse en buena parte duran-te este mismo año, gracias a la aparición de importantes novedades terapéuticas.

M.J. López P. Navas


Pilar Escribano: Hablando de terapias de futuro, ¿qué podemos espe-rar? ¿Cabe esperar una evolución significativa o sólo se atisban cambios mínimos en la línea de las terapias que ya tenemos actualmente?

Paula Navas Tejedor: Estamos en un momento clave en el campo de la HP marcado por importantes avances en múltiples áreas, entre otras, en el cono-cimiento de su fisiopatología. Con los años hemos entendido que es una enfermedad compleja en la que un sustrato genético (fundamentalmente mutaciones genéticas y cambios epigenéticos) puede facilitar su desarrollo, interviniendo además factores ambientales (hipoxia, uso de fármacos) y factores facilitadores (como por ejemplo la inflamación). Hasta ahora se conocían tres vías fisiopatológicas implicadas (vía de la endotelial, del óxi-do nítrico y de las prostaglandinas) y todos los fármacos disponibles han tenido como diana terapéutica alguna de estas vías. Estos fármacos han resultado eficaces para mejorar el perfil clínico y hemodinámico y, en algu-nos casos, para mejorar la supervivencia de nuestros pacientes. Sin embar-go, ninguno de ellos ha logrado revertir la enfermedad.

Sin embargo, a día de hoy sabemos que se trata de una enfermedad mucho más compleja y han surgido diversas teorías que dan una expli-cación distinta sobre su fisiopatología, la teoría metabólica y la teoría inflamatoria, y se están investigando numerosas moléculas dirigidas a reestablecer estas vías. La primera se basa en la observación de que la función mitocondrial está suprimida en las células músculo liso de las arterias pulmonares y de células endoteliales en modelos de HAP dan-do lugar a una inhibición de la apoptosis celular y a un estado prolife-rativo. Destacaría el dicloroacetato y la ranolazina dentro de las nuevas moléculas estudiadas por los resultados observados hasta el momento. Por otro lado, la teoría inflamatoria se apoya en la estrecha relación que existe entre la inflamación y la HAP con indicios histológicos y sero-lógicos y su solapamiento en diversas patologías. En este sentido, se ha observado que la actividad de la vía de la calcineurina está aumentada en pacientes con HAP, favoreciendo la resistencia a la apoptosis y que su inhibición con tacrolimus es capaz de revertir la HAP en modelos animales. Además, el tacrolimus parece restaurar la vía de señalización celular del BMPR2, una vía clave en pacientes con esta enfermedad portadores o no de mutaciones en el gen BMPR2. Todos estos descu-brimientos han permitido enfocar de manera distinta el tratamiento, y en estos momentos se está trabajando en nuevas terapias encaminados a revertir la enfermedad y modificar su evolución natural con el objeti-vo de lograr un mayor impacto sobre la supervivencia.

Por último, tenemos que tener presente que la HAP no es una enfer-medad que sólo afecte a los vasos pulmonares, sino que también afecta al miocardio, al sistema musculoesquelético, a la médula ósea y al siste-ma inmunitario, y que la función del ventrículo derecho es uno de los factores más importantes en la evolución y pronóstico de la enfermedad. Por esto debemos desarrollar estrategias encaminadas a prevenir y frenar la progresión de la disfunción ventricular derecha, al igual que hace déca-das se hizo con el ventrículo izquierdo en otros escenarios clínicos.

Nos enfrentamos por lo tanto a una verdadera enfermedad sistémica y como tal debemos tratarla.

Pilar Escribano: Con este abordaje basado en las vías metabólicas, las mutaciones y la epigenética, y con la creciente complejidad que está adquiriendo el tratamiento de la HAP, ¿no tenéis la sensación de que estamos dejando de ser cardiólogos para convertirnos en oncólogos en el manejo de la HAP? Esto de alguna forma recupera la idea ya clásica de que la HAP, en realidad, es una enfermedad oncológica encubierta en los pequeños vasos pulmonares. Y es que estamos confirmando que la vía metabólica está estrechamente conectada con las vías de prolife-ración celular en el cáncer; esto ha generado nuevos y eficaces fármacos para abordar ciertas enfermedades tumorales, y quizás también podría dar lugar a nuevas terapias en la HAP.

Paula Navas Tejedor: Todos tenemos muy reciente lo sucedido con imati-nib. Fue el primer miembro de una nueva clase de medicamentos denomi-nados inhibidores de la tirosina cinasa aprobado inicialmente para el trata-miento de la leucemia y que había demostrado tener un efecto supresor

sobre el factor de crecimiento derivado de las plaquetas y un efecto anti-proliferativo. Fue estudiado en el campo de la HAP donde demostró ser eficaz en modelos experimentales y en algunos casos comunicados, con efectos muy positivos desde el punto de vista hemodinámico, funcional y del remodelado, pero su indicación en la HAP no fue aprobada debido a la aparición de unos efectos secundarios importantes. En cualquier caso, lo que sí se ha puesto de manifiesto es que la inhibición de la tirosina cinasa podría ser otra nueva vía futura para abordar eficazmente la HAP.

Pilar Escribano: Parece que todos empezábamos a asumir la dualidad cora-zón y pulmón, considerándola como una unidad, haciéndose necesario trabajar conjuntamente en este ámbito. Y, sin embargo, seguimos sin ver cumplido el sueño de poder monitorizar óptimamente la enfermedad, pues muchas veces iniciamos un tratamiento y nos parece que vamos por buen camino, pero luego nos podemos llevar la sorpresa de una evolución ines-perada. En este campo, ¿disponemos de alguna novedad?

María Dolores García Cosío: Sí, contamos con algunos avances signifi-cativos en el campo de la monitorización. En los últimos años se ha generalizado el empleo de un par de dispositivos que facilitan la monito-rización continua de la HP, y ahora se está estudiando cuál podría ser su papel en la HAP. El reto es poder disponer de recursos adecuados que nos ofrezcan algo más que una foto fija del estado de la enfermedad, herra-mientas que sean capaces de aportar una información continua de su evolución a lo largo del tiempo y que nos permitan, por ejemplo, estudiar comportamientos clínicos anómalos.

Uno de estos dispositivos es el Chronicle®, que consiste en un monitor implantable y una sonda intravenosa con un sensor de presión del tamaño de un marcapasos. Tiene una fuente de energía de óxido de vanadio y plata integrada y un transmisor bidireccional de telemetría herméticamen-te cerrado en una cubierta de titanio. Se implanta de forma subcutánea en la parte superior del pecho, debajo de la clavícula, con la sonda en el tracto de salida del ventrículo derecho. El dispositivo almacena valores de diferentes parámetros hemodinámicos del ventrículo derecho, la pre-sión sistólica y diastólica, la presión diastólica sobre la arteria pulmonar, la máxima variación de la presión a lo largo del tiempo (dP/dt), y la duración del intervalo sistólico y de preeyección.

El otro recurso de monitorización continua es el CardioMEMS®, un siste-ma inalámbrico implantable, sin baterías, que proporciona mediciones de la presión de la arteria pulmonar y la frecuencia cardiaca. Los datos de la fre-cuencia cardiaca y de la arteria pulmonar pueden ser revisados a continuación por los médicos, que pueden tomar decisiones respecto al estado de los pacientes y, si es necesario, introducir cambios en la terapia. El sistema cons-ta de tres partes: un sensor/monitor implantado de forma permanente en la arteria pulmonar y que recibe la energía por radiofrecuencia; un sistema de suministro de catéter intravenoso que despliega el sensor dentro de una rama de la arteria pulmonar izquierda o derecha distal, y el sistema electrónico CardioMEMS® en el hospital y el paciente. Los datos de presión de la arteria pulmonar se codifican en la frecuencia de la señal de transmisión del sensor, y a continuación son procesados y transferidos a una base de datos segura.

La ventaja de estos nuevos dispositivos de monitorización continua es que no sólo proporcionan información de parámetros clínicos esen-ciales en un momento determinado, sino a lo largo del tiempo. Además, en los estudios que se han llevado a cabo hasta el momento para evaluar estos dispositivos se confirma que pueden implantarse de forma segura y que las mediciones de presión pulmonar que realizan son fiables.

Sin duda, estos recursos nos permiten conocer mucho mejor el com-portamiento clínico de los pacientes y hacer una detección o diagnósti-co más precoz de ciertas alteraciones, además de facilitar el ajuste del tratamiento para optimizar los resultados. Es más, en uno de los estudios de validación de estos dispositivos se ha comprobado que, gracias a esta monitorización continua, es posible conocer de forma anticipada si el paciente tiene o puede tener una alteración capaz de modificar la evo-lución de la enfermedad o su pronóstico.

Carlos Andrés Quezada: Se trata de una aportación muy novedosa y que abre innumerables oportunidades, tanto desde el punto de vista de la


investigación como del diagnóstico y el tratamiento. Sin embargo, la monitorización de los pacientes con HAP no sólo puede basarse en la presión pulmonar; personalmente, espero que un futuro próximo se pue-dan medir también otros parámetros que nos ayuden más a simplificar los tratamientos y a hacerlos más efectivos.

José Luis Pérez Vela: Lo cierto es que si logramos tener un sistema de monitorización completo, seguro y no invasivo, estaremos cambiando totalmente el abordaje de la enfermedad y conseguiremos ofrecer mejo-res alternativas a nuestros pacientes.

Pilar Escribano: La monitorización hemodinámica siempre es atractiva cuando nos quedamos sólo con el concepto hemodinámico de la HP, pero esta enfermedad resulta más compleja y es necesario evaluar muchos más parámetros. De hecho, una de las principales enseñanzas de los estudios con dispositivos de monitorización hemodinámica es que han confirmado la enorme variabilidad de las cifras de presión pulmonar, superior al 20% a lo largo del día. Una de las cosas que me parecen más interesantes y esperanzadoras de estos sistemas de monitorización continua es que nos pueden ayudar a identificar distintos fenotipos. La HAP es una enferme-dad con muchos fenotipos y sería sumamente útil poder distinguir entre unos tipos de pacientes y otros, puesto que su pronóstico y abordaje puede ser muy distinto. Y es que en muchas ocasiones el cateterismo basal nos «engaña» y no clasifica bien a los pacientes. Seguimos teniendo muchos problemas a la hora de estimar de forma rigurosa el pronóstico de nuestros pacientes. Y también seguimos enfrentándonos con importan-tes problemas cuando disponemos de un registro de HP; a diferencia de lo que sucede con un registro de presión arterial sistémica, no sabemos muy bien qué hacer ante un registro de HP, dado que disponemos de evidencias y datos contradictorios. Los datos son escasos y nuestra igno-rancia aún es muy grande. En este contexto, la monitorización continua es normal que aún genere mucho escepticismo e incomodidad, pero es posible que termine imponiéndose.

José Luis Pérez Vela: Básicamente, el problema se reduce a que vamos a disponer de muchos datos y el reto va a ser poder interpretarlos de forma adecuada.

Pilar Escribano: Y si sólo pudieseis escoger una, ¿con cuál de todas las novedades que han surgido este año en el ámbito de la HAP os quedaríais?

Carlos Andrés Quezada: Lo más destacable para mí es que ahora dispo-nemos de estudios más sólidos, de evidencias más firmes que nos permi-ten tomar decisiones suficientemente avaladas y contrastadas. Se ajustan mejor a una práctica guiada por objetivos. El único temor que se me plantea es que, ante las numerosas novedades terapéuticas, no vayamos a retrasar demasiado o a evitar la decisión de iniciar el tratamiento con una prostaciclina sistémica en un paciente que realmente la necesite; no debemos olvidar que en la HAP prostaciclina mejora los síntomas, la capacidad de ejercicio y la supervivencia.

Paula Navas Tejedor: Aunque queramos hacer una terapia guiada por obje-tivos, la enfermedad en muchas ocasiones va por delante de nosotros. Por eso me parece especialmente necesario poder disponer de nuevas vías meta-bólicas que nos permitan afrontar la enfermedad desde otra perspectiva y con otro tipo de abordaje. Estamos, incluso, ante la promesa de poder rever-tir la enfermedad, algo inimaginable hace tan sólo un par de años. En este sentido, el tratamiento irá más encaminado a evitar el remodelado en el endotelio vascular que a conseguir una vasodilatación.

María Dolores García Cosío: Yo resaltaría, en general, el cambio global que se ha producido en el manejo de esta enfermedad. Ahora nos parecen normales cosas que hasta hace muy pocos años parecían ciencia ficción, sobre todo con la aportación realizada en el campo de los estudios de imagen. Esto ha permitido un cambio de mentalidad en médicos y en pacientes, que implica la necesidad de anticiparse lo más posible y de predecir la evolución de la enfermedad. Sin duda, estamos luchando con-tra una enfermedad mucho más compleja de lo que pensábamos, pero también contamos con muchos más recursos, tecnologías y conocimien-

tos. Y si tuviese que quedarme con algún avance en concreto, considero especialmente importante la investigación sobre nuevas vías metabólicas, puesto que esto multiplica nuestras posibilidades de abordar la HAP, así como de hacer un manejo más anticipado, precoz y personalizado.

Pilar Escribano: Lo cierto es que, a pesar de que hay mucho margen para la mejora, hemos progresado mucho. No olvidemos que en pocos años hemos pasado de tener una esperanza media de vida de 3 años a otra de 7-10 años. Podemos estar contentos, pero si fuésemos proactivos en la introduc-ción de las novedades y más contundentes en el tratamiento (utilizando más y mejor las prostaciclinas sistémicas, combinando terapias de inicio...) qui-zá podríamos obtener aún más beneficios en el manejo de la HAP.

Pilar Escribano: En definitiva, actualmente disponemos de conocimientos y recursos que nos permiten conocer mejor los diferentes fenotipos y formas de la enfermedad pulmonar, así como su evolución clínica. Es un momen-to de enorme interés y de grandes expectativas en el manejo de la HP, con la puesta en marcha de estudios a largo plazo, el empleo de la monitoriza-ción hemodinámica continua, la exploración de nuevas vías metabólicas, la posibilidad de utilizar la doble terapia de inicio en algunos fenotipos...

Novedades en la hipertensión pulmonar tromboembólica crónicaPero también en el ámbito de la hipertensión pulmonar tromboembóli-ca crónica (HPTEC) se han registrado importantes innovaciones en los últimos meses. La HPTEC es un tipo de HP, progresiva, potencialmen-te mortal, rara y en la que se cree que la formación de trombos organi-zados en los vasos pulmonares causa un aumento gradual de la presión de las arterias pulmonares, provocando una sobrecarga para el lado derecho del corazón. Es el lado maligno de la embolia de pulmón. Tiene un mal pronóstico, y la supervivencia, cuando la enfermedad es severa, es similar a la de muchos tipos de cáncer. De hecho, sólo un 10% de los pacientes sobreviven a los 5 años.

Pilar Escribano: En España la HPTEC sigue siendo una asignatura pen-diente, tanto desde el punto de vista diagnóstico como terapéutico. ¿Cuáles son los principales factores que pueden interferir en una adecuada y rápida derivación de estos pacientes para una intervención quirúrgica?

María Jesús López Gude: Aún no está suficientemente asimilado que hay una parte de estos pacientes que pueden curarse con cirugía. Además, existen pocos centros de referencia, por lo que los pacientes con HPTEC están repartidos entre numerosos hospitales, lo que impide tener una amplia experiencia en el manejo de estos casos; tendemos a fraccionar a esta población, cuando debería hacerse lo contrario. Por otra parte, sub-siste el temor de que se trata de una cirugía de muy alto riesgo. Por eso, hay que redoblar los esfuerzos para intentar informar de que es una téc-nica curativa, de que cuando se realiza en centros específicamente forma-dos en ello la tasa de mortalidad es de tan sólo el 2-3%, y debe asumirse que en ningún paciente con HPTEC ha de evitarse una primera valoración que determine si es candidato o no a cirugía.

Pilar Escribano: Ante un paciente con HPTEC que ha sido intervenido quirúrgicamente y que llega a medicina intensiva, ¿cuáles son las pre-guntas básicas que se le deben hacer?

José Luis Pérez Vela: El manejo postoperatorio de la tromboendarterec-tomía pulmonar debe ser minucioso y dirigido, ya que presenta una alta complejidad (superior a la de una cirugía cardiaca convencional). Hay que destacar la necesidad de una monitorización adecuada y un buen manejo de las dos posibles complicaciones más frecuentes y relevantes: la insuficiencia respiratoria y el manejo hemodinámico y del fracaso ven-tricular derecho. Así, si tuviera que hacer dos preguntas indispensables, éstas serían: 1) ¿cuánta HP y resistencias pulmonares tenía previamente el paciente?, y 2) ¿cómo ha transcurrido la intervención: se ha podido extraer gran cantidad de material, han disminuido las presiones, ha habi-do sangrado, cómo es la oxemia?


Pilar Escribano: ¿Y cuáles serían los principales parámetros para deter-minar qué paciente con HPTEC es candidato a cirugía o no?

María Jesús López Gude: Aunque en la teoría los criterios de decisión sí están bien establecidos, la práctica clínica no presenta una situación tan bien definida. Algo especialmente importante para ayudarnos en la toma de deci-siones es estar lo más seguro posible de que existe una buena correlación entre los resultados de las pruebas diagnósticas y de valoración previas y lo que luego nos encontraremos en el quirófano. En cualquier caso, un requisito esencial que determinará en gran parte si podemos operar o no a un paciente, cuando cumpla los criterios básicos para esta indicación, es la accesibilidad quirúrgica. Actualmente, en los centros de referencia se pue-de considerar la accesibilidad quirúrgica en pacientes con HPTEC hasta el grado III de la clasificación de San Diego, y se descarta la cirugía en aque-llos con grado IV. Pero para poder operar a pacientes con un grado tan avanzado de la enfermedad, estos centros de referencia deben superar con éxito la curva de aprendizaje, tanto en lo que corresponde a la propia inter-vención quirúrgica como a la atención postoperatoria.

En cualquier caso, lo que es una realidad es que diariamente estamos abriendo más el abanico de pacientes que son candidatos a endarterec-tomía pulmonar, y cada vez es más normal operar a personas de edad avanzada, con una enfermedad grave y/o con comorbilidades importan-tes; sólo se suelen rechazar para la cirugía los pacientes con una comor-bilidad cardiaca asociada o que presentan algunas otras enfermedades graves de mal pronóstico. La única contraindicación absoluta de la endarterectomía pulmonar es la presencia de una enfermedad pulmonar severa subyacente, obstructiva o restrictiva.

Pilar Escribano: Dentro de estas enfermedades asociadas de mal pro-nóstico, ¿cuáles incluiríais?

José Luis Pérez Vela: La diabetes, la EPOC avanzada, la obesidad y, sobre todo, la insuficiencia renal. La función renal marca claramente el riesgo de morbimortalidad de los pacientes con HPTEC sometidos a cirugía.

Pilar Escribano: ¿Y se podría pedir algo más a las técnicas de imagen, para ofrecernos una valoración más precisa de este tipo de pacientes y, sobre todo, para evitarnos el factor sorpresa que aún aparece en un elevado número de casos?

María Jesús López Gude: Se ha avanzado mucho también en este ámbito, pero viendo cómo son el grado y las características de la lesión que presenta cada uno de estos pacientes creo que nunca vamos a tener una fiabilidad del 100%. Hemos conseguido, por ejemplo, establecer mejor el tipo de lesiones, que ya es un progreso significativo. Y la tomografía axial computarizada y la arteriografía pulmonar cada vez pueden utilizarse en más enfermos. Algo que ya ha quedado bastante bien establecido es que la cirugía debe ser bilateral, incluso si en uno de los pulmones consideramos que no hay afectación.

Pilar Escribano: ¿Serías partidaria de la recirugía en un paciente pre-viamente intervenido y que ha obtenido un resultado subóptimo?

María Jesús López Gude: Sólo volvería a operar si se apreciase claramente un proceso de retrombosis; a excepción de estos casos en los que se docu-menta una aparición de material nuevo, en el resto de situaciones no parece aconsejable volver a intervenir, ya que es posible que siga quedando HP residual, y se trata de una intervención que conlleva mucho riesgo, y aumen-ta considerablemente la probabilidad de que aparezca sangrado pulmonar.

Pilar Escribano: ¿Cómo debe abordarse el problema de la anticoagu-lación del sangrado durante la cirugía?

José Luis Pérez Vela: Además de seguir el protocolo de anticoagulación en el postoperatorio de tromboendarterectomía, habitual de nuestra unidad, necesitamos hacer cierto trabajo de «artesanía fina» para manejar la anti-coagulación en esta situación. En cualquier caso, tenemos claro que lo más importante es hacer la anticoagulación lo antes posible, aunque nunca antes de las 4 horas; en nuestro hospital llevamos a cabo el tratamiento de anti-coagulación en las 12-24 primeras horas tras la operación.

En cuanto al tipo de anticoagulante que se debe emplear, nosotros apostamos por el uso de las heparinas de bajo peso molecular, siempre que se pueda; en casos de inestabilidad hemodinámica mantenida, con hipoperfusión hística y en los pacientes con fracaso renal, en los que consideramos que no está indicada la heparina de bajo peso molecular, optamos por la heparina sódica. Respecto a cuándo empezar con los anticoagulantes orales, la respuesta es lógica: cuando sea posible, esto es, cuando el paciente ya está extubado y puede utilizar la vía oral. Nosotros solemos empezar con Simtron®, y habitualmente buscamos unos rangos INR de 2,5-3,5.

Hay que buscar el equilibrio entre empezar la anticoagulación lo antes posible y evitar que se produzcan hemorragias importantes.

Pilar Escribano: ¿Existe alguna manera de distinguir entre el edema de reperfusión y la hemorragia pulmonar?

José Luis Pérez Vela: El edema pulmonar de reperfusión es un edema por alta permeabilidad, no cardiogénico, que cursa con hipoxemia e infiltrados pulmonares, localizados distalmente a las áreas en las que se ha instaurado el flujo vascular mediante la endarterectomía. Afecta a entre un 10 y un 60% de los pacientes intervenidos, según la definición que usemos. Puede apare-cer hasta 72-96 horas después de la cirugía. Presenta un amplio espectro de gravedad, que varía desde formas leves (con hipoxemia leve y escasa reper-cusión clínica) hasta la insuficiencia respiratoria severa con criterios de SDRA grave e incluso hemorragia alveolar masiva (poco frecuente), que requieren ventilación mecánica y, a veces, oxigenación por membrana extra-corpórea. Por otra parte, la hemorragia pulmonar en estos pacientes suele estar próxima al periodo quirúrgico, y a menudo se debe a la rotura de un vaso bronquial; en otras ocasiones puede relacionarse con la propia endar-terectomía pulmonar y el aumento de la permeabilidad. Posteriormente se relaciona más con la anticoagulación y la manipulación de la vía respiratoria. En general, respecto a la hemorragia en la vía respiratoria, podría ser reco-mendable hacer una fibrobroncoscopia al final de la intervención quirúrgica, ya que no requiere demasiado tiempo, no se asocia a riesgos importantes y puede ofrecernos una información útil sobre el estado endobronquial y la existencia o no de sangrado en la vía respiratoria. Sin embargo, esto no garantiza que luego el paciente no vaya a sufrir algún episodio hemorrágico.

Pilar Escribano: Otra novedad que se ha registrado en el ámbito de la HPTEC ha sido la angioplastia de las arterias pulmonares, que sigue los fundamentos de la angioplastia coronaria. Sin embargo, y a pesar de su utilidad, parece que no está exenta de complicaciones...

José Luis Pérez Vela: Es una alternativa terapéutica eficaz en determi-nados pacientes con HPTEC no quirúrgica, ya que produce mejoría hemodinámica, de la capacidad funcional y de biomarcadores y reduce la necesidad de prostanoides. Pero es cierto que la tasa de complicacio-nes graves periprocedimiento es significativa, lo que hace necesario garantizar la adecuada indicación de dicha técnica y la selección apro-piada de los pacientes. No olvidemos que cuando hacemos una angio-plastia en realidad estamos realizando un esquema de isquemia-reper-fusión, lo que puede producir a escala local fenómenos inflamatorios y episodios hemorrágicos.

Pilar Escribano: Con todo, creo que es preciso subrayar que la fisiopa-tología de la HPTEC y de la enfermedad coronaria son bastante dife-rentes, y no parece que el origen que da lugar a un trastorno y otro no tienen una clara relación.

José Luis Pérez Vela: Lo que parece evidente es que, por desgracia, aún seguimos desconociendo muchas cosas sobre el desarrollo y la evolución de la HPTEC.

Pilar Escribano: Además, perdura el enigma sobre lo que sigue siendo uno de los principales retos en el manejo de esta enfermedad: la vasculo-patía distal. Sin embargo, estamos de enhorabuena, porque ahora dispo-nemos de un nuevo tratamiento para la HP tromboembólica en pacientes que no pueden ser operados o que padecen una hipertensión residual o recurrente después de la cirugía. ¿Qué podemos esperar del riociguat?


Carlos Andrés Quezada: La aprobación de este fármaco se ha basado en un estudio con un diseño clásico, que se aparta un poco de los esque-mas más novedosos que se están siguiendo actualmente en el plantea-miento de los estudios sobre HP. El riociguat es un estimulador de la guanilato ciclasa soluble, que actúa en una vía parecida a la que lo hacen los inhibidores de la fosfodiesterasa 5. Especialmente destacable es que se trata del primer miembro de una nueva clase de compuestos que tienen un mecanismo molecular clave subyacente a la HP, siendo el único que está autorizado para la HPTEC y la HAP. Sin duda, resulta muy innovador y esperanzador el hecho de que sea el único tratamien-to que está autorizado para la HPTEC no quirúrgica, pues se estima que hay un 40% de pacientes con HPTC que no pueden ser operados y que hasta ahora no tenían un tratamiento eficaz.

Con este fármaco se ha documentado una tasa de supervivencia de los pacientes a los 2 años de tratamiento del 93%; además, prácticamen-te desde el principio del tratamiento se consigue que los pacientes mejo-ren la capacidad de hacer ejercicio; también se logran mejoras impor-tantes en el perfil hemodinámico, sin que ello suponga desarrollar efectos secundarios significativos. Personalmente, destacaría sus pro-piedades antifibróticas.

Paula Navas Tejedor: Al margen de esto, me gustaría saber cuál es el momento más adecuado para establecer si existe, después de la inter-vención quirúrgica y de superar el momento perioperatorio crítico, una HP residual.

Pilar Escribano: En la HP residual debemos distinguir dos fases: 1. El paciente que presenta una HP residual que le compromete clínicamente en el postoperatorio inmediato; en estos casos, es imprescindible prescri-bir lo antes posible el tratamiento farmacológico oportuno. 2. El pacien-te que sale de la UCI con una HP residual significativa y que, sin embar-go, al cabo de unos 6 meses consigue superar este trastorno, que desaparece por completo, seguramente porque se ha dejado pasar el tiem-po suficiente como para que el endotelio vascular se recupere de la agre-sión sufrida. Partiendo de esta diferenciación, a mi juicio debemos con-siderar que existe realmente HP residual cuando ésta sigue estando presente transcurridos 6 meses de la intervención quirúrgica.

De igual forma que sucede con la HAP, también en la HPTC estamos viviendo un momento muy excitante, con la posibilidad de contar con nuevos fármacos que ayuden en el remodelado, nuevos procedimientos para lesiones vasculares distales, nuevos conocimientos y una mayor experiencia que están permitiendo a los cirujanos ampliar el número de pacientes candidatos a una intervención quirúrgica.

Para seguir progresando en este ámbito, ¿consideráis que convendría crear una organización asistencial específica para atender e intervenir quirúrgicamente a estos pacientes, o es mejor que cada paciente pueda operarse en el centro hospitalario que tenga más cerca?

María Jesús López Gude: En estos casos la experiencia, el conocimien-to y la técnica son factores esenciales. Creo que, al menos una vez en su vida, estos pacientes deberían acudir a un centro de referencia espe-cializado en esta enfermedad, a una unidad multidisciplinar de HP, para ser valorados; y si se considerase oportuno realizar una angioplastia o intervenir quirúrgicamente, el paciente debería quedarse en ese centro. Otra cosa diferente, pero también sumamente importante, es que médi-cos de atención primaria, neumólogos, cardiólogos, etc. conozcan la enfermedad y sean capaces de realizar la derivación pertinente en caso de ser necesaria y hacer un seguimiento y mantenimiento adecuado en el medio sanitario más próximo al lugar de residencia del paciente. No podemos pretender que todos los hospitales españoles cuenten con la experiencia y los recursos técnicos y humanos necesarios para abordar los aspectos más controvertidos y complejos de la enfermedad.

José Luis Pérez Vela: Estoy totalmente de acuerdo con esta reflexión y con la idea de dar importancia a la experiencia. Pero también debemos preocuparnos por mejorar nuestra relación con los profesionales sani-tarios que han de derivarnos a estos pacientes; debemos formarlos para

que sepan reconocer esta enfermedad y sus complicaciones, derivándo-los a un centro especializado en el momento oportuno.

María Dolores García Cosío: Es fundamental el trabajo en red y la colaboración de todos los profesionales que, en un momento u otro, tienen que intervenir en la atención sanitaria de estos pacientes. Uno de los retos por superar es el alto grado de desconocimiento que aún exis-te, tanto entre los pacientes como entre algunos profesionales sanitarios, sobre la operabilidad de algunos casos de HPTC y el grado de curación que se puede lograr. Sin duda, el paciente debe pasar en algún momen-to por una unidad multidisciplinar, donde se ha de valorar su posible indicación quirúrgica. Para ello, hay que trabajar conjuntamente con cardiólogos, internistas, radiólogos, cirujanos... Y hay que promover un flujo bidireccional de los pacientes: de sus médicos/centros sanitarios a la unidad multidisciplinar de HP, y viceversa.

También debe recalcarse que poder contar con nuevos fármacos no ha de limitar ni evitar la posibilidad de valorar en todos los casos la operabi-lidad del paciente, puesto que muchas veces puede ser la mejor solución.

Paula Navas Tejedor: Es fundamental que cualquier paciente con HP pueda ser valorado, al menos una vez, en un centro de referencia. ¿Cuándo? Lo ideal sería hacerlo en el momento del diagnóstico, aunque logísticamente esto es complicado. En esta línea, hay que destacar la importancia de hacer un diagnóstico más precoz de la enfermedad, lo que conlleva necesariamente más formación e información, así como campañas divulgativas. Creo que ésta es la mejor forma de modificar la evolución natural de la enfermedad; si el diagnóstico se demora, los pacientes terminan llegando a los centros de referencia con una enfer-medad ya muy avanzada, y en muchos casos cuando resultan ineficaces o inapropiadas algunas medidas que en estadios más precoces de la enfermedad han demostrado ser muy útiles.

Carlos Andrés Quezada: En el caso concreto de la HPTC, resulta dra-mático el alto índice de infradiagnóstico. Gran parte del éxito en el manejo de esta enfermedad depende de que pueda superarse este obs-táculo y de que mejore el flujo de información entre los médicos habi-tuales del paciente y los expertos que trabajan en la unidad de referen-cia. En la HP el tiempo es vida, y no cabe duda de que el trabajo en equipo contribuye a adelantar acontecimientos y a actuar de la forma más precoz posible, lo que supone aumentar la esperanza de vida del paciente. Sin embargo, también debe asumirse que cuanto mayor sea la complejidad de la enfermedad, mayores conocimientos, experiencia y recursos deberán tenerse.

José Luis Pérez Vela: Hay que dejar dos mensajes claros, que están vinculados entre sí: ante la duda o ante una situación comprometida, los médicos que habitualmente atienden a estos pacientes en su día a día deben enviarlos a un centro especializado, y mantener una fluida rela-ción bidireccional; pero, además, debemos fomentar y difundir la capa-cidad de liderazgo de ciertos centros o unidades multidisciplinares que tienen una gran experiencia y que pueden resolver situaciones clínicas cada vez más complejas y difíciles.

Pilar Escribano: El propio Ministerio de Sanidad ha reconocido recien-temente la importancia de la experiencia en el abordaje de la HPTC, avalando la utilidad y la creación de centros de referencia.

El mejor mensaje que podemos ofrecer, a modo de conclusión, sobre la HPTC es que hoy nos hallamos ante una enfermedad que es potencial-mente curable. Hasta un 50-60% de los pacientes podrían ser candidatos a cirugía, y un 60-70% de éstos podrían obtener una curación completa. El gran problema sigue siendo el diagnóstico, con una alta tasa de infra-diagnósticos que podría reducirse con más formación, concienciación y colaboración entre profesionales y centros sanitarios. A los centros de referencia debemos exigirles un mayor empeño en la divulgación de sus resultados, que informen más y mejor sobre la excelente labor que reali-zan; es necesario que se sepa que en España determinados centros ofrecen un tratamiento curativo para muchos pacientes con HPTC.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Volibris 5 mg comprimidos recubiertos con película. Volibris 10 mg comprimidos recubiertos con película. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Volibris 5 mg comprimidos recubiertos con película: Cada comprimido contiene 5 mg de ambrisentan. Excipiente(s) con efecto conocido: cada comprimido contiene aproximadamente 95 mg de lactosa monohidrato, aproximadamente 0,25 mg de lecitina (soja) (E322) y aproximadamente 0,11 mg de rojo Allura AC Aluminio Lake (E129). Volibris 10 mg comprimidos recubiertos con película: Cada comprimido contiene 10 mg de ambrisentan. Excipiente(s) con efecto conocido: cada comprimido contiene aproximadamente 90 mg de lactosa monohidrato, aproximadamente 0,25 mg de lecitina (soja) (E322) y aproximadamente 0,45 mg de rojo Allura AC Aluminio Lake (E129). FORMA FARMACÉUTICA: Comprimido recubierto con película (comprimido). Volibris 5 mg comprimidos recubiertos con película: los comprimidos recubiertos con película son de color rosa pálido, cuadrados, convexos, con “GS” grabado en un lado y “K2C” en el otro. Volibris 10 mg comprimidos recubiertos con película: los comprimidos recubiertos con película son de color rosa oscuro, ovalados, convexos, con “GS” grabado en un lado y “KE3” en el otro. DATOS CLÍNICOS: Indicaciones terapéuticas - Volibris está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) clasificados como clase funcional II y III de la Organización Mundial de la Salud (OMS), para mejorar su capacidad para realizar ejercicio. Se ha demostrado la eficacia de este medicamento en HAP idiopática (HAPI) y en HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo. Posología y forma de administración - El tratamiento debe ser iniciado por un médico experimentado en el tratamiento de HAP. Posología: La dosis recomendada de Volibris es de un comprimido de 5 mg por vía oral una vez al día. En pacientes con síntomas en clase III, se ha observado que 10 mg de ambrisentan aporta una eficacia adicional; sin embargo, también se ha observado un aumento en los casos de edema periférico. Los pacientes con HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo pueden requerir 10 mg de ambrisentan para obtener una eficacia óptima. Se debe confirmar que la dosis de 5 mg es bien tolerada, antes de considerar un aumento de la dosis hasta los 10 mg de ambrisentan. Los escasos datos disponibles sugieren que la interrupción brusca del tratamiento con ambrisentan no está asociada con un empeoramiento rebote de la HAP. Cuando se co-administra con ciclosporina A, la dosis de ambrisentan debe ser limitada a 5 mg una vez al día y el paciente debe ser cuidadosamente monitorizado. Pacientes de edad avanzada: No es necesario realizar ajuste de la dosis en pacientes mayores de 65 años. Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario realizar ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Existe experiencia limitada con ambrisentan en individuos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min); se debe iniciar el tratamiento con cautela en este subgrupo, y prestar especial cuidado si la dosis se incrementa hasta los 10 mg de ambrisentan. Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha estudiado el efecto de ambrisentan en pacientes con insuficiencia hepática (con o sin cirrosis). Debido a que las principales rutas metabólicas de ambrisentan son la glucuronidación y oxidación con posterior eliminación por vía biliar, se podría esperar que la insuficiencia hepática incremente la exposición (Cmax y AUC) a ambrisentan. Por lo tanto, no se debe iniciar el tratamiento con ambrisentan en pacientes con insuficiencia hepática grave, ni en aquellos con elevación de los valores de aminotransferasas hepáticas clínicamente significativa (más de 3 veces el límite superior de la normalidad (>3xULN). Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de ambrisentan en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles. Forma de administración: Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos y se recomienda tragarlos enteros. Contraindicaciones - Hipersensibilidad al principio activo, a la soja o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Embarazo. Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable. Lactancia materna. Insuficiencia hepática grave (con o sin cirrosis). Valores basales de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) >3xULN). Fibrosis pulmonar idiopática (FPI), con o sin hipertensión pulmonar secundaria. Advertencias y precauciones especiales de empleo - Ambrisentan no se ha estudiado en un número suficiente de pacientes que permita establecer el balance beneficio/riesgo en pacientes con HAP clasificados como clase funcional I de la OMS. No se ha establecido la eficacia de ambrisentan en monoterapia en pacientes con HAP clasificados como clase funcional IV de la OMS. Si el estado clínico empeora, se debe considerar el cambio a un tratamiento recomendado en el estadío grave de la enfermedad (p. ej. epoprostenol). Función hepática: La HAP se ha asociado con anomalías de la función hepática. Se han observado casos de hepatitis autoinmune, incluyendo una posible exacerbación de una hepatitis autoinmune subyacente, lesión hepática y elevaciones de las enzimas hepáticas potencialmente relacionadas con el tratamiento con ambrisentan. Por lo tanto, se deben evaluar los niveles de aminotransferasas hepáticas (ALT y AST) antes de iniciar el tratamiento con ambrisentan, no debiéndose iniciar el tratamiento en pacientes con valores basales de ALT y/o AST >3xULN. Se recomienda controlar a los pacientes para detectar signos de daño hepático y hacerles un seguimiento mensual de los niveles de ALT y AST. Si los pacientes desarrollan un incremento inexplicable y sostenido de los niveles de ALT y/o AST clínicamente significativo, o si el incremento de ALT y/o AST va acompañado de signos o síntomas de daño hepático (p. ej. ictericia), se debe interrumpir el tratamiento con ambrisentan. En aquellos pacientes que no presenten síntomas clínicos de daño hepático o de ictericia, se puede considerar el reinicio del tratamiento con ambrisentan, una vez se hayan resuelto las anormalidades en los valores de enzimas hepáticas. Se recomienda el consejo de un hepatólogo. Concentración de hemoglobina: El uso de antagonistas de los receptores de endotelina (AREs), incluido ambrisentan, se ha asociado con una reducción en la concentración de hemoglobina y hematocrito. La mayor parte de estas disminuciones fueron detectadas durante las primeras 4 semanas de tratamiento, estabilizándose generalmente los niveles de hemoglobina pasado este periodo. Las disminuciones medias desde los valores basales (que van desde 0,9 hasta 1,2 g/dL) en las concentraciones de hemoglobina continuaron hasta los 4 años de tratamiento con ambrisentan, en la extensión a largo plazo de los ensayos clínicos abiertos en fase 3 pivotales. En el período posterior a su comercialización, se han notificado casos de anemia que requirieron transfusiones de glóbulos sanguíneos. No se recomienda iniciar el tratamiento con ambrisentan en pacientes con anemia clínicamente significativa. Se recomienda medir los niveles de hemoglobina y/o hematocrito durante el tratamiento con ambrisentan, por ejemplo en 1 mes, 3 meses y después periódicamente, de acuerdo con la práctica clínica. Si se observa una disminución en la hemoglobina o hematocrito clínicamente relevante, y se han descartado otras posibles causas, se debe considerar la reducción de dosis o la interrupción del tratamiento con Volibris. Retención de fluidos: Se ha observado aparición de edema periférico con el tratamiento con AREs, incluido ambrisentan. La mayoría de los casos de edema periférico observados durante los ensayos clínicos con ambrisentan fueron de gravedad entre leve y moderada, aunque parece que ocurre con mayor frecuencia e intensidad en pacientes ≥65 años. El edema periférico fue notificado más frecuentemente con ambrisentan 10 mg. Se han notificado algunos casos post-comercialización de retención de fluidos, que ocurrieron semanas después de comenzar el tratamiento con ambrisentan y que, en algunos casos, han requerido la utilización de un diurético o la hospitalización para controlar los fluidos o la insuficiencia cardíaca descompensada. Si los pacientes tienen sobrecarga de fluidos preexistente, se debe controlar clínicamente antes de comenzar el tratamiento con ambrisentan. Si la retención de fluidos es clínicamente relevante durante el tratamiento con ambrisentan, con o sin aumento de peso asociado, se debe llevar a cabo una evaluación adicional para determinar la causa, que podría ser o bien ambrisentan o bien una insuficiencia cardiaca subyacente, y valorar la necesidad de iniciar un tratamiento específico o de interrumpir el tratamiento con ambrisentan. Mujeres en edad fértil: El tratamiento con Volibris no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil, a menos que el resultado de la prueba de embarazo pre-tratamiento sea negativo y se utilicen medidas anticonceptivas fiables. En caso de duda acerca del método anticonceptivo más aconsejable para cada paciente, se recomienda consultar a un ginecólogo. Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con ambrisentan. Enfermedad veno-oclusiva

pulmonar: Se han notificado casos de edema pulmonar con medicamentos vasodilatadores, como AREs, cuando se usa en pacientes con enfermedad veno-oclusiva pulmonar. Consecuentemente, si los pacientes con HAP desarrollan edema pulmonar agudo cuando son tratados con ambrisentan, se debe considerar la posibilidad de enfermedad veno-oclusiva pulmonar. Uso concomitante con otros medicamentos: Los pacientes tratados con ambrisentan deben ser estrechamente vigilados al comenzar el tratamiento con rifampicina. Excipientes: Los comprimidos de Volibris contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Los comprimidos de Volibris contienen el colorante azoico ‘rojo Allura AC aluminio Lake’ (E129), que puede causar reacciones alérgicas. Los comprimidos de Volibris contienen lecitina derivada de soja. Si un paciente fuera hipersensible a la soja, no debe utilizarse ambrisentan. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción - En estudios no clínicos in vitro e in vivo, ambrisentan, a concentraciones clínicamente relevantes, no inhibe ni induce la fase I ni II de las enzimas que metabolizan el fármaco, lo que sugiere que ambrisentan tiene un bajo potencial para alterar los niveles de medicamentos metabolizados por estas rutas. Se ha estudiado la posible capacidad de ambrisentan de inducir la actividad del CYP3A4 en voluntarios sanos, y los resultados obtenidos sugieren que ambrisentan no tiene un efecto inductor sobre la isoenzima CYP3A4. Ciclosporina A: La co-administración de ambrisentan y ciclosporina A en estado estacionario tuvo como resultado un aumento de 2 veces en la exposición a ambrisentan en voluntarios sanos. Esto puede ser debido a la inhibición por la ciclosporina A de los transportadores y las enzimas metabólicas implicadas en la farmacocinética de ambrisentan. Por lo tanto, se debe limitar la dosis de ambrisentan a 5 mg una vez al día cuando se co-administra con ciclosporina A. Dosis múltiples de ambrisentan no tuvieron efecto en la exposición a ciclosporina A, por lo que no está justificado el ajuste de dosis de ciclosporina A. Rifampicina: La administración conjunta de rifampicina (un inhibidor de la bomba transportadora de aniones orgánicos [OATP], un potente inductor de CYP3A y 2C19, y un inductor de P-gp y uridina difosfato glucuronosiltransferasas [UGTs]) se asoció con un aumento transitorio (aproximadamente 2 veces) en la exposición a ambrisentan tras las dosis iniciales en voluntarios sanos. Sin embargo, en el día 8, la administración en estado estacionario de rifampicina no tuvo efecto clínicamente relevante en la exposición de ambrisentan. Los pacientes tratados con ambrisentan deben ser estrechamente vigilados al comenzar el tratamiento con rifampicina. Otros medicamentos para el tratamiento de la HAP: La eficacia y seguridad de ambrisentan cuando se administra de forma conjunta con otros medicamentos para el tratamiento de la HAP (p. ej. prostanoides e inhibidores de la fosfodiesterasa tipo V) no ha sido específicamente estudiada en ensayos clínicos controlados en pacientes con HAP. Por consiguiente, se recomienda precaución en caso de co-administración.Inhibidores de la fosfodiesterasa: La administración conjunta de ambrisentan con un inhibidor de la fosfodiesterasa, como sildenafilo o tadalafilo (ambos sustratos del CYP3A4) en voluntarios sanos, no afectó de manera significativa a la farmacocinética del inhibidor de la fosfodiesterasa ni de ambrisentan. Anticonceptivos orales: En un ensayo clínico realizado en voluntarios sanos, los niveles en estado estacionario alcanzados con ambrisentan 10 mg administrado una vez al día, no afectaron significativamente a la farmacocinética de una dosis única de etinilestradiol y noretindrona, componentes de un anticonceptivo oral combinado. Según los datos obtenidos en este estudio farmacocinético, no se espera que ambrisentan afecte de manera significativa la exposición a anticonceptivos que contengan estrógenos o progestágenos. Warfarina: En un ensayo en voluntarios sanos, ambrisentan no tuvo efectos sobre la farmacocinética en estado estacionario, ni sobre la actividad anti-coagulante de la warfarina. La warfarina tampoco tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de ambrisentan. Además, la administración de ambrisentan no afectó de forma general a la dosis semanal de anticoagulantes tipo warfarina, al tiempo de protrombina (PT), ni al Índice Internacional Normalizado (IIN o INR). Ketoconazol: La administración de ketoconazol (un potente inhibidor del CYP3A4) en estado estacionario no produjo un aumento clínicamente relevante en la exposición a ambrisentan.Efecto de ambrisentan sobre los transportadores xenobióticos: Se ha observado que ambrisentan, in vitro, y a concentraciones clínicamente relevantes, no tiene efecto inhibitorio sobre los transportadores humanos, incluyendo la glicoproteína-P (Pgp), la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP), la proteína 2 relacionada con resistencia a múltiples fármacos (MRP2), la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), los polipéptidos trasportadores de aniones orgánicos (OATP1B1 y OATP1B3) y el polipéptido cotransportador del taurocolato dependiente de sodio (NTCP). Ambrisentan es un sustrato del eflujo mediado por Pgp. Los estudios in vitro en hepatocitos de rata, también mostraron que ambrisentan no induce la expresión de las proteínas Pgp, BSEP o MRP2. La administración en estado estacionario de ambrisentan a voluntarios sanos no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de digoxina, un sustrato de la Pgp, administrada en dosis única. Fertilidad, embarazo y lactancia - Mujeres en edad fértil: El tratamiento con ambrisentan no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil, a menos que el resultado de la prueba de embarazo pre-tratamiento sea negativo y se utilicen medidas anticonceptivas fiables. Se recomienda hacer pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con ambrisentan. Embarazo: Ambrisentan está contraindicado durante el embarazo. Estudios en animales han mostrado que ambrisentan es teratogénico. No hay experiencia en humanos. Las mujeres que reciben ambrisentan deben ser informadas del riesgo de daño fetal y del tratamiento alternativo que deben iniciar si se quedan embarazadas. Lactancia materna: Se desconoce si ambrisentan se excreta en la leche materna humana. No se ha estudiado en animales la excreción de ambrisentan en la leche. Por lo tanto, la lactancia materna está contraindicada en pacientes que toman ambrisentan. Fertilidad masculina: El desarrollo de atrofia tubular testicular en animales macho ha sido asociado a la administración crónica de ERAs, incluyendo ambrisentan. Aunque en el estudio ARIES-E no se encontró una evidencia clara de un efecto perjudicial de la exposición a largo plazo a ambrisentan sobre el recuento de espermatozoides, la administración crónica de ambrisentan se asoció con cambios en los marcadores de la espermatogénesis. Se observó una disminución en la concentración plasmática de inhibina-B y un aumento en la concentración plasmática de la hormona folículo estimulante (FSH). Se desconoce el efecto sobre la fertilidad masculina en humanos, pero no puede excluirse un deterioro de la espermatogénesis. En ensayos clínicos la administración crónica de ambrisentan, no fue asociada con un cambio en los niveles plasmáticos de testosterona. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas - La influencia de ambrisentan sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña a moderada. Al examinar a los pacientes su capacidad para realizar tareas que requieran atención, habilidad motora o cognitiva, se debe tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de ambrisentan (como hipotensión, mareos, astenia, fatiga). Los pacientes deben ser conscientes de cómo puede afectarles ambrisentan antes de conducir o utilizar máquinas. Reacciones adversas - Resumen del perfil de seguridad: La seguridad de ambrisentan se ha evaluado en ensayos clínicos con más de 483 pacientes con HAP. A continuación se incluye, por frecuencia y clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas recogidas de los datos de un ensayo clínico controlado con placebo de 12 semanas. Con una evaluación más larga en estudios no controlados (observación media de 79 semanas), el perfil de seguridad fue semejante al observado en estudios a corto plazo. También se presentan datos de post-comercialización. Las reacciones adversas más frecuentemente observadas con ambrisentan fueron edema periférico, retención de líquidos y dolor de cabeza (incluyendo el dolor de cabeza sinusal, migraña). La dosis más alta (10 mg) se asoció con una mayor incidencia de estas reacciones adversas, y el edema periférico tendió a ser más grave en pacientes ≥65 años. Tabla de reacciones adversas: Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Para las reacciones adversas relacionadas con la dosis, la categoría de frecuencia refleja la dosis

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más alta de ambrisentan. Las categorías de frecuencia no tienen en cuenta otros factores, como la variación en la duración del estudio, las condiciones pre-existentes y las características iniciales del paciente. Las categorías de frecuencia de las reacciones adversas, asignadas conforme a la experiencia obtenida en los ensayos clínicos, pueden no reflejar la frecuencia con que aparecen estas reacciones adversas en la práctica clínica habitual. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.Trastornos de la sangre y del sistema linfático Anemia (disminución de hemoglobina, disminución de hematocrito)1 Frecuentes

Trastornos del sistema inmunológicoReacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, angioedema, erupción, prurito) Poco frecuentes

Trastornos del sistema nervioso Cefalea (incluyendo cefalea sinusal, migraña)2 Muy frecuentesMareo Frecuentes3

Trastornos ocularesVisión borrosa, alteración visual Frecuencia no conocida

Trastornos cardíacosFallo cardíaco4 FrecuentesPalpitación Frecuentes

Trastornos vasculares

Hipotensión Frecuentes3

Rubefacción FrecuentesSíncope Poco frecuentes3

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Epistaxis Frecuentes3

Disnea5 Frecuentes3

Congestión del tracto respiratorio superior (p. ej. nasal6, senos), sinusitis, nasofaringitis, rinitis

Frecuentes

Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal FrecuentesEstreñimiento FrecuentesNáuseas, vómitos, diarrea Frecuentes3

Trastornos hepatobiliaresIncremento de las transaminasas hepáticas Frecuentes3

Daño hepático (ver sección 4.4)7 Poco frecuentes3

Hepatitis autoinmune (ver sección 4.4)7 Poco frecuentes3

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Edema periférico, retención de fluidos8 Muy frecuentesDolor/malestar torácico FrecuentesAstenia y fatiga Frecuentes3

1Consulte la sección “Descripción de las reacciones adversas seleccionadas”. 2La frecuencia de aparición de cefalea fue superior con 10 mg de ambrisentan. 3Datos derivados de la farmacovigilancia post-comercialización y frecuencias basadas en la experiencia de ensayos clínicos controlados con placebo. 4La mayoría de los casos de fallo cardíaco notificados estaban asociados con la retención de fluidos. Datos derivados de la experiencia post-comercialización, frecuencias basadas en modelos estadísticos de datos de ensayos clínicos controlados con placebo. 5Se han notificado casos de empeoramiento de la disnea de etiología poco clara poco después de iniciar el tratamiento con ambrisentan. 6La incidencia de congestión nasal durante el tratamiento con ambrisentan estuvo relacionada con la dosis. 7Se han notificado casos de hepatitis autoinmune, incluyendo casos de exacerbación de hepatitis autoinmune, y daño hepático, durante el tratamiento con ambrisentan. 8El edema periférico se notificó con mayor frecuencia con 10 mg de ambrisentan. En ensayos clínicos el edema periférico se notificó más frecuentemente y tendió a ser más grave en pacientes ≥65 años. Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: Descenso de hemoglobina: En el período posterior a la comercialización, se han notificado casos de anemia que requieren transfusiones de glóbulos sanguíneos. La frecuencia del descenso en hemoglobina (anemia) fue mayor con 10 mg de ambrisentan. A lo largo de ensayos clínicos en Fase 3 de 12 semanas de duración controlados con placebo, las concentraciones medias de hemoglobina disminuyeron en los grupos de pacientes tratados con ambrisentan y se detectaron en la 4ª semana (descenso de 0,83 g/dL); los cambios medios de la situación inicial parecieron estabilizarse a lo largo de las 8 semanas siguientes. Un total de 17 pacientes (6,5%) en los grupos de tratamiento con ambrisentan tuvieron disminuciones en la hemoglobina ≥15% de la situación inicial y cayeron por debajo del límite de normalidad. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, www.notificaram.es. Sobredosis - No hay experiencia en pacientes HAP tratados con ambrisentan a dosis diarias superiores a 10 mg. En voluntarios sanos, dosis únicas de 50 y 100 mg (de 5 a 10 veces la dosis máxima recomendada) se asociaron con cefaleas, rubefacción, mareo, náuseas y congestión nasal. Debido al mecanismo de acción, una sobredosis de ambrisentanpodría potencialmente dar origen a un cuadro de hipotensión. En el caso de hipotensión pronunciada, se puede necesitar soporte cardiovascular activo. No se encuentra disponible ningún antídoto específico. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades farmacodinámicas - Grupo farmacoterapéutico: Anti-hipertensivos, otros anti-hipertensivos, código ATC: C02KX02. Mecanismo de acción: Ambrisentan es un principio activo que se administra por vía oral, perteneciente a la clase del ácido propanóico, que actúa como antagonista selectivo del receptor de endotelina (ARE) de tipo A (ETA). La endotelina desempeña un papel fundamental en la fisiopatología de la HAP. • Ambrisentan es un potente antagonista ETA (Ki 0,016 nM) y altamente selectivo (aproximadamente 4.000 veces más selectivo para ETA que para ETB). • Ambrisentan bloquea el subtipo ETA, del receptor que se localiza mayoritariamente en las células musculares lisas vasculares y miocitos cardiacos. De este modo se previene la activación de sistemas de segundos mensajeros mediada por la endotelina y que origina vasoconstricción y la proliferación de las células musculares lisas. • Se espera que la

selectividad de ambrisentan por el receptor ETA en lugar de por el receptor ETB conserve la producción mediada por el receptor ETB de los vasodilatadores óxido nítrico y prostaciclina. Eficacia clínica y seguridad: Se realizaron dos ensayos clínicos pivotales de Fase 3 multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (ARIES-1 y ARIES-2). ARIES-1 incluyó 201 pacientes y comparó ambrisentan 5 mg y 10 mg con placebo. ARIES-2 incluyó 192 pacientes y comparó ambrisentan 2,5 mg y 5 mg con placebo. En ambos ensayos, ambrisentan fue añadido a la medicación de soporte/previa del paciente, que podía incluir una combinación de digoxina, anticoagulantes, diuréticos, oxígeno y vasodilatadores (bloqueantes de los canales de calcio, IECAs). Los pacientes reclutados padecían HAPI o HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo. La mayoría de los pacientes tenían síntomas propios de la clase funcional II de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (38,4%) o de la clase III (55,0%). Los pacientes con enfermedad hepática pre-existente (cirrosis o elevación clínicamente significativa de aminotransferasas) y los pacientes que estaban recibiendo otros tratamientos específicos para la HAP (p. ej. prostanoides) fueron excluidos. En estos ensayos no se evaluaron parámetros hemodinámicos. El criterio de valoración principal de eficacia definido para los estudios en Fase 3 fue la mejoría en la capacidad del ejercicio valorada por el cambio, a las 12 semanas, frente a la situación basal, en la distancia recorrida en el test de la marcha de los 6 minutos (TM6M). En ambos ensayos, el tratamiento con ambrisentan tuvo como resultado una mejoría significativa en el TM6M, para cada una de las dosis de ambrisentan. La mejoría, corregida por placebo, en la media del TM6M en la semana 12 comparada con la situación basal fue de 30,6 m (IC 95%: 2,9 a 58,3; p=0,008) y 59,4 m (IC 95%: 29,6 a 89,3; p<0,001) para el grupo de 5 mg, en ARIES 1 y 2 respectivamente. La mejoría, corregida por placebo, en la media del TM6M en la semana 12 en el grupo de pacientes de 10 mg en ARIES-1 fue 51,4 m (IC 95%: 26,6 a 76,2; p <0,001). Se realizó un análisis combinado pre-especificado de los ensayos de Fase 3 (ARIES-C). La mejoría media, corregida por placebo, en el TM6M fue de 44,6 m (IC 95%: 24,3 a 64,9; p<0,001) para la dosis de 5 mg, y de 52,5 m (IC 95%: 28,8 a 76,2; p<0,001) para la dosis de 10 mg. En el ensayo ARIES-2, la administración de ambrisentan (grupo de dosis combinada) retrasó significativamente el tiempo transcurrido hasta el empeoramiento clínico de la HAP en comparación con placebo (p<0,001); el valor de hazard ratio (índice de riesgo) mostró una reducción del 80% (IC 95%: 47% a 92%). La medida incluyó: muerte, transplante pulmonar, hospitalización por HAP, septostomía atrial, adición de otros agentes terapéuticos para el tratamiento de la HAP y criterios de abandono temprano. Se observó un incremento estadísticamente significativo (3,41 ± 6,96) para el grupo de dosis combinadas en la escala de función física de la encuesta de SF-36 Health Survey comparado con placebo (-0,20 ± 8,14; p=0,005). El tratamiento con ambrisentan produjo una mejoría estadísticamente significativa en la Escala de Disnea de Borg (BDI) en la semana 12 (BDI corregido por placebo de -1,1 (IC 95%: -1,8 a -0,4; p=0,019; grupo de dosis combinadas)). Datos a largo plazo: Se desconoce el efecto de ambrisentan sobre el resultado de la enfermedad. Los pacientes reclutados en los ensayos ARIES 1 y 2 fueron elegibles para entrar en una fase abierta de extensión a largo plazo, el ensayo ARIES-E (n=383). La exposición media combinada fue aproximadamente 145 ± 80 semanas, y la exposición máxima fue aproximadamente 295 semanas. Las principales variables primarias de este ensayo en curso fueron la incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos asociados con la exposición prolongada a ambrisentan, incluyendo pruebas de función hepática (PFH) en suero. Los hallazgos de seguridad observados en este ensayo con exposición a largo plazo a ambrisentan fueron generalmente consistentes con los observados en los ensayos controlados con placebo de 12 semanas. La probabilidad de supervivencia observada para los sujetos que recibieron ambrisentan (grupo de dosis combinada de ambrisentan) a 1, 2 y 3 años fue 93%, 85% y 79% respectivamente. En un ensayo abierto (AMB222) se administró ambrisentan a 36 pacientes para evaluar la incidencia de niveles séricos elevados de aminotransferasas en pacientes que habían interrumpido previamente otro tratamiento con un ARE debido a anormalidades en las aminotransferasas. Durante la duración media del tratamiento con ambrisentan, que fue de 53 semanas, ninguno de los pacientes reclutados presentó niveles séricos de ALT>3xULN que requirieran una interrupción permanente del tratamiento. El cincuenta por ciento de pacientes había aumentado de 5 mg a 10 mg de ambrisentan durante este tiempo. La incidencia acumulada de anormalidades en las aminotransferasas séricas >3xULN en todos los estudios Fase 2 y 3 (incluyendo sus correspondientes fases abiertas de extensión) fue de 17 en 483 sujetos para una duración media de exposición de 79,5 semanas. Esto equivale a una tasa de acontecimientos de 2,3 acontecimientos por 100 pacientes año de exposición a ambrisentan. En el ensayo abierto a largo plazo ARIES E, el riesgo a los 2 años de desarrollar un aumento de los niveles séricos de aminotransferasas >3xULN en pacientes tratados con ambrisentan fue 3,9%. Otra información clínica: En un estudio en Fase 2 (AMB220), se observó una mejoría en los parámetros hemodinámicos en pacientes con HAP, después de 12 semanas (n=29). El tratamiento con ambrisentan tuvo como resultado un incremento en el índice cardiaco medio, una disminución en la presión arterial pulmonar media, y una disminución en la resistencia vascular pulmonar media. Durante el tratamiento con ambrisentan se han notificado disminuciones en las presiones arteriales sistólica y diastólica. En ensayos clínicos controlados con placebo de 12 semanas de duración, la reducción media de las presiones arteriales sistólicas y diastólicas desde los valores basales hasta el final del tratamiento fueron 3 mm Hg y 4,2 mm Hg respectivamente. Las disminuciones medias de las presiones arteriales sistólica y diastólica continuaron hasta los 4 años de tratamiento con ambrisentan en el ensayo ARIES E abierto a largo plazo. Durante un estudio de interacción fármaco-fármaco en voluntarios sanos, no se observaron efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de ambrisentan ni de sildenafilo, y la combinación fue bien tolerada. El número de pacientes que recibieron ambrisentany sildenafilo de forma concomitante durante los ensayos ARIES-E y AMB222 fue 22 pacientes (5.7%) y 17 pacientes (47%), respectivamente. En estos pacientes no se identificaron aspectos de seguridad adicionales. Fibrosis pulmonar idiopática: Un estudio que se estaba realizando en 492 pacientes (ambrisentan N=329, placebo N=163) con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), de los cuales un 11% tenían hipertensión pulmonar secundaria (Grupo 3 de la OMS), tuvo que concluir anticipadamente cuando se determinó que la variable de eficacia primaria no podía ser cumplida (estudio ARTEMIS-IPF). En el grupo de ambrisentan se observaron noventa acontecimientos (27%) de progresión de FPI (incluyendo las hospitalizaciones respiratorias) o muerte, comparado con 28 acontecimientos (17%) en el grupo placebo. Por lo tanto, ambrisentan está contraindicado en pacientes con FPI con o sin hipertensión pulmonar secundaria. DATOS FARMACÉUTICOS: Periodo de validez - 2 años. Naturaleza y contenido del envase - Blíster PVC/PVDC/aluminio. Tamaños de envases con blísteres unidosis de 10x1 ó 30x1 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Glaxo Group Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Reino Unido. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 21 de abril de 2008, Fecha de la última renovación: 24 de abril de 2013. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Septiembre 2014. RÉGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica. Reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. Uso Hospitalario. PRESENTACIONES Y PRECIOS:

Código Nacional PVL PVP PVP (IVA) Envase 5 mg x 30 comprimidos(EU/1/08/451/002)

660917.0 2.067,00€ 2.122,91€ 2.207,83€


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La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.


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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO: ADCIRCA 20 mg comprimidos recubiertos con película. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de tadalafilo. Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido recubierto con película contiene 233 mg de lactosa (como monohidrato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA: Comprimido recubierto con película (comprimido). Comprimidos recubiertos con película naranjas con forma de almendra y que llevan grabado “4467” en una cara. 4. DATOS CLÍNICOS: 4.1 Indicaciones terapéuticas - ADCIRCA está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) clase funcional II y III (clasificación de la OMS) en adultos, para mejorar la capacidad de ejercicio (ver sección 5.1). Se ha demostrado eficacia en HAP idiopática y en HAP asociada con enfermedades del colágeno. 4.2 Posología y forma de administración - El tratamiento debe ser únicamente iniciado y controlado por un médico con experiencia en el tratamiento de la HAP. Posología - La dosis recomendada es de 40 mg (2 x 20 mg) tomados una vez al día con o sin alimentos. Pacientes de edad avanzada: No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada. Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada se recomienda una dosis de inicio de 20 mg una vez al día. La dosis se puede incrementar hasta 40 mg una vez al día, en base a la eficacia y tolerabilidad individual. En pacientes con insuficiencia renal grave, el uso de tadalafilo no está recomendado (ver secciones 4.4 y 5.2). Insuficiencia hepática: Debido a la limitada experiencia clínica en pacientes con cirrosis hepática leve a moderada (clasificación Child-Pugh clases A y B), tras dosis únicas de 10 mg, se puede considerar el comienzo de una dosis de 20 mg. En caso de prescribirse tadalafilo, el médico debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo para el paciente. No se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática grave (clasificación Child-Pugh clase C), y por tanto no se recomienda la administración de tadalafilo (ver secciones 4.4 y 5.2). Población pediátrica: La seguridad y eficacia de ADCIRCA en individuos menores de 18 años no se ha establecido todavía. No existen datos disponibles. Forma de administración: ADCIRCA es para administración por vía oral. 4.3 Contraindicaciones - Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Infarto agudo de miocardio en los 90 días previos. Hipotensión grave (<90/50 mm Hg). – Durante los estudios clínicos, se observó que tadalafilo incrementaba el efecto hipotensor de los nitratos, lo que se piensa que es debido a la combinación de los efectos de tadalafilo y los nitratos sobre la vía óxido nítrico/guanosín monofosfato cíclico (GMPc). Por ello, está contraindicada la administración de tadalafilo a pacientes que estén tomando cualquier forma de nitrato orgánico (ver sección 4.5). Pacientes que presentan pérdida de visión en un ojo a consecuencia de una neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), independientemente de si el episodio tuvo lugar o no coincidiendo con una exposición previa a un inhibidor de la PDE5 (ver sección 4.4). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo - Cardiovascular: En los estudios clínicos de HAP no se incluyeron los siguientes grupos de pacientes con enfermedad cardiovascular: – Pacientes con valvulopatía aórtica y mitral clínicamente significativas. – Pacientes con constricción pericárdica. – Pacientes con miocardiopatía restrictiva o congestiva. – Pacientes con disfunción significativa del ventrículo izquierdo. – Pacientes con arritmias que pongan en riesgo la vida. – Pacientes con enfermedad arterial coronaria sintomática. – Pacientes con hipertensión no controlada. Puesto que no se dispone de datos clínicos sobre la seguridad de tadalafilo en estos pacientes, no se recomienda el uso de tadalafilo. Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar significativamente el estado cardiovascular de los pacientes con enfermedad pulmonar venosa oclusiva (EPVO). Dado que no se dispone de datos clínicos sobre la administración de tadalafilo a pacientes con enfermedad venosa oclusiva, no se recomienda la administración de tadalafilo a dichos pacientes. Si se produjeran síntomas de edema pulmonar cuando se administra tadalafilo, debe considerarse la posibilidad de una enfermedad pulmonar venosa oclusiva asociada. Tadalafilo posee propiedades vasodilatadoras sistémicas que pueden dar lugar a descensos transitorios en la presión arterial. Los médicos deben considerar cuidadosamente si los pacientes con ciertas patologías subyacentes, tales como obstrucción grave del flujo ventricular izquierdo, depleción de volumen, hipotensión autonómica, o pacientes con hipotensión en reposo pueden verse afectados negativamente por tales efectos vasodilatadores. En pacientes que están tomando alfa(1)-bloqueantes la administración concomitante de ADCIRCA puede producir hipotensión sintomática en algunos pacientes (ver sección 4.5). No se recomienda, por tanto, la combinación de tadalafilo y doxazosina. Vision: Se han notificado alteraciones visuales y casos de NAION en relación con la utilización de tadalafilo y otros inhibidores de la PDE5. Se debe informar al paciente de que en caso de presentar una alteración visual súbita consulte con un médico inmediatamente (ver sección 4.3). Los pacientes con conocidos trastornos hereditarios degenerativos de la retina, incluyendo retinitis pigmentosa, no fueron incluidos en los estudios clínicos y no se recomienda el uso en estos pacientes. Insuficiencia renal y hepática: Debido a la mayor exposición a tadalafilo (AUC), a la limitada experiencia clínica y a la incapacidad de influir en la eliminación mediante diálisis, tadalafilo no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave. Dado que no se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática grave (clasificación Child-Pugh clase C), no se recomienda la administración de tadalafilo. Priapismo y deformación anatómica del pene: Se han notificado casos de priapismo en varones tratados con inhibidores de la PDE5. Se debe advertir a los pacientes que si experimentan erecciones de cuatro horas de duración o más, deben acudir inmediatamente al médico. Si el priapismo no se trata inmediatamente, puede provocar daño en el tejido del pene y una pérdida permanente de la potencia. Tadalafilo se debe utilizar con precaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (tales como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o en pacientes con enfermedades que les puedan predisponer al priapismo (tales como anemia de células falciformes, mieloma múltiple o leucemia). Uso con inductores o inhibidores del CYP3A4: No se recomienda el uso de tadalafilo en pacientes que estén tomando de forma crónica inductores potentes del CYP3A4, tales como rifampicina (ver sección 4.5). No se recomienda el uso de tadalafilo en pacientes que estén tomando de manera concomitante inhibidores potentes del CYP3A4, como ketoconazol o ritonavir (ver sección 4.5). Tratamientos para la disfunción eréctil: No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de la asociación de tadalafilo con otros inhibidores de la PDE5 u otros tratamientos para la disfunción eréctil. Los pacientes han de ser informados de que no deben tomar ADCIRCA con estos medicamentos. Prostaciclinas y sus análogos: No se ha estudiado en estudios clínicos controlados la eficacia y seguridad de tadalafilo cuando se administra conjuntamente con prostaciclinas o sus análogos. Por consiguiente se recomienda precaución en caso de administración conjunta. Bosentan: No se ha demostrado de forma concluyente la eficacia de tadalafilo en pacientes que ya se encuentren en tratamiento con bosentan (ver secciones 4.5 y 5.1). Lactosa: ADCIRCA contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción - Efectos de otras sustancias sobre tadalafilo: Inhibidores del citocromo P450: Antifúngicos azolados (por ejemplo ketoconazol): Ketoconazol (200 mg al día) duplicó la exposición (AUC) a una dosis única de tadalafilo (10 mg) y aumentó la Cmax en un 15 %, en relación con los valores de AUC y Cmax para tadalafilo solo. Ketoconazol (400 mg al día) cuadruplicó la exposición (AUC) a una dosis única de tadalafilo (20 mg) y aumentó la Cmax en un 22 %. Inhibidores de la proteasa (por ejemplo ritonavir): Ritonavir (200 mg dos veces al día), que es un inhibidor del CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, duplicó la exposición (AUC) a una dosis única de tadalafilo (20 mg) sin que hubiera modificación de la Cmax. Ritonavir (500 mg o 600 mg dos veces al día) incrementó la exposición (AUC) a una dosis única de tadalafilo (20 mg) en un 32 % y disminuyó la Cmax en un 30 %. Inductores del citocromo P450: Antagonistas de los receptores de la endotelina-1 (por ejemplo bosentan): Bosentan (125 mg dos veces al día), un sustrato del CYP2C9 y CYP3A4, y un inductor moderado del CYP3A4, CYP2C9 y posiblemente del CYP2C19, redujo la exposición sistémica a tadalafilo (40 mg una vez al día) en un 42 %, así como la Cmax en un 27 %, tras la administración conjunta de múltiples dosis. No se ha demostrado de manera concluyente la eficacia de tadalafilo en pacientes sometidos a tratamiento con bosentan (ver secciones 4.4 y 5.1). Tadalafilo no tuvo efecto sobre la exposición (AUC y Cmax) a bosentan o sus metabolitos. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de las combinaciones de tadalafilo con otros antagonistas de los receptores de la endotelina-1. Medicamentos antimicrobianos (por ejemplo rifampicina): Un inductor del CYP3A4, rifampicina (600 mg al día) redujo el AUC de tadalafilo en un 88 % y la Cmax en un 46 %, en relación con los valores de AUC y Cmax para tadalafilo solo (10 mg). Efecto de tadalafilo sobre otros medicamentos: Nitratos: En los estudios clínicos, tadalafilo (5, 10 y 20 mg) ha presentado un incremento en el efecto hipotensor de los nitratos. Esta interacción duró más de 24 horas y no se detectó después de 48 horas tras la administración de la última dosis de tadalafilo. Por ello, está contraindicada la administración de tadalafilo a pacientes que estén tomando cualquier forma de nitrato orgánico (ver sección 4.3). Antihipertensivos (incluyendo bloqueantes de los canales del calcio): La administración conjunta de doxazosina (4 y 8 mg diarios) y tadalafilo (dosis diaria de 5 mg, y dosis única de 20 mg) aumenta de forma significativa el efecto hipotensor de este alfa bloqueante. Dicho efecto dura al menos 12 horas y puede ser sintomático, incluyendo la aparición de síncopes. Por tanto, no se recomienda la administración de esta combinación (ver sección 4.4). En los estudios de interacción realizados

en un número limitado de voluntarios sanos, no se notificaron tales efectos ni con alfuzosina ni con tamsulosina. En estudios de farmacología clínica, se examinó el potencial de tadalafilo (10 y 20 mg) para aumentar el efecto hipotensor de medicamentos antihipertensivos. Se estudiaron la mayoría de las clases de medicamentos antihipertensivos, tanto en monoterapia como en combinación. En pacientes que tomaban varios medicamentos antihipertensivos y en los que su presión sanguínea no estaba bien controlada, se observaron reducciones mayores en dicha presión que en aquellos pacientes cuya presión estaba perfectamente controlada, en donde la reducción fue mínima y similar con la presentada por sujetos sanos. En pacientes que reciban medicación antihipertensiva concomitante, tadalafilo 20 mg puede inducir a una disminución en la presión sanguínea que es, en general, pequeña y no se espera que tenga relevancia clínica (excepto con la doxazosina, ver el párrafo anterior). Alcohol: La concentración de alcohol no se vio afectada por la administración concomitante de tadalafilo (10 mg o 20 mg). Además, no se produjeron variaciones en las concentraciones de tadalafilo tras la coadministración con alcohol. Tadalafilo (20 mg) no aumentó el descenso medio de la presión sanguínea producido por el alcohol (0,7 g/kg o aproximadamente 180 ml de alcohol 40 % [vodka] en un varón de 80 kg), pero en algunos sujetos se observaron mareos posturales e hipotensión ortostática. El efecto del alcohol sobre la función cognitiva no aumentó con tadalafilo (10 mg). Sustratos del CYP1A2 (por ejemplo teofilina): Cuando se administraron 10 mg de tadalafilo con teofilina (un inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa) no hubo interacción farmacocinética alguna. El único efecto farmacodinámico fue un pequeño aumento (3,5 lpm) en la frecuencia cardíaca. Sustratos del CYP2C9 (por ejemplo R-warfarina): Tadalafilo (10 mg y 20 mg) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición (AUC) a la S-warfarina o R-warfarina (sustrato del CYP2C9), ni sobre los cambios en el tiempo de protrombina inducido por warfarina. Acido acetilsalicílico: Tadalafilo (10 mg y 20 mg) no potenció el aumento del tiempo de hemorragia causado por ácido acetilsalicílico. Sustratos de la p-glicoproteína (por ejemplo digoxina): Tadalafilo (40 mg una vez al día) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la digoxina. Anticonceptivos orales: En el estado de equilibrio, tadalafilo (40 mg una vez al día) incrementó la exposición (AUC) al etinilestradiol en un 26 % así como el valor de Cmax en un 70 %, en relación con los valores de anticonceptivos orales administrados con placebo. No se observó un efecto estadísticamente significativo de tadalafilo sobre levonorgestrel, lo cual sugiere que el efecto del etinilestradiol se debe a la inhibición de la sulfatación por el tadalafilo a nivel intestinal. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. Terbutalina: Con la administración de terbutalina por vía oral, cabe esperar un incremento similar en el AUC y Cmax al observado con etinilestradiol, debido probablemente a la inhibición de la sulfatación por parte de tadalafilo a nivel intestinal. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia - Embarazo: Existen datos limitados sobre el uso de tadalafilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar la toma de tadalafilo durante el embarazo. Lactancia: Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han mostrado excreción de tadalafilo en la leche. No puede excluirse un riesgo en el bebé lactante. ADCIRCA no se debe utilizar durante el periodo de lactancia. Fertilidad: Se observaron efectos en perros que podrían indicar un transtorno en la fertilidad. Dos estudios clínicos posteriores sugieren que este efecto es improbable en humanos, aunque se observó una disminución de la concentración del esperma en algunos hombres (ver secciones 5.1 y 5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas - La influencia de ADCIRCA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es insignificante. Aunque en estudios clínicos la frecuencia de la notificación de mareo fue similar en los dos brazos de tratamiento, tadalafilo y placebo, los pacientes deben tener en cuenta cómo reaccionan a ADCIRCA, antes de conducir o utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas - Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia, apareciendo en ≥ 10 % de los pacientes del brazo tratado con tadalafilo 40 mg fueron: cefalea, náusea, dolor de espalda, dispepsia, rubor, mialgia, nasofaringitis y dolor en las extremidades. Las reacciones adversas notificadas fueron transitorias y generalmente leves o moderadas. Los datos de reacciones adversas en pacientes mayores de 75 años son limitados. En el estudio clínico pivotal de ADCIRCA controlado frente a placebo para el tratamiento de la HAP, se trataron un total de 323 pacientes con ADCIRCA a dosis que oscilaron entre 2,5 mg y 40 mg una vez al día, siendo tratados con placebo 82 pacientes. La duración del tratamiento fue de 16 semanas. La frecuencia global de abandono debido a acontecimientos adversos fue baja (ADCIRCA 11 %, placebo 16 %). Trescientos cincuenta y siete (357) pacientes que completaron el estudio pivotal entraron en un estudio de extensión a largo plazo. Las dosis estudiadas fueron de 20 mg y 40 mg una vez al día. Resumen tabulado de reacciones adversas: La tabla que se muestra a continuación recoge las reacciones adversas notificadas durante el estudio clínico controlado con placebo en pacientes con HAP tratados con ADCIRCA. Asimismo, se incluyen en la tabla algunas reacciones adversas que han sido notificadas durante los estudios clínicos y/o la experiencia poscomercialización con tadalafilo en el tratamiento de la disfunción eréctil en el hombre. A estos acontecimientos se les ha asignado o bien una “Frecuencia no conocida”, puesto que la frecuencia en pacientes con HAP no puede estimarse a partir de los datos disponibles, o bien una frecuencia basada en los datos obtenidos del estudio clínico pivotal controlado frente a placebo de ADCIRCA. Frecuencia estimada: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras Frecuencia no conocida1

Trastornos del sistema inmunológico

Reacciones de hipersensibilidad5

Angioedema

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea6 Síncope,Migraña5

Convulsiones5,Amnesia transitoria5

Accidente cerebrovascular 2

(incluyendo acontecimietos hemorrágicos)

Trastornos oculares

Visión borrosa Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION),Oclusión vascular retiniana, Defectos del campo de visión

Trastornos del oído y del laberinto

Acúfenos Pérdida súbita de audición

Trastornos cardiacos

Palpitaciones2,5 Muerte cardíaca súbita2,5, Taquicardia2,5

Angina de pecho inestable,Arritmia ventricular, Infarto de miocardio2


Rubor Hipotensión Hipertensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Nasofaringitis (incluyendo congestión nasal, congestión sinusal y rinitis)

Epistaxis

Trastornos gastrointestinales

Náusea,Dispepsia (incluyendo dolor/malestar abdominal3)

Vómitos,Re ujo gastroesofágico

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más alta de ambrisentan. Las categorías de frecuencia no tienen en cuenta otros factores, como la variación en la duración del estudio, las condiciones pre-existentes y las características iniciales del paciente. Las categorías de frecuencia de las reacciones adversas, asignadas conforme a la experiencia obtenida en los ensayos clínicos, pueden no reflejar la frecuencia con que aparecen estas reacciones adversas en la práctica clínica habitual. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.Trastornos de la sangre y del sistema linfático Anemia (disminución de hemoglobina, disminución de hematocrito)1 Frecuentes

Trastornos del sistema inmunológicoReacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, angioedema, erupción, prurito) Poco frecuentes

Trastornos del sistema nervioso Cefalea (incluyendo cefalea sinusal, migraña)2 Muy frecuentesMareo Frecuentes3

Trastornos ocularesVisión borrosa, alteración visual Frecuencia no conocida

Trastornos cardíacosFallo cardíaco4 FrecuentesPalpitación Frecuentes


Hipotensión Frecuentes3

Rubefacción FrecuentesSíncope Poco frecuentes3

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Epistaxis Frecuentes3

Disnea5 Frecuentes3

Congestión del tracto respiratorio superior (p. ej. nasal6, senos), sinusitis, nasofaringitis, rinitis

Frecuentes

Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal FrecuentesEstreñimiento FrecuentesNáuseas, vómitos, diarrea Frecuentes3

Trastornos hepatobiliaresIncremento de las transaminasas hepáticas Frecuentes3

Daño hepático (ver sección 4.4)7 Poco frecuentes3

Hepatitis autoinmune (ver sección 4.4)7 Poco frecuentes3

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Edema periférico, retención de fluidos8 Muy frecuentesDolor/malestar torácico FrecuentesAstenia y fatiga Frecuentes3

1Consulte la sección “Descripción de las reacciones adversas seleccionadas”. 2La frecuencia de aparición de cefalea fue superior con 10 mg de ambrisentan. 3Datos derivados de la farmacovigilancia post-comercialización y frecuencias basadas en la experiencia de ensayos clínicos controlados con placebo. 4La mayoría de los casos de fallo cardíaco notificados estaban asociados con la retención de fluidos. Datos derivados de la experiencia post-comercialización, frecuencias basadas en modelos estadísticos de datos de ensayos clínicos controlados con placebo. 5Se han notificado casos de empeoramiento de la disnea de etiología poco clara poco después de iniciar el tratamiento con ambrisentan. 6La incidencia de congestión nasal durante el tratamiento con ambrisentan estuvo relacionada con la dosis. 7Se han notificado casos de hepatitis autoinmune, incluyendo casos de exacerbación de hepatitis autoinmune, y daño hepático, durante el tratamiento con ambrisentan. 8El edema periférico se notificó con mayor frecuencia con 10 mg de ambrisentan. En ensayos clínicos el edema periférico se notificó más frecuentemente y tendió a ser más grave en pacientes ≥65 años. Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: Descenso de hemoglobina: En el período posterior a la comercialización, se han notificado casos de anemia que requieren transfusiones de glóbulos sanguíneos. La frecuencia del descenso en hemoglobina (anemia) fue mayor con 10 mg de ambrisentan. A lo largo de ensayos clínicos en Fase 3 de 12 semanas de duración controlados con placebo, las concentraciones medias de hemoglobina disminuyeron en los grupos de pacientes tratados con ambrisentan y se detectaron en la 4ª semana (descenso de 0,83 g/dL); los cambios medios de la situación inicial parecieron estabilizarse a lo largo de las 8 semanas siguientes. Un total de 17 pacientes (6,5%) en los grupos de tratamiento con ambrisentan tuvieron disminuciones en la hemoglobina ≥15% de la situación inicial y cayeron por debajo del límite de normalidad. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, www.notificaram.es. Sobredosis - No hay experiencia en pacientes HAP tratados con ambrisentan a dosis diarias superiores a 10 mg. En voluntarios sanos, dosis únicas de 50 y 100 mg (de 5 a 10 veces la dosis máxima recomendada) se asociaron con cefaleas, rubefacción, mareo, náuseas y congestión nasal. Debido al mecanismo de acción, una sobredosis de ambrisentanpodría potencialmente dar origen a un cuadro de hipotensión. En el caso de hipotensión pronunciada, se puede necesitar soporte cardiovascular activo. No se encuentra disponible ningún antídoto específico. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades farmacodinámicas - Grupo farmacoterapéutico: Anti-hipertensivos, otros anti-hipertensivos, código ATC: C02KX02. Mecanismo de acción: Ambrisentan es un principio activo que se administra por vía oral, perteneciente a la clase del ácido propanóico, que actúa como antagonista selectivo del receptor de endotelina (ARE) de tipo A (ETA). La endotelina desempeña un papel fundamental en la fisiopatología de la HAP. • Ambrisentan es un potente antagonista ETA (Ki 0,016 nM) y altamente selectivo (aproximadamente 4.000 veces más selectivo para ETA que para ETB). • Ambrisentan bloquea el subtipo ETA, del receptor que se localiza mayoritariamente en las células musculares lisas vasculares y miocitos cardiacos. De este modo se previene la activación de sistemas de segundos mensajeros mediada por la endotelina y que origina vasoconstricción y la proliferación de las células musculares lisas. • Se espera que la

selectividad de ambrisentan por el receptor ETA en lugar de por el receptor ETB conserve la producción mediada por el receptor ETB de los vasodilatadores óxido nítrico y prostaciclina. Eficacia clínica y seguridad: Se realizaron dos ensayos clínicos pivotales de Fase 3 multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (ARIES-1 y ARIES-2). ARIES-1 incluyó 201 pacientes y comparó ambrisentan 5 mg y 10 mg con placebo. ARIES-2 incluyó 192 pacientes y comparó ambrisentan 2,5 mg y 5 mg con placebo. En ambos ensayos, ambrisentan fue añadido a la medicación de soporte/previa del paciente, que podía incluir una combinación de digoxina, anticoagulantes, diuréticos, oxígeno y vasodilatadores (bloqueantes de los canales de calcio, IECAs). Los pacientes reclutados padecían HAPI o HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo. La mayoría de los pacientes tenían síntomas propios de la clase funcional II de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (38,4%) o de la clase III (55,0%). Los pacientes con enfermedad hepática pre-existente (cirrosis o elevación clínicamente significativa de aminotransferasas) y los pacientes que estaban recibiendo otros tratamientos específicos para la HAP (p. ej. prostanoides) fueron excluidos. En estos ensayos no se evaluaron parámetros hemodinámicos. El criterio de valoración principal de eficacia definido para los estudios en Fase 3 fue la mejoría en la capacidad del ejercicio valorada por el cambio, a las 12 semanas, frente a la situación basal, en la distancia recorrida en el test de la marcha de los 6 minutos (TM6M). En ambos ensayos, el tratamiento con ambrisentan tuvo como resultado una mejoría significativa en el TM6M, para cada una de las dosis de ambrisentan. La mejoría, corregida por placebo, en la media del TM6M en la semana 12 comparada con la situación basal fue de 30,6 m (IC 95%: 2,9 a 58,3; p=0,008) y 59,4 m (IC 95%: 29,6 a 89,3; p<0,001) para el grupo de 5 mg, en ARIES 1 y 2 respectivamente. La mejoría, corregida por placebo, en la media del TM6M en la semana 12 en el grupo de pacientes de 10 mg en ARIES-1 fue 51,4 m (IC 95%: 26,6 a 76,2; p <0,001). Se realizó un análisis combinado pre-especificado de los ensayos de Fase 3 (ARIES-C). La mejoría media, corregida por placebo, en el TM6M fue de 44,6 m (IC 95%: 24,3 a 64,9; p<0,001) para la dosis de 5 mg, y de 52,5 m (IC 95%: 28,8 a 76,2; p<0,001) para la dosis de 10 mg. En el ensayo ARIES-2, la administración de ambrisentan (grupo de dosis combinada) retrasó significativamente el tiempo transcurrido hasta el empeoramiento clínico de la HAP en comparación con placebo (p<0,001); el valor de hazard ratio (índice de riesgo) mostró una reducción del 80% (IC 95%: 47% a 92%). La medida incluyó: muerte, transplante pulmonar, hospitalización por HAP, septostomía atrial, adición de otros agentes terapéuticos para el tratamiento de la HAP y criterios de abandono temprano. Se observó un incremento estadísticamente significativo (3,41 ± 6,96) para el grupo de dosis combinadas en la escala de función física de la encuesta de SF-36 Health Survey comparado con placebo (-0,20 ± 8,14; p=0,005). El tratamiento con ambrisentan produjo una mejoría estadísticamente significativa en la Escala de Disnea de Borg (BDI) en la semana 12 (BDI corregido por placebo de -1,1 (IC 95%: -1,8 a -0,4; p=0,019; grupo de dosis combinadas)). Datos a largo plazo: Se desconoce el efecto de ambrisentan sobre el resultado de la enfermedad. Los pacientes reclutados en los ensayos ARIES 1 y 2 fueron elegibles para entrar en una fase abierta de extensión a largo plazo, el ensayo ARIES-E (n=383). La exposición media combinada fue aproximadamente 145 ± 80 semanas, y la exposición máxima fue aproximadamente 295 semanas. Las principales variables primarias de este ensayo en curso fueron la incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos asociados con la exposición prolongada a ambrisentan, incluyendo pruebas de función hepática (PFH) en suero. Los hallazgos de seguridad observados en este ensayo con exposición a largo plazo a ambrisentan fueron generalmente consistentes con los observados en los ensayos controlados con placebo de 12 semanas. La probabilidad de supervivencia observada para los sujetos que recibieron ambrisentan (grupo de dosis combinada de ambrisentan) a 1, 2 y 3 años fue 93%, 85% y 79% respectivamente. En un ensayo abierto (AMB222) se administró ambrisentan a 36 pacientes para evaluar la incidencia de niveles séricos elevados de aminotransferasas en pacientes que habían interrumpido previamente otro tratamiento con un ARE debido a anormalidades en las aminotransferasas. Durante la duración media del tratamiento con ambrisentan, que fue de 53 semanas, ninguno de los pacientes reclutados presentó niveles séricos de ALT>3xULN que requirieran una interrupción permanente del tratamiento. El cincuenta por ciento de pacientes había aumentado de 5 mg a 10 mg de ambrisentan durante este tiempo. La incidencia acumulada de anormalidades en las aminotransferasas séricas >3xULN en todos los estudios Fase 2 y 3 (incluyendo sus correspondientes fases abiertas de extensión) fue de 17 en 483 sujetos para una duración media de exposición de 79,5 semanas. Esto equivale a una tasa de acontecimientos de 2,3 acontecimientos por 100 pacientes año de exposición a ambrisentan. En el ensayo abierto a largo plazo ARIES E, el riesgo a los 2 años de desarrollar un aumento de los niveles séricos de aminotransferasas >3xULN en pacientes tratados con ambrisentan fue 3,9%. Otra información clínica: En un estudio en Fase 2 (AMB220), se observó una mejoría en los parámetros hemodinámicos en pacientes con HAP, después de 12 semanas (n=29). El tratamiento con ambrisentan tuvo como resultado un incremento en el índice cardiaco medio, una disminución en la presión arterial pulmonar media, y una disminución en la resistencia vascular pulmonar media. Durante el tratamiento con ambrisentan se han notificado disminuciones en las presiones arteriales sistólica y diastólica. En ensayos clínicos controlados con placebo de 12 semanas de duración, la reducción media de las presiones arteriales sistólicas y diastólicas desde los valores basales hasta el final del tratamiento fueron 3 mm Hg y 4,2 mm Hg respectivamente. Las disminuciones medias de las presiones arteriales sistólica y diastólica continuaron hasta los 4 años de tratamiento con ambrisentan en el ensayo ARIES E abierto a largo plazo. Durante un estudio de interacción fármaco-fármaco en voluntarios sanos, no se observaron efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de ambrisentan ni de sildenafilo, y la combinación fue bien tolerada. El número de pacientes que recibieron ambrisentany sildenafilo de forma concomitante durante los ensayos ARIES-E y AMB222 fue 22 pacientes (5.7%) y 17 pacientes (47%), respectivamente. En estos pacientes no se identificaron aspectos de seguridad adicionales. Fibrosis pulmonar idiopática: Un estudio que se estaba realizando en 492 pacientes (ambrisentan N=329, placebo N=163) con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), de los cuales un 11% tenían hipertensión pulmonar secundaria (Grupo 3 de la OMS), tuvo que concluir anticipadamente cuando se determinó que la variable de eficacia primaria no podía ser cumplida (estudio ARTEMIS-IPF). En el grupo de ambrisentan se observaron noventa acontecimientos (27%) de progresión de FPI (incluyendo las hospitalizaciones respiratorias) o muerte, comparado con 28 acontecimientos (17%) en el grupo placebo. Por lo tanto, ambrisentan está contraindicado en pacientes con FPI con o sin hipertensión pulmonar secundaria. DATOS FARMACÉUTICOS: Periodo de validez - 2 años. Naturaleza y contenido del envase - Blíster PVC/PVDC/aluminio. Tamaños de envases con blísteres unidosis de 10x1 ó 30x1 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Glaxo Group Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Reino Unido. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 21 de abril de 2008, Fecha de la última renovación: 24 de abril de 2013. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Septiembre 2014. RÉGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica. Reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. Uso Hospitalario. PRESENTACIONES Y PRECIOS:


660917.0 2.067,00€ 2.122,91€ 2.207,83€


662423.4 2.067,00€ 2.122,91€ 2.207,83€

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.


Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Rash Urticaria5, Hiperhidrosis (sudoración)5

Síndrome de Stevens-Johnson, Dermatitis exfoliativa.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia, dolor de espalda, dolor en las extremidades (incluyendo malestar en extremidades)

Trastornos renales y urinarios

Hematuria

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Aumento del sangrado uterino4

Priapismo5, Hemorragia peneana, Hematospermia

Erecciones prolongadas

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Edema facial, Dolor torácico2

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:(1) Acontecimientos no notificados en los estudios de registro y no pueden ser estimados de los datos disponibles. Son reacciones adversas que han sido incluidas en la tabla como resultado de la información obtenida poscomercialización o en estudios clínicos sobre el uso de tadalafilo en el tratamiento de la disfunción eréctil. (2) La mayoría de los pacientes en los que se han notificado estos acontecimientos tenían factores de riesgo cardiovascular pre-existentes. (3) Los términos MedDRA incluidos son malestar abdominal, dolor abdominal, dolor abdominal inferior, dolor abdominal superior y malestar de estómago. (4) Término clínico no MedDRA para referirse a los informes de situaciones con sangrado menstrual anormal/excesivo, tales como menorragia, metrorragia, menometrorragia, o hemorragia vaginal. (5) Reacciones adversas que han sido incluidas en la tabla como resultado de la información obtenida poscomercialización o en estudios clínicos sobre el uso de tadalafilo en el tratamiento de la disfunción eréctil y cuya frecuencia estimada se ha calculado en base a solo 1 ó 2 pacientes que han experimentado dicha reacción en el estudio clínico pivotal controlado frente a placebo de ADCIRCA. (6) La reacción adversa notificada de forma más frecuente fue cefaléa. La cefalea puede aparecer al comienzo del tratamiento y disminye con el tiempo incluso cuando se continúa con el tratamiento. 4.9 Sobredosis - Se administraron dosis únicas de hasta 500 mg a voluntarios sanos, y dosis diarias múltiples de hasta 100 mg a pacientes con disfunción eréctil. Las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis más bajas. En caso de sobredosis, se deben adoptar las medidas de soporte habituales. La hemodiálisis contribuye de manera insignificante a la eliminación de tadalafilo. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: 5.1 Propiedades farmacodinámicas - Grupo farmacoterapéutico: Preparados urológicos, fármacos usados en disfunción eréctil, código ATC: G04BE08. Mecanismo de acción: Tadalafilo es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), la enzima responsable de la degradación del guanosín monofosfato cíclico (GMPc). La hipertensión arterial pulmonar está asociada con una alteración en la liberación del óxido nítrico por el endotelio vascular y la consecuente reducción de las concentraciones de GMPc en la vasculatura muscular lisa pulmonar. La PDE5 es la fosfodiesterasa predominante en la vasculatura pulmonar. La inhibición de la PDE5 por el tadalafilo incrementa la concentración de GMPc dando lugar a una relajación en las células de la vasculatura muscular lisa pulmonar y vasodilatación del lecho vascular pulmonar. Efectos farmacodinámicos: Los estudios in vitro han mostrado que tadalafilo es un inhibidor selectivo de la PDE5. La PDE5 es una enzima que se encuentra en el músculo liso de los cuerpos cavernosos, en el músculo liso vascular y de las vísceras, en el músculo esquelético, plaquetas, riñón, pulmón y cerebelo. El efecto de tadalafilo sobre la PDE5 es más potente que sobre otras fosfodiesterasas. Tadalafilo es más de 10.000 veces más potente para la PDE5 que para la PDE1, la PDE2, y la PDE4, enzimas que se encuentran en el corazón, cerebro, vasos sanguíneos, hígado y otros órganos. Tadalafilo es más de 10.000 veces más potente para la PDE5 que para la PDE3, un enzima que se encuentra en el corazón y vasos sanguíneos. Esta selectividad para la PDE5 sobre la PDE3 es importante porque la PDE3 es una enzima implicada en la contractilidad cardiaca. Además, tadalafilo es aproximadamente 700 veces más potente para la PDE5 que para la PDE6, una enzima que se encuentra en la retina y es responsable de la fototransducción. También tadalafilo es más de 10.000 veces más potente para la PDE5 que para la PDE7, PDE8, PDE9 y PDE10. Eficacia clínica y seguridad: Eficacia en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP): Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 405 pacientes con hipertensión arterial pulmonar. La terapia de base permitida incluía bosentan (dosis de mantenimiento estable de hasta 125 mg dos veces al día) y anticoagulantes crónicos, digoxina, diuréticos y oxígeno. Más de la mitad de los pacientes del estudio (53,3 %) estaban recibiendo tratamiento concomitante con bosentan. Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria a recibir uno de los 5 grupos de tratamiento (tadalafilo 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg o placebo). Los pacientes tenían al menos 12 años de edad y habían sido diagnosticados con HAP que podía ser idiopática, asociada con enfermedades del colágeno, asociada con el uso de anorexígenos, asociada con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), asociada con un defecto atrio-septal, o asociada con una reparación quirúrgica realizada al menos 1 año antes de un shunt sistémico pulmonar congénito (por ejemplo un defecto del septo ventricular, ductus arterioso permeable). La edad media de todos los pacientes fue de 54 años (intervalo entre 14 y 90 años), siendo la mayoría de los pacientes de raza caucásica (80,5 %) y mujeres (78,3 %). Las etiologías de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) fueron predominantemente HAP idiopática (61,0 %) y asociada con enfermedades del colágeno (23,5 %). La mayoría de los pacientes tenían grado funcional tipificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) III (65,2 %) o II (32,1 %). El valor basal medio de la distancia recorrida a pie en 6 minutos (DR6M) fue de 343,6 metros. La variable primaria de eficacia fue el cambio desde el valor basal, a las 16 semanas, en la distancia recorrida a pie en seis minutos (DR6M). Solo tadalafilo 40 mg alcanzó el nivel de significación definido por el protocolo, con un incremento de la mediana corregido con respecto a placebo, en la DR6M de 26 metros (p=0,0004; IC 95 %: 9,5, 44,0; método de Hodges-Lehman pre-especificado) (media 33 metros; IC 95 %: 15,2, 50,3). La mejora en la distancia recorrida fue evidente desde las 8 semanas de tratamiento. Se observó una mejora significativa (p<0,01), en la DR6M en la semana 12, cuando a los pacientes se les pidió que retrasaran la toma de los medicamentos en estudio con el fin de reflejar la concentración mínima de principio activo. Los resultados fueron generalmente consistentes en los subgrupos establecidos en función de edad, sexo, etiología de la HAP y valor basal del grado funcional de la OMS y DR6M. El incremento de la mediana en la DR6M corregido con respecto a placebo, fue de 17 metros (p=0,09; IC 95 %: -7,1, 43,0; método de Hodges-Lehman pre-especificado) (media 23 metros; IC 95 %: -2,4, 47,8) en aquellos pacientes que estaban recibiendo 40 mg de tadalafilo concomitantemente con bosentan (n=39) y de 39 metros (p<0,01, IC 95%: 13,0, 66,0; método de Hodges-Lehman pre-especificado) (media 44 metros; IC 95%: 19,7, 69,0) en aquellos pacientes tratados únicamente con tadalafilo 40 mg (n=37). La proporción de pacientes con mejoras en la clasificación funcional de la OMS en la semana 16 fue similar en el grupo tratado con tadalafilo 40 mg y en el grupo tratado con placebo (23 % frente a 21 %). La incidencia de empeoramiento clínico en la semana 16 en pacientes tratados con tadalafilo 40 mg (5 %; 4 de 79 pacientes) fue inferior que en el grupo tratado con placebo (16 %; 13 de 82 pacientes). Los cambios en la disnea según la escala de Borg fueron pequeños y no significativos, tanto en el grupo tratado con placebo como en el tratado con 40 mg de tadalafilo. Además, se observaron mejoras en el grupo tratado con tadalafilo 40 mg, en comparación con placebo, en los dominios funcionalidad física, situación física, dolor corporal, estado general de salud, vitalidad e interacción social de la escala SF-36. No se observaron mejoras en los dominios estado emocional y salud mental de la escala SF-36. Se observaron mejoras, comparadas con placebo, con tadalafilo 40 mg en las escalas EuroQol (EQ-5D) US y UK, en cuanto a movilidad, autonomía, actividades habituales, dolor/malestar, componentes de ansiedad/depresión, y en la escala visual analógica (EVA). Se determinaron parámetros hemodinámicos cardiopulmonares en 93 pacientes. Tadalafilo 40 mg incrementó el gasto cardíaco (0,6 L/min) y redujo la presión arterial pulmonar (-4,3 mm Hg), así como la resistencia vascular pulmonar

(-209 dyn.s/cm5) en comparación con los valores basales (p<0,05). Sin embargo, análisis post hoc demostraron que los cambios respecto a valores basales en los parámetros hemodinámicos cardiopulmonares del grupo tratado con tadalafilo 40 mg no fueron significativamente distintos comparados con el grupo tratado con placebo. Tratamiento a largo plazo: Se incorporaron a un estudio de extensión a largo plazo 357 pacientes del estudio controlado con placebo. De estos, 311 pacientes habían sido tratados con tadalafilo durante al menos 6 meses y 293 durante 1 año (mediana de la exposición 365 días; intervalo 2 a 415 días). Para aquellos pacientes para los que se dispone de datos, la tasa de supervivencia a 1 año es del 96,4 %. Además, la distancia recorrida a pie en 6 minutos y el status de clasificación funcional de la OMS parecieron estabilizados en aquellos pacientes tratados durante 1 año con tadalafilo. La administración de 20 mg de tadalafilo a sujetos sanos no produjo diferencias significativas en comparación con placebo en la presión sanguínea sistólica y diastólica, tanto en posición supina (disminución media máxima de 1,6/0,8 mm Hg, respectivamente), como en bipedestación (disminución media máxima de 0,2/4,6 mm Hg, respectivamente), ni cambios significativos en la frecuencia cardíaca. En un estudio para evaluar los efectos de tadalafilo sobre la visión, no se detectó deterioro de la discriminación de los colores (azul/verde) usando la prueba de Farnsworth-Munsell 100-hue. Este hecho es consistente con la baja afinidad de tadalafilo por la PDE6 en comparación con la PDE5. A lo largo de los estudios clínicos, las notificaciones de cambios en el color de la visión fueron raras (< 0,1 %). Se realizaron tres estudios en varones para investigar el efecto potencial sobre la espermatogénesis de tadalafilo 10 mg (un estudio de 6 meses) y 20 mg (un estudio de 6 meses y otro de 9 meses) administrados diariamente. En dos de estos estudios se observaron disminuciones en el recuento espermático y en la concentración de esperma asociadas al tratamiento con tadalafilo que no parecen tener relevancia clínica. Estos efectos no estuvieron asociados a alteraciones de otros parámetros tales como motilidad, morfología y FSH. Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con ADCIRCA en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica). 5.2 Propiedades farmacocinéticas - Absorción: Tadalafilo se absorbe por vía oral y la concentración plasmática máxima media (Cmax) se alcanza en una mediana de tiempo de 4 horas después de la dosificación. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de tadalafilo después de la administración oral. Ni la velocidad ni la magnitud de absorción de tadalafilo se ven influidas por la ingesta de alimentos, por lo que ADCIRCA puede tomarse con o sin alimentos. La hora de dosificación (mañana o tarde tras la administración de una dosis única de 10 mg) no tuvo efectos clínicos relevantes en la velocidad y la magnitud de absorción. Distribución: El volumen medio de distribución es aproximadamente 77 l en el estado estacionario, indicando que tadalafilo se distribuye en los tejidos. A concentraciones terapéuticas, el 94 % de tadalafilo en plasma se encuentra unido a proteínas plasmáticas. La unión a proteínas no se ve afectada por la función renal alterada. En el semen de voluntarios sanos se detectó menos del 0,0005 % de la dosis administrada. Biotransformación: Tadalafilo se metaboliza principalmente por la isoforma 3A4 del citocromo CYP450. El metabolito principal circulante es el metilcatecol glucurónido. Este metabolito es al menos 13.000 veces menos potente que tadalafilo para la PDE5. Por consiguiente, no se espera que sea clínicamente activo a las concentraciones de metabolito observadas. Eliminación: El aclaramiento oral medio de tadalafilo es de 3,4 l/h en el estado estacionario y la semivida terminal plasmática es 16 horas en individuos sanos. Tadalafilo se excreta predominantemente en forma de metabolitos inactivos, principalmente en heces (aproximadamente el 61 % de la dosis administrada) y en menor medida en la orina (aproximadamente el 36 % de la dosis). Linealidad/ No linealidad: En el rango de dosis de 2,5 hasta 20 mg, la exposición a tadalafilo (AUC) aumenta proporcionalmente con la dosis administrada en individuos sanos. Entre 20 mg y 40 mg, se observó un incremento en la exposición inferior al proporcional. Durante la administración diaria de 20 mg y 40 mg una vez al día, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario se alcanzan en 5 días, y la exposición es aproximadamente 1,5 veces la obtenida después de una dosis única. Farmacocinética en la población: En pacientes con hipertensión pulmonar que no estaban en tratamiento concomitante con bosentan, la exposición media a tadalafilo en el estado estacionario tras 40 mg fue un 26 % mayor comparada con la que presentaron voluntarios sanos. No hubo diferencias clínicamente relevantes en la Cmax comparado con voluntarios sanos. Los resultados sugieren una menor eliminación de tadalafilo en pacientes con hipertensión pulmonar comparado con la que presentan voluntarios sanos. Farmacocinética en grupos especiales de pacientes: Pacientes de edad avanzada: Tadalafilo mostró un aclaramiento reducido en la administración oral en voluntarios sanos de edad avanzada (65 años o más), resultando en una exposición (AUC) un 25 % superior en comparación con voluntarios sanos de edades comprendidas entre 19 y 45 años, tras una dosis de 10 mg. Esta influencia de la edad no es clínicamente significativa y no requiere ajuste de la dosis. Insuficiencia renal: En estudios de farmacología clínica en los que se emplearon dosis únicas de tadalafilo (5 mg a 20 mg), la exposición a tadalafilo (AUC) fue aproximadamente el doble en individuos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51 a 80 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 31 a 50 ml/min) y en individuos con insuficiencia renal terminal sometidos a diálisis. En pacientes sometidos a hemodiálisis, la Cmax fue un 41 % superior que la observada en voluntarios sanos. La hemodiálisis contribuye de forma insignificante a la eliminación de tadalafilo. Debido a la mayor exposición a tadalafilo (AUC), a la limitada experiencia clínica, y a la incapacidad de influir en la eliminación mediante diálisis, tadalafilo no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave. Insuficiencia hepática: La exposición a tadalafilo (AUC) en sujetos con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child-Pugh grado A y B) es comparable con la exposición observada en individuos sanos cuando se administró una dosis de 10 mg. En caso de prescribirse tadalafilo, el médico debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo para el paciente. No se dispone de datos sobre la administración de dosis mayores de 10 mg a pacientes con insuficiencia hepática. No se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática grave (clasificación Child-Pugh clase C), y por tanto no se recomienda la administración de tadalafilo. Pacientes con diabetes: La exposición a tadalafilo (AUC) en pacientes con diabetes fue aproximadamente un 19 % inferior con respecto al valor de AUC en individuos sanos tras una dosis de 10 mg. Esta diferencia en la exposición no requiere un ajuste de la dosis. Raza: Los estudios farmacocinéticos han incluido sujetos y pacientes de diferentes grupos étnicos, y no se han identificado diferencias en la exposición típica a tadalafilo. No se requiere un ajuste de la dosis. Sexo: En mujeres y hombres sanos tras dosis únicas y dosis múltiples de tadalafilo, no se observaron diferencias clínicamente relevantes en la exposición. No se requiere un ajuste de la dosis. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad - Los datos en los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción. No hubo evidencia de teratogenicidad, embriotoxicidad o fetotoxicidad en ratas o ratones que recibieron hasta 1.000 mg/kg/día de tadalafilo. En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas, la dosis a la que no se observó efecto fue de 30 mg/kg/día. El AUC para el principio activo libre en ratas preñadas a esta dosis fue aproximadamente 18 veces el AUC humana para una dosis de 20 mg. No se produjo alteración de la fertilidad en ratas machos ni hembras. En perros a los que se administró diariamente tadalafilo durante 6 a 12 meses, a dosis de 25 mg/kg/día (resultando en una exposición al menos 3 veces superior [intervalo de 3,7 – 18,6] a la observada en humanos con una dosis única de 20 mg) y superiores, se produjo regresión en el epitelio tubular seminífero que supuso una disminución de la espermatogénesis en algunos perros. Ver también sección 5.1. 6. DATOS FARMACÉUTICOS: 6.1 Lista de excipientes - Núcleo del comprimido recubierto con película: lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio. Cubierta pelicular: lactosa monohidrato, hipromelosa, triacetina, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo (E172), talco. 6.2 Incompatibilidades - No procede. 6.3 Periodo de validez - 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación - Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. No conservar a temperatura superior a 30°C. 6.5. Naturaleza y contenido del envase - Blíster de aluminio/PVC/PE/PCTFE en envases con 28 y 56 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación - Ninguna especial. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, Nl-3991 RA, Houten, Holanda. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: EU/1/08/476/005-006. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 1 de octubre de 2008. Fecha de la última renovación: 1 de octubre de 2013. 10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO: Mayo de 2013. Presentaciones, precios y condiciones de prescripción y financiación: ADCIRCA 20 mg comprimidos recubiertos con película, envase de 56 comprimidos (C.N. 664452.2). PVP: 575,91 € PVP-IVA: 598,95 €. Con receta médica, uso hospitalario. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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Referencias

1. Oudiz RJ, Brundage BH, Galiè N, Ghofrani HA, Simonneau G, Botros FT et al; PHIRST Study Group. Tadalafil for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a double-blind 52-week uncontrolled extension study. J Am Coll Cardiol. 2012; 60(8): 768-74.

2. Galiè N, Brundage BH, Ghofrani HA, Oudiz RJ, Simonneau G, Safdar Z et al; Pulmonary Arterial Hypertension and Response to Tadalafil (PHIRST) Study Group. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2009; 119(22): 2894-903.

3. Ficha Técnica Adcirca®. 05/2013. GSK.

INFORMACIÓN DE SEGURIDAD3

- Las siguientes reacciones adversas están asociadas con Adcirca®: Cefalea, rubor, nasofaringitis, náusea, dispepsia, mialgia, dolor de espalda, dolor en las extremidades (incluyendo malestar en extremidades).

- Adcirca® está contraindicado en pacientes que: hayan tenido un infarto agudo de miocardio en los 90 días previos; tengan hipotensión grave (<90/50 mm Hg); estén tomando cualquier forma de nitrato orgánico; presenten pérdida de visión en un ojo a consecuencia de una neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), independientemente de si el episodio tuvo lugar o no coincidiendo con una exposición previa a un inhibidor de la PDE5.

- La coadministración de Adcirca con cualquier forma de nitrato orgánico está contraindicada y la coadministración con el alfa(1)-bloqueante doxazosina no está recomendada debido al incremento de los efectos hipotensores de estos fármacos.

Adcirca es fabricado por Eli Lilly, Adcirca® (tadalafilo) es una marca registrada de Eli Lilly and Company.

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