fisiopatologia y tratamiento de la depresiÓn y de la …
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FISIOPATOLOGIA Y TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN Y DE LA ANSIEDAD
Prof. Manuel Bousoño Universidad de Oviedo
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FUENTES
Evidencia Científica en Ansiedad y Depresión.Organización Médica ColegialMinisterio de Sanidad, Política Social e Igualdad.Gobierno de España.Madrid. 2011. (op.cit.)
Otras fuentes citadas en las diapositivas.
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Problemas en Ansiedad y Depresión
• Patologías muy prevalentes.• Potencialmente incapacitantes.• Alto coste económico, social y personal.• Evolución crónica o recurrente.• Tratamiento no siempre eficaz.
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EPIDEMIOLOGÍA T. ANSIEDAD: Prevalencia Año
Tipo de Trastorno Varones Mujeres TotalT. De Ansiedad Generalizada 0,4 1,2 0,5Fobia Social 0,6 0,6 0,6Fobia Específica 1,2 4,2 3,6T. Por Estrés Postraumático 0,2 0,9 0,5Agorafobia 0,1 0,6 0,3T. De Angustia 0,4 1,0 0,6Cualquier T. De Ansiedad 2,5 7,6 6,2
Haro et al. Prevalencia de los Trastornos Mentales y Factores Asociados: Resultados del Estudio ESEMeD‐España. Med. Clin.; 2006; 126 (12): 445‐451.
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Prevalencia‐Año de Trastornos HumorEn España
Tipo de Trastorno del Humor
Varones
Mujeres
Total
Episodio Depresivo Mayor 2,1 5,6 4,0Distimia 0,5 2,4 1,5Cualquier Trastorno del Humor
2,3 6,2 4,4
Haro et al. Prevalencia de los Trastornos Mentales y Factores Asociados: Resultados del Estudio ESEMeD‐España. Med. Clin.; 2006; 126 (12): 445‐451.
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Días de Trabajo Perdidos (12 m)
Trastorno Nº de DíasDepresión 25,5T. De Angustia 20Agorafobia 18T. Estrés Postraumático 14T. Ansiedad Generalizada 9,5Enf. Crónicas (Diabetes, HTA etc.).
7,5
Fobia Social 5Manía‐Bipolar 3,5
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Amígdala
Condicionamiento al miedo
Joseph LeDoux
Consolidación de memoria emocional
Larry Cahill
Reconocimiento de expresiones emocionales
Ralph Adolphs
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AMÍGDALA: RECONOCIMIENTO FACIALDEL MIEDO
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AMÍGDALA
Su daño provoca:– Eliminación de la respuesta aprendida al miedo– Elimina la respuesta innata al miedo– En resumen, elimina la posibilidad de expresar emoción
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CORTEZA PREFRONTAL (CPF)
El modelo de aproximación/evitación
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CPF EN MOTIVACIÓN Y EMOCIÓN
Sistema de Activación/Aproximación
Sistema de Evitación/Defensivo
Corteza prefrontal Izquierda
Corteza prefrontal Derecha
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ACTIVACIÓN ANTE IMÁGENESPOSITIVAS
52 mm48 mm36 mm
-16 mm -12 mm -8mm
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ACTIVACIÓN ANTE IMÁGENESNEGATIVAS
28 mm 32 mm 36 mm
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Fóbicos ControlDavidson et al. (2000)
Fobicos en espera: La ansiedad anticipatoria activa zonas posteriores y anteriores derechas
Fóbicos Controles
CPF: ANSIEDAD ANTICIPATORIA
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NEUROTRANSMISIÓN
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NEUROTRANSMISORES
GABA: principal inhibidor del SNC. Es un complejo macromolecular compuesto de 5 subunidades, 2α, 2β y 1γ, para cada una de las cuales existen diferentes subtipos.
Sistema Noradrenérgico (NA): efecto neto de hiperactivación neuronal. Locus coeruleus envía eferencias a múltiples zonas como hipocampo y amígdala.
Sistema Serotoninérgico (5‐HT): proyecciones dorsales de los núcleos del rafe en corteza y amígdala median respuestas de temor y alerta, mientras que sobre la sust. Gris periacueductal ejerce efecto de contención
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Reducción de receptores periféricos de
benzodiazepina en TA
Incremento de receptores de benzodiazepinas tras
tratamiento de TA
Reducción velocidad de movimientos sacádicos
oculares en TA
Connor et al. Biol Psychiatry 1998; 44: 1286-1294.
SISTEMA GABA/BZDPEN T.A.
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Disminución respuesta Horm. Crecimiento con
clonidina
Reducción receptores alpha-2
plaquetarios
Atenuado incremento en3-methoxy-4-
hydroxyphenylglycol
Connor et al. Biol Psychiatry 1998; 44: 1286-1294.
SISTEMA NA ENTRASTORNOS ANSIOSOS
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Abelson et al. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 157-162.
Respuesta de Horm. Crecimiento con clonidina (agonista alfa‐2)
• 11 pacientes con criterios DSM‐III de TA reciben clonidina e.v
• Clonidina produce curva de respuesta a Horm. Crecimiento significativamente menor en TA comparado con 14 controles sanos
• Los grupos no se diferencian en MHPG, tensión arterial, o respuestas psicológicas a clonidina
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Sevy et al. Biol Psychiatry 1989; 25: 141-152.
Reducción de receptores plaquetarios 2‐adrenérgico
0
50
100
150
200
250
GAD MDD Controls
Bm
ax (f
mol
/mg)
*p<0.001 vs controls and MDD
*
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Reducción de niveles5-HIAA en LCR
Reducción de receptores plaquetarios de
paroxetina
Activación de síntomas con mCPP
(agonista 5-HT)
Connor et al. Biol Psychiatry 1998; 44: 1286-1294.
SISTEMA SEROTONINAEN TRAST. ANSIOSOS
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Iny et al. Biol Psychiatry 1994; 36: 281-291.
Reducción de receptores plaquetarios de paroxetina (serotonin transporter)
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
Controls MDD Dysthymia GAD PanicDisorder
Bm
ax (f
mol
/mg
prot
ein)
*p<0.05 vs control
* *
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SEROTONINA
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SINAPSIS SEROTONINA
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TRANSPORTADOR DE SEROTONINA (TS)
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TRANSPORTADOR DE SEROTONINA (TS)
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SEROTONINA
• El polimorfismo en el receptor del transportador de serotonina se correlaciona con:– Tolerancia al estrés– Estabilidad con su grupo de origen
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SEROTONINA• Al evaluar la activación de la amígdala con imágenes asociadas al miedo se observa lo siguiente (Hariri et al., 2002):
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SÍNTESIS
• La angustia es una emoción.• Las emociones son reacciones adaptativas seleccionadas
evolutivamente para la preservación de la especie.• Los trastornos de ansiedad son extraordinariamente
frecuentes en la población general.• El sistema límbico constituye el sustrato neurobiológico
del estrés, miedo y angustia.• Han sido implicados en los TA los sistemas GABA, NA, 5HT,
serotonina y otros.• Está en estudio el rol de polimorfismos genéticos
específicos.
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TRATAMIENTO
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Opciones de tratamiento para los trastornos de ansiedad
• Psicoeducación• Psicoterapia • Combinación de farmacoterapia y psicoterapia
• Farmacoterapia – ansiolíticos– antidepresivos
• Neurocirugía
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Opciones psicoterapéuticas
• Pt. de Orientación Psicoanalítica: Escasavalidación científica.
• Pt. Sistémicas: Escasa validacióncientífica.
• Pt. Cognitivo Conductua: Sólida validacióncientífica.
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Opciones farmacológicas y/o biológicas
• Ansiolíticos– Benzodiazepinas– Buspirona
• Antidepresivos– Tricíclicos– IMAO– ISRS(p.e. paroxetina, sertralina)– IRSN (p.e. venlafaxina)
• Otros agentes (p.e. betabloq., anticonv., antipsicóticos atípicos)
• Neurocirugía
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Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina
• Espectro de eficacia:– Trast. ansiedad generalizada– Trast. pánico– Trast. de estrés postraumático– Trast. de ansiedad social– Trast. obsesivo compulsivo– Depresión – Dolor– Trast. disfórico premenstrual
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Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina
• Comenzar con dosis bajas para minimizar exacerbaciones y considerar:– uso simultáneo de BZDP, β‐bloq., anticonv.
• Efectos colaterales potenciales– Trast. GI, disfunción sexual, cefaleas, trast. del sueño, aumento de
peso, efectos relacionados con la discontinuación.
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Benzodiazepinas
• Beneficios potenciales– Efectivas– Rápido comienzo del efecto terapéutico– Bien toleradas– Rápido ajuste de dosis– Pueden ser usados como S.O.S.– Reducen la activación inducida por antidepresivos.
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Benzodiazepinas
• Desventajas potenciales:– sedación, desajuste cognitivo y psicomotor.– interacción con OH– dificultades en la discontinuación– potencial de abuso– no son efectivas en depresión comórbida
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Buspirona• Ansiolítico no benzodiazepínico• No sedante• Efecto en receptores de serotonina (5‐HT1A) y dopamina.• indicada en trast. ansiedad generalizada• potencialmente útil como aumentación para:
– Pánico– Fobia Social– Depresión
• Dosis: 30 – 60 mg/día
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Anticonvulsivantes
• Valproato pánico, ¿social?, PTSD• Gabapentina social, PTSD• Carbamazepina PTSD, pánico• Lamotrigina ¿PTSD?• Topiramato PTSD• Tiagabina ¿PTSD?
![Page 41: FISIOPATOLOGIA Y TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN Y DE LA …](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081519/62b7b95fa0697770ae34fc76/html5/thumbnails/41.jpg)
β‐bloqueadores• Utilidad en Trast. de Ansiedad Social, para “performance
anxiety”• Propanolol: 10‐40 mg• Atenolol: 50‐150 mg• Uso 1‐2 horas antes del evento• Disminuye síntomas fisiológicos de alerta, no la experiencia
emocional de alerta
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DOSIS RECOMENDADAS DE FÁRMACOS EN TRASTORNOS DE ANSIEDAD
Dosis inicio MantenimientoISRSFluoxetina 5-10 20-60Sertralina 12,5-25 50-200Escitalopram 5-10 20Paroxetina 5-10 20-60
TricíclicosClomipramina 10-25 50-150Imipramina 10-25 150-300Amytriptilina 10-25 75-150
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DOSIS RECOMENDADAS DE FÁRMACOS EN TRASTORNOS DE ANSIEDAD
Dosis inicio MantenimientoOtros antidep.Moclobemida 50 300-600Venlafaxina 25 50-150
Benzodiazep.Alprazolam 0,25-0,5 x 3v. 0,5-2 x 3vClonazepam 0,25-0,5 x 2v 0,5-2 x 2vLorazepam 0,25-0,5 x 2v 0,5-2 x 2v
Anticonvulsiv.A. Valproico 125 x 2v 500-750 x 2v
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DEPRESIÓN
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Kupfer y Frank, 1991
“Normalidad” Remisión Recuperación
MantenimientoContinuaciónAgudaFases Tratamiento
Síndrome
Síntomas
Respuesta
Mejoría
> 10 % de la Población
Los Problemas de la Depresión…
Muchos No Consultan
30-50 % No se Diagnostican
Solo 50-65 % Responden
30-50 % No se Tratan Bien
Solo un 50 %Remiten
80 % Tienen Síntomas Residuales
80 % Recaen o Recurren
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¿Porqué…?• A pesar de que tenemos
antidepresivos eficaces…• ¿La Depresión es una de
las mayores causas de Discapacidad?
• ¿Hay casos resistentes? (10-40 %)
• ¿Evoluciona con frecuencia a la cronicidad? (20 %)
• ¿Hay cada vez más recurrencias? (50 -75 %).
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Resumen de Problemas Actuales:Más del 10 % de la población padece
depresión
Muchos no consultan con sus médicos
Entre el 30-50 % no se
diagnostican
Solo 50-65 % responden al tratamiento
30-50 % no se tratan de forma
adecuada
Solo un 50 %Remiten de forma
completa
80 % tienen síntomas residualespotencialmente (-)
80 % recaen recurren y la
depresión se agrava
En resumen somos muy poco eficaces
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• La depresión es neurotóxica.
• Esto explica su tendencia a la resistencia y a la recurrencia.
• Los antidepresivos y otras técnicas, corrigen la neurotoxicidad si se aplican a tiempo.
¿Qué sabemos de Nuevo?
“Solo deseo conocer el pensamiento de Dios, el resto son detalles”
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CASPI…• La Interacción GENES –
AMBIENTE determina la predisposición a la depresión.
• Se difumina la diferencia entre depresiones endógenas y reactivas.
• La depresión es un proceso en distintas fases evolutivas.
,00
,10
,20
,30
,40
,50
0 1 2 3 4 +
EFECTO DEL ESTRÉS EN LA DEPRESIÓN MODULADA POR EL GEN DEL 5-HTT (Caspi et al., 2003)
s/s = Alelo corto homocigoto l/l = Alelo largo homocigotos/l = Heterocigoto
S/S
S/L
L/L
Probabildad de depresión
Número de acontecimientos vitales
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Kendler…• Al inicio la depresión
parece depender de factores ambientales.
• A medida que evoluciona, se hace más endógena, por mecanismos de kindling o sensibilización.
• Debemos detener este proceso, o impedir que progrese si ya se instauró.
Acontecimientosestresantes
Episodios depresivos
Kendler KS, et al. Am J Psychiatry 2000; 157: 1243-1251.
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MECANISMOS NEUROTÓXICOS:• Aumento del
Glutamato y descenso del GABA.
• Aumento del Cortisol.
• Descenso de los factores neurotróficos.
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Sanacora G, Gueorguieva R, Epperson CN, et al. Subtype-Specific Alterations of -Aminobutyric Acidand Glutamate in Patients With Major Depression. Arch Gen Psychiatry. 2004;61:705-713
GLU GABA
MECANISMOS TÓXICOS: CAMBIOS EN NIVELES DE GLUTAMATO Y GABA EN SUJETOS CON DEPRESIÓN.
CONTROLESCONTROLES
DEPRIMIDOSDEPRIMIDOS
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Aumento de actividad de la amígdala en el Trastorno Depresivo Mayor
*P<.05 comparado con control
‐0.3
‐0.2
‐0.1
0
0.1
0.2
0.3
0.4
% C
ambi
o en
la s
eñal
Deprimidos Control
Amígdala derechaAmígdala izquierda
*
Sheline YI, et al. Biol Psychiatry. 2001;50:651–658. Copyright © 2001, by permission from Elsevier.
Estudio de imágenes de resonancia magnética funcional en pacientes con Trastorno Depresivo Mayor (N=11) y en controles sanos (N=11)
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• La reducción del volumen del hipocampo correlaciona con la duración total de la depresión.
• El número de focos de baja señal (LSF), también correlaciona con el número de días deprimido.
LSF = Focos de Baja Señal en Hipp.
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Reducción del Hipocampo y Depresión:Videbech P et al., Acta Psychiatr Scand. 07/2002 Psychol Med. 10/2001
Videbech P, Ravnkilde B. Hippocampal volume and depressionAm J Psychiatry. 11/2004Meta-análisis de 12 estudios.
-2 0 +2standardized mean difference
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Hipocampo y Depresión:• 5-HT y NE modulan la actividad de aa excitatorios (glutamato) e
inhibitorios (GABA) en C. Prefrontal y Sistema Límbico1
• Las neuronas glutamatérgicas del C. Prefrontal regulan la actividad del Locus Coeruleus (LC-NE) y del nucleo dorsal del rafe (DNR-5-HT)1.
– > Imput excitatorio del C. Prefrontal.– > Cortisol inducido por el estrés– Tienen un efecto tóxico sobre el Hipocampo2
• La hipofunción del Hipocampo puede contribuir a unadisfunción cognitiva, emocional y a la afectación de la regulación neuroendocrina que se observa en la Depresión2.
1. Paul IA, Skolnick P. Ann N Y Acad Sci. 2003;1003:250‐272.2. Sheline YI. Biol Psychiatry. 2000;48(8):791‐800.
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Hipocampo: ¿Clave en la Depresión?• Hipocampo :
– Es una estructura en la que se produce neurogénesis– Es rico en inervación glutamatérgica y receptores
glucocorticoides.
• Efecto tóxico combinado en hipocampo (Sheline 2003).– Hipercortisolemia mantenida– Input excitatorio excesivo del córtex prefrontal– Pérdida de células gliales e incremento de la vulnerabilidad
al glutamato. – Disminución de BDNF y neurogénesis inducidas por estrés.
• Círculo vicioso: alteración funcional del Hipocampo disregulación neuroendocrina (Sheline 2003).
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Hipocampo-Amygdala y Eje del Estrés
• La disfunción del hipocampo y amygdala pueden contribuir a: – Deterioro cognitivo – Alteración neuroendocrina
observados en la depresión (↑ cor sol y de catecolaminas)1, 2
1. Sheline YI. Biol Psychiatry. 2000;48(8):791‐800.2. Manji HK, et al. Nat Med. 2001;7(5):541‐547. Nestler et al. Neuron. 34 (1):13‐25 (2002).
Corteza Adrenal
ACTH
Hipófisis
CRF
Hipocampo
Hipotálamo
‐
GlucocorticoidesDexametasona
‐‐
CRF: Factor liberador de corticotropina
ACTH: Hormona adrenocorticotropa
Amygdala
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Cambios en la Glia en la Corteza Prefrontal de un Paciente Deprimido:
Control DeprimidoInmunoreactividad de la Glía en la Corteza Prefrontal
La reducción en la densidad y número de la glia es la característica más destacable de la patología celular en la depresión (1,2,3,4).
1. Rajkowska G, et al. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2007;6:219-233 2. Rajkowska G, et al. Biol Psychiatry. 1999;45:1085-1098. 3. Ongür D, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:13290-13295. 4. Si X, et al. Neuropsychopharmacol. 2004;29:2088-2096.
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A Mayor Duración de la Depresión Menor Tamaño y Número de Neuronas
Vulnerabilidad Genética+ Estrés Ambiental
Exceso de Glucocorticoides
Deficiencia de FactoresNeurotróficos
Etapa Precoz de la Dep. = Pérdida de Glia en CPF
Acumulación Glutamato Extracelular
Toxicidad y Muerte Neuronal
< TrasportadoresDe Glutamato.
Neuro-Toxicidad.
Raikowska. CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2007;6: 219
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IMPLICACIONES CLÍNICAS:
• Si la depresión es NEUROTÓXICA,
• Debemos tratarla CUANTO ANTES.
• El tratamiento eficaz es urgente.
• Porque el proceso puede hacerse irreversible.
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Sheline YI, et al. Am J Psychiatry. 2003;160(8):1516-1518.
38 Pacientes ambulatorios mujeres con depresión recurrente en remisión
Días de depresión no tratada
Volu
men
del
hip
ocam
po (m
m3 )
R2=,28 *P=,0006N=38
0 1000 2000 3000 40003000
3500
4000
4500
5000
5500
6000
* Relación inversa significativa entre el volumen total del hipocampo y la duración de la depresión sin tratamiento.
Se correlaciona el volumen hipocampal y la duración de la depresión no tratada*
Los antidepresivos podrían tener un efecto neuroprotector
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Pacientes ambulatorios mujeres con depresión recurrente en remisión (n=38)
Días de depresión no tratada
Volu
men
tota
l del
hip
ocam
po (m
m3 )
R2=,28 *P=,0006N=38
0 1000 2000 3000 40003000
3500
4000
4500
5000
5500
6000
Días de depresión tratada
Los Antidepresivos Evitan la Progresión de la Neurotoxicidad.
Disminución del volumen del hipocampo asociado la duración
de la depresión NO tratada
Disminución del volumen del hipocampo asociado la duración
de la depresión tratada
* Relación inversa significativa entre el volumen total del hipocampo y la duración de la depresión sin tratamiento.
Sheline YI, et al. Am J Psychiatry. 2003;160(8):1516-1518.
Sheline YI, et al. Poster presented at ACNP 2002; San Juan, Puerto Rico.
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Frodl: Mayor reducción del volumen de materia gris en pacientes con TDM sin remisión vs. con remisión
• Estudio prospectivo a 3 añoscomparando 38 pacientes vs 30controles sanos
• Se observó una mayor disminucióny significativa del volumen demateria gris en pacientes que noalcanzaron la remisión vs los quealcanzaron la remisión en:– Hipocampo– Cortex cingulado anterior– Cortex prefrontal dorsomedial– Cortex prefrontal dorsolateral
• El umbral se fijó en P<0,01
Frodl TS, et al. Arch Gen Psychiatry. 2008;65:1156–1165. Copyright @ 2008 American Medical Association. All rights reserved.
TDM = Trastorno Depresivo Mayor
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¿Cómo Tratar la Neurotoxicidad de la Depresión?
• Aumento de disponibilidad de Neurotransmisores
• Aumento del BDNF y otros Factores Neurotróficos.
• Potenciando la regeneración neuronal.
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1. Gonul S, et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2005;255:381‐386.
Un Tratamiento Antidepresivo Eficaz Normaliza los Niveles de BDNF
El valor p es para la diferencia entre los valores basales y los de seguimiento en pacientes que respondieron clínicamente
1
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Aumento del BDNF y Mejoría en Pacientes con Depresión
Estudio
Resultados de un reciente meta‐análisis (2008) con 1504 pacientesmuestran que los niveles de BDNF se incrementaron significativamente
tras el tratamiento antidepresivo (tamaño del efecto 0,62, 95% CI 0.36–0.88)
Brunoni AR, et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2008;11:1169–1180. Copyright © 2008 Cambridge University Press.
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Implicación Neurotrasmisores en la síntesis del BDNF 1. Manji HK, et al. Biol Psychiatry. 2003;53(8):707‐742.2. Tsankova NM, et al. Nat Neurosci. 2006;9:519‐525.
Na 5HT
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Implicaciones Para la Clínica:• La depresión es una enfermedad maligna progresiva
en la mayoría de pacientes.• La recurrencia y cronicidad de la depresión se asocian
a su efecto neurotóxico.• Los efectos neurotóxicos producen cambios celulares y
funcionales en áreas que regulan las emociones y la cognición. Estos efectos pueden revertirse con los antidepresivos de mayor potencia, que aumentan los factores neurotróficos y ayudan a la recuperación.
• Los nuevos modelos neurobiológicos ayudan a comprender la fisiopatología de la Depresión y a proponer estrategias eficaces de tratamiento.
• La remisión rápida y completa de la depresión y la prevención de recurrencias, deben ser el objetivo principal del clínico, para prevenir la progresión de la enfermedad.
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ANTIDEPRESIVOS
ISRS DOSIS RECOMENDADASFluoxetina 20‐60 mgr/díaParoxetina 20‐60 mgr/díaFluvoxamina 100‐300 mgr/díaSertralina 50‐200 mgr/díaEscitalopram 10‐20 mgr/día
No se incluye al citalopram por cuanto su espectro, eficacia etc. Ha sido superado por el escitalopram, y no aportando ningún beneficio marginal, no debiera utilizarse.
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HETEROCÍCLICOS:
Tipo de Antidepresivo Dosis RecomendadasImipramina 75‐300 mgr/díaClomipramina 75‐250 mgr/díaAmytriptilina 75‐200 mgr/díaNortriptilina 25‐150 mgr/díaTrimipramina 50‐300 mgr/díaMaprotilina 75‐150 mgr/díaDoxepina 75‐300 mgr/díaDosulepina 75‐225 mgr/día
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DUALES:
TIPO DE ANTIDEPRESIVO
MECANISMO DE ACCIÓN
DOSIS RECOMENDADAS
Venlafaxina 5‐HT‐Na 75‐375 mgr/díaDuloxetina 5‐HT‐Na 60‐120 mgr/díaMirtazapina Alfa‐2 Bl. 5‐HT‐
Na15‐45 mgr/día
Bupropion Na‐Da 150‐300 mgr/díaAgomelatina MT1‐MT2‐5HT2c
(Na‐Da)25‐50 mgr/día
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OTROS ATDs:
TIPO DE ANTIDEPRESIVO
MEC. DE ACCIÓN DOSIS RECOMENDADAS
Trazodona 5HT‐2 Bl. 100‐300 mgr/díaMoclobemida RIMA (IMAO
Reversible)150‐600 mgr/dia
Reboxetina ISRN 4‐12 mgr/díaMianserina Alfa‐2 bloq. 30‐90 mgr/díaQuetiapina 5‐HT‐Na‐Da 150‐300 mgr/día
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En el desierto del conocimiento de la neurobiología y tratamiento de la
depresión, existen algunos oasis que nos ofrecen una pequeña esperanza de recuperación completa para nuestros
pacientes.