FISIOPATOGENIA DE FISIOPATOGENIA DE LA LA

ATEROESCLEROSISATEROESCLEROSIS

Dr Marcos BaroniDr Marcos Baroni

Dpto Prevención CardiovascularDpto Prevención Cardiovascular( Instituto Modelo de Cardiología – Córdoba)( Instituto Modelo de Cardiología – Córdoba)

INFLAMACIÓN LOCAL – VASCULARINFLAMACIÓN LOCAL – VASCULAR

VULNERABILIDAD DE LA PLACAVULNERABILIDAD DE LA PLACA

INFLAMACIÓN SISTÉMICAINFLAMACIÓN SISTÉMICA

VULNERABILIDAD DEL PACIENTEVULNERABILIDAD DEL PACIENTE

Normal Arterial WallNormal Arterial Wall

Lumen

Media:

Smooth muscle cell

Matrix proteins

Internal elastic membrane

Endothelium

Intima:

External elastic membrane

Historical Model of AtherogenesisHistorical Model of Atherogenesis

healthy subclinical symptomatic

Threshold

• Stable angina• Stable plaques with narrowing• Simple diagnostic (ECG, angiography)• Rare MI• Easy to treat

Plaque

Intima

Media

Decades Years-Months Months-Days

Antischkow N. Beitr Path Anat Allg Path 1913;56:379-404.

healthy subclinical symptomatic

Threshold

Decades Years-Months Months-Days

Intima

Media

PlaquePlaque

• Unstable angina• Unstable plaque no narrowing• Difficult to diagnose (IVUS, MRI)• Frequent MI with sudden death• Easy to prevent

Thrombus

New ParadigmNew Paradigm

El Endotelio regula homeostasis vasos sanguíneos

El Endotelio regula homeostasis vasos sanguíneos

Músculo liso

Músculo liso

Tejido Conectivo

Endotelio

LeucocitoLeucocito

LeucocitosNo

adhesivos

LeucocitosNo

adhesivosCapa

Endothelial intacta

Capa Endothelial

intacta

Permeabilidad Normal

Permeabilidad Normal

NO

Macromoléculas/

proteínas plasmáticas

Disminución ON

Disminución ON

Aumento Especies

Reactivas Oxígeno

Aumento Especies

Reactivas Oxígeno

Factores de Riesgo alteran vasodilatación mediada por el

endotelio

Factores de Riesgo alteran vasodilatación mediada por el

endotelio

The ‘Activated’ EndotheliumThe ‘Activated’ Endothelium

‘activated’ endothelium

cytokines (eg. IL-1, TNF-)

chemokines (eg.MCP-1, IL-8)

growth factors (eg. PDGF, FGF)

CELLULAR ADHESION MOLECULES

attracts monocytes and T lymphocytes

which adhere to endothelial cells

induces cell proliferation and a prothrombic state

Koenig W. Eur Heart J Suppl 1999;1(Suppl T);T19-26.

Fatty Streak Formation in Fatty Streak Formation in AtherosclerosisAtherosclerosis

Formation of foam cells

Adherence and entry of leucocytes

Activation of T cells

Migration of smooth muscle cells

Adherence and aggregation of platelets

Formation of the Complicated Formation of the Complicated Atherosclerotic PlaqueAtherosclerotic Plaque

Formation of the fibrous cap

Accumulation ofmacrophages

Formation ofnecrotic core

Atherosclerotic Plaque Rupture and Atherosclerotic Plaque Rupture and Thrombus FormationThrombus Formation

Intraluminal thrombus

Intraplaque thrombus

Lipid pool

EndotelioMúsculo liso

DisfunciónEndotelial

FRCFRC: (: (Tabaco HTA- DBT- Tabaco HTA- DBT- Colesterol –Sind Metabólico)Colesterol –Sind Metabólico)

Condiciones inmuno-Condiciones inmuno-inflamatoriasinflamatorias (AR –LES)(AR –LES)

Infecciones Infecciones

Activación endotelial / disfunciónActivación endotelial / disfunción

Adhesión leucocitaria (ICAM 1 VCAM1) expresadas por el Adhesión leucocitaria (ICAM 1 VCAM1) expresadas por el endotelio en respuesta a citoquinas inflamatorias endotelio en respuesta a citoquinas inflamatorias llevando a las interacciones entre los glóbulos blancos y llevando a las interacciones entre los glóbulos blancos y el endotelioel endotelio

Apoptosis aumentada

(suicidio endotelial)

Pérdida de continuidad endotelial

Puerta de comienzo aterosclerosis

Placa vulnerablePlaca vulnerable Intensa actividad inflamatoria localIntensa actividad inflamatoria local

Macròfagos Macròfagos ( MMP-9 – NTF)( MMP-9 – NTF)

Inflitraciòn cel TInflitraciòn cel T (INF y – reduce sìntesis de(INF y – reduce sìntesis de colàgeno)colàgeno)

Citoquinas pro inflamatoriasCitoquinas pro inflamatorias (IL 1- IL 2- (IL 1- IL 2- IL 6 –IL 8- IL 12- IL 18- TNF)IL 6 –IL 8- IL 12- IL 18- TNF)

Activaciòn PlaquetariaActivaciòn Plaquetaria

VCAM 1VCAM 1

Une a monocitos y Une a monocitos y linfocitoslinfocitos

Es expresada por elEs expresada por el

endotelio sobre la estríaendotelio sobre la estría

grasagrasa

Es expresado en los Es expresado en los

microvasos del ateromamicrovasos del ateroma

Vascular CellVascular Cell

Adhesion MoleculeAdhesion Molecule

(VCAM 1)(VCAM 1)

SUSTANCIAS QUÍMICAS DE ATRACCIÓNSUSTANCIAS QUÍMICAS DE ATRACCIÓN

MIGRACIÓN LINFOCITARIA A LA ÍNTIMA ARTERIAL MIGRACIÓN LINFOCITARIA A LA ÍNTIMA ARTERIAL

Sustancias químicas a atracción Sustancias químicas a atracción

como MCP1 dirigen la migración como MCP1 dirigen la migración

de los leucocitos dentro de la de los leucocitos dentro de la

íntima arterial.íntima arterial.

Estimulantes de la activación como Estimulantes de la activación como

MCSF, activan la formación de lasMCSF, activan la formación de las

células espumosas.células espumosas.

                                                                                         

                                   

                                                      Molecular mediators of atherogenesis

             

MACRÓFAGOS ACTIVADOSMACRÓFAGOS ACTIVADOS

NeopterinNeopterin levels are higher in ACS vs stable angina patients levels are higher in ACS vs stable angina patients(Gupta et al Lancet 1998 – Kaski et al JACC 2000) hit acute coronary syndrome(Gupta et al Lancet 1998 – Kaski et al JACC 2000) hit acute coronary syndrome

High serum High serum neopterinneopterin is associated is associated with complex stenosis in patientswith complex stenosis in patients with acute coronary syndromewith acute coronary syndrome

NeopterinNeopterin predicts acute coronary events in: predicts acute coronary events in:

- Women with CAD (Gancia Moll et al Heart 2000)- Women with CAD (Gancia Moll et al Heart 2000)- Stable Angina Patients (Arroyo et al Eur Heart J 2004)- Stable Angina Patients (Arroyo et al Eur Heart J 2004)- Hypertensives without obstructive CAD ( Avanzas et al AJC 2004)- Hypertensives without obstructive CAD ( Avanzas et al AJC 2004)

Macrophage Activation,Neopterin and ACSMacrophage Activation,Neopterin and ACS

NeopterinNeopterin

PAPP-APAPP-A

Originally found in pregnancy serumOriginally found in pregnancy serum

Maternal serum PAPP-A increase with gestacional ageMaternal serum PAPP-A increase with gestacional age

Reduced levels in Down s SyndromeReduced levels in Down s Syndrome

Expressed in rupture unstable plaques- High serum levels in Expressed in rupture unstable plaques- High serum levels in ACSACS

A prognostic marker in ACSA prognostic marker in ACS

Implicated in plaque disruptionImplicated in plaque disruption

T CELL FUNCTION IN UNSTABLE ANGINAT CELL FUNCTION IN UNSTABLE ANGINA

CD 4+ CD 28CD 4+ CD 28 null null T cells in T cells in patients with UA This unusualpatients with UA This unusual

Subjets of t cells, infrequent inSubjets of t cells, infrequent in

normal subjets, typically normal subjets, typically produce higt amounts of IFN y produce higt amounts of IFN y (Liuzzo et al – Circulation 1999)(Liuzzo et al – Circulation 1999)

Chronic stimulation by a Chronic stimulation by a common antigen causes the common antigen causes the expansion and persistence of expansion and persistence of clonal CD 4 cell populationsclonal CD 4 cell populations

( infections ??)( infections ??)( Liuzzo et al Circulation 2000)( Liuzzo et al Circulation 2000)

Plaquetas y CD 40 LPlaquetas y CD 40 L

CD 40 Proteína de transmembrana (TNFfamily) CD 40 Proteína de transmembrana (TNFfamily) Expresada en las plaquetas ,ECS, SMC y Expresada en las plaquetas ,ECS, SMC y Monocitos.Monocitos.

Activación endotelial con elevación de Activación endotelial con elevación de citoquinascitoquinas

Agregación linfocitaria y plaquetariaAgregación linfocitaria y plaquetaria

Ligando de GPIIb –IIIaLigando de GPIIb –IIIa

Marcadores de inflamación detectados Marcadores de inflamación detectados en placas vulnerables, identificando a en placas vulnerables, identificando a

pacientes de alto riesgo cardiovascularpacientes de alto riesgo cardiovascular

Reactantes de fase aguda (Fibrinógeno, Reactantes de fase aguda (Fibrinógeno, PCRPCR))

Glóbulos blancos; Neopterina, MMPSGlóbulos blancos; Neopterina, MMPS

Moléculas de Adhesión, MCP1Moléculas de Adhesión, MCP1

IL 6 – IL 18IL 6 – IL 18

PAPP- A , MPO, LPPLA 2PAPP- A , MPO, LPPLA 2

PCR Y PLACA INESTABLEPCR Y PLACA INESTABLE

Producida por el hepatocito bajo la Producida por el hepatocito bajo la

estimulación de la IL 6.estimulación de la IL 6.

Altos niveles se correlacionan con:Altos niveles se correlacionan con:

1.1. Presencia de ateroesclerosis y ocurrencia de Presencia de ateroesclerosis y ocurrencia de eventos CV, tanto en sujetos sanos y con eventos CV, tanto en sujetos sanos y con enfermedad CV establecidaenfermedad CV establecida

2.2. Pronóstico en pacientes con enfermedad Pronóstico en pacientes con enfermedad coronaria estable e inestablecoronaria estable e inestable

3.3. Presencia de estenosis coronaria compleja, Presencia de estenosis coronaria compleja, disrupción de placa y muerte súbitadisrupción de placa y muerte súbita

PCRPCR puede ser un agente patogénico, puede ser un agente patogénico, principalmente a través de su rol en el sistema principalmente a través de su rol en el sistema innato inmune.innato inmune.

PCRPCR

INFLAMACIÓN SISTÉMICAINFLAMACIÓN SISTÉMICA

PACIENTE VULNERABLEPACIENTE VULNERABLE

Adverse cardiometabolic effects of products of adipocytes

Adiposetissue

↑ IL-6

↓ Adiponectin

↑ Leptin

↑ TNFα

↑ Adipsin(Complement D)

↑ Plasminogenactivator inhibitor-1

(PAI-1)

↑ Resistin

↑ FFA

↑ Insulin

↑ Agiotensinogen

↑ Lipoprotein lipase

↑ Lactate

Inflammation

Type2 diabetes

Hypertension

Atherogenicdyslipidaemia

ThrombosisAtherosclerosis

Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005

Systemic inflammation and adverse Systemic inflammation and adverse cardiovascular outcomescardiovascular outcomes

0

1

2

3

4

5

Rel

ativ

e ri

sk o

f M

I

Cholesterol/HDL cholesterol ratiohs-C

RP

1.0 1.2

2.8

1.1

1.3 2.5

3.4

4.4

Low LowMedium

High

Medium High

Physicians' Health Study: 9-year follow-up

2.8

Ridker et al 1998

ARTRITIS REUMATOIDEA Y ENFERMEDAD ARTRITIS REUMATOIDEA Y ENFERMEDAD

CARDIOVACULARCARDIOVACULAR

Incrementa la incidencia de eventos Incrementa la incidencia de eventos

cardiovascularescardiovasculares

↑ ↑ PCRPCR

↑ ↑ Disfunción EndotelialDisfunción Endotelial

↑ ↑ Citoquinas u Complejos InmunesCitoquinas u Complejos Inmunes

CARDIOVASCULAR DISEASE AND RHEUMATOIDCARDIOVASCULAR DISEASE AND RHEUMATOID

ARTHRITISARTHRITIS

Gonzalez Gay et al – Cardiovascular Disease in RAGonzalez Gay et al – Cardiovascular Disease in RA- Endothelial dysfuntion and cardiovascular disease in RAEndothelial dysfuntion and cardiovascular disease in RA- TNF alpha is implicated in the initiation and progression of inflammation TNF alpha is implicated in the initiation and progression of inflammation andand

accelerated atheroesclerosis in RAaccelerated atheroesclerosis in RA

- Rapid beneficial effects of infliximab on expression of some adhesion- Rapid beneficial effects of infliximab on expression of some adhesion

molecules in patients with severe RAmolecules in patients with severe RA

Madarit – Kremers – Mayo ClinicMadarit – Kremers – Mayo Clinic- Increased unreconized CAD and sudden death in RA- Increased unreconized CAD and sudden death in RA

Chung C P Atherosclerosis 2007Chung C P Atherosclerosis 2007-Prevalence of metabolic syndrome is increased in RA and associated withPrevalence of metabolic syndrome is increased in RA and associated with

coronary atherosclerosis-coronary atherosclerosis-

Early Atherosclerosis in SLEEarly Atherosclerosis in SLE

Asuma et al NEJM Electron Beam CTAsuma et al NEJM Electron Beam CT

2003 349. 2407 – 2415 to detect coronary2003 349. 2407 – 2415 to detect coronary

artery calcificationartery calcification

in GS SLE patientin GS SLE patient

on 69 controls on 69 controls

Roman M J et al NEJM Carotid ultrasoundRoman M J et al NEJM Carotid ultrasound

2003 349 2399 -2406 asses IMT/plaques2003 349 2399 -2406 asses IMT/plaques

in 197SLE patientin 197SLE patient

and 197 controlsand 197 controls

Case control studies in consecutive non hospitalized SLE Case control studies in consecutive non hospitalized SLE patients and healthy controls, matched for sex, age and race patients and healthy controls, matched for sex, age and race showed prevalence of subclinical cardiovascular disease SLE.showed prevalence of subclinical cardiovascular disease SLE.

Reparación EndotelialReparación Endotelial

Incorporación de células

progenitoras endoteliales

Incorporación de células

progenitoras endoteliales

Moléculas de adhesión

Moléculas de adhesión

Citokinas y factores de crecimiento

Células Progenitoras endoteliales Células Progenitoras endoteliales circulantes son derivadas de la médula óseacirculantes son derivadas de la médula ósea

Médula Ósea Arteria CoronaiaEPC

migración

EndotelioMúsculo liso

IncorporaciónEPC

Médula

ósea

EPC

EPC: endothelial progenitor cell

Los factores de riesgo cardiovascular, están asociados con una disminución en Los factores de riesgo cardiovascular, están asociados con una disminución en el número y la diferenciación de las EPCel número y la diferenciación de las EPC

Cél

ulas

pro

geni

tora

s en

dote

liale

s(u

nida

des

de fo

rmac

ión

de

colo

nias

) 70

60

50

40

30

20

10

0–5 0 5 10 15 20

Marcador de riesgo del estudio Framingham

p=0.001, r= –0.47

EPC: células progenitoras endoteliales Hill J et al. N Engl J Med 2003

VinoVino:: 150 cc por día 150 cc por día

PescadoPescado:114 grs 4 veces a la semana:114 grs 4 veces a la semana

Chocolate negroChocolate negro:: 100 grs día 100 grs día

Frutas y VegetalesFrutas y Vegetales:: 400 grs día 400 grs día

AjoAjo : : 2,7 grs día 2,7 grs día

AlmendrasAlmendras:: 68 grs día 68 grs día

POLYMEALPOLYMEAL

POLIPILLPOLIPILL

--EstatinaEstatina: (: (ej atorvastatina 10 mg o simvast40)ej atorvastatina 10 mg o simvast40)

--3 drogas antihipertensivas3 drogas antihipertensivas ( (diurético diurético tiazídico, Betabloqueante, IECA)tiazídico, Betabloqueante, IECA)-Ac FólicoAc Fólico 0,8 mg 0,8 mg

-AspirinaAspirina 75 mg 75 mg

Estudio LIFE Ejercicio físico y prevención CV

n 9193 hipertensos con HVI Seg 56 meses

Ejercicio al menos 30 min 2 veces semana

HR ajustado para mortalidad total 0,65 (p<0.001) nueva diabetes 0.66 (p<0.001)

J Intern Med 262:439,2007

El mejoramiento en la función endotelial, está asociado con unEl mejoramiento en la función endotelial, está asociado con unincremento en el número de EPCincremento en el número de EPC

Cél

ulas

pro

geni

tora

s en

dote

liale

s(u

nida

des

de fo

rmac

ión

de

colo

nias

)70

60

50

40

30

20

10

00 2 4 6 8 10 12 14 16

(%) cambio en la reactividad braquial

Hill J et al. N Engl J Med 2003

p= 0.001, r = –0.59EPC: Célula progenitora endotelial

MUCHAS MUCHAS

GRACIASGRACIAS