Indholdsfortegnelse

Kapitel 2 How drug act………………………………………………………………side 2

Kapitel 3 How drug act ……………………………………………………………… side 4

Kapitel 4 How drug act ……………………………………………………………… side 8

Kapitel 6 Method and measurement in pharmacology………………………………. Side 11

Kapitel 8 Drug elimination and pharmacokinetics ………………………………….. side 11

Kapitel 9 Chemical mediators ………………………………………………………. side 14

Kapitel 10 Cholinergic transmission…………………………………………………. side 15

Kapitel 11 Noradrenergic transmission………………………………………………. side 17

Kapitel 12 Other peripheral mediators: 5-hydroxytryptamine and purines………….. side 18

Kapitel 16 Peptides and proteins as mediators………………………………………. Side 19

Kapitel 17 Nitric oxide………………………………………………………………. Side 19

Kapitel 43 Drug addiction, dependence and abuse………………………………….. side 21

Kapitel 52 Individual variation and drug interaction………………………………… side 22

Side 1 af 22

How drugs act

Hvordan medicin virker

Kapitel 2

Figur 2-1 Sondringen mellem narkotika bindende og receptor aktivering. Hastighedskonstanterne k +1, k-1, β og α, der gælder for bindende og aktivering reaktioner, henholdsvis omtales i teksten (s. 15-20). Ligand A er en agonist, fordi den fører til aktivering af receptoren (R), mens ligand B er en antagonist

Figur 2-2 Måling af receptorbinding (β adrenoceptorer i hjertets cellemembranerne). Liganden var [3H]-cyanopindolol, et derivat af pindolol (se Ch. 11).

A) Måling af total og ikke-specifik binding ved ligevægt. Ikke-specifik binding måles i tilstedeværelse af en mætning koncentration af en ikke-radioaktiv β-agonist, der forhindrer det radioaktive ligand fra at binde sig til β adrenoceptorer. Forskellen mellem de to linjer repræsenterer specifik binding.

B) Særlige bindende afbildes mod koncentrationen. Kurven er en rektangulær hyperbel (ligning 2,5).

C) Specifikke bindende afbildes mod koncentrationen (log skala). Den sigmoid kurve er en logistisk kurve, der repræsenterer logaritmiske skalering af rektangulær hyperbel er afbildet i panelet B.

D) Scatchard plot (ligning 2,7, s. 21). Det giver en lige linje fra hvilken de bindende parametre K og bmax kan beregnes

Figur 2-3 Eksperimentelt observeret koncentration-effekt kurver. Selv om linjer, trukket efter den bindende ligningen 2,5, passer de punkter godt, gør sådanne kurver ikke give korrekte skøn over affinitet af narkotika til receptorer. Dette er fordi forholdet mellem receptorer og svar er som regel ikke-lineær.

Figur 2-4 Partielle agonister. Koncentration-effekt kurver for erstattes methonium tinforbindelser på frøen rectus abdominis muskel. De forbindelser, var medlemmer af decamethonium serien (kap. 7), RMe2N + (CH2) 10N + Me2R. Den maksimale respons opnåelige aftager (dvs. effekt falder) som størrelsen af R øges. Med R = nPr eller større, forårsager forbindelser intet svar og er rene antagonister

Figur 2-5 Teoretisk belægning og respons-kurver for fuld og delvis agonister. Den belægning kurven er for begge lægemidler, svaret kurver a og b er for fuld og partiel agonist, hhv.

Forholdet mellem respons og belægning for fuld og partiel agonist, der svarer til respons-kurver i A. Bemærk, at kurven en producerer maksimal respons på omkring 20% belægning, mens kurve b kun producerer en submaximal svar, selv ved 100% belægning.

Side 2 af 22

Figur 2-6 Samspillet mellem en kompetitiv antagonist med normal og inverse agonister i et system, der viser receptor aktivering i mangel af eventuelle tilsatte ligander (konstitutiv aktivering).

A) Graden af receptor-aktivering (vertikale skala) stigninger i tilstedeværelse af en agonist (åbne pladser) og fald i forekomsten af en invers agonist (åbne cirkler). Tilsætning af en kompetitiv antagonist skift begge kurver til højre (lukket symboler).

B) antagonist på eget ændrer ikke omfanget af konstitutive aktivitet (åben symboler), fordi den har lige affinitet for den aktive og inaktive stater i receptoren. I overværelse af en agonist (lukkede firkanter) eller en omvendt agonist (lukkede cirkler), genskaber antagonist systemet i retning af konstitutive aktivitetsniveau. Disse data (gengivet med tilladelse fra Newman-Tancredi A et al 1997 Br J Pharmacol 120:. 737-739) blev opnået med klonede humane 5-hydroxytryptamin (5-HT) receptorer udtrykt i en celle linie. (agonist, 5-carboxamidotryptamine, inverse agonister, spiperone, antagonist, VEJEN 100635, ligand koncentration (M = mol / l).. se kap. 9 for oplysninger om 5-HT receptor farmakologi

Figur 2-7 De to-stats-model. Receptoren er vist i to konformationelle stater, "hvile" (R) og 'aktiveret' R *, som findes i ligevægt. Normalt, når der ikke ligand er til stede, ligevægten ligger langt til venstre, og få receptorer findes i R * tilstand. For konstitutivt aktive receptorer, vedtage en betydelig del af receptorer i R * kropsbygning i mangel af ligand. Agonister har en højere affinitet til R * end for R, så skift ligevægten mod F *. Jo større den relative affinitet for R * med hensyn til F, jo større effektivitet agonist. En omvendt agonist har højere affinitet for R end for R *, og så skifter balancen til venstre. En 'neutral' antagonist har lige affinitet for R og R * det gør ikke i sig selv påvirker konformationelle ligevægt, men reducerer af konkurrencen binding af andre ligander.

Figur 2-8 kompetitiv antagonist isoprenalin af propranolol målt på isolerede marsvin atrier.

A) Koncentration-effekt kurver på forskellige propranolol koncentrationer (angivet på kurverne). Bemærk den progressive højredrejning uden en ændring af hældning eller maksimum.

B) Schild plot (ligning 2.10). Ligevægtskonstanten (K) for propranolol er givet ved abscissal aflytte 2,2 × 109mol / l

Figur 2-9 Hypotetiske agonist koncentration-belægning kurver i overværelse af reversible og irreversible kompetitive antagonister. Koncentrationerne er normaliseret i forhold til ligevægtskonstanter, K, (dvs. 1,0 svarer til en koncentration svarende til K og resultater i 50% belægning).

A) Reversible kompetitiv antagonist.

B) Irreversible kompetitiv antagonist.

Figure 2-10 Virkning af irreversible kompetitive antagonister på agonist koncentration-effekt kurver.

Side 3 af 22

A) rottens mave glatte muskler reagerer på 5-hydroxytryptamin på forskellige tidspunkter efter tilsætning af methysergid (10-9mol / l).

B) Kanin mave reagerer på carbachol på forskellige tidspunkter efter tilsætning af dibenamine (10-5mol / l).

Figur 2-11 To slags receptor desensibilisering.

A) acetylcholin (ACh) på frøen motor endepladen. Kort depolarisations (opadgående omlægninger) er fremstillet af korte pulser af ACh leveret fra en mikropipette. En lunge puls (vandrette linje) får respons at falde med en tidsforløb på omkring 20 sekunder, på grund af desensibilisering, og den genindvinder med en lignende tidsforløb.

B) β-adrenoceptorer af rotte gliom celler i vævskultur. Isoprenalin (1μmol / l) blev tilføjet til tiden nul, og adenylate cyclase respons og β-adrenoceptor densiteten målt ved intervaller. I den tidlige afkobling fase, falder svaret (blå linje) med nogen ændring i receptor densitet (rød linje). Senere svaret falder yderligere samtidig med bortfaldet af receptorer fra membranen ved internalisering. Den grønne og orange linjer viser inddrivelse af respons og receptor densitet efter isoprenalin er vasket ud i de tidlige og sene fase.

Figur 2-12 teoretiske sammenhæng mellem brugsret og ligand koncentration. Forholdet er plottet i henhold til ligning 2,5.

A) afbildes med en lineær koncentration skala, denne kurve, er en rektangulær hyperbel.

B) afbildes med en log fusion skala, er det en symmetrisk sigmoid kurve.

Figur 2-13 Tidlige og sene reaktioner på medicin. Mange stoffer virker direkte på deres mål (venstre pil) til at producere en øjeblikkelig fysiologisk reaktion. Hvis dette fastholdes, er det sandsynligt, at forårsage ændringer i genekspression, der giver anledning til forsinkede effekter. Visse lægemidler (højre pil) har deres primære indsats på genekspression, der producerer forsinket fysiologiske reaktioner. Stoffer kan også arbejde med begge veje. Bemærk den tovejs samspillet mellem genekspression og svar.

How drug act

Kapitel 3

Figur 3-1 Typer af mål for lægemidlers handling.

Figur 3-2 Typer af receptor-effektor kobling. ACh, acetylcholin, E, enzym G, G-protein, R, receptor.

Side 4 af 22

Figur 3-3 Generel opbygning af fire receptor familier. Den rektangulære segmenter repræsenterer hydrofobe α heliske regioner af proteinet der omfatter omkring 20 aminosyrer, der udgør membranen-spænder domæner af receptorer.

A) Type 1: ligand-gatede ion kanaler. Mange ligand-gatede ion kanaler omfatter fire eller fem subunits af den viste type, hele komplekset, der indeholder 16-20 membran-spænder segmenter omkring en central ion-kanal. Andre strukturelle typer er vist i Fig. 3,16.

B) Type 2: G-protein koblede receptorer.

C) Type 3: kinase-linked receptorer. De fleste vækstfaktor receptorer optage ligand-bindende og enzymatisk (kinase) domæner i samme molekyle, som vist, mens cytokin receptorer mangler en intracellulær kinase domæne, men linker til cytosol kinase molekyler. Andre strukturelle varianter findes også.

D) Type 4: nuklear receptorer, der styrer gen transskription.

Figur 3-4 Opbygningen af nikotin acetylcholin receptor (en typisk ligand-gatede ion kanal) fra siden (venstre) og planlægge visning (til højre). De fem receptor underenheder (α2, β, γ, δ) danner en klynge omkring en central transmembrant pore, er foret som dannet ved M2 cylindrisk segmenter af hver enkelt underenhed. Disse indeholder en overvægt af negativt ladede aminosyrer, hvilket gør pore kation selektiv. Der er to acetylcholin bindingssteder i ekstracellulære del af receptoren, på grænsefladen mellem α og de tilstødende subunits. Når acetylcholin binder, den knæk α helices enten glatte ud eller svinge ud af vejen, og dermed åbne kanal pore.

Figur 3-5 Acetylcholin-induceret støj på frøen motor endepladen.

A) Registre over membranen nuværende optaget med høj gevinst under spænding klemme. Den øverste støj rekord blev registreret i forbindelse med anvendelsen af acetylcholin (ACh) fra en mikropipette. Den lavere rekord blev opnået i mangel af ACh, idet blip i midten som følge af spontan frigivelse af en pakke af ACh fra den motoriske nerve. Den konstante (DC) del af ACh signalet er blevet fjernet ved elektronisk filtrering, forlader højfrekvente støj signal.

B) Power spektrum af ACh-induceret støj registreres i et lignende eksperiment som vist ovenfor. Spektret er beregnet ved Fourier analyse og forsynet med en teoretisk (Lorentzian) kurve, der svarer til den forventede opførsel af en enkelt population af kanaler, hvis levetid varierer tilfældigt. Cut-off frekvens (hvor strømmen er halvdelen af sine begrænse lavfrekvens værdi) giver den gennemsnitlige kanal levetid skal beregnes

Figur 3-6 Single acetylcholin betjente ionkanaler på frøen motor endepladen registreret af patch clamp teknik. Pipetten, som blev anvendt tæt på overfladen af membranen, der er indeholdt 10μmol / l ACh. Den nedadgående nedbøjninger viser strømme, der løber gennem en enkelt ion-kanaler i den lille plaster på membran under pipettespidsen. Mod slutningen af pladen, kan to kanaler ses at åbne på samme tid. Ledeevne og gennemsnitlig levetid af disse kanaler stemmer godt overens med indirekte estimater fra støj analyse (se Fig. 3,5).

Side 5 af 22

Figur 3-7 Aktivering af trombin receptor ved proteolytisk spaltning af N-terminalen ekstracellulære domæne. Inaktivering sker ved fosforylering. Inddrivelse kræver genopbygningen af receptoren.

Figur 3-8 Funktionen af G-protein. G-protein består af tre underenheder (α, β, γ), som er forankret til membranen via vedlagte lipid rester. Kobling af α subunit til en agonist-besatte receptor får bundet BNP til at udveksle med intracellulær GTP, den α-GTP kompleks derefter dissocieres fra receptoren og fra βγ komplekse, og interagerer med et mål protein (mål 1, som kan være et enzym, såsom adenylate cyclase, eller en ion-kanal). Den βγ komplekse kan også aktivere et mål protein (mål 2). Den GTPase aktivitet α subunit er øget, hvis målet protein er bundet, hvilket fører til hydrolyse af den bundne GTP til BNP, hvorefter α subunit genforenes med βγ.

Figur 3-9 Bidirectional kontrol af et mål enzym, såsom adenylated cyclase af GS og Gi. Heterogenitet af G-proteiner giver forskellige receptorer til at lægge modsatrettede effekter på et mål enzym

Figur 3-10 Regulering af energi metabolisme af cAMP. AC, adenylate cyclase.

Figur 3-11 struktur phosphatidylinositol biphosphat (PIP2), der viser lokaliteter af spaltning af forskellige phospholipases at fremkalde aktiv mæglere. Spaltning af fosfolipase A2 (PLA2) udbytter arachidonsyre. Spaltning af fosfolipase C (PLC) udbytte inositol trisphosphate (I (1,4,5) P3) og diacylglycerololie (DAG). PA, phosphatidsyre, PLD, fosfolipase D.

Figur 3-12 Den phosphatidylinositol (PI) cyklus. Receptor-medieret aktivering af fosfolipase C resulterer i spaltningen af phosphatidylinositol biphosphate (PIP2), danner diacylglycerololie (DAG) (som aktiverer protein kinase C) og inositol trisphosphate (IP3) (som frigiver intracellulære Ca2 +). Rolle inositol tetraphosphate (IP4), som er dannet af IP3 og andre inositol fosfater, er uklart, men det kan lette Ca2 + post gennem plasmamembranen. IP3 inaktiveres af dephosphorylation til inositol. DAG er konverteret til phosphatidsyre, og disse to produkter bruges til at regenerere PI og PIP2.

Figur 3-13 G-protein og andet budbringer kontrol af cellulære effektor-systemer. AA, arachidonsyre, DAG, diacylglycerololie, IP3, inositol trisphosphate

Figur 3-14 Desensibilisering af G-protein-koblede receptorer (GPCRs). Homologe (agonist-specifik) desensibilisering involverer fosforylering af de aktiverede receptor af en specifik kinase (GPCR kinase, GRK). Den fosforyleret receptor (PR) binder sig derefter til arrestin, får det til at miste sin evne til at associere med en G-protein, og underkastes endocytose, som fjerner receptoren fra membranen. Heterologe (cross-) desensibilisering opstår som følge af fosforylering af én type receptor som følge af aktivering af kinaser af en anden.

PKA og PKC, protein kinase A og C, hhv

Figur 3-15 Transduktion mekanismer kinase-linked receptorer. Det første skridt efter agonist bindende er dimerisation, hvilket fører til autophosphorylation af intracellulære domæne af hver

Side 6 af 22

receptor. SH2 domæne proteiner derefter binder sig til fosforyleres receptoren og er selv phosphoryleres. To velkarakteriseret veje er vist:

A) vækstfaktor (Ras / Raf / mitogen-aktiveret protein [MAP] kinase) vejen (se også kap. 5).

B) cytokin (Jak / Stat) vejen (se også kap.. 13). Flere andre veje findes, og disse phosphorylering kaskader interagerer med komponenter af G-protein-systemer

Figur 3-16 Central rolle kinase kaskader i signaltransduktion. Kinase kaskader (f.eks vist på Fig. 3,15) der aktiveres ved GPCRs, enten direkte eller via forskellige second messengers, med receptorer, der genererer cGMP, eller ved kinase-linked receptorer. Den kinase kaskader regulere forskellige mål proteiner, som igen producerer en bred vifte af kort-og langsigtede virkninger.

Cam kinase, Ca2 + / calmodulin-afhængige kinase, DAG, diacylglycerololie, GC, guanylatcyklase, GRK, GPCR kinase, IP3, inositol trisphosphate, PKA, cAMP-afhængig protein kinase, PKC, protein kinase C PKG, cGMP-afhængig protein kinase

Figur 3-17 Nuclear receptorer. A. Strukturen i et nukleart receptor, der viser de forskellige domæner. Den delvise struktur i »zink fingre 'er vist ovenfor anvender den fælles-brevet aminosyre kode. Restkoncentrationer i gult faktisk kontakt DNA. B. De to vigtigste klasser af nukleare receptorer.

ER, østrogen-receptor, FXR, farnesoid receptor, GR, glukokortikoid receptor, LXR, lever oxysterol receptor, MR, mineralocorticoid receptor, PPAR, peroxisom proliferator receptor, PR, prolaktin receptoren, RXR, retinoid receptor, TR, thyreoidea receptor, VDR, vitamin D-receptoren.

Figur 3-18 Molekylær arkitektur ionkanaler. Rød og blå rektangler repræsenterer membran-spænder α helices. Blue hårnåle er pore løkke (P) domæner, er til stede i mange kanaler, blå rektangler idet pore-dannende områder i membranen-spænder α helices. Cross-skraverede rektangler repræsenterer spændingen-sensing regioner spændingsstyrede kanaler. Det grønne symbol repræsenterer inaktivering partikel af spændingsafhængige natrium-kanaler. Kaliumkanal nomenklatur er baseret på antallet af transmembrane helices (T) og pore-dannende sløjfer (P) i hver enkelt underenhed. Yderligere oplysninger om ionkanaler findes i kapitel 4.

5-HT3, 5-hydroxytryptamin type 3 receptor, ASIC, syre-sensing ion-kanal, ENAC, epithelial natrium kanal, GABAA, GABA type A-receptor, IP3R, inositol trisphosphate receptor, nAChR, nikotinsyre acetylkolin receptor, P2XR, purin P2X receptor; RyR, ryanodine receptoren.

Figur 3-19 Lægemiddel-bindende domæner de spændingsafhængige natriumkanaler (se Ch. 44). Mangfoldighed af forskellige bindingssteder og effekter synes at være typisk for mange ionkanaler. DDT, dichlordiphenyltrichlorethan (dicophane, en kendt insekticid) GPCR, G-protein koblede receptorer, PKA, protein kinase A, PKC, protein kinase C

Side 7 af 22

How drugs act: cellular aspects-excitation, contraction and secretion

Kapitel 4

Figur 4-1 Regulering af intracellulært calcium. De vigtigste ruter for overførsel af Ca2 + i, og ud af, er cytosolen og endoplasmatiske retikulum vist for en typisk celle (se tekst for detaljer). Sorte pile: ruter i cytosol. Blå pile: ruter ud af cytosolen. Røde pile: reguleringsmekanismer. De fleste af de kanaler og transportvirksomhederne har været præget på det molekylære niveau, men den mekanisme, som gemmer betjente calcium kanaler (SOCs) er knyttet til staten af intracellulære Ca2 + lageret er usikker. Normalt [Ca2 +] i er reguleret til ca 10-7mol / l i en 'hvile' celle. Mitochondrier (ikke vist) også fungere som Ca2 + opbevaring organeller, men frigiver Ca2 + kun på patologiske tilstande, såsom iskæmi (se tekst). Der er også beviser for en intracellulær butik (ikke vist) aktiveres ved den anden messenger nikotinsyre dinukleotid fosfat. GPCR, G-protein koblede receptorer, IP3, inositol trisphosphate, IP3R, inositol trisphosphate receptor, LGC, ligand-gatede ning kanal; NCX, Na +-Ca2 + udveksling transportvirksomheden PMCA, plasma membran Ca2 +-ATPase, RyR, ryanodine receptor; SERCA , sarkoplasmiske / endoplasmatiske retikulum ATPase, VGCC, spændingsafhængige calcium kanal

Figur 4-2 Stigning i intracellulær calcium koncentration som reaktion på receptor aktivering. De poster blev indhentet fra en enkelt rotte sensorisk neuron dyrkes i vævskultur. Cellerne blev læsset med det fluorescerende Ca2 + indikator Fura-2, og signalet fra en enkelt celle overvåges med et fluorescens mikroskop. En kort eksponering for peptid bradykinin, der forårsager magnetisering af sensoriske neuroner (se Ch. 41), forårsager en forbigående stigning i [Ca2 +] i fra den hvilende værdi af omkring 150 nmol / l. Når Ca2 + er fjernet fra det ekstracellulære løsning, bradykinin-inducerede stigning i [Ca2 +] i er stadig til stede, men er mindre og kortere. Reaktionen i mangel af ekstracellulære Ca2 + repræsenterer frigivelsen af oplagrede intracellulære Ca2 +, der følger af den intracellulære produktion af inositol trisphosphate. Forskellen mellem denne og de større respons, når Ca2 + er til stede ekstracellulært menes at repræsentere Ca2 + post via butikken drevne ion-kanaler i cellemembranen.

Figur 4-3 Forenklet diagram viser ioniske balance i en typisk "hvile" celle. De vigtigste transport mekanismer, der opretholder ioniske gradienter i hele plasma membranen er ATP-drevne Na +-K + og Ca2 + pumper og Na +-Ca2 + udveksling transportør. Membranen er relativt permeabel for K +, fordi kalium kanaler er åbne i hvile, men uigennemtrængelig for andre kationer. Den ulige ion koncentrationer på hver side af membranen giver anledning til »ligevægt potentialer« vist. Den hvilende membran potentiale, typisk omkring -60 mV men afvigende mellem forskellige celletyper, bestemmes af ligevægt potentialer og fyldbarhed af de forskellige involverede ioner, og af »elektroanalysen" effekt af transportvirksomheder. For enkelhed, anioner og andre ioner, som protoner, er ikke vist, selv om disse spiller en vigtig rolle i mange celletyper.

Figur 4-4 Adskillelse af natrium og kalium strømme i nerve membran. Spænding klemme poster fra knude af Ranvier af en enkelt frø nerve fiber. Til tiden 0, blev membranen potentiale gik hen til en depolarised niveau, der spænder fra -60 mV (lavere spor i hver serie) til +60 mV (øverste spor i hver serie) i 15-mV trin.

Side 8 af 22

A)

C) Kontrol optegnelser fra to fibre. Effekt af tetrodotoxin (TTX), som ophæver Na + strøm.

B)

D) Effekt af tetraethylammonium (TEA), som ophæver K + strøm (Fra Hille B 1970 Prog Biophys 21:.. 1)

Figur 4-5 Adfærd af natrium og kalium kanaler i løbet af en gennemført handling potentiale. Hurtig åbning af natrium-kanaler opstår under aktionspotentialet upstroke. Forsinket åbning af kaliumkanaler, og inaktivering af natrium-kanaler, årsager repolarisering. Em, membran potentiale 9Na, 9k, membran konduktans til Na +, K +.

Figur 4-6 Ion kanaler forbundet med fremmende og hæmmende membran effekter, og nogle af de narkotika og andre ligander, der påvirker dem. Kanal åbnere er vist med grønt kasser, blokerende midler og hæmmere i lyserøde kasser. GPCR, G-protein koblede receptor

Figur 4-7 Sites handling af lægemidler og toksiner, der påvirker kanaler, der er involveret i aktion potentielle generation. Mange andre mæglere påvirke disse kanaler indirekte gennem membran receptorer, gennem fosforylering eller ændret udtryk. STX, Saxitoksin, TTX, tetrodotoxin.

Figur 4-8 Hvile, aktiveret og inaktiveret stater spændingsstyrede kanaler, eksemplificeret ved natrium kanalen. Membran depolarisering medfører en hurtig overgang fra hvile (lukket) tilstand til åben tilstand. De inaktivere partikel (en del af det intracellulære domæne af kanalen protein) er derefter i stand til at blokere kanalen. Blokering af lægemidler (f.eks lokalanæstetika og antiepileptika) ofte viser præference for en af de tre kanaler stater, og dermed påvirke kinetiske opførsel af kanalerne, med konsekvenser for deres kliniske anvendelse.

Figur 4-9 Sammenligning af excitation-kontraktion kobling i

A) tværstribede muskler,

B) hjertemuskel og

C) glatte muskulatur. Tværstribede og hjertemuskulaturen adskiller primært i den mekanisme, hvormed membran depolarisering er koblet til Ca2 + udgivelse. I tværstribede muskler, er T-tubulus membran koblet tæt til sarkoplasmiske reticulum (SR) via L-type CAC og ryanodine receptor (RyR). I hjertemusklen, indleder Ca2 + indrejse via spændingsafhængige calciumkanaler en regenerativ udslip gennem aktivering af Ca2 +-følsom RyRs. I glatte muskel, kan sammentrækning enten være produceret af Ca2 + optagelse gennem spændings-eller ligand-gatede calciumkanaler, eller ved inositol trisphosphate (IP3)-medieret Ca2 + frigivelse fra SR. Den mekanisme, som Ca2 + aktiverer kontraktion er anderledes, og driver mere langsomt, i den glatte muskulatur i forhold til i tværstribede eller hjertemuskulaturen. CAC, calciumkanalblokkere, Cam, calmodulin, ER, endoplasmatiske reticulum; GPCR, G-protein koblede receptorer, MLCK, myosin light-chain kinase, NAC, spændingsafhængige natrium-kanal, RyR, ryanodine receptoren.

Side 9 af 22

Figur 4-10 mekanismer, der styrer glat muskulatur sammentrækning og afslapning. 1. G-protein koblede receptorer for excitatoriske agonister, hovedsagelig regulerer inositol trisphosphate dannelse og calcium kanal funktion. 2. Spændingsafhængige calciumkanaler. 3. Ligand-gatede kation kanaler (P2X receptoren for ATP er den vigtigste eksempel). 4. Kalium kanaler. 5. G-protein koblede receptorer for hæmmende agonister, hovedsagelig regulerer cAMP dannelse og kalium og calcium kanal funktion. 6. Receptor for atrielle natriuretisk peptid (ANP), kombineret direkte til guanylatcyklase (GC). 7. Opløseligt guanylatcyklase, aktiveret af nitrogenoxid (NO). 8. Fosfodiesterase (PDE), den vigtigste rute inaktivering af cAMP og cGMP. AC, adenylate cyclase, PKA, protein kinase A, PKG, protein kinase G PLC, fosfolipase C.

Figur 4-11 rolle exocytose, carrier-medieret transport og udbredelse i mægler udgivelse. Den vigtigste mekanisme til frigivelse af monoamin og peptid mæglere er Ca2 +-medierede exocytose, men carrier-medieret frigivelse fra cytosolen forekommer også. T er en typisk amin sender, såsom noradrenalin (noradrenalin) eller 5-hydroxytryptamin. Nitrogenoxid (NO) og prostaglandiner (PS) frigives ved diffusion, så snart de er dannet, fra arginin (Arg) og arachidonsyre (AA), henholdsvis gennem handling af Ca2 +-aktiverede enzymer, nitrogenoxid syntase (NOS) og fosfolipase A2 (se ch 16 og 17 for flere detaljer).

Figur 4-12 tidsforløb og hyppighed afhængighed af udgivelsen af 'fast ' og 'langsomme' transmitter. Hurtige transmitter (fx glutamat) gemmes i synaptic vesikler, der er 'låst tæt på spændingsafhængige calciumkanaler i membranen af nerveterminalen, og er udgivet i en kort brast, når membranen er depolarised (fx ved en handling potentiale) . Langsomme transmitter(fx neuropeptider) gemmes i separate vesikler længere væk fra membranen. Release er langsommere, fordi de først skal migrere til membranen, og forekommer kun, når [Ca2 +] i opbygger tilstrækkeligt.

Figur 4-13 Mekanismer af epitelial iontransport. Sådanne mekanismer er vigtige i nyretubuli (se Ch. 43 for flere detaljer) og også i mange andre situationer, såsom mave og luftveje.

A) Natrium transport. En særlig type af epitelial natrium kanal (ENAC) kontrollerer indførsel af Na + ind i cellen fra den lumenal overfladen, Na + bliver aktivt pumpes ud på apikale overflade af Na +-K + udveksling pumpe. K + flytter passivt via kalium kanaler.

B) klorid transport. Cl-forlader cellen via en speciel membran kanal, cystisk fibrose transmembrane konduktans regulator (CFTR), efter indtastning af cellen enten fra apikale overflade via Na + / Cl-cotransporter, eller på lumenal overfladen via Cl-/HCO3- cotransporter.

Side 10 af 22

Method and measurement in pharmacology

Metode og måling i farmakologi

Kapitel 6

Figur 6-1 Niveauer af biologisk organisering og typer af farmakologisk måling

Figur 6-2 Parallel analyse af kaskaden superfusion teknik.

A) Blod pumpes kontinuerligt fra forsøgsdyrenes over en række test organer, hvis svar måles ved en simpel transducer system.

B) Svaret af disse organer til en lang række test stoffer (på 0,1-5 ng / ml) er vist. Hvert aktivt stof fremkalder et klart mønster af svar, der gør det muligt ukendte materialer til stede i blodet, der skal identificeres og analyseres. 5-HT, 5-hydroxytryptamin, ADH, antidiuretisk hormon, Adr, adrenalin (epinephrin) Ang II, angiotensin II BK, bradykinin, Nor, noradrenalin (noradrenalin), PG, prostaglandin.

Figur 6-3 Sammenligning af styrken af ukendte og standard af bioassay. Bemærk, at sammenligne størrelsen af svarene er produceret af samme dosis (dvs. volumen) af standard og ukendte giver ingen kvantitativ vurdering af deres relative styrke. (Forskellene, A1 og A2, afhænger af den valgte dosis.) Sammenligning af equieffective doser af standard og ukendte giver en gyldig målestok for deres relative styrke. Fordi linjer er parallelle, størrelsen af effekten er valgt til sammenligning er irrelevant; dvs. log M er den samme på alle punkter på kurverne.

Figur 6-4 Indhold af morfin og kodein som analgetika hos mennesker. Hver af fire patienter (nummereret 1-4) blev givet, på hinanden følgende gange i tilfældig rækkefølge, fire forskellige behandlinger (høj og lav morfin, og høj og lav kodein) ved intramuskulær injektion, og den subjektive smertelindring score beregnes for hver enkelt. Den beregnede regression linjer gav en styrke forholdet skøn over 13 for de to lægemidler

Drug elimination and pharmacokinetics

lægemidlers elimination og farmakokinetik

kapitel 8

Figur 8-1 De to faser af lægemiddelmetabolisme

Figur 8-2 Den monooxygenase P450 cyklus. P450 indeholder jern jern (Fe3 +) kombineres med en molekyle af narkotika ("DH"); modtager en elektron fra NADPH-P450 reduktase, som reducerer jernet til Fe2 +; kombineret med molekylær ilt, en proton og en anden elektron (enten fra NADPH -P450 reduktase eller fra cytochrom b5) til at danne en Fe2 + OOH-DH kompleks. Dette kombineres med en anden proton at give vand og en jern oxene (FeO) 3 +-DH kompleks. (FeO) 3 + ekstrakter et brintatom fra DH, med dannelsen af et par kortlivet frie radikaler (se tekst), befrielse fra det kompleks af oxideret stof (»DOH«), og revitalisering af P450 enzym

Side 11 af 22

Figur 8-3 Den konjugering som glucuronid reaktion.

Figur 8-4 Stimulering af hepatiske metabolisme af benzpyrene. Unge rotter fik benzpyrene (intraperitoneal) i den viste doser, og det benzpyrene-metaboliserende aktivitet i lever homogenater blev målt til tider op til 6 dage.

Figur 8-5 Effekten af urinens pH på narkotika udskillelse.

A) Phenobarbital clearance i hunden som en funktion af urin flow. Fordi phenobarbital er sure, alkalinising urinen stiger clearance ca femdoblet.

B) Amfetamin udskillelse i mennesker. Forsuring af urinen Forhøjer renale udskillelse af amfetamin, reducere plasmakoncentrationen og dens virkning på fagets mentale tilstand.

Figur 8-6 A) I løbet af en konstant intravenøs infusion til kurs X mg / min, angivet af den vandrette bjælke, plasma koncentration (C) stiger fra nul til en steady state værdi (CSS), når infusionen stoppes, C falder til nul.

B) Efter en intravenøs bolusdosis (Q mg), plasmakoncentrationen stiger brat og derefter falder mod nul.

A) Hvis dataene fra panelet B plottes med C på en logaritmisk skala, der er en lineær del, hvor koncentrationen aftager ca eksponentielt. CExtrapolation af denne del af kurven tilbage til koordinere på nul tid giver et skøn over C0, koncentrationen på nul tid, og dermed Vd, fordelingsvolumen.

Figur 8-7 Single-compartment farmakokinetisk model. Denne model er gældende, hvis plasmakoncentrationen falder eksponentielt efter Drug Administration (som i fig. 8,6).

Figur 8-8 forventede adfærd enkelt kompartmentmodel efter intravenøs administration af lægemidlet til tiden 0. Narkotika a og b kun adskiller sig i deres eliminationshastighedskonstanten, Kel. Kurve b viser plasmakoncentrationen tidsfølgen for en mindre dosis af B. Bemærk, at halveringstiden (t1 / 2) (angivet ved brudte linjer) ikke afhænger af dosis. Lineær koncentration skala.

B) Logaritmisk koncentration skala

Figur 8-9 A) forventet opførsel af enkelt-kompartmentmodel med løbende eller intermitterende administration af lægemidlet. Jævn kurve A viser effekten af kontinuerlig infusion i 4 dage, kurve B den samme samlede mængde stof i otte lige store doser, og kurven C samme samlede mængde lægemiddel i fire lige store doser. Det stof har en halveringstid på 17 timer og et fordelingsvolumen af 20litres. Bemærk, at i hvert tilfælde en steady state er faktisk opnås efter ca 2 døgn (ca. tre halveringstider), og at den gennemsnitlige koncentration er opnået i steady state er den samme for alle tre tidsplaner.

Side 12 af 22

Figur 8-10 Effekten af langsomme lægemiddelabsorptionen på plasma stofkoncentration. A) forventet opførsel af enkelt-kompartmentmodel med narkotika absorberes på forskellige satser fra tarmen eller en injektionsstedet. Er eliminationshalveringstiden tid er seks timer. Absorptionen halv gange (t1 / 2 abs) er markeret på diagrammet. (Zero angiver øjeblikkelige absorption, svarende til intravenøs administration.) Bemærk at den maksimale plasmakoncentration er reduceret og forsinket ved langsom absorption, og virkningsvarigheden er noget større.

Målinger af plasma aminophyllin koncentration hos mennesker efter lige oral og intravenøs dosering.

Figur 8-11 to-kompartment farmakokinetisk model.

Figur 8-12 Kinetics af diazepam eliminering hos mennesker efter en enkelt oral dosis. Grafen viser en semilogaritmisk afbildning af plasma koncentrationen mod tiden. Den eksperimentelle data (sort symboler) følger en kurve, der bliver lineær efter ca 8 timer (langsom fase). Plotte afvigelsen af den tidlige point (lyserød skraverede område) fra denne linje i samme koordinater (røde symboler) afslører den hurtige fase. Denne type to-komponent henfald er i overensstemmelse med de to-kompartment model (fig. 8.11) og er opnået med mange lægemidler.

Figur 8-13 Saturating kinetik af alkohol eliminering hos mennesker. Alkoholkoncentration i blodet falder lineært i stedet for eksponentielt, og antallet af fald ikke varierer med dosis

Figur 8-14 Sammenligning af ikke-mætning og mætning kinetik for lægemidler gives oralt hver 12 timer. Kurverne viser en imaginær stof, svarende til antiepileptikum phenytoin ved den laveste dosis, men med lineær kinetik. Kurverne for mætte kinetik er beregnet ud fra de kendte farmakokinetiske parametre af phenytoin (se Ch. 40). Bemærk

A) at der ikke steady state nås med højere doser af phenytoin, og

B) at en lille stigning i dosis resultater efter en tid i en uforholdsmæssig stor indvirkning på plasma koncentration. Med lineær kinetik, er steady-state plasmakoncentrationen direkte proportional med dosis. (Kurver blev beregnet med Sympak.

Side 13 af 22

SECTION 2 CHEMICAL MEDIATORS

kemiske mediatorer

kapitel 9

Figur 9-1 Grundlæggende plan for pattedyr autonome nervesystem. C-, livmoderhals, GI, mave, L, columna, M, medullær, S, sakrale, T, brysthule

Figur 9-2 acetylcholin og noradrenalin som sendere i det perifere nervesystem. De to vigtigste typer af acetylcholin (ACh) receptor, nikotinsyre (NIC) og muskarine (MUS) (se Ch. 10), er angivet. NA, noradrenalin (noradrenalin).

Figur 9-3 hæmmende effekt af adrenalin på acetylcholin (ACh) overgang fra postganglioniske parasympatiske nerver i marsvin ileum. De Intramural nerver blev stimuleret elektrisk andet er angivet, og ACh frigives til badning væsken bestemmes ved bioassay. Adrenalin kraftigt hæmmer ACh udgivelse.

Figur 9-4 præsynaptisk regulering af senderen frigivelse fra noradrenerge og kolinerge nerveterminaler.

A) postuleret homotropic og heterotropic samspillet mellem sympatiske og parasympatiske nerver.

B) Nogle af de kendte hæmmende og facilitatory indflydelse på noradrenalin frigivelse fra sympatiske nerveender. 5-HT, 5-hydroxytryptamin, A, adrenalin, ACh, acetylcholin, NA, noradrenalin, NO, nitrogenoxid, NPY, neuropeptid Y, PG, prostaglandin, PGE, prostaglandin.

Figur 9-5 Effekt af neuropeptid Y (NPY) på noradrenerge transmission. Vasokonstriktion (opadgående) deformation af kanin øre arterie opstår som reaktion på indsprøjtninger af noradrenalin (NA) eller til en kort periode med sympatiske nerve stimulation. Infusion af en lav koncentration af NPY øger indsatsen mod begge.

Figur 9-6 Noradrenalin / ATP cotransmission i marsvin sædlederen. Sammentrækninger af vævet er vist som reaktion på en enkelt elektrisk påvirkning forårsager magnetisering af de sympatiske nerveender. Med ingen blokering stoffer til stede, er et to-toppede respons produceret (C). Den tidlige top er selektivt afskaffet ved ATP antagonisten suramin (S), mens den sene toppen er blokeret af α1-adrenoceptor antagonist prazosin (P). Reaktionen er fuldstændig elimineres, når begge stoffer er til stede.

Figur 9-7 De vigtigste cotransmitters på postganglioniske parasympatiske og sympatiske neuroner. De forskellige mæglere generelt giver anledning til hurtig, mellemliggende og langsomme reaktioner i målorganet. ACh, acetylcholin, NA, noradrenalin, NO, nitrogenoxid, NPY, neuropeptid Y, VIP, vasoaktive intestinal peptid.

Figur 9-8 Cotransmission og Neuromodulation-nogle eksempler.

A) præsynaptisk hæmning.

Side 14 af 22

B) Heterotropic præsynaptiske hæmning.

C) postsynaptiske synergisme. ACh, acetylcholin, GnRH, gonadotropin-releasing hormon (luteiniserende hormon-releasing hormon), NPY, neuropeptid Y, SP, substans P, VIP, vasoaktive intestinal peptid.

Figur 9-9 De vigtigste processer er involveret i syntese, oplagring og frigivelse af amin-og aminosyre-sendere. 1, Optagelse af prækursorer, 2, syntese af senderen, 3, optagelse / transport af senderen i vesikler, 4, nedbrydning af overskydende sendertype, 5, depolarisering af opformeret handling potentiale; 6, tilstrømningen af Ca2 + som reaktion på depolarisering, 7, frigivelse af senderen ved exocytose, 8, spredning til postsynaptiske membran, 9, interaktion med postsynaptiske receptorer, 10, inaktivering af senderen, 11, reuptake af senderen eller nedbrydningsprodukter af nerve terminaler 12, optagelse af senderen ved ikke-neuronale celler, og 13 , samspil med præsynaptiske receptorer. Transportvirksomheder (11 og 12) kan frigive senderen under visse betingelser ved at arbejde i bakgear. Disse processer er godt præget af mange sendere (fx acetylcholin, monoaminer, aminosyrer, ATP). Peptid mediatorer (se Ch. 16) adskiller sig i, at de kan opsummeres og emballeres i cellen kroppen i stedet for terminaler.

Cholinergic transmission

Kolinerg transmission

kapitel 10

Figur 10-1 Dale's eksperiment viser, at acetylcholin (ACh) producerer to slags effekt på kattens blodtryk. Arterielt tryk var indspillet med en kviksølv manometer fra en spinal kat.

A) ACh forårsager et fald i blodtrykket som følge af vasodilatation.

B) En større dosis producerer også bradykardi.

Både A og B er muskarine effekter. Efter atropin (muskarine antagonist), har den samme dosis af ACh ingen effekt. Stadig under indflydelse af atropin, forårsager en meget større dosis af ACh en stigning i blodtrykket (på grund af stimulation af de sympatiske Ganglier), ledsaget af takykardi, efterfulgt af en sekundær stigning (på grund af frigivelse af adrenalin fra binyrerne). Disse virkninger skyldes dens indsats på nikotinreceptorer.

Figur 10-2 Events og steder af narkotika indsats på en nikotinsyre kolinerge synapse. Acetylcholin (ACh) er vist handler postsynaptically på en nikotinreceptor kontrollerende en kation kanal (fx på den neuromuskulære eller ganglieblokerende synapse), og også på en præsynaptisk nikotin receptor, der virker til fremme ACh udgivelse i løbet af vedvarende synaptisk aktivitet. Nerveterminalen indeholder også acetylcholinesterase (ikke vist), når denne er forhindret, mængden af frie ACh, og udsivningen af ACh via cholin transportøren, er øget. Under normale forhold er denne udsivning af ACh ubetydelig. På muskarine kolinerge vejkryds (f.eks hjerte, glat muskulatur, eksokrine kirtler),

Side 15 af 22

både postsynaptiske og præsynaptiske (hæmmende) receptorer er af den muskarine type. AcCoA, acetyl coenzym A, AChE, acetylcholinesterase, CAT, cholin acetyltransferase, CoA, coenzym A.

Figur 10-3 kolinerg transmission i en autonom ganglion celle. Optegnelser blev opnået med en intracellulær mikroelektrode fra et marsvin parasympatisk ganglion celle. Artefaktet i begyndelsen af hvert spor viser det øjeblik af stimulation af preganglionic nerve. Tubocurarin (TC), en acetylcholin antagonist, får epsp bliver mindre. På rekordtid C, kun lige det lykkes at udløse aktionspotentialet, og i D er faldet under tærsklen. Efter komplet blok, vil antidromic stimulation (ikke vist) producerer stadig en sag potentiale (jf. depolarisering blok, ill. 10,4).

Figur 10-4 depolarisering blok af ganglieblokerende transmission af nikotin.

A) System, der anvendes til intracellulær optagelse fra sympatiske ganglion celler af frøen, der viser placeringen af orthodromic (O) og antidromic (A) at stimulere (STIM) elektroder. Stimulation ved O ophidser cellen via cholinerge synapser, mens stimulation ved A ophidser det af elektriske formering af aktionspotentialet.

B) Effekten af nikotin: (a) Kontrollen poster. Membranen Potentialet er -55 mV (stiplet linje = 0 mV), og cellen reagerer på både O og A. (b) Kort efter at tilføje nikotin, er cellen lidt depolarised og spontant aktive, men stadig lydhør over O og A. (c og d) Cellen er yderligere depolarised, til -25 mV, og kun producerer en rudimentære handling potentiale. Den omstændighed, at det ikke reagerer på A viser, at det er elektrisk inexcitable. (E og f) I den fortsatte tilstedeværelse af nikotin, cellen repolarises og genvinder dets evne til at A, men det er stadig ikke reagerer til O, fordi ACh receptorer desensibiliserede af nikotin (Fra Ginsborg BL, Guerrero S 1964 J Physiol 172.: 189.)

Figur 10-5 Det forreste øjenkammer, der viser vej for sekretion og dræning af kammervæske

Figur 10-6 Effekten af tubocurarin på neuromuskulære transmission.

A) mikroelektrode optagelse på endepladen (til venstre) viser normalt en kompleks reaktion på nerve stimulation, som består af en gavl potentiale (EPP), fra toppen af hvilken sagen potentialet er indledt. Aktionspotentialet er fordrejet af den lokale stigning i ledningsevne produceret af senderen. Væk fra endepladen, er en simpel formeres aktionspotentiale registreres.

B) tubocurarin reducerer EPP amplituden, så der ingen handling potentiale er genereret.

Figur 10-7 Sats for inddrivelse fra forskellige ikke-depolariserende neuromuskulære-blokerende lægemidler i mennesker. Lægemidler blev givet intravenøst til patienter, der gennemgår kirurgi, i doser netop tilstrækkeligt til at forårsage 100% blok af tetanic spænding af indirekte stimuleret Adductor pollicis muskel. Inddrivelse af spændingen blev derefter fulgt som funktion af tiden.

Figur 10-8 Effekt af succinylcholin (sux) på plasma kalium koncentrationen hos mennesker. Blod blev indsamlet fra vener dræning lammet og ikke-lammede lemmer af syv såret patienter, der gennemgår kirurgi. Skaderne havde resulteret i motoriske nerve degeneration, og dermed denervering supersensitivity af de ramte muskler.

Side 16 af 22

Figur 10-9 aktion af cholinesterasehæmmere narkotika. Reversible cholinesterasehæmmere (neostigmin): dækning af aktivitet ved hydrolyse af carbamylated enzymet tager mange minutter. Irreversible cholinesterasehæmmere (dyflos): reaktivering af fosforyleret enzym ved pralidoxime

Figur 10-10 Reaktivering af plasma cholinesterase (Che) i en frivillig emne ved intravenøs injektion af pralidoxime.

Figur 10-11 Neuromuskulær transmission i et normalt og en myasthenic menneske. Elektriske aktivitet blev indspillet med en nål elektrode i musculi pollicis muskel, som reaktion på nervus nerve stimulation (3 Hz) ved håndleddet.

A) I en normal emne, er elektrisk og mekanisk reaktion godt lidt.

B) I en myasthenic patient undlader transmission hurtigt, når nerve bliver stimuleret. Behandling med neostigmin forbedrer transmissionen. (Fra Desmedt JE 1962 Bull Acad Roy Med Belg VII 2: 213).

Noradrenergic transmission

Noradrenerge transmission

kapitel 11

Figur 11-1 Strukturer af de store katekolaminer.

Figur 11-2 Biosyntese af katekolaminer. DOPA, dihydroxyphenylalanine.

Figur 11-3 Feedback kontrol af noradrenalin frigivelse. Den præsynaptiske α2 receptor hæmmer adenylate cyclase, hvilket reducerer intracellulær cAMP. cAMP handlinger for at fremme Ca2 + tilstrømning som svar til membran depolarisering og dermed fremme frigivelsen af noradrenalin og ATP.

Figur 11-4 Den vigtigste veje for noradrenalin metabolisme. Den oxidative gren (katalyseret af ADH) fremherskende, hvilket giver VMA som den vigtigste metabolit. Reduktiv gren (katalyseret af AR) producerer mindre rigelige metabolit, MHPEG, som er konjugeret til MHPEG sulfat, før de udskilles. ADH, aldehyd dehydrogenase, AR, aldehyd reduktase, CNS, centralnervesystemet, COMT, catechol-O-methyl transferase, DHMA, 3,4-dihydroxymandelic syre, DHPEG, 3,4-dihydroxyphenylglycol, MAO, monoaminooxidasehæmmere, MHPEG, 3 -methoxy, 4-hydroxyphenylglycol, NA, noradrenalin, NM, normetanephrine, VMA, vanillylmandelsyre.

Figur 11-5 Skematisk repræsentation af kardiovaskulære virkninger af intravenøs infusion af adrenalin, noradrenalin og isoproterenol hos mennesker. Noradrenalin (overvejende α-agonist) forårsager vasokonstriktion og øget systolisk og diastolisk tryk, med en refleks bradykardi. Isoproterenol (β-agonist) er en vasodilator, men stærkt øger hjertets kraft og hastighed. Arterielt tryk falder. Adrenalin kombinerer begge aktioner

Side 17 af 22

Figur 11-6 Regulering af energi metabolisme af katekolaminer. De vigtigste enzymatiske trin, der er berørt af β-adrenoceptor aktivering er markeret med + og - tegnene, der angiver stimulation og hæmning, hhv. Den samlede effekt er at mobilisere glykogen og fedt butikker for at imødekomme energibehov.

Figur 11-7 Puls registreres løbende i en tilskuer ser en live fodboldkamp, viser effekten af β-adrenoceptor antagonist oxprenolol.

Figur 11-8 Virkningsmekanismen af amfetamin, en indirekte handler sympatomimetisk amin. Amfetamin ind i nerveterminalen via noradrenalin (NA) transportør (optagelse 1) og træder synaptiske vesikler via vesikulær monoamin transporter (VMAT), til gengæld for NA, som ophobes i cytosolen. Nogle af de NA nedbrydes af monoamin oxidase (MAO) i nerveterminalen og nogle undslipper, i bytte for amfetamin via noradrenalin transportøren, til at handle på postsynaptiske receptorer. Amfetamin reducerer også NA-reuptake via transportøren, så at øge virkningen af de frigivne NA.

Figur 11-9 generelle diagram af en noradrenerge nerve terminal, der viser lokaliteter af narkotika handling. MAO, monoamin oxidase, Mena, methylnoradrenaline, NA, noradrenalin.

Other peripheral mediators: 5-hydroxytryptamine and purines

Andet perifert mæglere: 5-hydroxytryptamin og puriner

kapitel 12

Figur 12-1 biosyntese og metabolisme af 5-hydroxytryptamin.

Figur 12-2 Cerebral blodgennemstrømning ændringer i migræne.

Figur 12-3 postulerede patogenese af migræne. Det igangsættende begivenhed er usikkert, men kan være en unormal neuronal udledning modregning af følelsesmæssige eller biokemiske forstyrrelser. Dette fører til lokaliseret 'sprede depression «, som bevirker, at auraen og kan også føre til sensibilisering af centrale smerter veje. I migræne uden aura, er den primære begivenhed magnetisering (årsag ukendt) af nociceptive nerve terminaler i meningeal fartøjer, der fører til den cyklus af neurogen inflammation vist i den øverste del af diagrammet. 5-HT, 5-hydroxytryptamin, CGRP, calcitonin gen-relateret peptid, NO, nitrogenoxid, NSAID, non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler, SP, stof P.

Figur 12-4 purinindhold som mæglere. ATP (og i antallet af blodplader, ADP) er gemt i vesikler og frigives ved exocytose. Det er også til stede i cytosolen af alle celler, hvorfra store mængder kan frigives af cellulære skader. Adenosin er til stede i cytosolen af alle celler, og er taget op og udgivet via en specifik membran transportør. Løsladt ATP og ADP hurtigt omdannes til adenosin ved virkningen af væv nucleotidases.

Side 18 af 22

Peptides and proteins as mediators

Peptider og proteiner som mediator

kapitel 16

Figur 16-1 Nogle typiske peptid mæglere. ACTH, kortikotropin, Alpha-MSH, α-melanocyt-stimulerende hormon, CGRP, calcitonin gen-relateret peptid, CRH, kortikotropin-releasing hormon, FSH, follikelstimulerende hormon, GH, væksthormon, GHRH, væksthormon-releasing hormon , GnRH, gonadotropin-releasing hormon, LH, luteiniserende hormon, DKH, thyrotrophin-releasing hormon, TSH, thyreoidea-stimulerende hormon, VIP, vasoaktive intestinal peptid.

Figur 16-2 cellulære mekanismer for peptid syntese og frigivelse. Proteiner syntetiseret af ribosomer er gevind gennem membranen af uslebne endoplasmatiske reticulum, hvorfra de transporteres i transport vesikler til Golgi apparatet. Her er de sorteres og pakkes ind i sekretoriske vesikler. Processing (spaltning, glykosylering, amidation, sulfation, osv.) sker inden for transport-og sekretoriske vesikler, og produkterne er frigivet fra cellen ved exocytose. Konstitutive udskillelse (f.eks af plasma proteiner og koagulationsfaktorer ved leverceller) opstår løbende, og lidt materiale der opbevares i sekretoriske vesikler. Reguleret sekretion (f.eks neuropeptider eller cytokiner) forekommer som reaktion på øget intracellulær Ca2 + eller andre intracellulære signaler, og materialet er typisk lagret i betydelige mængder i sekretoriske vesikler afventer frigivelse.

Figur 16-3 Syntese af en peptid mægler. Den kodende regioner af genet (exons) er transskriberet og splejset at give anledning til mRNA, segmenter heraf (blå) er oversat til at producere preprohormones. Spaltning af N-terminal signal peptid producerer prohormone, hvorfra endopeptidaser punktafgifter peptidfragmenter. Disse kan være aktive som sådan, eller de kan gennemgå yderligere post-translationelle behandling (amidation osv.).

Figur 16-4 Opioide prækursorer. Strukturer af de tre opioide forløber proteiner, der viser placeringen af opioid og andre peptider i den rækkefølge. Disse integrerede peptider er afgrænset af par grundlæggende aminosyrer, som udgør punkter angreb enzymatisk spaltning. Signalet peptid-sekvensen er vist med grønt. β ULTIMO, β, endorfin, ACTH, kortikotropin, DYN, dynorphin, L, leucin enkephalin, M, methionin enkephalin, MSH, melanocyt hormon, NEO, neoendorphin.

Nitric oxide

Nitrogenoxid

kapitel 17

Figur 17-1 endotelium afledt afslappende faktor. Acetylcholin (ACh) slapper en stribe af kanin aorta precontracted med noradrenalin (NA), hvis endotelet er intakt (»unrubbed ': øvre panel), men ikke hvis den er blevet fjernet ved skånsom gnidning (' gned ': nederste del). Numrene er logaritmer molære koncentrationer af stoffer.

Side 19 af 22

Figur 17-2 endotel-afledte afslappende faktor (EDRF) er nært beslægtet med nitrogenoxid (NO).

A) EDRF frigivet fra aorta endotelceller (EF) ved acetylcholin (ACh) (højre hånd panel) har samme virkning på absorptionen spektrum af deoxyhaemoglobin (Hb), som gør autentiske NO (venstre panel).

B) EDRF frigives fra en kolonne af dyrkede endothelceller ved bradykinin (BK 3-100nmol) anvendt gennem kolonnen af celler (TC) og slapper af en de-endothelialised precontracted bioassay strimler, det samme gælder autentiske NO (øverste spor).

C) En kemisk analyse af NO baseret på kemiluminescens viser, at lignende koncentrationer af NO er til stede i EDRF frigives fra kolonne i celler som A) i equiactive autentiske nogen løsninger. (Fra:

Ignarro et al. 1987 Circ Res 61: 866-879; ( B og C Palmer et al. 1987 Natur 327: 524-526).

Figur 17-3 Kontrol af konstitutiv nitrogenoxid syntase (NOS) ved calcium-calmodulin.

A) Afhængighed af Ca2 + af nitrogenoxid (NO) og citrullin syntese fra L-arginin ved rotte hjernen synaptosomal cytosol. Satser for syntese af NO fra l-arginin blev bestemt ved stimulation af guanylatcyklase (GC) (a), eller ved syntese af [3H]-citrullin fra l-[3H]-arginin (b).

B) Regulering af GC i den glatte muskulatur af NO dannet i tilstødende endothelium. AKT er et protein kinase at phosphorylates NOS, hvilket gør den mere følsom overfor calcium-calmodulin. (Fra: (A) Knowles RG mfl. 1989 Proc Natl Acad Sci USA 86:.. 5.159-5.162)

Figur 17-4 Effekt af asymmetriske dimethylarginine (ADMA). DDAH, dimethylarginine dimethylamino hydrolase, NO, nitrogenoxid, NOS, nitrogenoxid syntase

Figur 17-5 Basal blodgennemstrømningen i den menneskelige underarm er påvirket af nitrogenoxid (NO) biosyntese. Underarm blodgennemstrømningen udtrykkes som en procentdel af flowet i den ikke-kanylerede kontrol arm (som ikke ændres). Pulsåren infusion af d-isomeren af arginin analoge NG-monomethylether-l-arginin (d-NMA) har ingen effekt, mens l-isomeren (l-NMA) forårsager vasokonstriktion. L-Arginin (l-Arg) accelererer nyttiggørelse af sådanne vasokonstriktion (stiplet linje). figur 17-6 Nedsat endotel-medieret afslapning af penis glatte muskler fra diabetisk mænd med erektil dysfunktion. Gennemsnitlige (± SE) afslapning reaktioner på acetylcholin i corpora cavernosa væv (opnået på det tidspunkt, der udfører kirurgiske implantater til behandling af impotens) fra 16 diabetiker mænd og 22 ikke-diabetikere.

Side 20 af 22

Drug addiction, dependence and abuse

Medicinmisbrug, afhængighed og misbrug

kapitel 43

Figur 43-1 Psykologiske faktorer involveret i narkotikamisbrug.

Figur 43-2 Biokemisk mekanisme der postuleres at forklare morfin tolerance og afhængighed. Morfin hæmmer adenylyl cyclase, hvorved cAMP dannelse (grøn linje). En sekundær stigning i adenylyl cyclase udtryk forekommer (rød linje), således at cAMP produktion genvinder i overværelse af morfin (dvs. tolerance udvikler). Om ophør af morfin behandling, overdreven cAMP produktion sker, forårsager abstinenser, indtil det høje adenylyl cyclase udtryk returnerer til normal. Senere arbejde har vist, at andre elementer i lejren signalvej, foruden adenylyl cyclase selv, er også blevet ramt af kronisk narkotika eksponering, in vivo såvel som in vitro.

Figur 43-3 Cellulær og fysiologiske mekanismer involveret i narkotikamisbrug, der viser forholdet mellem de umiddelbare og forsinkede effekter af doping og narkotika tilbagetrækning. DA, dopamin.

Figur 43-4 cigaretforbruget i UK, 1900-1994. Numrene 1, 2 og 3 henviser til offentliggørelsen af Royal College of Physicians rapporter om rygning og sundhed. Siden 1980 har faldet i forbruget følges nøje prisstigninger. Siden 1994 har forbruget af cigaretter stagneret.

Figur 43-5 Nikotin koncentrationen i plasma i løbet af rygning. Emnerne var sædvanlige rygere, der røg en cigaret, cigar eller pibe i overensstemmelse med deres sædvanlige vane

Figur 43-6 metabolismen af ethanol. NAD, nikotinamidadenindinucleotid.

Figur 43-7 Zero-ordens kinetik af ethanol eliminering hos rotter. Rotter fik ethanol oralt (104 mmol / kg) enten som en enkelt dosis eller som fire doser. Den fælles dosis resulterer i en langt højere og mere vedvarende blod ethanol koncentration end samme mængde, som delte doser. Bemærk, at efter en enkelt dosis, ethanol koncentration falder lineært, satsen på tilbagegang er ens efter en lille eller stor dosis på grund af mætning fænomen.

Figur 43-8 struktur cannabinoider. Anandamide er en arachidonsyre derivat, der er til stede i hjernen og menes at være en endogen agonist for cannabinoid receptorer.

Side 21 af 22

Individual variation and drug interaction

Individuel variation og interaktion

kapitel 52

Figur 52-1 Forholdet mellem nyrefunktion (målt som kreatininclearance) og digoxin clearance hos unge og gamle emner.

Figur 52-2 Øget plasma halveringstid for diazepam med alderen i 33 raske personer. Bemærk de øgede udsving samt øget halveringstid med aldring.

Figur 52-3 Fordeling af individuelle plasmakoncentrationer for to lægemidler i mennesker.

A) Plasma salicylat koncentrationen 3 timer efter oral dosering med natriumsalicylat på 0,19 mmol / kg.

B) Plasma isoniazid koncentration 6 timer efter oral dosering. Bemærk den normalfordelte værdier for salicylat, sammenlignet med bimodal fordeling af isoniazid.

Figur 52-4 Fordeling af plasma-cholinesterase fænotyper hos mennesker. Dibucaine nummer er et mål for den procentvise hæmning af plasma-cholinesterase ved 10-5mol / l dibucaine. Det unormale Enzymet har, ud over at lave enzymatiske aktivitet, et lavt dibucaine nummer.

A) Normal befolkning.

B) Familier af forsøgspersoner med lav eller mellemliggende dibucaine numre.

Figur 52-5 Effekt af rifampicin på stofskiftet og antikoagulerende virkning af warfarin.

A) Plasma koncentration af warfarin (log skala) som en funktion af tiden efter en enkelt oral dosis af 5μmol/kg kropsvægt. Efter emnet blev givet rifampicin (600 mg dagligt i et par dage), plasma halveringstiden af warfarin faldt fra 47 timer (rød kurve) til 18 timer (grøn kurve).

B) Effekten af en enkelt dosis af warfarin på protrombintiden under normale forhold (rød kurve) og efter rifampicin administration (grøn kurve).

Side 22 af 22