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Ficha

Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios

nº68Axitinib en carcinoma de células renales

68/2014 - Volumen V

Lugar del producto en la terapéutica

Axitinib es un inhibidor de la tirosin quinasa (ITK) indicado como tratamiento de segunda línea en pacientes con carci-noma de células renales (CCR) tras fracaso a tratamiento previo con sunitib o citoquinas.Para que axitinib fuera eficiente frente a pazopanib y sorafenib, fármacos actualmente recomendados en estas situacio-nes clínicas, debería disminuir su coste actual. Frente a pazopanib la disminución debería oscilar entre un 27-35% del coste actual; frente a sorafenib entre un 12-21%. Junto a everolimus, las guías ESMO y NCCN lo posicionan como tratamiento de segunda línea en pacientes que hayan recibido previamente ITK. En estos casos, everolimus se posiciona como tratamiento de elección estando recomendado axitinib en aquellos pacientes en los que everolimus no está indicado, siempre que tengan un ECOG 0-1 y no presenten metástasis en el sistema nervioso central.

Indicación autorizada evaluadaPacientes adultos con carcinoma avanzado de células renales tras fracaso a un tratamiento previo con sunitinib o citoquinas.

EficaciaSu eficacia se ha determinado en base al estudio AXIS, en el que se evaluó la eficacia y perfil de seguridad de dos ITKs, axitinib y sorafenib. Tras finalización del estudio, en pacientes pre-tratados con sunitinib, axitinib mostró un aumento de la supervivencia libre de progresión de 1,4 meses (p < 0,0063), aunque podría cuestionarse la significación clínica de este resultado. En cuanto a la supervivencia global, en el subgrupo de pacientes en tratamiento con axitinib se describieron peores resultados respecto a sorafenib aunque no se alcanzó la significación estadística.

SeguridadLos efectos adversos más frecuentes registrados en el estudio AXIS y descritos en más del 30% de los pacientes tratados con axitinib fueron diarrea (55%, cualquier grado), hipertensión (40%, cualquier grado), fatiga (39%), disminución del apetito (34%), náuseas (32%) y disfonía (31%). Respecto a efectos adversos de grado 3 o superior, en la rama de axitinib se presentaron hipertensión (17%), diarrea (11%) y fatiga (10%). Se registró un incremento de hemoglobina en el 9% de los pacientes tratados con axitinib.

Aspectos farmacoeconómicosTras fracaso a citoquinas, axitinib no es eficiente respecto a pazopanib y sorafenib debido a que el incremento de eficacia que supone no com-pensa el incremento en su coste.Tras administración de inhibidores de la tirosina-quinasa, everolimus se posiciona frente a axitinib como tratamiento de elección en base a cri-terios de eficacia, tolerabilidad, seguridad (objetivados mediante comparaciones indirectas) y coste.

Conclusiones

Calificación 0:Información insuficiente

Calificación 1:No supone avance terapéutico

Calificación 2:Aporta en situaciones concretas

Calificación 3:Modesta mejora terapéutica

Fármaco comparador: sorafenib

Calificación 4:Importante mejora terapéutica

Edita: Generalitat. Conselleria de Sanitat© de la presente edición: Generalitat, 2014 ISSN: 1989-5801Título abreviado: Eval. noved. ter. Comunitat Valencia.Diseño y Maquetación: Editorial MIC.Depósito Legal:Imprime:

Consultas: http://www.san.gva.es/cas/prof/dgf/homedgf.htmlComentarios y sugerencias: [email protected] Suscripciones: http://runas.cap.gva.es/mailman/listinfo/terapeuticafarm

Publicación de información científica sin finalidad lucrativa.Los textos incluidos en esta publicación pueden ser reproducidos citando su procedencia.

Elabora:Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios

Comité de redacción:Andrés Blasco, Carlos. Fundación Instituto Valenciano de Oncología.Blat Marco, Teresa. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.Broseta Solaz, Rocío. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.Clérigues Benlloch, José E. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.Cortijo Gimeno, Julio. Fundación de Investigación del Hospital General Universitario de Valencia.Díaz Modejar, Rosa. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.Fluixá Carrascosa, Carlos. Centro de Salud de Benimaclet. Departament de Salut de València Clínic-La Malvarrosa.Grau Rubio, Mª Antonia. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.Igual Guaita, Mª José. Servicio de Farmacia de Área. Departament de Salut de Gandia.Ivorra Insa, Mª Dolores. Facultad de Farmacia. Universitat de València.Montagud Penadés, Emilia. Servicio de Farmacia de Área .Departament de Salut Elx-Crevillent.Morales Oliva, Francisco. Instituto Médico Valenciano.Navarro Ruiz, Andrés. Servicio de Farmacia Hospitalaria. Departament de Salut Elx-Hospital General.Puig Ferrer, Magda. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.Sánchez Alcaraz, Agustin. Servicio de Farmacia Hospitalaria .Hospital de La Ribera.Sellés Carpena, Noelia. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.Trillo Mata, José Luis. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.Usó Talamantes, Ruth. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.Zapater Hernández, Pedro. Unidad de Farmacología.

Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana3

Axitinib en carcinoma de células renales

Eval. noved. ter. Comunitat Valencia.2014; XX(68): 3-19

Carlos Andrés Blasco (FIVO), Francisco Ferriols Lisart (Hospital

Clínico de Valencia), Carmela Borrell García (Hospital La Fe), Dolo-

res Rosique Robles (Hospital de Sagunto), Ismael Pastor Climente

(FIVO), Mª Jesús Esteban Mensua (Hospital Quirón Valencia), Mer-

cedes Franco Donat (Dirección General de Farmacia y Productos

Sanitarios)

Los autores y revisores declaran no incurrir en conflicto de intereses.

Recibido en octubre 2014. Aceptado en noviembre 2014.

1. INTRODUCCIÓN

El carcinoma de células renales (CCR) corresponde al 2-3% de las neoplasias en adultos. Actualmente, se diagnostican aproximadamente 210.000 nuevos casos cada año en el mundo, de ellos más de 65.000 en Europa, con una mortalidad de 26.000 personas al año.

En España el CCR representa la décima causa de muerte por cáncer, con una incidencia alrededor de 4.000 nuevos casos al año que ha ido aumentado por la mejora de técnicas diagnósticas. En cuanto a los da-tos de mortalidad, supone la novena causa de muerte por cáncer en el varón y la decimotercera en la mujer, con una relación de 2:1, siendo la mediana de edad en el momento del diagnóstico de 60-70 años. En la Comunidad Valenciana se registran cerca de 500 nue-vos casos cada año, de ellos 300 hombres y 200 de mujeres.

Las proyecciones realizadas en nuestro país indican que el CCR sigue una tendencia de aumento en la in-cidencia, mortalidad y prevalencia, lo cual confirma la necesidad de planificar medidas de prevención y trata-miento más efectivos. Así, el mayor número de casos diagnosticados en estadios localizados elevarían las posibilidades de curación.

Algunos datos epidemiológicos relacionan este tipo de cáncer con el estilo de vida, la tendencia al sedentaris-mo y la obesidad ya que el perfil de los pacientes con cáncer renal es el de un varón de 65 años de edad, fumador y obeso.

La historia natural del CCR es muy variable. Los tu-mores de células claras son el tipo histológico más común (75-85% de todos los CCR). En el momento del diagnóstico, el 40-50% de pacientes se presentan asintomáticos mientras que aproximadamente el 20-30% de los pacientes manifiestan en el momento del diagnóstico enfermedad metastásica. Por otra parte, un 25-40% de los pacientes que se diagnostican con enfermedad localizada van a desarrollar metástasis durante el seguimiento. En los pacientes con enferme-

dad metastásica la supervivencia a 5 años es inferior al 10%.

El tratamiento de la enfermedad avanzada se basa en la resección quirúrgica del tumor primario y de algunas metástasis para la citorreducción. Así, se ha obser-vado que la mediana de la supervivencia aumenta un 60% tras la nefrectomía. La quimioterapia clásica y la terapia hormonal presentan poca actividad citotóxica en el carcinoma de células renales avanzado/metastá-tico (CCRm) y actualmente no se recomiendan. Hasta la aparición de los inhibidores de la tirosina quinasa (ITK), la única opción de tratamiento farmacológico era la inmunoterapia sistémica basada en citoquinas (interleukina-2) e interferon alfa. Sin embargo, el ma-yor conocimiento de las bases biológicas del CCR ha podido precisar vías de señalización, mutaciones genéticas y susceptibilidad tumoral a las respuestas inmunes, dando lugar al desarrollo de nuevas estra-tegias terapéuticas. La angiogénesis es clave para el desarrollo y la progresión del CCR, dado el alto grado de vascularización de estos tumores. Cerca del 70% de los pacientes presentan una inactivación del gen supresor de Von Hippel-Lindau (VHL), lo que produ-ce una sobreexpresión de los genes inducibles por la hipoxia, especialmente el gen del factor alfa inducible por hipoxia (hipoxia inducible factor α-HIFα) y el gen del factor de crecimiento endotelial vascular.

Los avances en el conocimiento de la biología molecular del cáncer renal han permitido el desarrollo de fármacos que actúan sobre la diana molecular responsable del de-sarrollo de la enfermedad, los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y sus receptores. Con este mecanismo de acción, tanto bevacizumab, anticuerpo monoclonal inhibidor del receptor VEGF, como los ITK sunitinib, sorafenib, pazopanib y axitinib han demostrado beneficios clínicos en pacientes con CCRm.

Actualmente, el estándar de tratamiento en primera línea de CCRm ha pasado de los fármacos inmuno-moduladores como interferon α-2a (IFNα) a los ITK (su-nitinib, pazopanib), bevacizumab y temsirolimus. En segunda línea, las opciones de tratamiento incluyen everolimus (autorizado tras ITK) sorafenib y axitinib (autorizado tras sunitinib).

El presente informe tiene como objetivo el posicio-namiento terapéutico de axitinib, dentro del arsenal terapéutico descrito en segunda línea de CCRm, en función del tratamiento utilizado en primera línea, los factores pronóstico y la disponibilidad de estudios de comparación directa e indirecta entre las diferentes alternativas. La evaluación farmacoeconómica se ha realizando comparando everolimus vs axitinib en base a sus indicaciones clínicas aprobadas.


Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 4


2. AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO• Nombre genérico: axitinib

Figura 1. Estructura química del axitinib

• Nombre comercial: Inlyta®

• Laboratorio: Pfizer• Clasificación ATC: L01XE17. Inhibidores directos

de la protein-quinasa• Vía de administración: oral• Tipo de dispensación: hospitalaria• Vía de registro: centralizada

Tabla 1. Presentaciones y precio de Inlyta®

Forma farmacéutica y dosis

Unidades por envase

C.N.PVL + IVA(€)

Inlyta® 1mg comp 56 comp 693755.6 592,8

Inlyta® 5 mg comp 56 comp 693753.2 2.964

3. ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA3.1. Mecanismo de acción

Axitinib es un potente y selectivo inhibidor de la tiro-sina quinasa (ITK) de los receptores del factor de cre-cimiento del endotelio vascular VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3 implicados en la angiogénesis patológica, en el crecimiento tumoral y en la progresión metastá-sica del cáncer. Axitinib ha demostrado que inhibe de forma potente la proliferación y supervivencia celular de las células endoteliales mediada por VEGF.

3.2. Indicaciones clínicas aprobadas

EMA: autorizado en el tratamiento de pacientes adul-tos con carcinoma avanzado de células renales tras fracaso a un tratamiento previo con sunitinib o citoqui-nas (autorizado 03/09/12).

AEMPS: indicado en el tratamiento de pacientes adul-tos con carcinoma avanzado de células renales tras fracaso a un tratamiento previo con sunitinib o citoqui-nas (autorizado 01/06/2014).

FDA: indicado en el tratamiento de carcinoma avan-zado de células renales tras el fracaso de una terapia sistémica previa (autorizado 27/01/12).

3.3. Posología, administración y ajustes posológicos

La dosis de axitinib recomendada es de 5 mg dos ve-ces al día, cada 12 horas aproximadamente, con o sin alimentos (con un vaso de agua).

Ajustes de dosis

Se recomienda aumentar o reducir la dosis en función de la seguridad y tolerabilidad individual.

Los pacientes que toleran la dosis de inicio de axi-tinib de 5 mg dos veces al día sin reacciones ad-versas > Grado 2 (es decir, sin reacciones adversas graves de acuerdo al Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versión 3.0) durante dos semanas consecutivas, pueden aumentar la dosis a 7 mg dos veces al día, a menos que la tensión arterial del paciente sea > 150/90 mmHg o que el paciente esté recibiendo tratamiento antihipertensi-vo. Utilizando el mismo criterio, los pacientes que toleran una dosis de axitinib de 7 mg dos veces al día, pueden aumentar la dosis a un máximo de 10 mg dos veces al día.

El control de algunas reacciones adversas puede re-querir una interrupción temporal o permanente y/o reducción de la dosis del tratamiento con axitinib. Cuando la reducción de dosis es necesaria, la dosis de axitinib se puede reducir a 3 mg dos veces al día o incluso a 2 mg dos veces al día.

Duración del tratamiento

El tratamiento debe continuar mientras se observe beneficio clínico o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable que no pueda manejarse con medicación concomitante o ajuste de dosis.

3.4. Farmacocinética

Tras la administración oral de axitinib, la media de la biodisponibilidad absoluta del fármaco es del 58%, con una semivida plasmática entre 2,5 y 6,1 horas, al-canzándose el estado estacionario entre los 2-3 días tras la dosis inicial.

Absorción: las concentraciones máximas de axitinib en plasma se alcanzan generalmente dentro de las 4 horas siguientes a su administración, con una me-diana de Tmax entre las 2,5 y las 4,1 horas. La media de Cmax y AUC aumentó proporcionalmente en un rango de dosis de 5 a 10 mg de axitinib. Axitinib se puede administrar con o sin alimentos ya que una comida rica en grasas y altamente calórica origina



una exposición un 19% superior en comparación con el ayuno nocturno.

Distribución: in vitro, la unión de axitinib a proteínas plasmáticas humanas es > 99% con una referencia de unión a albúmina y una unión moderada al ácido α1- glicoproteína. Con dosis de 5 mg dos veces al día administradas con comida, la media de la Cmax y del AUC a las 24h es de 27,8 ng/ml y 265 ng.h/ml respectivamente. La media de aclaramiento oral y volumen aparente de distribución es de 38 l/h y 160 l, respectivamente.

Biotransformación: axitinib se metaboliza principal-mente en el hígado por CYP3A4/5 y en menor medida por CYP1A2, CYP2C19 y UGT1A1.

Eliminación: axitinib se elimina por heces (30-60%) y por orina (23%). En plasma, el metabolito N-glucuró-nido representa el componente mayoritario (50%), por encima de axitinib inalterado y el metabolito sulfóxido (20% cada uno). Los metabolitos sulfóxido y N-glucu-rónido muestran menos potencia in vitro, aproximada-mente de 400 a 8.000 veces, respectivamente, frente a VEGFR-2 comparado con axitinib.

3.5. Características comparadas de otros medicamentos con la misma indicación

Tabla 2. Características comparadas con otros fármacos con la misma indicación

Axitinib Sorafenib Everolimus Pazopanib Sunitinib

Presentación Inlyta® comp 5 mg comp 1 mg

Nexavar®

comp 200 mg

Afinitor®

comp 10 mgcomp 5 mg

Votrient®

comp 200 mgcomp 400 mg

Sutent® caps 50 mg caps 25 mg caps 12,5 mg

Posología 5 mg /12h diario (hasta progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable). Se recomienda aumen-tar la dosis en función de la seguridad y tolerabilidad individual hasta 10 mg si no hay efectos adversos > grado 2, hipertensión o tratamiento antihiper-tensivo.

400 mg/12h diario (hasta progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable)

10 mg/24h diario (hasta progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable)

800 mg/24h diario 50 mg/24h diario durante 4 semanas consecutivas, seguido de 2 semanas de des-canso para completar un ciclo de 6 semanas. Modificaciones de la dosis con variaciones de 12,5 mg en base a la seguridad y la tolerabili-dad individual. La dosis diaria no debe exceder de 75 mg ni estar por debajo de 25 mg.

Mecanismo de acción

Inhibidor de la tirosina quinasa de segunda generación, potente y selectivo

Pequeña molécula que inhibe múltiples quina-sas, incluyendo C-raf y B-raf.

Inhibidor selectivo de mTOR

Inhibidor de tirosina quinasa que inhibe el receptor del VEGFR 1,2y 3, del PDGFR alfa y beta y del c-KITß

Inhibidor de los recep-tores del PDGFRα y PD-GFRβ, de los receptores de losVEGFR1, 2 y 3, del receptor de factor de células madre (KIT), de la FLT3, del factor CSF-1R, y del receptor del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (RET).

Indicación Tratamiento de pacien-tes adultos con CCR avanzado tras fracaso a un tratamiento previo con sunitinib o cito-quinas.

Tratamiento de pacien-tes con CCR avanzado en los que ha fraca-sado la terapia previa con interferón-alfa o interleukina-2 o que se consideran inapropia-dos para dicha terapia.

Tratamiento de pacien-tes con carcinoma de células renales avanza-do, en los que la enfer-medad ha progresado durante o después del tratamiento con una terapia dirigida al VEGF.

Tratamiento de primera línea del CCR avanza-do en adultos y para los pacientes con enfermedad avanza-da que han recibido tratamiento previo con citoquinas.

Tratamiento del CCR avanzado/metastásico en adultos

Perfil de toxicidad

Diarrea, hiperten-sión, fatiga, disfonía, náuseas, disminución del apetito y síndrome mano-pie.

Infarto/isquemia de miocardio, perfora-ción gastrointestinal, hepatitis, hemorragia, crisis hipertensiva y/o hipertensión.

Anemia, fatiga, diarrea, infecciones, estoma-titis, hiperglucemia, trombocitopenia, linfopenia, neutropenia, hipofosfatemia, hiper-colesterolema, diabetes mellitus y neumonitis.

Accidente isquémico transitorio, acciden-te cerebrovascular isquémico, isquemia de miocardio, insuficiencia cardiaca, perforación gastrointestinal y fístula, prolongación del inter-valo QT y hemorragia pulmonar, gastrointesti-nal y cerebral, síndrome de leucoencefalopatia posterior reversible, hi-potiroidismo, proteinuria y neumotorax

Insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, embolismo pulmonar, perforación gastroin-testinal y Hemorragias, disminución del apeti-to, alteración del gusto, hipertensión, fatiga, alteraciones gastroin-testinales, decoloración de la piel y síndrome mano-pie, hipotiroi-dismo y alteraciones hematológicas.



Axitinib Sorafenib Everolimus Pazopanib Sunitinib

Metabolismo Se metaboliza princi-palmente en hígado por CYP3A4/5, CYP1A2, CYP2C19, UGT1A1.

Se metaboliza principalmente en el hígado por CYP3A4 y UGT1A9.

Es un sustrato de CY-P3A4 y de PgP.

Se metaboliza por el CYP3A4 con una contribución menor del YP1A2 y CYP2C8.

Es un sustrato de CYP3A4

Precauciones Pacientes que sufran previamente o desa-rrollen hipertensión, alteración tiroidea, acontecimientos embó-licos y trombólicos, he-morragias, metástasis cerebrales, perforación gastrointestinal, eleva-ción de hemoglobina, cirugía programada, proteinuria, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, insuficiencia hepática.

Pacientes que su-fran previamente o desarrollen síndrome mano-pie, hipertensión, hemorragia, isquemia cardiaca y/o infar-to, prolongación del intervalo QT, perfora-ción gastrointestinal, insuficiencia hepática, coadministración con warfarina y pacientes de edad avanzada.

Pacientes que sufran previamente o de-sarrollen neumonitis infecciosa, infecciones, reacciones de hiper-sensibilidad, úlceras bucales, insuficiencia renal y hepática grave.

Pacientes que sufran previamente o desa-rrollen insuficiencia hepática, hipertensión, fallo cardiaco, prolon-gación del intervalo QT, acontecimientos trom-boembólicos, aconteci-mientos hemorrágicos, perforaciones gastro-intestinales, hipotiroi-dismo, proteinuria y neumotórax.

Pacientes con infeccio-nes, alteración tiroidea, acontecimientos em-bólicos y trombólicos previos, hipertensión y/oinsuficiencia cardiaca y convulsiones.

Excipientes Contiene lactosa - Contiene lactosa - -

Información disponible en www.ema.europa.eu

4. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA4.1. Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada

Se dispone del informe EPAR de la EMA (03/09/2012) y del informe CDER de la FDA (27/01/12).

Se realizó una búsqueda bibliográfica en Medline el 24 de marzo de 2014 con los términos [“Axitinib”

and “renal cancer” and “Randomized controlled trial” (limits)]. No se encontraron más ensayos en fase III, pero sí tres en fase II.

Para la evaluación de eficacia existe únicamente el en-sayo clínico pivotal (AXIS) ensayo fase III abierto, alea-torizado en el que se evalúa la eficacia y seguridad de axitinib frente a sorafenib en pacientes con CCRm tras fracaso a un tratamiento previo.

4.2. Resultados de los ensayos clínicos Fase III

Tabla 3. Evaluación de la eficacia de axitinib. Resultados ensayo AXIS

Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Rini BI et al. Lan-cet 2011; 378: 1931–39Actualización de datos: axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Motzer et al. Lancet Oncol 2013; 14: 552–62.

- Nº de pacientes: 723 (361 axitinib + 362 sorafenib). - Diseño: Fase III, aleatorizado, abierto, multicéntrico e internacional, comparado con medicación activa.- Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: axitinib 5 mg dos veces al día vs sorafenib 400 mg dos veces al día. Los pacien-

tes que toleraron la dosis de inicio de axitinib de 5 mg dos veces al día sin reacciones adversas graves durante dos semanas consecutivas, pudieron aumentar la dosis a 7 mg dos veces al día, a menos que la tensión arterial del paciente fuera > 150/90 mmHg o que el paciente estuviera recibiendo tratamiento antihipertensivo. Se podía realizar un nuevo aumento de dosis hasta 10 mg dos veces al día. El control de algunas reacciones adversas pudo requerir una interrupción temporal o permanente y/o reducción de la dosis del tratamiento con axitinib. Cuando la reducción de dosis fue necesaria, la dosis de axitinib se redujo a 3 mg dos veces al día o incluso a 2 mg dos veces al día.

- Criterios de inclusión: pacientes mayores de 18 años con CCRm confirmado histológica o citológicamente, con histología de células claras, evidencia de enfermedad medible según los criterios RECIST, fracaso a un tratamiento anterior para esta indicación (citoquinas, interferon alfa + bevacizumab, sunitinib, o temsirolimus). Dos o más semanas desde el último tratamiento (cuatro en caso de bevacizumab). Grado funcional ECOG 0 o 1. Esperanza de vida > 12 semanas. Adecuada función renal, hepática y hematológica.

- Criterios de exclusión: historia de malignidad distinta de CCRm, tratamiento anterior para CCRm con más de un tratamiento sistémico de primera línea, cirugía en las últimas 4 semanas o radioterapia en las últimas 2 semanas, metástasis en SNC, uso presente o necesario en el futuro de inductores de CYP405-3A4 o CYP1A2, VIH conocido o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirido, hipertensión no controlada, infarto de miocardio, angina no controlada, insuficiencia cardiaca congestiva o accidente cerebro-vascular en los últimos 12 meses, TVP o embolia pulmonar en los últimos 6 meses.

- Pérdidas: 2 en el grupo de axitinib y 7 en el grupo de sorafenib. - Tipo de análisis: análisis por intención de tratar.



Resultados a fecha 01/11/2011

Variable evaluada en el estudioAxitinib n=361

Sorafenib n=362

RAR (IC95%)Diferencia riesgo absolutoDiferencia medianas (DM)

HR (IC95%)Hazard ratio

p

Resultado principal: - SLP: tiempo desde la aleatorización hasta pro-gresión (criterios RECIST) o muerte por cualquier causa (meses)

6,8 (6,4-8,3)a8,3 (6,7-9,2)b

4,7 (4,6-6,3) a5,7 (4,7-6,5) b DM=2,1 HR=0,67 (0,56-0,81) < 0,0001

< 0,0001

Por subgrupos: -SLP tras citoquinas (meses)

12,0 (10,1-13,9)a

12,2 (10,2-15,5)b6,6 (6,4-8,3)a8,2 (6,6-9,5)b DM=5,6 HR=0,52 (0,38-0,72) < 0,0001

0,0022

- SLP tras sunitinib (meses) 4,8 (4,5-6,5)a6,5 (5,7-7,9)b

3,4 (2,8-4,7)a4,4 (2,9-4,7)b DM=1,4 HR=0,74 (0,58-0,94) 0,0063

< 0,0001

Resultados secundarios: - TRO: Tasa de respuesta objetiva (%) según criterios RECIST v.1.0.

19,4%(15,4-23,9)a23%b

9,4% (6,6-12,9)a12%b

RAR=10(4,9-15,1) RR=2,06 (1,41-3,0) 0,001

- Duración de la respuesta (meses): 11 (7,4-no estimable) 10,6 (8,8-11,5) DM=0,4 NS

Por subgrupos: - TRO tras citoquinas (%) - TRO tras sunitinib (%)

35,7% (27,4-44,7)12,9%(8,5-18,4)

16,8 (10,7-24,5)8,7% (5,2-13,6)

RAR=18,9RAR=4,7

RR=2,13 (1,35-3,35)RR=1,48 (0,83-2,65)

<0,0003NS

- SG: tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa (meses) 20,1 (16,7-23,4) 19,2 (17,5-22,3) DM=1,1 HR=0,969 (0,8-1,17) NS

Por subgrupos: - SG tras citoquinas (meses)

29,4 (24,5-no estimable) 27,8 (23,1-34,5) DM=1,6 HR=0,813 (0,56-1,19) NS

- SG tras sunitinib (meses) 15,2 (12,8-18,3) 16,5 (13,7-19,2) DM=-1,3 HR=0,997 (0,78-1,27) NS

a. Medida por un radiólogo independiente. b. Medida por el investigador.

En su mayoría los pacientes fueron hombres (72%) de raza caucásica (76%). La mediana de edad fue de 61 años (20-82) (un 34% eran >65 años). Sólo el 10% de los pacientes tenían un pronóstico pobre según Heng et al risk factors y el 33% según la MSKCC. Los pacientes habían sido tratados previamente con sunitinib (54%), citokinas (35%), bevacizumab (8%) o temsirolimus (3%).

Una o más reducciones de dosis se realizaron en 110 (31%) pacientes que tomaban axitinib y en 185 (52%) del grupo con sorafenib. La dosis de axitinib se incre-mentó en 132 (37%) pacientes.

Figura 2. Curva Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión de acuerdo a una evaluación independiente de la población global

Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión de acuerdo a una evaluación independien-te del subgrupo tratado previamente con sunitinib

Figura 4. Curva de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión de acuerdo a una evaluación independien-te del subgrupo tratado previamente con citoquinas



En la actualización de datos de 2013 de Motzer et al, se realizó un análisis multivariante incluyendo las ca-racterísticas iniciales del estudio, mostrando que el desarrollo de la presión arterial diastólica de 90 mm Hg o más o la presión arterial sistólica de 140 mm Hg

o mayor durante el tratamiento, fueron predictores po-sitivos independientes de la supervivencia global.

En cuanto al objetivo secundario calidad de vida, se muestran los resultados en la siguiente tabla.

vida relacionada con la salud empleando el cuestiona-rio Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30. El estudio concluye que el tratamiento con axitinib presenta una calidad de vida en funcionamien-to y síntomas (náuseas y vómitos, dolor y diarrea, prin-cipalmente) aceptable en comparación con los niveles basales.

Debido a que seguramente el comparador ideal hubie-ra sido everolimus (sorafenib solo está aprobado en primera línea tras citoquinas), se muestran los resulta-dos de su ensayo pivotal.

Tabla 5. Resultados de eficacia.

Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. RECORD-1. Motzer RJ, Lancet 2008 Aug 9; 372 (9637): 449-56.

- Nº de pacientes: 416 - Diseño: Fase III, aleatorizado, doble ciego frente a placebo, prospectivo, multicéntrico, internacional. - Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: everolimus 10mg/d (n=277) y placebo (n=139) con los mejores cuidados de so-

porte para ambos brazos. - Criterios de inclusión: cáncer de células renales avanzado (células claras), progresión de enfermedad en los últimos 6 meses tras trata-

miento o durante tratamiento con sunitinib, sorafenib, o ambos, tratamiento previo con citoquinas (IL2 o IF alfa) o bevacizumab, enfermedad medible por RECIST, Kamofsky>70%.

- Criterios de exclusión: inmunoterapia, quimioterapia, radioterapia en las 4 semanas previas, pacientes en tratamiento crónico con corticoi-des o inmunosupresores, pacientes que hayan estado tratados anteriormente con inhibidores mTor, pacientes con intolerancia a everolimus u otras rapamicinas (sirolimus, temsirolimus, etc.) o a sus excipientes, eventos clínicamente incontrolables (diabetes, insuficiencia cardíaca, arritmia cardíaca e infarto de miocardio en los últimos 6 meses), y metástasis cerebrales no tratadas o pacientes neurologicamente inesta-bles a pesar del tratamiento para las metástasis.

- Pérdidas: 5 (3 everolimus, 2 placebo) - Tipo de análisis: análisis por intención de tratar (ITT)

Resultados

Variable evaluada en el estudioEverolimus

n= 277(IC 95%)

Placebon= 139

(IC 95%)RAR

Riesgo relativo HR

(IC 95%)p

Variable principal: Supervivencia libre de progresión meses (revisión central independiente ciega) Tiempo desde la aleatorización hasta progresión o muerte

4,9 meses(4-5,5)

1,9 meses(1,8-1,9) 3 meses 0,33*

(0,25-0,43) < 0,0001 S

Supervivencia libre de progresión meses (SLP) (revisión local por investigador)

5,5 meses(4,6-5,8)

1,9 meses(1,8-2,2) 3,6 meses 0,32

(0,25-0,41) < 0,0001 S

Supervivencia libre de progresión tras cross over 5,1 meses(3,7-7,6)N= 106

- - -

Tabla 4. Calidad de vida. Estudio AXIS

Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Rini BI et al. Lan-cet 2011; 378: 1931–39

Variable evaluada Trat estudiadon=361

Trat controln=362

DM (IC95%)Diferencia de

medianas

HR (IC95%)Hazard ratio p

Calidad de vida Mediana TTD por FKSI-15 (meses) 3,1 (2,8-4,6) 2,8 (2,7-3) DM=0,3 HR=0,829 (0,7-0,98) 0,014

Mediana TTD por FKSI-DRS (meses) 3,7 (2,8-4,6) 2,9 (2,8-3,5) DM=0,8 HR=0,838 (0,707-0,993) 0,0203

La variable de calidad de vida evaluada en este ensayo fue el tiempo hasta el deterioro (TTD), compuesto por los siguientes parámetros: muerte, progresión de la enferme-dad o deterioro en la calidad de vida (lo que ocurriese an-tes), medida con dos instrumentos específicos de calidad de vida para el carcinoma renal metastásico avanzado (FKSI-15 y FKSI-DRS). Como puede verse, el tratamiento con axitinib produjo mejores resultados en cuanto a la TTD comparado con sorafenib, con significación estadística.

Un ensayo abierto fase II con 53 pacientes con CCR avanzado tratados con axitinib evaluó la calidad de



Variables secundarias Respuesta Objetiva (RC + RP) Respuesta Completa (RC) Respuesta parcial (RP) Enfermedad estable (ES)

1,8%0%

5 (1,8%)185 (66,8%)

0%0%0%

45 (32,45)

Calidad de vida Tiempo hasta deterioro de KPS en 10% Tiempo hasta deterioro definitivo de IPCW y DRS

5,7 meses4,76 meses

3,84 meses3,84 meses

1,86 meses0,92 meses

0,66 (0,49-0,90)0,75 (0,43-1,06)

P=0,004P=0,053

SS

Supervivencia global 14,8 meses 14,4 meses 0,4 meses 0,87 (0,65-1,15) P=0,162 NS

Análisis por subgrupos SLP. Según everolimus in metastatic renal cell carcinoma: Subgroup analysis of patients with 1 or 2 previous vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapies enrolled in the phase III RECORD-1 study. Calvo E et al. Eur J Cancer. 2012 Feb;48(3):333-9.

Previo ITK (N=308) 5,9 meses 2,8 meses 3,1 meses 0,32 (0,24-0,43) <0,001

Previo sunitinib en 1ª línea (N=43) 4,6 meses 1,8 meses 2,8 meses 0,22 (0,09-0,55) <0,001

Previo sorafenib en 1ª línea (N=18) 3,8 meses 1,9 meses 1,9 meses 0,35 (0,25-0,41) <0,001

Previo sorafenib y sunitinib (N= 108) 4,0 meses 1,8 meses 2,2 meses 0,32 (0,19-0,54) <0,001

*El tratamiento con everolimus disminuye el riesgo de muerte o progresión a la enfermedad en un 70% vs placebo en cualquier momento del periodo de seguimiento

Las tasas de SLP a los seis meses fueron del 36% para el tratamiento con everolimus comparado con el 9% para placebo.

Se informaron de respuestas objetivas confirmadas en 5 pacientes (2%) que recibían everolimus, mientras ninguna en pacientes que recibieron placebo.

No se observó una diferencia estadísticamente sig-nificativa relacionada con el tratamiento respecto a la supervivencia global (HR 0,87; IC 95% 0,65-1,15; p=0,162). El cruce de pacientes desde el grupo pla-cebo al tratamiento abierto con everolimus tras la pro-gresión de la enfermedad, confundió en la detección de diferencias en la supervivencia global relacionada con el tratamiento.

4.3. Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones

4.3.1. George Dranitsaris, Susanne Schmitz, Reuben J. Broom. Small molecule targeted therapies for the secon-d-line treatment for metastatic renal cell carcinoma: a systematic review and indirect comparison of safety and efficacy. J Cancer Res Clin Oncol (2013) 139:1917–1926

En este estudio se realizó una comparación estadística indirecta de eficacia y seguridad entre los principales agentes aprobados para el tratamiento del CCRm en se-gunda línea (axitinib, sorafenib, pazopanib y everolimus).

Método: se realizó una revisión sistemática de las princi-pales bases de datos entre enero 2005 y junio 2013 para ensayos clínicos randomizados. Se encontraron 4 ensa-yos que cumplieran los criterios de elección. Se utilizaron modelos de comparación de tratamientos bayesianos.

Resultados: teniendo en cuenta las limitaciones de las comparaciones indirectas, axitinib fue superior a pazopa-nib (HR 0,64; IC 95% 0,42–0.96) y sorafenib (HR 0,70; IC 95% 0,57–0,87) en SLP (Tabla 6). No existen diferencias estadísticamente significativas entre axitinib y everolimus en SLP. Sin embargo, axitinib se asoció con un riesgo más elevado de fatiga y en menor medida de estomatitis.

Everolimus tiene un mecanismo de acción diferente y permanece como una opción útil para pacientes tras fallo a ITK.Tabla 6. Resumen de la comparación estadística indirecta

HR (Hazard ratio), PFS (progresión-free survival), Crl (credible inter-valo), OR (odds ratio)a An OR of greater than 1.0 suggests increased benefit with the for-mer agent relative to the latter. A significant benefit is suggested if the 95% Crl is above and does not cross 1.0b A HR of less than 1.0 suggests increased benefit with the former agent relative to the latter. A significant benefit is suggested if the 95 % Crl is below and does not crossc At the 5% level of significance



4.3.2. Cochrane

Coppin C, Kollmannsberger C, Le L, Porzsolt F, Wilt TJ. Targeted therapy for advanced renal cell can-cer (RCC): Cochrane systematic review of publi-shed randomised trials. BJU Int. 2011 Nov; 108(10): 1556-63.

- Axitinib puede ser superior a sorafenib en se-gunda línea de CCR avanzado tras tratamien-to previo con citoquinas, y pazopanib es una alternativa disponible.

- Tras tratamiento con sunitinib: everolimus o axitinib, el cual parece tener mayor tasa de respuesta.

- Tras sorafenib en primera línea: everolimus alcanza mayor SLP, pero pocas respuestas objetivas, y no modifica la calidad de vida global.

- Tras temsirolimus o bevacizumab + IFN-alfa: no hay ensayos disponibles.

4.4. Ensayos clínicos fase II

4.4.1. Estudio A4061023. Rini B, Wilding G, Hudes G, et al. Phase II study of axitinib in sorafenib- re-fractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin On-col. 2009;27(27):4462–8.

La tasa de respuesta objetiva (TRO) fue 44,2% (IC 95% 30,5–58,7), con 2 respuestas completas (4%) y 21 respuestas parciales (40%). Se informó de en-fermedad estable en 22 pacientes (42%) durante 8 semanas o más, mientras 13 pacientes tuvieron enfermedad estable durante 24 semanas o más. La mediana de duración de la respuesta fue de 23 me-ses El tiempo medio hasta la progresión fue de 15,7 meses (IC95% 8,4–23,4) y la supervivencia global media fue de 29,9 meses (IC95% 20,3—no estima-ble).

4.4.2. Estudio A4061012. Rixe O, Bukowski RM, Mi-chaelson MD, et al. Axitinib treatment in patients with cytokine-refractory metastatic renal-cell cancer: a phase II study. Lancet Oncol. 2007;8(11):975–84.

Se obtuvo una TRO de 22,6%. La supervivencia li-bre de progresión fue de 7,4 meses (IC95% 6,7–11,0) y la supervivencia global media fue 13,6 me-ses (IC95% 8,4–18,8). La mediana de duración de la respuesta fue de 17,5 meses

4.4.3. Estudio A4061035. Tomita Y, Uemura H, Fujimoto H, Kanayama HO, Shinohara N, Naka-zawa H, et al. Key predictive factors of axitinib (AG-013736)-induced proteinuria and efficacy: a

phase II study in Japanese patients with cytoki-ne-refractory metastatic renal cell Carcinoma. Eur J Cancer. 2011 Nov;47(17):2592-602.

Realizado únicamente en pacientes japoneses. Se obtuvo una TRO de 50%. La mediana de duración de la respuesta fue de 11,5 meses. La supervivencia libre de progresión fue de 11 meses.

4.5. Evaluación de la validez y de la utilidad prác-tica de los resultados

Limitaciones de diseño y/o comentarios: Estudio AXIS

- Estudio no enmascarado. Aunque los ob-jetivos de eficacia fueron evaluados por un radiólogo independiente enmascarado y po-dría no haber influencia, puede constituir un sesgo en cuanto a la toxicidad. Este diseño se justifica por los incrementos de dosis en el brazo de axitinib por buena tolerancia, que no se producían en el brazo de sorafenib, si bien podría haberse evitado sin grandes difi-cultades.

- Los pacientes con buena tolerancia o sin hipertensión durante las dos primeras se-manas de tratamiento con axitinib pudieron incrementar la dosis, lo que pudo influir en una mayor eficacia, pero también mayor toxicidad (se realizó incremento de dosis en 132 (37%) pacientes). Para los pacientes ran-domizados a sorafenib no estaban contem-plados aumentos de dosis, puesto que no ha demostrado ventajas a mayores dosis.

- Los reducidos tamaños de los subgrupos. Concretamente, los tamaños de los grupos pre-tratados con bevacizumab-IFNa (n=59) o temsirolimus (n=25) son muy pequeños, por lo que no pueden extraerse conclusiones.

- Hay que destacar que la elección del com-parador podría no haber sido adecuada. Sorafenib no está aprobado como segunda línea tras ITKs, por lo que podría ser consi-derado como un comparador experimental en el subgrupo de pre-tratados con sunitinib. Sin embargo, el uso de placebo tampoco se-ría ético (podría acelerarse la evolución de la rama control) y el único agente aproba-do para CCRm en el momento de diseñar e iniciar el estudio AXIS era sorafenib. Es de destacar, que es en los pacientes donde está indicado el sorafenib donde mayores diferen-cias se encuentran entre ambos.

- Seguramente el comparador ideal actual-mente sería everolimus.



- Siendo un ensayo en cáncer metastático, se-ría preferible la SG como variable principal de eficacia en lugar de la SLP. Sin embargo, aparece como variable secundaria.

Relevancia clínica de los resultados:

- En pacientes pre-tratados con sunitinib, la di-ferencia de SLP es sólo de 1,4 meses y, pese a que la diferencia es estadísticamente signi-ficativa (p-valor <0,0063), podría cuestionar-se su significación clínica. El HR calculado es de 0,74 (0,58-0,94). En cuanto a SG, en este subgrupo de pacientes se describen peores resultados con respecto a sorafenib, aunque no se alcanza la significación estadística.

5. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD5.1. Seguridad demostrada en los ensayos clínicos comparativos

En los dos estudios fase II previos (Rini 2009, Rixe 2007) se documentaron como efectos adversos más frecuen-tes hipertensión, fatiga y toxicidad gastrointestinal en los pacientes tratados con axitinib e hipertensión, fati-ga, síndrome mano-pie, linfopenia, disnea, diarrea y do-lor abdominal en los pacientes tratados con sorafenib.

En la tabla adjunta (EPAR, Rini 2011) se expone la incidencia comparada de efectos adversos obteni-da en el ensayo clínico AXIS.

Los efectos adversos más frecuentes, descritos en más del 30% de pacientes tratados con axitinib fueron diarrea (55%, cualquier grado), hipertensión (40%, cualquier grado), fatiga (39%), disminución del apetito (34%), náuseas (32%) y disfonía (31%). Además, hipertensión, náuseas, disfonía e hipotioi-dismo fueron más frecuentes con axitinib, mientras que síndrome mano-pie, alopecia y rash fueron más frecuentes con sorafenib. Respecto a efectos adversos de grado 3 o superior, hipertensión (17%), diarrea (11%) y fatiga (10%) se presentaron en la rama de axitinib, mientras que síndrome mano-pie, hipofosfatemia, elevación de lipasa e hipertensión se registraron en la rama de sorafenib. También re-gistró un incremento de hemoglobina en el 9% de pacientes tratados con axitinib. El número de pa-cientes que suspendió el tratamiento por efectos adversos fue inferior con axitinib (3,9%) que con sorafenib (8,2%).

En general, axitinib parece ser tolerado de manera aceptable en monoterapia en pacientes con CCR avanzado que han fracasado al tratamiento con ci-toquinas o sunitinib.

Tabla 7. Seguridad comparativa de axitinib vs sorafenib.

Referencia:

Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Rini BI et al. Lancet 2011; 378: 1931–39

Resultados de seguridad

Variable de seguridad evaluada en el estudio

Cualquier grado Grave (grado 3-4)*

AxitinibN (359)

SorafenibN (355)

RAR (IC 95%)

AxitinibN (359)

SorafenibN (355)

RAR (IC 95%)

-Cualquier evento -Diarrea -Hipertensión -Fatiga -Falta de apetito -Nauseas -Disfonía -Síndrome mano-pie -Pérdida de peso -Vómitos -Astenia -Estreñimiento -Hipotiroidismo -Tos -Mucositis -Artralgia -Estomatitis -Rash -Alopecia

342197145140122116111988985747369555554544514

3471891031121017748181746150722959443944112115

-2,5% (-5,2 a 0,2%)1,6%(-5,7 a 8,9%)

11,4%(4,4 a 18,3%)7,4%(0,5 a 14,4%)5,5%(-1,3 a 12,3%)10,6%(4,2 a 17,1%)17,4%(11,4 a 23,4%)

-23,7%(-30,6 a -16,7%)3,9%(-2,2 a 10,1%)6,5%(0,6 a 12,4%)6,5%(1 a 12,1%)0,1%(-5,8 a 6%)

11,1%(6,1 a 16%)-1,3%(-6,7 a 4,1%)

2,9%(-2,1 a 8%)4,1%(-0,9 a 9%)

2,6%(-2,4 a 7,7%)-19%(-24,9 a -13,1%)

-28,5%(-33,8 a -23,2%)

2363856411890188121941357510

242263918134057539302251140

-2,4%(-9,3 a 4,5%)3,3% (-0,9 a 7,4%)4,6%(-0,4 a 9,6%)6,4%(2,3 a 10,4%)1,4% (-1,6 a 4,3%)1,4%(-0,6 a 3,3%)

0-11%(-15,5% a -6,6%)

0,8%(-1,1 a 2,8%)2,5%(0,4 a 4,6%)2,8%(-0,1 a 5,6%)0,3%(-1,2 a 1,7%)0,3%(-0,3 a 0,8%)0,3%(-0,9 a 1,5%)0,8%(-0,6 a 2,3%)0,5% (-1,3 a 2,4%)1,1%(-0,2 a 2,4%)

-3,7%(-5,8 a -1,6%)0



Tabla 8. Resumen de seguridad.

Resultado Axitinib (n, %)N=359

Sorafenib (n,%)N=355 RAR (IC 95%)

Efectos adversos (EA) Grado 3 Grado 4

342 (95%)181 (50%)21 (6%)

347 (98%)182 (51%)36 (10%)

-2,5 (-5,2 a 0,2)-0,8 (-8,2 a 6,5)-4,3 (-8,3 a -0,3)

Suspensiones debidas a EA 33 (9%) 46 (13%) -3,8 (-8,4 a 0,8)

EA serios* 106 (30%) 110 (31%) -1()

Muertes 113 (31%) 109 (31%) 0,8 (-6,0 a 7,6)

Muertes durante el tratamiento o en los 28 días siguientes a la última dosis - Debido a progresión de la enfermedad - Debido a otra razón

36 (10%)26 (7%)10 (3%)

24 (7%)17 (5%)7 (2%)

3,3 (-0,8 a 7,3)2,5 (-1,0 a 5,9)0,8 (-1,4 a 3,0)

Muertes relacionadas con el tratamiento 4 (1%) 5 (1%) -0,3 (-1,9 a 1,3)

**EA serios : progresión de la enfermedad, deshidratación, diarrea, pirexia, neumonía, disnea, embolismo pulmonar, vómitos, neumotórax, infección, fatiga, derrame pleural, dolor, deterioro físico generalizado, infarto de miocardio, hemorragia gastrointestinal, hipotensión, anemia, infección del tracto respiratorio inferior.

NNH (número de pacientes necesario para que se produzca un efecto adverso):

Variable de seguridad Ítem NNH en cualquier grado NNH en grado 3-4

Efecto adverso

HTA 9 (6 a 23)

Fatiga 14 (7 a 201) 16 (10 a 44)

Náuseas 10 (6 a 24)

Disfonía 6 (5 a -9)

SMP -5 (-6 a -4) -10 (-16 a -7)

Vómitos 16 (9 a 167)

Astenia 16 (9 a 101)

Hipotiroidismo 10 (7 a 17)

Rash -6 (-8 a -5) -28 (-63 a -18)

Alopecia -4 (-5 a -3)

Alteración de los valores de Laboratorio

Anemia -6 (-11 a -5)

Elevación Hemoglobina 12 (9 a 19)

Elevación creatinina 8 (5 a 16)

Hipofosfatemia -3 (-4 a -3) -8 (-10 a -6)

Hipercalcemia 25 (15 a 77)

Hipocalcemia -6 (-9 a -4)

Elevación lipasa -6 (-9 a -4) -11 (-19 a -7)

Resultados de seguridadEfectos adversos grado 4 -24 (-334 a -13)

EA serios 5 (4 a 6)

Variable de seguridad evaluada en el estudio

Cualquier grado Grave (grado 3-4)*

AxitinibN (359)

SorafenibN (355)

RAR (IC 95%)

AxitinibN (359)

SorafenibN (355)

RAR (IC 95%)

Anemia Elevación hemoglobina Neutropenia Trombocitopenia Linfopenia Elevación Creatinina Hipofosfatemia Hipercalcemia Hipocalcemia Elevación Lipasa

113/32031/32019/31648/312106/317185/33643/33619/336132/33691/338

165/3163/31626/30844/310111/309131/318158/3185/319

188/319148/319

-16,9%(-24,5 a -9,3%)8,7%(5,3 a 12,2%)-2,4%(-6,5 a 1,6%)1,2%(-4,4 a 6,8%)-2,5%(-9,9 a 5%)

13,9%(6,3 a 21,5%)-36,9%(-43,4 a -30,3%)

4,1%(1,3 a 6,9%)-19,6%(-27,2 a -12,1%)

-19,5%(-26,7 a –12,21%)

1/320NA

2/3161/31210/317

06/336

04/33616/338

12/316NA

2/3080

11/3091/30851/318

05/31947/319

-3,5%(-5,7 a -1,3%)NA0%

0,3%(-0,3 a 0,9%)-0,4%(-3,2 a 2,4%)-0,3%(-0,9 a 0,3%)

-14,3%(-18,5 a -10%)0

-0,4%(-2,2 a 1,4%)-10%(-14,5 a -5,5%)

*Según la clasificación Common Terminology Criteria for Adverse Events v.3.0



Casi todos los pacientes (95,3% de los pacientes en el brazo de axitinib y 97,7% de los pacientes en el brazo de sorafenib) experimentaron al menos un evento adverso durante el periodo del estudio pivo-tal. La mayoría de estos efectos adversos fueron de grado 1-2. La incidencia de muchos de los efectos adversos más comunes es mayor en los pacientes tratados con axitinib tras tratamiento previo con sunitinib, mientras que la frecuencia de hiperten-sión fue superior en ambos grupos que habían re-cibido tratamiento previo con citoquinas. Axitinib aumenta la incidencia de hipertensión y disfunción tiroidea, y a veces puede agravar las ya existen-tes. Sin embargo, estos efectos adversos son fácil-mente manejables. La tensión arterial y la función tiroidea deben ser monitorizadas antes y durante el tratamiento, así como los síntomas de perforación gastrointestinal y fístula, los niveles de hemoglo-bina y hematocrito (por el riesgo de eventos trom-boembólicos), proteinuria y función hepática.

El perfil de seguridad de axitinib es consistente con el esperado para un ITK selectivo de VEGFR-1, VE-GFR-2 y VEGFR-3. Pueden ocurrir eventos severos, serios e incluso fatales, pero la incidencia es baja. La mayoría son bien conocidos y fácilmente ma-nejables con reducciones de dosis o retrasos en el tratamiento. No parece haber más efectos adversos en los pacientes tratados con axitinib que con sora-fenib, aunque la incidencia de cada efecto adverso por separado puede ser diferente (más hipertensión, pero menos toxicidad dermatológica, menos síndro-me mano-pie, menos anemia y menor alopecia).

En general, se considera positivo el balance bene-ficio-riesgo para axitinib en pacientes adultos con CCR pre-tratados con citoquinas o sunitinib. Debi-do al pequeño tamaño de muestra, no pueden ex-traerse conclusiones en pacientes previamente tra-tados con bevacizumab o temsirolimus.

El riesgo de presentar Síndrome mano-pie (SMP) fue evaluado de acuerdo con los datos incluidos en 6 ensayos clínicos. De los 984 pacientes incluidos, la incidencia global de SMP fue del 29,2% (IC 95% 14,0-51,1) para todos los grados y del 9,6% (IC 95% 4,2-20,7) para grado 3-4. Estos datos confir-man que axitinib presenta mayor incidencia de SMP que pazopanib y menor incidencia que sorafenib.

La seguridad de axitinib se ha evaluado en pacien-tes largos superviviente (Rini 2013) (5 o más años de tratamiento). La tasa de efectos adversos habitua-les parece ser mayor en el primer año de tratamien-to (fatiga, diarrea, hipertensión, náuseas, anorexia,

artralgia, disfonía) y se han registrado dos efectos adversos severos (al menos grado 3) en pacientes tras 2 años de tratamiento, isquemia de miocardio y obstrucción intestinal.

Un estudio en 64 pacientes japoneses previamente tratados con citoquinas reveló que la proteinuria ba-sal puede ser un indicador de la proteinuria inducida por axitinib, causa en numerosas ocasiones de la interrupción del tratamiento.

Asimismo, se ha evaluado el valor predictivo del desarrollo de hipertensión arterial como indicador de eficacia clínica y, en primera línea, parece existir una relación entre incrementos de la presión dias-tólica iguales o mayor de 15 mm Hg con mejores resultados clínicos.

5.2. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a axitinib o a alguno de los exci-pientes (lactosa entre otros).

5.3. Precauciones de empleo en casos especiales

Hipertensión

En los ensayos clínicos se ha notificado de forma muy frecuente hipertensión. La mediana del tiempo de inicio de la hipertensión (PAS > 150 mm Hg o PAD > 100 mm Hg) se produjo en el primer mes tras el inicio del tratamiento y los incrementos se obser-varon a los 4 días de la administración. La presión arterial debe estar bien controlada antes del inicio del tratamiento. Se debe monitorizar a los pacientes y tratarlos con una terapia antihipertensiva están-dar. En caso de hipertensión persistente a pesar del uso de antihipertensivos, la dosis de axitinib debe reducirse. En caso de hipertensión grave, se ha de interrumpir axitinib temporalmente y reiniciar a do-sis inferior. En caso de hipertensión arterial grave o persistente y síntomas que indiquen un síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, realizar un diagnóstico por resonancia magnética cerebral.

Alteración tiroidea

Se ha notificado hipotiroidismo y, en menor exten-sión, hipertiroidismo. Se debe monitorizar la fun-ción tiroidea antes del inicio del tratamiento y de forma periódica. El hipotiroidismo o el hipertiroidis-mo se deben tratar de acuerdo a la práctica médica habitual.



Acontecimientos embólicos y trombóticos arteriales

Se han notificado acontecimientos embólicos y trom-bóticos arteriales (incluyendo ataque isquémico transi-torio, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y oclusión de las arterias retinianas). Debe utilizarse con precaución en pacientes que estén en riesgo o con antecedentes. Axitinib no se ha estudiado en pa-cientes con antecedentes en los 12 meses anteriores.

Acontecimientos embólicos y trombóticos venosos

Se han notificado acontecimientos embólicos y trom-bóticos venosos (incluyendo embolismo pulmonar, trombosis venosa profunda y oclusión/trombosis reti-nal venosa). Debe utilizarse con precaución en pacien-tes en riesgo o con antecedentes. Axitinib no ha sido estudiado en pacientes con estos antecedentes en los 6 meses anteriores.

Elevación de hemoglobina o hematocrito

Se debe monitorizar la hemoglobina o el hematocrito antes del inicio del tratamiento y de forma periódica. Si estos valores se incrementan por encima de los límites normales, los pacientes deben tratarse de acuerdo a la práctica médica habitual.

Hemorragia

Se han notificado acontecimientos hemorrágicos. Axi-tinib no ha sido estudiado en pacientes con evidencia de metástasis cerebrales no tratadas o con hemorra-gia gastrointestinal activa reciente y no debe ser utili-zado en estos pacientes.

Perforación gastrointestinal y formación de fístulas

Se han notificado casos de perforación gastrointesti-nal y fístulas. Se deben monitorizar de forma periódica posibles síntomas relacionados.

Complicaciones en la cicatrización de heridas

Se debe suspender el tratamiento con axitinib al me-nos 24 horas antes de una cirugía programada. La rea-nudación del tratamiento tras la cirugía se ha de basar en la evaluación clínica de una adecuada cicatrización de las heridas.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible

Se han notificado casos de síndrome de leucoencefa-lopatía posterior reversible. En esta situación se debe suspender el tratamiento con axitinib y se desconoce si es seguro reiniciarlo.

Proteinuria

Se han notificado casos de proteinuria, incluyendo de grado 3. Se debe monitorizar la proteinuria antes del inicio del tratamiento y de forma periódica. En caso de proteinuria moderada o grave, reducir dosis o inte-rrumpir temporalmente el tratamiento.

Efectos hepáticos

Se han notificado reacciones adversas hepáticas, siendo las más frecuentes aumentos de ALT, AST y bi-lirrubina. Se debe monitorizar la función hepática antes del inicio del tratamiento y de forma periódica.

En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B) la exposición sistémica a axitinib fue aproximadamente dos veces superior comparada con pacientes con función hepática normal, por lo que se recomienda una reducción de la dosis.

En insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) no debe utilizarse.

Insuficiencia Renal

No se ha estudiado axitinib en pacientes con insuficien-cia renal (creatinina sérica > 1,5 veces el LSN y aclara-miento de creatinina < 60 ml/min). Sin embargo, análisis farmacocinéticos han mostrado que el aclaramiento de axitinib no se modifica en pacientes con insuficiencia renal, no siendo necesario un ajuste en la dosis.

Pacientes de edad ≥ 65 años

No se requiere ajuste de dosis

Población pediátrica

Axitinib no ha sido estudiado en pacientes < 18 años edad.

Embarazo y Lactancia

No debe utilizarse axitinib durante el embarazo, a no ser que la situación clínica de la mujer justifique el tra-tamiento con este fármaco. No debe utilizarse durante la lactancia.

5.4. Interacciones

Inhibidores potentes del CYP3A4/5 (ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromi-cina, eritromicina, telitromicina, nefazodona, ata-zanavir, boceprevir, telaprevir, indinavir, nelfinavir,



lopinavir, ritonavir, saquinavir) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de axitinib. El pomelo también puede aumentar las concentraciones plas-máticas de axitinib. Se recomienda seleccionar un tratamiento concomitante que tenga nulo o mínimo potencial de inhibición del CYP3A4/5. Si se tiene que co-administrar un inhibidor potente del CYP3A4/5, se recomienda un ajuste de la dosis de axitinib.

Inductores potentes del CYP3A4/5 (rifampicina, dexa-metasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, ri-fapentina, fenobarbital e Hypericum perforatum [Hier-ba de San Juan]) puede reducir las concentraciones plasmáticas de axitinib. Se recomienda seleccionar un tratamiento concomitante que tenga nulo o mínimo potencial de inducción del CYP3A4/5. Si se tiene que co-administrar un inductor potente del CYP3A4/5, se recomienda un ajuste de la dosis de axitinib.

Tabaco: cuando se administre axitinib a fumadores se ha de considerar el riesgo de que el tabaco re-duzca las concentraciones plasmáticas de axitinib.

Teofilina: la administración concomitante de axitinib con sustratos del CYP1A2, como teofilina, puede dar lugar a un aumento de las concentraciones plas-máticas de los sustratos del CYP1A2.

6. COMPARACIÓN CON OTROS FÁRMA-COS PARA EL TRATAMIENTO DEL CARCI-NOMA RENAL AVANZADOAxitinib es el cuarto ITK (junto con sunitinib, sorafenib y pazopanib) y la séptima molécula en recibir la indica-ción para el tratamiento del CCR avanzado. Concreta-mente axitinib ha sido aprobado en segunda línea de tratamiento tras fracaso a sunitinib o citoquinas. Éste comparte indicación parcialmente con el resto de ITK. Así pazopanib y sorafenib están indicados en pacien-tes que han fracasado a terapias previas con citoqui-nas, pero en ficha técnica no tienen la aprobación para ser utilizados en pacientes que ya hayan recibido ITK.

Everolimus, un inhibidor de la mTor, está indicado en el tratamiento del CCR avanzado en los que la enferme-dad ha progresado durante o después del tratamiento con una terapia dirigida al VEGF, por lo que probable-mente este sea el comparador más idóneo para axitinib.

Por todo ello, es necesario posicionar este nuevo fármaco dentro de las diferentes alternativas que presenta el arsenal terapéutico para esta patología.

Actualmente, el algoritmo de tratamiento para el cán-cer renal según las guías NCCN, ESMO y SOGUG es:

Tabla 9. Recomendaciones en el tratamiento del CCR metastático.

Línea Grupo de riesgo Tratamiento Opciones

1ª LíneaBuen pronóstico y pronóstico intermedio

Sunitinib IL-2

Bevacizumab + IFN Citokinas

Pazopanib

Mal pronóstico Temsirolimus Sunitinib

2ª Línea

Post citoquinasSorafenib Sunitinib

Pazopanib

Post VEGFR-TKIEverolimuns

Axitinib

Las guías NCCN (versión 1. 2013) clasifican las alter-nativas terapéuticas en base a los siguientes grados de evidencia:

• Categoría 1: recomendación basada en evidencia de alto nivel + consenso uniforme de la NCCN.

• Categoría 2A: recomendación basada en evidencia de alto más bajo + consenso uniforme de la NCCN.

• Categoría 2B: recomendación basada en evidencia de alto más bajo + no existe consenso uniforme de la NCCN.

• Categoría 3: recomendación basada en cualquier nivel de evidencia + desacuerdo importante de la NCCN.

Estas guías NCCN sitúan a axitinib como fármaco de segunda línea tras tratamiento con ITK en el trata-miento de CCR estadío IV de histología células cla-ras (categoría 1). También posicionan everolimus con el mismo grado de evidencia (categoría 1). Sunitinib y sorafenib tiene categoria 2A. Pazopanib tiene catego-ria 3. En la misma indicación, pero tras tratamiento con citoquinas, todos los ITK (axitinib, sorafenib, sunitinib y pazopanib) obtienen la misma puntuación y tienen categoria 1.

Para poder decidir en la práctica clínica, es necesa-rio conocer si existen diferencias en la eficacia entre las diferentes alternativas mediante comparaciones directas. Sólo se ha localizado un estudio que reali-za una comparación directa de la administración de axitinib frente a sorafenib en segunda línea (estudio AXIS) por lo que se hace necesario realizar compa-raciones indirectas, que pese a presentar menor ro-bustez pueden resultar de utilidad a la hora de tomar decisiones.

En este sentido, Dranistaris y col. llevaron a cabo una revisión sistemática de los tratamientos utilizados en el CCR y posteriormente realizaron una comparación indi-recta entre las diferentes alternativas terapéuticas para



determinar si existen diferencias entre ellas tanto en la seguridad como en la eficacia de las mismas cuando se administran en segunda línea. De este estudio se dedu-ce que axitinib es estadísticamente más eficaz que so-rafenib y pazopanib. Sin embargo no presenta diferen-cias estadísticamente significativas en cuanto a eficacia frente everolimus. Hay que considerar que a parte de la limitación derivada de la metodología utilizada, tampo-co diferencia respecto a la primea línea de tratamiento administrado (citoquinas o sunitinib).

En las siguientes tablas (tablas 10 y 11) podemos ob-servar la SLP obtenidas en los diferentes estudios pi-votales, para las diferentes alternativas, dependiendo del tratamiento previo inicial

Tabla 10. SLP obtenidos por las diferentes alternativas tras fracaso a citoquinas.

Mediana SLP (meses)

Estudio Comparador

Axitinib 12,0 (10,1-13,9) AXISSorafenib

HR: 0,52 (0,38-0,72)

Sorafenib 6,6 (6,4-8,3) AXIS Axitinib

Pazopanib 7,4 (5,6-12,9)Stenberg

2010Placebo

HR: 0,54 (0,35-0,84)

Tabla 11. SLP obtenidos por las diferentes alternativas tras fracaso a inhibidores tirosina quinasa (Sunitinib o Sorafenib)

Mediana SLP (meses)

Estudio Comparador

Axitinib (tras Sunitinib)

4,8 (4,5 – 6,5) AXISSorafenib

HR: 0,74(0,58-0,94)

Sorafenib (tras Sunitinib)

3,4 (2,8 – 4,7) AXIS Axitinib

Everolimus 4,6 (4,0-5,5)Calvo et al. 2012

PlaceboHR: 0,22 (0,09-0,55)

Resultados según investigadores independientes

Los resultados de los estudios pivotales muestran que el axitinib parece más eficaz cuando se admi-nistra tras fracaso de citoquinas, ya que alcanza SLP del orden de los 12 meses (similares a los obtenidos por el resto de alternativas cuando se administran en primera línea). Aunque es cierto, por otra parte, que desde que aparecieron en el mercado los inhibido-res de la tirosina-quinasa, el porcentaje de pacientes que inician tratamiento con citoquinas es muy bajo. En este caso, la diferencia en los valores de eficiencia determinaría el posicionamiento del axitinib frente al resto de competidores.

La administración de axitinib tras fracaso a sunitinib obtiene una mediana de SLP similar la obtenida tras administración de everolimus. En este caso, la elec-ción de una u otra alternativa, vendrá determinada por el coste del tratamiento de ambas alternativas.

No hay que olvidar que la elección de un determinado fármaco puede verse condicionada por dos factores, la tolerabilidad al fármaco y la secuenciación en la te-rapia. En el primer caso, el axitinib es mucho más es-pecifico en su mecanismo de acción que el resto de inhibidores tirosina quinasa, lo que conlleva un mejor perfil de toxicidad, siendo este, además diferente al del everolimus. En segundo lugar, se encuentra la se-cuenciación en la terapia. Es necesario conocer que secuenciación es más eficiente, ITK-ImTor-ITK ó ITK-I-TK-ImTor. Actualmente, las valoraciones se han obte-nido tras revisar de forma retrospectiva los distintos estudios, por lo que se hace necesario realizar estu-dios prospectivos que aclaren dicha secuenciación. Esta decisión, tiene por tanto implicación en la elec-ción para la segunda línea de tratamiento

7. ÁREA ECONÓMICA

Actualmente se dispone para el tratamiento del cán-cer renal metastático en segunda línea las siguien-tes alternativas: sunitinib, sorafenib, everolimus, pazopanib y axitinib.

Las guías de práctica clínica, recomiendan, con ma-yor grado de evidencia, la utilización de sorafenib, sunitinib y pazopanib, en segunda línea, cuando en primera línea se hayan utilizado citoquinas y no in-hibidores tirosina quinasa. Everolimus se utilizará en segunda línea cuando hayan fracasado los inhibido-res tirosina quinasa en primera línea. Sin embargo, axitinib, se podrá utilizar en segunda línea tras fallos a citoquinas o sunitinib (inhibidores tirosina quina-sa) (Guías de la ESMO y NCCN).

Por tanto, deberemos comparar la eficiencia del axitinib con sus comparadores según el tratamiento administrado en primera línea.

En todos los casos se ha considerado el PVF (previo venta factura= PVL-7,5% + 4% IVA).

Axitinib tras fracaso a citoquinas

Actualmente, la administración de citoquinas en pri-mera línea de CCRm es casi testimonial, por lo que la repercusión económica de la elección que se tome también será escasa.



En este caso, las alternativas a comparar con axi-tinib, sería sunitinib, pazopanib y sorafenib. Sola-mente existe comparación directa de axitinib con sorafenib (estudio AXIS), por lo que para poder determinar la diferencia de eficacia entre las otras alternativas nos tenemos que basar en comparacio-nes indirectas (estudio de Dranistaris), desprendién-dose de éste que axitinib es más eficaz que sorafe-nib y pazopanib

Por otra parte, en un informe previo del CAENT se revisó la eficiencia de sunitib y pazopanib en CCRm tras administración de citoquinas, concluyendo que ambos poseen una eficacia similar, siendo pazopa-nib más eficiente y mejor tolerado. Por ello se va a comparar axitinib con sorafenib y pazopanib.

En la siguiente tabla se muestra el resultado de la com-paración entre dichas alternativas:

Tabla 12. Comparación de coste del tratamiento de axa-tinb tras fracaso a citoquinas

Axitinib 5mgSorafenib

200mgPazopanib

400mg

PVF unidad48,96 €

(comp 1 mg: 9,79 €)30,39 € 43,66 €

Posologia5mg/12h(37% a

10mg/12h)*400mg/12h 800 mg/día

SLP (meses)12,0

(10,1-13,9)**6.6

(6,4-8,3)**7,4

(5,6-12,9)***

Costes asociados

Similares Similares Similares

Coste día tratamiento

5mg/12h = 97,92 €7 mg/12h = 137,08 €10mg/12h = 195,84 €

121.56 € 87,32 €

Coste tratamiento****

48.082,24 €(35.740,02 €)*****

24.403,07 € 19.654 €

C axitinib-C sorafenib/SLP axitinib-SLP sorafenib = 4.385,03 € /mes de SLP (52.620,38 € año SLP)

C axitinib-C pazopanibb/SLP axitinib-SLP pazopanib = 6.180,07 € /mes de SLP (74.160,78 € año SLP)

*Coste según posología Ficha técnica y AXIS= 15 días el 100% de los pa-cientes llevan dosis de 5mg/12h, 15 días siguientes al menos el 37% llevan 7 mg/12h. Desde el segundo mes hasta progresión el 37% de los pacientes llevan 10mg/12h.**AXIS*** VEG105192****Se supone que se mantiene el tratamiento hasta progresión.***** Coste si se mantiene la posología inicial de 5mg/12h hasta progresión.

Aunque la dosis recomendada es de 5mg/12h, en la ficha técnica del producto se recomienda aumentar o reducir la dosis en función de la seguridad y tole-rabilidad individual. Se indica que los pacientes que toleran la dosis de inicio de axitinib de 5 mg dos ve-ces al día sin reacciones adversas > Grado 2 durante

dos semanas consecutivas, pueden aumentar la do-sis a 7 mg dos veces al día, a menos que la tensión arterial del paciente sea > 150/90 mm Hg o que el paciente esté recibiendo tratamiento antihipertensi-vo. Utilizando el mismo criterio, los pacientes que toleran una dosis de axitinib de 7 mg dos veces al día, pueden aumentar la dosis a un máximo de 10 mg dos veces al día. Este incremento de dosis, se-gún los resultados de seguridad obtenidos en el en-sayo pivotal (ver tabla 8) se podría alcanzar hasta en el 44% de los pacientes, ya que únicamente presen-taron reacciones adversas grado>2 en el 56% de los pacientes. Sin embargo, se ha utilizado el dato del 37%, como el porcentaje máximo de pacientes sus-ceptibles de tener un incremento de dosis, de acuer-do con los datos obtenidos en el estudio pivotal.

El análisis farmacoeconómico muestra que axitinib no es eficiente respecto a pazopanib y sorafenib en segunda línea de tratamiento tras citoquinas. Esto es debido que el incremento de eficacia que supone la administración de axitinib no compensa su incremen-to en el coste. Por otra parte, hay que distinguir entre diferencias estadísticamente significativas y clínica-mente significativas. Estos resultados se han obteni-do considerando los efectos obtenidos en estudios diferentes mediante comparaciones indirectas, por lo que la robustez de los resultados es menor que si se hubiesen obtenido mediante una comparación directa entre ambos fármacos.

Si comparamos la eficiencia de axitinib con pazopa-nib, en el caso que se mantuviera durante todo el tratamiento la dosis inicial de 5mg/12h, sin que se produjesen incrementos de dosis en ningún caso, el coste del tratamiento de axitinib debería reducirse entre el 2 y el 13% del coste actual del tratamiento para ser eficiente. Sin embargo, esta última estima-ción es poco probable, ya que en ficha técnica, aun-que se recomienda la dosis de 5mg/12h, también se recomienda incrementar la dosis si la seguridad y tolerabilidad por parte del paciente lo permiten. Si comparamos la eficiencia de axitinib con sorafenib en la misma situación, el tratamiento con axitinib se-ria eficiente.

Por ello, considerando que en el 37% de los pacien-tes (porcentaje de pacientes que han incrementado la dosis en el estudio pivotal) se produjese incremen-to de dosis, para considerar la alternativa de axitinib eficiente frente al pazopanib para esta indicación (coste por año de SLP inferior a 30000 - 40000 eu-ros) debería disminuir el PVF del tratamiento de axi-tinib entre un 27 - 35% del coste actual. En cuanto al sorafenib, la reducción necesaria sería entre un 12 – 21% del coste.



Tras la administración de sunitinib (inhibidores tiro-sina quinasa)

Axitinib es el único inhibidor de tirosina quinasa que tiene indicación en CCRm tras fracaso a sunitinib. Ac-tualmente el único fármaco que tiene indicación tras fracaso a inhibidores de la VEGF es everolimus, tal como queda reflejado en la mayoría de las guías clí-nicas de CCRm. Por ello, la evaluación farmacoeco-nómica se centra en la comparación entre estas dos alternativas.

Como en el caso anterior, no existen estudios que comparen everolimus y axitinib de forma directa. Sin embargo, Dranistaris no encuentra diferencias estadís-ticamente significativas entre ambos fármacos cuando se comparan de forma indirecta. Además los resulta-dos de SLP obtenidos en los ensayos pivotales para ambos fármacos son similares (4,8 meses para axitinib vs 4,6 meses para everolimus, según el estudio del su-bgrupo tratado previamente con sunitinib en 1ª línea en Calvo et al).

En la siguiente tabla se muestran los costes asociados a ambos tratamientos:

Tabla 13. Comparación de costes del tratamiento evalua-do tras fracaso a inhibidores de la tirosina-quinasa

Axitinib 5mgEverolimus

10mg

PVF unidad 48.96 € 92.62 €

Posologia5mg/12h

10mg/día(37% a 10mg/12h)*

SLP (meses) 4,8 (4,5-6,4) 4,6 (4,0-5,5)

Costes asociados Similares Similares

Coste día tratamiento

5mg/12h = 97,92 €

92,62 €7 mg/12h = 137,09 €

10mg/12h = 195,84 €

Coste tratamiento** (150 días)

18.704 €(14.296 €)***

12.959 €

CosteAxitinib - Coste Everolimus 5.745 € (1.337 €)****

*Coste según posología Ficha técnica y AXIS= 15 días el 100% de los pa-cientes llevan dosis de 5mg/12h, 15 días siguientes al menos el 37% llevan 7 mg/12h. Desde el segundo mes hasta progresión el 37% de los pacientes llevan 10mg/12h.**Se supone que se mantiene el tratamiento hasta progresión.*** Coste si se mantiene la posología inicial de 5mg/12h hasta progresión.**** Diferencia de Coste si se mantiene la posología inicial de 5mg/12h hasta progresión.

Por tanto, a igualdad de eficacia, la elección viene de-terminada por la tolerabilidad, seguridad y coste de las diferentes alternativas. En este caso, para que el coste también fuese similar al de everolimus, el coste de tra-tamiento de axitinib debería ser alrededor de un 28%

inferior al actual. Si no se recomendasen incrementos de dosis en el tratamiento de axitinib, se tendría que reducir el coste del axitinib en un 9%. En este caso, la elección vendría dada únicamente por el perfil de seguridad y tolerabilidad del fármaco, que parece ser mejor para axitinib.

CONCLUSIONES

Considerando los costes de adquisición actuales de las distintas alternativas, se puede concluir:

• En el tratamiento de pacientes con CCRm que hayan recibido tratamiento previo con citoquinas, axitinib no es un ITK eficiente. La titulación puede mejorar los niveles plasmáticos y la tasa de res-puestas objetivas, pero esto no se traduce en una mejor SLP. Para que axitinib fuese eficiente frente a pazopanib debería disminuir el coste del trata-miento entre un 27-35% del coste actual, y frente a sorafenib debería disminuir el coste del tratamiento entre un 12-21% del coste actual. Aunque el aumento de dosis está contemplado en Ficha Técnica, en el caso de que por alguna cir-cunstancia no se recomendasen incrementos de dosis en el tratamiento de axitinib, se tendría que reducir el coste de axitinib entre 2 y el 13% del cos-te actual del tratamiento para ser eficiente frente a pazopanib. Frente a sorafenib, en la misma situa-ción, sería eficiente.

• En el tratamiento de pacientes con CCRm en se-gunda línea, tras haber recibido una terapia dirigi-da al factor de crecimiento del endotelio vascular (bevacizumab o inhibidores tirosina quinasa) se re-comienda la utilización de everolimus por ser más eficiente que axitinib, excepto en pacientes con hipersensibilidad, neumonitis, inmunodeprimidos o con comorbilidades no incluidas en el ensayo pivo-tal (diabetes, insuficiencia cardíaca, arritmia cardía-ca e infarto de miocardio). Para que tuvieran la mis-ma eficiencia, el coste de tratamiento con axitinib debería ser un 28% inferior al actual.En los pacientes en los que no estuviera indicado everolimus, el tratamiento de elección sería axitinib, siempre que tuvieran un ECOG 0-1 y no presentaran metástasis en SNC, hipertensión incontrolada, infar-to de miocardio, angina no controlada, insuficiencia cardiaca o accidente cerebro-vascular en los últimos 12 meses, TVP o embolia pulmonar en los últimos 6 meses o leucoencefalopatía posterior reversible. En el caso de que no se recomendasen incremen-tos de dosis en el tratamiento de axitinib, se tendría que reducir el coste de axitinib en un 9% para ser eficiente.



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