FIBRINOLISIS Y CONTROL DE LA COAGULACIÓN

LAURA ISABEL PÁRAMO DÍAZUNIVERSIDAD DE LA SABANA

DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA

FIBRINOLISIS

• Conversión de la fibrina a sus productos de degradación por la acción de la plasmina.

• Es regulada de forma especifica por activadores, inhibidores, y cofactores.

• Debe estar integrado con reacciones de coagulación para la formación oportuna y disolución de coágulos de sangre.

La fibrinolísis: Disolución de coágulos previene el depósito de fibrina en el vaso o e una cicatriz

Destrucción del coágulo (fibrinolísis)

Activador tisular y activador tipo urocinasa

residuos de lisina

FACTORES INTRINSECOS- Factor XII- Precalicreina- CAPM

Arginina 560 y valina 561

TAFI

PLASMINOGENO

• Proenzima de síntesis hepática

• Vida media 2 días

• Cadena única de 791 aminoacidos se entrecruzan por 24 puentes disulfuro

• Péptido de activación previa • Kringles 5 dominios en forma de asa• La plasmina contiene una proteasa de serina

típica tríada catalítica (His602, Asp645, y Ser740)

PLASMINOGENO

PLASMINOGENO

• Dominios de unión a la lisina:• Fibrina• Receptores de superficie celular • Inhibidor de la plasmina α 2

PLASMINA

• La activación del plasminógeno resultados de la división de un solo enlace peptídico Arg Val en la posición 560-561.

• Da lugar a la proteasa activa plasmina

• Presenta amplia especificidad de sustrato

FUNCIONES FISIOLOGICAS

• Ratones con deficiencia en plasminogeno • Embriogenesis y desarrollo normal• Predisposición a la trombosis

• Humanos• Mucositis leñosa • Trombosis macrovascular (raro)

ESENCIAL PARA L A HOMEOSTASIS DE LA FIBRINA

ACCIÓN FIBRINOLÍTICOS DE PLASMINA

ACTIVADORES DEL PLASMINOGENO

Activador tisular del plasminógeno (t-PA)• Es el principal activador del plasminogeno

• Sintetizado por células endoteliales

• Vida media: 5 min

• 527 aminoacidos

• Cinco dominios estructurales• Fibronectina • Dominio similar al factor de crecimiento epidérmico • Dos estructuras "kringle" homólogas a las de

plasminógeno, • Un dominio de serina proteasa (tríada catalítica:

His322, Asp371, Ser478)

t-PA

t-PA

• Liberación depende de: trombina, histamina, bradiquinina, epinefrina, acetilcolina, arginina, vasopresina , gonadotropinas.

• En presencia de fibrina la eficiencia catalítica aumenta.

Uroquinasa (u-PA)

• Se sintetiza por las células endoteliales activadas, macrófagos, células epiteliales renales, y algunas células tumorales.

• 411 aminoacidos

• Vida media: 8 min

• Liberación: inflamación y transformación neoplásica

Uroquinasa (u-PA)

• Dominio similar al factor de crecimiento epidérmico • Una estructuras "kringle" • Un dominio de serina proteasa (His204Asp255,

Ser356)

Uroquinasa (u-PA)

• Se producen dos cadena de u-PA:• Alto PM (Mr 54.000): une al receptor de u-PA• Bajo PM (Mr 33.000)

• Tiene mucho menor afinidad por la fibrina que el t-PA.

• Activador del plasminógeno eficaz tanto en la presencia y en la ausencia de fibrina

FUNCIÓN FISIOLOGICA DE LOS ACTIVADORES

• HTA y ERC Anomalías del mecanismo de liberación de t-PA

• Ratones:• Prolapso rectal, ulceras que no cicatrizan y caquexia,

con extensos depósitos de fibrina• Disminución en la tasa de lisis de trombos.

ESENCIAL PARA L A LISIS DEL TROMBO

ACTIVADORES ACCESORIOS

• Proteasas de la vía intriseca de la coagulación son capaces de activar el plasminogeno directamente

• Factor XIa y XIIa

• <15% de la activación total

INHIBIDORES DEL PLASMINOGENO

Inhibidor de plasmina (  α 2 PI)

• Se sintetiza principalmente en el hígado y es un componente de los gránulos plaquetarios

• Vida media: 2.5 días

• 452 aminoacidos

a) Inactivación rápida de la plasminab) Interferencia con la unión del plasminógeno a la fibrinac) Unión covalente con la fibrina, haciendo que ésta sea más resistente a la acción de la plasmina

Inhibidores del activación del plasminogeno (PAI-1)

• PAI-1 es el inhibidor fisiológico más importante y de más rápido efecto tanto t-PA y u-PA.

• liberada por : células endoteliales, monocitos, macrófagos, hepatocitos, adipocitos y plaquetas.

• Estimulada por : citocinas, factores de crecimiento, y las lipoproteínas comunes a la respuesta inflamatoria global

Inhibidores del activación del plasminogeno (PAI-2)

• Produce en la placenta

• Niveles elevados durante el embarazo

• Inhibe tanto dos cadenas t-PA y dos cadenas u-PA

Inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (TAFI) 

• Es una carboxipeptidasa plasmatica dependiente de Zinc, con especificidad para arginina carboxi-terminal y residuos de lisina.

• Se produce en el hígado y las plaquetas

• Molécula inestable

• Vida media de 8 min a T°: 37°

• Potente inhibidor del fibrinogeno

• Disminuye la fibrinólisis mediante el clivaje de arginina y lisina del extremo carboxiterminal de la fibrina y limita tanto la unión con el plasminógeno como la formación de plasmina.

• Activado: Trombina, trombina-trombomodulina, trombina-TAFI y plasmina.

• Inhibido por la proteina C ctivada

Inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (TAFI) 

Inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (TAFI) • Vinculo entre la coagulación y la fibrinolisis

RECEPTORES

• KGLGT y residuo de aspartato aguas abajo

KGLGT y residuo de aspartato

REGULACIÓN DE LA COAGULACIÓN

• En la Hemostasis normal los factores anticoagulantes como los procoagulantes deben interactuar con los componentes vasculares, superficie celular (endotelio) y plaquetas.

PROTEINA C• Zimogeno dependiente de vitamina k de síntesis hepática

• En• fecto anticoagulante natural• Inactivación del factor VIIIa y Va • Promueve la fibrinólisis inhibiendo el inhibidor del activador del

plasminogeno

• Efecto citoprotector • Actividad antiinflamatoria y antiapoptotica• Receptor endotelial de PC y receptor activado por proteasas.

• Residuos acido γ-carboxiglutámico sitio de unión a fosfolipidos de membrana, trombomodulina.

ACTIVACIÓN DE PROTEINA C• Unión al complejo trombomodulina/trombina y EPCR• Dipéptido de Lys 198 y Arg 199 se retira

EFECTO ANTICOAGULANTE• Interacciones

altamente específicas con los factores Va y VIIIa

• Escisión en dos Arg-que contienen enlaces peptídicos en los factores Va y VIIIa

PROTEINA S• Sintetizada por los hepatocitos, células de neuroblastoma,

células de riñón, testículo, los megacariocitos y células endoteliales α-gránulo plaquetas s.

• Proteína precursora de 676 aminoácidos

• Cofactor para que la proteina C

• Unión a C4b.

ANTROMBINA III

• Se sintetiza en el hígado

• Glucoproteina de 432 aminoacidos

• Familia de inhibidores de la proteasa serina (serpinas)

• Antitrombina puede neutralizar todas las proteasas de la coagulación:• Inhidor especifico de la trombina

• Puede inhibir factor Ixa, Xa, Xia y XIIa

GRACIAS…