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Fibratos en el tratamiento de la cirrosis biliar primariaSabela lens y Albert Parés Servicio de Hepatología. Hospital Clínic i Provincial. Universidad de barcelona. IDIbAPS, CIberehd. barcelona. españa.

Puntos clave

El diagnóstico de CBP se basa fundamentalmente en tres pilares: la presencia de AMA (anticuerpos

mitocondriales), colestasis durante más de 6 meses (fundamentalmente fosfatasa alcalina y gammaglutamil transferasa) y alteraciones histológicas definitorias.

El tratamiento específico de la CBP se basa en AUDC (ácido ursodesoxicólico a dosis de 13-15

mg/kg/día), que tiene un efecto inmunomodulador y citoprotector, mejora la bioquímica y enlentece la progresión histológica.

La respuesta bioquímica según los criterios de Barcelona es la normalización o disminución de un

40% de los valores basales de FA al cabo de 1 año de tratamiento con AUDC a dosis óptimas. Sin embargo, hasta un 40% de los pacientes con CBP no presenta respuesta bioquímica.

Los fibratos son un sustrato sintético del PPARa que es un receptor nuclear que activa la transcripción de

genes relacionados con el metabolismo lipídico, inhibición de los mecanismos de respuesta inflamatoria y activación del gen Mdr3, que codifica un translocador fosfolipídico canalicular que favorece la creación de micelas con los ácidos biliares. Esta propiedad, más el efecto antiinflamatorio, podría explicar un efecto citoprotector en la CBP.

Entre los efectos secundarios del tratamiento con fibratos se incluye: malestar abdominal (pirosis),

elevación transitoria de transaminasas, rash cutáneo, polimiositis, rabdomiólisis, insuficiencia renal y colelitiasis.

Los estudios publicados hasta la fecha comunican un descenso significativo de la FA durante el

tratamiento combinado de fibratos y AUDC. Dado que este tratamiento podría ser de gran utilidad en pacientes con CBP y sin respuesta bioquímica al AUDC, se precisan más estudios para evaluar el efecto beneficioso a largo plazo y la seguridad del tratamiento, así como su impacto en la supervivencia de estos pacientes.

la cirrosis biliar primaria (CbP) es una enfermedad colestá-sica crónica cuya evolución natural es la progresión a cirrosis y deterioro de la función hepática. Hasta la fecha, el ácido ursodesoxicólico (AUDC) es el único tratamiento que, ade-

más de mejorar la clínica y la bioquímica, retrasa la progre-sión histológica. No obstante, hasta un 40% de los pacientes tratados con AUDC a dosis óptimas y tras un largo periodo presentan ausencia de respuesta bioquímica, definida por los criterios de barcelona como la normalización de las cifras de fosfatasa alcalina o la disminución de un 40% del valor ba-sal al cabo de 1 año de tratamiento. en la última década se ha observado que la administración de fibratos agregados a AUDC en series cortas de pacientes tiene un efecto favorable disminuyendo los indicadores de colestasis, lo que indica que el tratamiento combinado podría ser una opción terapéutica en esta enfermedad.

Cirrosis biliar primaria

la enfermedad, de etiología presumiblemente autoinmunita-ria, se caracteriza por la destrucción progresiva de conductos biliares intrahepáticos de pequeño y mediano calibre, asociada a inflamación portal y fibrosis progresiva. Afecta predominan-temente a mujeres de mediana edad y tiene un curso lento y progresivo. la incidencia y la prevalencia de la enfermedad han aumentado en los últimos años, probablemente porque la ma-yoría de los casos se diagnostican en etapas iniciales. Actualmente, la enfermedad suele ser asintomática, y se detecta fortuitamente por una colestasis bioquímica. los casos sinto-máticos presentan astenia y prurito en estadios iniciales hasta la aparición de manifestaciones derivadas de la hipertensión por-tal, insuficiencia hepática y hepatocarcinoma en estadios más avanzados. la colestasis mantenida, además, puede predisponer a la aparición de hiperlipemia, mala absorción grasa y osteope-nia y la CbP puede asociarse a otras enfermedades de etiología autoinmunitaria como síndrome de Sjögren, síndrome CreST, tiroiditis y artritris reumatoide entre otras1.el diagnóstico se basa en tres pilares: la presencia de anti-cuerpos antimitocondriales, que son altamente específicos de la enfermedad, elevación de parámetros de colestasis durante más de 6 meses (fundamentalmente fosfatasa alcalina y gam-maglutamil transferasa, pues la bilirrubina aumenta en fases más avanzadas de la enfermedad) y la presencia de alteraciones histológicas definitorias2.

Tratamiento

los pacientes con CbP precisan tratamiento para los síntomas y las complicaciones derivados de la enfermedad, como la co-

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músculo esquelético, músculo cardíaco y células de la pared ar-terial, que controla la expresión de genes relacionados con el metabolismo lipídico. PPAra, además, está implicado en el control de la respuesta antiinflamatoria a través de la inhibi-ción de la transcripción del factor NF-kb y la atenuación de la producción de estímulos proinflamatorios como interleucina (Il) 6, leucotrieno b4 y varias prostaglandinas (Il-1, Il-6), así como reactantes de fase aguda como fibrinógeno y proteína C reactiva9,10.Se ha descrito que los fibratos, además, inducen la expresión hepática del gen Mdr2 (gen murino de resistencia a múltiples fármacos tipo 2), el cual codifica un translocador fosfolipídico canalicular11. la formación de la bilis depende de la secreción activa de componentes osmóticamente activos desde el hígado a la luz del canalículo biliar, por lo que varias proteínas trans-portadoras en la membrana del hepatocito están implicadas en la secreción activa o dependiente de ATP de los constituyen-tes biliares; las sales biliares y el glutatión son los componentes principales. la secreción de sales biliares conlleva la secreción de fosfolípidos y colesterol por mecanismos aún no bien esta-blecidos, pero sólo cuando el gen Mdr2 está presente12,13. Se sabe, además, que el gen Mdr2 en ratones y el gen Mdr3 en humanos presentan una homología aminoacídica del 90%. De hecho, los ratones knock-out Mdr2 (–/–) desarrollan cirrosis co-lestásica a raíz de una colangitis destructiva no supurativa pa-recida a la CbP, y en humanos, la mutación del Mdr3 puede causar colestasis hereditaria conocida como colestasis familiar intrahepática progresiva14. De modo que los fibratos incremen-tarían la expresión de Mdr2/Mdr3 mediada por PPAra, y en consecuencia, los fosfolípidos secretados en la bilis formarían micelas con los ácidos biliares hidrófugos. De esta manera ejer-cerían un efecto citoprotector en las células del endotelio biliar, además de regular los mecanismos de inflamación descritos a través del PPAra11,13 (fig. 1). estos mecanismos de citoprotec-ción del epitelio biliar y sus efectos antiinflamatorios proveen de una base racional para el uso de los fibratos en la CbP.

Fibratos en cirrosis biliar primaria

Desde el año 2000 hay datos acerca de los efectos potencial-mente beneficiosos de los fibratos en la CbP. los primeros estudios, procedentes de Japón, observaron una mejoría de la colestasis cuando se administraban fibratos (bezafibrato o fe-nofibrato) a pacientes con CbP e hipercolesterolemia. Pos-teriormente se realizaron algunos estudios prospectivos para evaluar la eficacia de la adición de fibratos al tratamiento con AUDC en pacientes con CbP que tenían mala respuesta al tratamiento convencional. Sin embargo, se trata de estudios con muchas limitaciones, como la corta duración en el seguimiento, el escaso tamaño muestral, carecer de controles y, en muchos casos, la administración de dosis subóptimas de AUDC. Por otro lado, destaca la ausencia de un criterio estandarizado sobre la falta de respuesta al AUDC. en los últimos años, el tratamiento con fibratos ha ido adqui-riendo relevancia en el ámbito de las enfermedades colestásicas también en otros continentes. en 2009 se publicó en una carta un pequeño estudio en 16 pacientes en reino Unido, el prime-ro en pacientes caucásicos, en el que se añadió fenofibrato al tratamiento con AUDC en pacientes con CbP sin respuesta bioquímica, definida como ausencia de mejoría en concentra-

lestiramina para el prurito y la reposición de calcio y vitamina D para prevenir la osteoporosis. Desde hace años, para el tratamiento específico de la CbP, el único fármaco aceptado es el AUDC a dosis habituales de 13-15 mg/kg/día. la pérdida de los conductos biliares causa la retención de ácidos biliares en el hígado, lo que contribuye al daño parenquimatoso mediante la interacción con membranas y organelas celulares, con el consecuente deterioro de la función hepática. No se conocen con exactitud los mecanismos de ac-ción del AUDC; sin embargo, parece ser que logra desplazar y/o diluir los ácidos biliares hepatotóxicos2. Se han constatado efectos favorables en las variables clínicas y analíticas, así como retraso en la progresión histológica de la enfermedad, durante el tratamiento con AUDC. los efectos beneficiosos en los índices de disfunción hepática se han atribuido tanto a sus propieda-des fisicoquímicas como a su efecto citoprotector en forma de protección contra la apoptosis o en la regulación de sistemas de señalización celular3,4.recientemente se ha constatado que los pacientes con buena respuesta bioquímica al AUDC, definida según los criterios de barcelona como normalización o disminución superior al 40% de los valores basales de fosfatasa alcalina al cabo de 1 año, tie-nen una probabilidad de supervivencia idéntica a la de la pobla-ción general de iguales edad y sexo5.Sin embargo, hasta un 40% de los pacientes no presentan res-puesta bioquímica al AUDC, por lo que se han investigado otros tratamientos coadyuvantes. la budesonida, por ejemplo, puede ser beneficiosa en pacientes con características superpuestas de hepatitis autoinmunitaria y en ausencia de cirrosis hepática. Otros fármacos, como metotrexato, ciclosporina, colchicina, azatioprina o micofenolato, también se han investigado, sin hallarse un efecto beneficioso claro6. el trasplante es el único tratamiento efectivo para aquellos con cirrosis descompensada o insuficiencia hepática, de modo que ha mejorado mucho la supervivencia de los pacientes con CbP7.

Fibratos

los fibratos son fármacos que se han utilizado tradicionalmen-te para el tratamiento de las dislipemias. la administración de fibratos se acompaña de descenso sustancial de la concentración de triglicéridos, un aumento moderado de la de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (cHDl) y, generalmente, de una pequeña reducción de las de colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (clDl). estos fármacos han sido especialmente efectivos en el tratamiento de la hipertrigliceridemia primaria y la hiperlipemia mixta.

Mecanismo de acción

en los últimos años, se han hecho progresos en el estudio del mecanismo de acción de los fibratos, en el sentido de que ac-tivan factores específicos de transcripción que pertenecen a la superfamilia de los receptores nucleares hormonales denomi-nados receptores activados de la proliferación de peroxisomas (PPAr). la activación de estos receptores altera la tasa de transcripción de los genes diana que son clave en el desarrollo de la aterosclerosis8. los fibratos actúan como ligandos sintéticos para PPAra, que es un receptor nuclear, localizado principalmente en hígado,

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Tabla 1. Resumen de los estudios publicados sobre tratamiento combinado de AUDC y fibratos en CBP. Todos los pacientes estaban diagnosticados de CBP, habían recibido tratamiento con AUDC previamente y presentaban persistencia de colestasis bioquímica

Estudio Total, n Tratamiento Seguimiento (meses) Resultados Efectos adversos

Nakai S 10 BZF 400 mg/día 12 ↓ FA, ALT, GGT, IgM No Japón, 200019

Kurihara T 12 BZF 200 mg/12 h 12 ↓ FA, ALT, GGT, IgM No Japón, 200020

Kanda T 11 BZF 400 mg/día 6 ↓ FA No Japón, 200221

Ohira H 7 FF 150-200 mg/día 6 ↓ FA, GGT, IgM No Japón, 200222

Akbar F 10 BZF 400 mg/día 12 ↓ FA, ALT, GGT, IgM, COL No Japón, 200523

Kita R 22 BZF 400 mg/día 6 ↓ FA, GGT No Japón, 200624

Walter LJ 16 FF 134-200 mg/día 3-4 ↓ FA, IgM No Reino Unido 200915

Liberopoulus 6 FF 200 mg/día 2 ↓ FA, GGT No Grecia, 201017

Hazzan R 8 BZF 400 mg/día 4-12 ↓ FA, GGT No Israel, 201016

Levy C 20 FF 160 mg/día 12 ↓ FA, AST, IgM Esofagitis, elevación de USA, 201018 IL-1, IL-6 transaminasas

Lens S 30 BZF 400 mg/día 12 ↓ FA, GGT, ALT Molestias abdominalesEspaña, 201125

ALT: alaninaminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; AUDC: ácido ursodesoxicólico; BZF: bezafibrato; CBP: cirrosis biliar primaria; COL: colesterol; FA: fosfatasa alcalina; FF: fenofibrato; GGT: gammaglutamil transpeptidasa; IgM: inmunoglobulina M; IL: interleucina.

Membrana nuclear

Figura 1. Mecanismo de acción de los fibratos. Los fibratos son un sustrato sintético del PPAR, un receptor nuclear que, una vez unido como heterodímero al RXR, activa la transcripción de genes relacionados con el metabolismo lipídico e inhibe algunos mecanismos de respuesta inflamatoria. Además activa el gen mdr (2 el murino y 3 en los humanos), el cual codifica un translocador fosfolipídico canalicular que favorece la creación de micelas con los ácidos biliares y ejerce un efecto citoprotector.

RXR

Metabolismo lipídico

Mecanismo antiinflamatorio

NF-kB Expresión de Mdr3

Transcripción genes

Formación de micelas

Fibratos

PPARa

PPARa

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ciones de FA, AlT o Igm tras 22 meses de tratamiento. en este estudio se observó un descenso significativo de las cifras de FA tras 23 meses de tratamiento en el 90% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado15. También se han mos-trado efectos favorables de los fibratos en otros dos estudios de Israel (8 pacientes)16 y Grecia (6 pacientes)17. levy et al18 recientemente estudiaron la respuesta de 20 pacientes estado-unidenses diagnosticados de CbP y sin respuesta bioquímica al AUDC a dosis óptimas, definida por los criterios de barcelona (sin normalización o descenso > 40% de las concentraciones de FA al año de tratamiento)5, a los que se añadió tratamiento con fenofibrato 160 mg/día durante 1 año. Se observó un descenso significativo de las enzimas de colestasis (FA y GGT) y citóli-sis (AST), así como de otros marcadores de inflamación como Il-1 e Il-6. las características de estos estudios se resumen en la tabla 115-24.estos datos concuerdan con los resultados preliminares de un estudio que se está llevando a cabo en nuestro centro en el que se ha evaluado a 30 pacientes con CbP sin respuesta bioquími-ca al AUDC. Se ha evaluado la respuesta bioquímica al trata-miento combinado con bezafibrato 400 mg/día a los 3, 6, 9 y 12 meses; se ha objetivado un descenso significativo de la FA ya a los 3 meses de tratamiento, así como la adquisición de respuesta bioquímica o normalización de la FA en aproximadamente un 80% de los pacientes25.merece mención el hecho de que en todos estos estudios no hubo efectos adversos graves derivados del tratamiento combi-nado con fibratos, aunque sí se ha descrito la aparición de mo-lestias gastrointestinales, sobre todo pirosis o incluso esofagitis erosiva18. Otros efectos secundarios descritos durante el trata-miento con fibratos para la hiperlipemia son: elevación tran-sitoria de transaminasas, colelitiasis, rash cutáneo, polimiositis, rabdomiólisis e insuficiencia renal. Por este motivo se debe vigi-lar la aparición de estas posibles manifestaciones y, en especial, en pacientes en tratamiento combinado con estatinas o en caso de insuficiencia renal y antecedentes de colecistitis. en nuestra experiencia, únicamente 2 pacientes no toleraron el tratamiento por molestias digestivas (datos no publicados).los datos publicados de los diferentes estudios son muy coin-cidentes. en definitiva, concluyen que el tratamiento combina-do de AUDC y fibratos en pacientes con CbP y sin respuesta bioquímica podría ser de utilidad, pues mejoraría el grado de colestasis y podría minimizar las consecuencias a largo plazo de los pacientes con colestasis crónica. Sin embargo, todavía deben realizarse más estudios controlados en una cohorte de pacientes mayor y con seguimiento a largo plazo para determi-nar la eficacia y la seguridad a largo plazo de este tratamiento, así como el efecto en la evolución natural de la enfermad y en la supervivencia.

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