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FERNANDA BELLOTTI FORMIGA
Fatores Prognósticos em Pacientes Portadores de
Adenocarcinoma Colorretal Estadio IV
Dissertação apresentada ao Curso de Pós
Graduação da Faculdade de Ciências
Médicas da Santa Casa de São Paulo para
obtenção do Título de Mestre em Pesquisa
em Cirurgia.
São Paulo
2013
FERNANDA BELLOTTI FORMIGA
Fatores Prognósticos em Pacientes Portadores de
Adenocarcinoma Colorretal Estadio IV
Dissertação apresentada ao Curso de Pós
Graduação da Faculdade de Ciências
Médicas da Santa Casa de São Paulo para
obtenção do Título de Mestre em Pesquisa
em Cirurgia.
Área de Concentração: Anormalidades da
Proliferação e Morte Celular
Orientador: Prof. Dr. Fang Chia Bin
São Paulo
2013
DEDICATÓRIA
A meus pais, Galdino José Sitonio Formiga e Suely Teresa Bellotti Formiga, por me
proporcionarem personalidade, sabedoria e profissão. Meu eterno muito obrigada pela
grande dedicação aos filhos.
Ao Dr. Galdino José Sitonio Formiga, exemplo de assistência e dedicação em
coloproctologia: grande influenciador de minha vida profissional.
A meus avós, José Bellotti dos Santos e Laura Norma Giacomini Bellotti, 89 anos, por
acreditarem e rezarem pelo futuro brilhante dos netos.
Ao meu eterno e querido irmão-herói, Henrique Bellotti Formiga (in memoriam), presente
estimulador da ciência e da pesquisa.
A minha irmã e amiga Cristina Bellotti Formiga Bueno, por sua cumplicidade e
companheirismo.
Ao meu amor e futuro esposo, Bernardo Fontel Pompeu, por afagar meu coração, com
paciência e doação.
Ao Sr. José Maury de Barros (in memoriam) e tantos outros pacientes com adenocarcinoma
colorretal estadio IV por acreditarem e lutarem pelo seu tratamento. A força de vida em
meio a tanta doença dá sentido a esta pesquisa.
AGRADECIMENTOS
Ao Professor Doutor Fang Chia Bin, Chefe da Área IV (Coloproctologia) do
Departamento de Cirurgia da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, meu
orientador, agradeço pela orientação e paciência. Revelo toda minha admiração por sua
dedicação à Santa Casa e sua competência como coloproctologista completo.
Ao Professor Doutor Peretz Capelhuchnik, titular da Faculdade de Ciências
Médicas da Santa Casa de São Paulo: mestre de tantos coloproctologistas, inspiração e
exemplo de sabedoria. Obrigada por todos seus ensinamentos e conselhos.
Aos demais Coloproctologistas do Departamento de Cirurgia da Irmandade da Santa
Casa de Misericórdia de São Paulo. Em especial: Prof. Dr. Wilmar Artur Klug, Prof. Dr.
José Mandia Netto, Dr. Jorge Alberto Ortiz e Dr. Paulo de Azeredo Passos Candelária. Por
todos os ensinamentos transmitidos.
À equipe de Oncologia Clínica da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São
Paulo pela eficiência e carinho na assistência aos nossos doentes.
Aos Professores da Banca de Qualificação, Prof. Dr. Fábio Gonçalves Ferreira,
Prof. Dr. Carlos Augusto Real Martinez, Prof. Dr. Caio Sérgio Rizkallah Nahas e Profa.
Dra. Marineide Prudêncio de Carvalho, cujos comentários enriqueceram meu estudo.
Às professoras Erika Tiemi Fukunaga e Ting Hui Ching, psicólogas da estatística,
pela disposição e paciência.
Aos funcionários do Serviço de Arquivos Médicos da Irmandade da Santa Casa de
Misericórdia de São Paulo pela seriedade, profissionalismo e empenho.
À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, CAPES, que me
concedeu oportunidade de docência e pesquisa através do Programa de Suporte à Pós-
Graduação de Instituições de Ensino Particulares/PROSUP.
À Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo e à Irmandade da
Santa Casa de Misericórdia de São Paulo por transformarem os tijolinhos em minha
segunda e querida casa. Treze primeiros anos de amor e dedicação.
ABREVIATURAS E SÍMBOLOS
ALT: alanina aminotransferase
AP: atividade protrombínica
ASA: Sociedade Americana de Anestesiologia
AST: aspartato aminotransferase
CEA: antígeno carcino-embrionário
DP: desvio padrão
DHL: desidrogenase lática
FA: fosfatase alcalina
GGT: gama glutamil transferase
Hb: hemoglobina
IC: intervalo de confiança
IMC: índice de massa corpórea
ISCMSP: Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo
PO: pós-operatório(a)
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ………………………………………………………………………. 8
2 OBJETIVOS ………………………………………………………………………….. 13
3 CASUÍSTICA E MÉTODO ………………………………………………………….. 14
4 RESULTADOS ………………………………………………………………………. 20
5 DISCUSSÃO …………………………………………………………………………. 44
5.1 Fatores relacionados ao doente:
5.1.1 sexo e idade ...................................................................................................
45
5.1.2 tempo de história, sinais e sintomas .............................................................. 46
5.1.3 antecedente pessoal e familiar de câncer ...................................................... 50
5.1.4 comorbidades, hábitos e vícios ..................................................................... 50
5.1.5 variáveis laboratoriais da admissão ............................................................... 50
5.1.6 variáveis laboratoriais pós-operatórias .......................................................... 52
5.2 Fatores relacionados ao tumor:
5.2.1 topografia .....................................................................................................
53
5.2.2 histologia e antígeno carcino-embrionário ................................................... 55
5.2.3 metástases ..................................................................................................... 58
5.3 Fatores relacionados ao tratamento do tumor primário:
5.3.1 cirurgia .........................................................................................................
60
5.3.2 morbi-mortalidade e cirurgia de urgência .................................................... 69
5.3.3 margem ......................................................................................................... 72
5.3.4 terapia neoadjuvante, quimioterapia, radioterapia e antiangiogênico .......... 73
5.4 Fatores relacionados ao tratamento do tumor secundário ...................................... 77
6 CONCLUSÕES ............................................................................................................. 82
7 ANEXOS ....................................................................................................................... 83
8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .......................................................................... 87
RESUMO ....................................................................................................................... 105
ABSTRACT .................................................................................................................. 106
APÊNDICES ................................................................................................................. 107
1 INTRODUÇÃO
O tumor colorretal é de alta prevalência na população mundial(1)
. As últimas
estimativas, que excluem tumores de pele não melanoma, apontam que o tumor colorretal é
o terceiro de maior incidência mundial com 1.233.700 casos novos no ano de 2008, atrás de
pulmão (e brônquios, conjuntamente) e mama(1,2)
.
Entre os homens, o tumor colorretal também é o terceiro de maior incidência
mundial (663.600 casos novos/ano) e o segundo entre as mulheres (570.100 casos
novos/ano)(1,2)
.
É o quarto lugar de mortalidade entre todos os tumores, com 608.700 óbitos por
ano, sendo o quarto que mais mata entre os homens (320.600 óbitos/ano) e o terceiro entre
as mulheres (288.100 óbitos/ano). Pulmão e brônquios, fígado e estômago, em ordem
decrescente, estão na liderança da mortalidade(1)
.
As regiões mais desenvolvidas do mundo são de maior prevalência do carcinoma
colorretal. Austrália e Nova Zelândia, Europa e América do Norte lideram as taxas de
incidência do tumor colorretal, enquanto África e Ásia Sul/Central tem as menores taxas(1)
.
Há 30.140 casos novos e 8.000 mortes por tumor colorretal no Brasil,
correspondendo ao terceiro tumor de maior incidência (primeiro é próstata e segundo,
mama), segundo estimativa do Instituto Nacional de Câncer para 2012. É o terceiro mais
comum tanto entre homens (14.180 casos novos/ano) quanto entre mulheres (15.960 casos
novos/ano)(3)
.
A região Sudeste, a exemplo dos países desenvolvidos, tem a maior prevalência da
doença. Porém, analisando criticamente, a extensão continental do Brasil e as diferenças
sócio-econômicas regionais acarretam insuficiente notificação de câncer e ineficaz
atendimento médico em áreas mais pobres, fazendo com que as maiores cidades
concentrem diagnóstico e tratamento de pacientes originados de todo país. O tumor
colorretal se mantém em terceiro lugar no Sudeste, atingindo a segunda maior incidência
entre homens e mulheres: 20 casos novos por ano a cada 100 mil homens e 23 casos novos
a cada 100 mil mulheres(3)
.
Mundialmente o tumor colorretal predomina no sexo masculino (1:1,16)(1,2)
,
diferente do Brasil onde há discreto predomínio da população feminina (1:1,13)(3)
.
Os Estados Unidos da América são o único país que reduziu taxa de incidência de
carcinoma colorretal na última década, fruto de rastreamento eficaz, detecção e remoção de
lesões pré malignas(4,5)
.
Assim, enquanto a mortalidade tem diminuído nos países ocidentais com o aumento
do diagnóstico precoce e a melhora dos tratamentos(2,6,7)
, os países com recursos limitados e
menor infra-estrutura, como América do Sul e Central e Europa Oriental, ainda persistem
com altas taxas de óbito(5)
.
O avanço tecnológico, a notável melhoria dos recursos diagnósticos, as campanhas
de conscientização médica e populacional quanto ao diagnóstico precoce e prevenção do
tumor colorretal são atitudes ainda distante no nosso meio.
É evidente que as taxas de tumores precoces elevaram-se com a divulgação da
colonoscopia no meio médico. Mas os tumores avançados não reduziram sua incidência: 9
a 30% dos tumores colorretais já são metastáticos(8-22)
e 15% dos carcinomas colorretais são
incuráveis na admissão(22)
. Isto sugere que há uma faixa da população brasileira e mundial
que continua sem assistência médica e, principalmente, que o conhecimento do
comportamento do tumor metastático, ainda é um desafio.
O sítio mais comum de metástase é o fígado, seguida de peritônio e pulmão(17,23)
. O
peritônio, outrora menos frequente, teve sua prevalência aumentada ao longo das últimas
décadas devido ao incremento do diagnóstico da disseminação transcelômica.
Define-se metástase sincrônica aquela cujo diagnóstico do tumor primário é
concomitante ao do tumor secundário. A maioria das metástases hepáticas sincrônicas já
são extensas no diagnóstico, com apenas 3 a 30% de elegibilidade para extirpação cirúrgica
com intenção curativa(8-11,14,19,21,22,24,25)
.
Por isso, os tumores metastáticos eram, outrora, considerados sem qualquer
possibilidade terapêutica. Restavam aos pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio
IV (M1a: metástase confinada a um único sítio. M1b: metástase em mais de um sítio ou
peritônio)(26)
, principalmente aqueles com lesões não ressecáveis, tratamento paliativo com
cirurgia higiênica ou suporte clínico.
O paciente com doença disseminada é heterogêneo(23)
pois, apesar de pertencer ao
mesmo estadio, tem gravidades distintas. O avanço terapêutico cirúrgico, intervencionista
não cirúrgico, quimioterápico e de suporte, devem proporcionar terapêuticas diferenciadas e
particularizadas a estes pacientes, visando alcançar o máximo de sobrevida, já que a cura da
doença é realidade para poucos.
O paciente com metástase extirpável só atingirá possibilidade de cura com conduta
cirúrgica, tanto do tumor primário quanto do secundário, associada a quimioterapia, que
melhora sobrevida.
Já os doentes com metástases inextirpáveis podem evoluir de maneiras bem
distintas: beneficiando-se de terapêuticas agressivas, seja por ganho na qualidade de vida
ou aumento do tempo livre de progressão de doença ou evoluindo mal e rapidamente, a
revelia de qualquer tratamento.
Assim, esta dicotomia traz dúvidas tanto ao paciente e sua família quanto à equipe
médica, uma vez que toda intervenção nessa fase é paliativa, mesmo assim, invasiva e nada
inócua, trazendo grande morbi-mortalidade.
O tratamento cirúrgico do paciente com tumor primário sintomático (obstrução,
sangramento, fístula ou perfuração) é indiscutível. Entretanto, a literatura ainda diverge
quanto a exérese do tumor primário em pacientes assintomáticos ou oligossintomáticos com
metástases inextirpáveis, sugerindo que os pacientes podem não se beneficiar(27)
.
Todavia, o tratamento cirúrgico ainda é realidade em muitos países(22,28)
, seja por
desejo dos pacientes, experiência do cirurgião ou porque a quimioterapia oferecida está
aquém da necessária para controle da doença disseminada(29,30)
, fazendo a equipe médica
optar pelo tratamento cirúrgico inicial.
Excetuando pacientes com sinais claros de insuficiência hepática (icterícia, ascite) e
sem condições mínimas para tolerar qualquer tratamento (quimioterápico ou cirúrgico), os
outros doentes estadio IV são tratados baseados nos sintomas da lesão primária e na
possibilidade de cura da secundária(28-30)
. Apesar desses parâmetros serem fundamentais,
eles são insuficientes se considerarmos as inúmeras variáveis que podem determinar o
prognóstico desse doente. Idealmente, a decisão quanto a melhor terapêutica deveria se
basear na identificação dessas variáveis.
Assim, na última década, muitos autores tentaram identificar fatores prognósticos
para pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV. O mais estudado é, sem dúvida,
o papel da exérese do tumor primário(27,31)
.
Não menos importante, outras variáveis são analisadas quanto ao papel prognóstico
no adenocarcinoma colorretal metastático. Fatores relacionados ao paciente:
sexo(13,14,21,22,32-36)
, idade(13,14,21,22,32-44)
, presença de sintomas(13,33,34)
, ascite(42)
, obstrução
intestinal(13)
, status de desempenho(13,16,32,34,38,45-49)
, comorbidades(33,50)
, risco anestésico
classificado pela Sociedade Americana de Anestesiologia (ASA)(13,33,35,36)
,
hemoglobina(21,43)
, albumina(16,42)
, enzimas canaliculares(12,16,32,42)
, aspartato
aminotransferase (AST)(19)
e alanina aminotransferase (ALT)(16)
e desidrogenase lática
(DHL)(32,43)
. Fatores relacionados ao tumor: localização do tumor primário(8,13,14,23,32-35,38)
,
infiltração tumoral da parede do órgão (T)(13,14,22,32,33,36,37,41,42,44)
, linfonodos comprometidos
pelo tumor (N)(13,14,22,32,33,36,37,39-41,44,45,51-53)
, característica macroscópica do tumor(14,22,32,37)
,
grau de diferenciação histológica(13,14,21-23,32-35,37-41,44,50,51)
, aspecto mucinoso(14,22,34,35,51)
,
invasão angiolinfática e perineural(14,51)
, extensão das metástases hepáticas(12,13,19-23,32,33,36-
41,43,44,50-52,54-57), carcinomatose peritoneal
(16,22,23,33,36,37,39,41,44,51-53,56,57), metástases extra-
hepáticas(14,37,58)
, número de sítios de metástases(13,22,33-36,43,51,54)
e marcadores
tumorais(13,17,32,34,37,40,41,43,48-50,54,59)
. Além de fatores relacionados ao tratamento: cirurgia de
urgência(36)
, margem ou radicalidade da extirpação tumoral(14,32,33,36,44,46,47,51)
, duração do
ato cirúrgico(22)
, transfusão pós-operatória (PO)(41)
e
quimioterapia(11,13,14,23,33,34,36,37,40,41,45,51,56,57,60-66)
.
Atualmente, a sobrevida desses pacientes, apesar de continuar baixa a longo prazo
(5,7 a 20% em 5 anos)(8,9,13,21,26,36,67,68)
, cresceu de 12 meses(69)
para 20 meses na última
década(70,71)
. O conhecimento do comportamento do tumor colorretal e, com isso, maior
possibilidade de utilização de terapêuticas adequadas para o controle da doença, e não
necessariamente sua cura, foram os responsáveis pelo aumento da sobrevida.
Sem qualquer tratamento, esses pacientes morrem em menos de um ano devido à
doença metastática hepática em 60% dos doentes(14)
. Recentes quimioterápicos como
oxaliplatina, irinotecano e agentes antiangiogênicos melhoraram a resposta tumoral em
47% e, consequentemente, prolongaram o tempo livre de progressão de doença e,
finalmente, a sobrevida.
Assim, a identificação de fatores prognósticos de sobrevida pode selecionar
pacientes que terão benefício com conduta agressiva tanto cirúrgica quanto não cirúrgica.
Conhecemos as vias de carcinogênese do carcinoma colorretal: caminho da
instabilidade cromossômica, instabilidade microssatélite, instabilidade epigenética e
seqüência displasia-carcinoma(72,73)
.
Conhecemos também a biologia da formação da
metástase: carcinogênese (proliferação da mucosa tumoral com alterações genéticas
surgindo oncogenes e diminuindo genes supressores de tumor); angiogênese (regulação dos
fatores pró e anti-angiogênicos); invasão (células atravessam a membrana basal, entrando
em vasos linfáticos e microcirculação até a circulação sistêmica) e, por fim, aderência
(células malignas que se desprendem, aderem a outro epitélio ou membrana basal e o foco
tumoral pode ou não crescer formando a metástase)(72)
. Porém ainda estamos longe de
entender todo o processo evolutivo pós-metastatização e porque a relação paciente-doença
pode se comportar tão diferente nessa fase.
Visto isso, comprova-se a importância de identificar possíveis características
clínicas e histológicas que sejam marcadores prognósticos de sobrevida do adenocarcinoma
colorretal estadio IV. Isso certamente contribuirá para o planejamento terapêutico desses
pacientes.
2 OBJETIVOS
Identificar fatores prognósticos, clínicos e histológicos, que interferem na sobrevida
global dos pacientes com adenocarcinoma colorretal metastático no momento do
diagnóstico.
Como objetivos secundários, o estudo visa identificar se algum fator estudado
interfere no tempo livre de progressão de doença e na sobrevida pós-operatória.
3 CASUÍSTICA E MÉTODO
O presente estudo é uma Coorte retrospectiva e fixa: pacientes com adenocarcinoma
colorretal de estadio IV diagnosticados e acompanhados no período de julho de 2000 a
julho de 2010 no Hospital Central da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São
Paulo (ISCMSP).
O tempo de seguimento mínimo foi 24 meses, com todos os pacientes vivos
catalogados até julho de 2012.
Foram incluídos os casos bem documentados tanto em relação aos aspectos clínicos
dos pacientes quanto a biópsia ou peça cirúrgica do tumor primário. Além disso, em relação
a lesão metastática sincrônica, só foram incluídos os pacientes cujo diagnóstico foi feito por
exame de imagem pré-operatório e achado intra-operatório confirmado por exame de
imagem pós-operatório, biopsia intra-operatória ou peça cirúrgica.
Foram excluídos pacientes com biopsia ou peça cirúrgica de outros serviços que
foram encaminhados ao nosso apenas para quimioterapia e/ou seguimento oncológico.
Também foram excluídos pacientes com antecedente pessoal de adenocarcinoma colorretal
ou metástase metacrônica.
O trabalho, projeto no 002/12, foi aprovado no Comitê de Ética em Pesquisa em
Seres Humanos da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, em 18/01/2012
(Apêndice 1).
Os dados foram obtidos através de revisão de prontuário médico e revisão de
lâminas ou blocos em caso de dúvidas quanto às características histológicas da lesão. Todos
os dados foram catalogados através de protocolo detalhado (Anexo 1).
Assim, estudaram-se 81 variáveis, discriminadas e categorizadas em fatores
relacionados ao paciente (Tab. 1), ao tumor (Tab. 2) e ao tratamento (Tab. 3).
TABELA 1 - Fatores estudados relacionados ao paciente.
Variáveis Clínicas Variáveis Laboratoriais
da admissão e do pós-operatório
Sexo Linfadenopatia Hemoglobina admissão (valor)
Idade IMC Hemoglobina PO
Tempo de história Antecedente pessoal de (Hb≥10 ou <10 g/dL)
Sinais e sintomas câncer não colorretal Albumina (≥ ou <3,5g/dL)
Dor Comorbidades Coagulograma (AP ≥ ou <70%)
Distensão abdominal Doença cardiovascular Bilirrubina total (<2 ou ≥2mg/dL)
Sangramento Diabetes mellitus Enzimas canaliculares (normais,
Emagrecimento Doença pulmonary elevadas)
Alteração de hábito intestinal Insuficiência renal AST / ALT (normais, elevadas)
Ascite Tabagismo Função renal (normal, alterada)
Tumor abdominal palpável ou
retal fixo
Etilismo
Antecedente familiar de
Obstrução intestinal
Hepatomegalia
câncer colorretal
Os sinais e sintomas foram agrupados em uma mesma categoria, assim se
consideraram tanto as queixas do paciente quanto o que foi constatado pelo médico ao
exame físico no primeiro atendimento. A variável dor incluiu tanto dor abdominal quanto
retal, anal e até mesmo sensação de puxo e tenesmo. O emagrecimento foi caracterizado
como qualquer perda ponderal: ≤5%, 5-10%, >10% do peso habitual.
Todo paciente com algum tumor não colorretal prévio foi considerado como tendo
antecedente pessoal de câncer.
Analisou-se a presença de comorbidades e também discriminadamente quanto ao
tipo, dando ênfase nas mais prevalentes que caracterizaram a casuística. Foi considerada
comorbidade leve toda doença controlada com medicações de primeira linha, que não
descompensa há mais de dois anos, assim como doença cardiovascular leve. Por outro lado,
comorbidade e doença cardiovascular moderada e grave foram consideradas na presença de
doenças descompensadas, assim como doença aterosclerótica com repercussão clínica,
mesmo controlada.
Antecedente familiar de câncer colorretal foi considerado presente apenas para os
pacientes com parentes de primeiro e segundo graus.
Os dados laboratoriais catalogados do prontuário médico foram, para todos os
pacientes, os resultados adquiridos no momento do diagnóstico do tumor. Para os pacientes
operados, os dados pós-operatórios foram aqueles do terceiro mês após a alta hospitalar. As
enzimas canaliculares estudadas foram gama glutamil transferase (GGT) e fosfatase
alcalina (FA).
Os fatores estudados relacionados ao tumor primário e ao secundário foram
representados na Tabela 2.
TABELA 2 - Fatores estudados relacionados ao tumor.
Variáveis do tumor primário Variáveis do tumor secundário
Localização (reto extra-peritoneal,
cólon esquerdo, cólon proximal)
Tumor sincrônico
Grau de diferenciação tumoral
(bem, moderado, pouco
diferenciado)
Metástase hepática (ausente,
<50%, ≥50% de parênquima
hepático comprometido)
Estenose à colonoscopia
(transponível, intransponível)
Componente mucinoso
CEA
Carcinomatose
Metástase pulmonar (ausente,
Penetração da parede (T1, T2,
T3, T4)
Invasão perineural
Invasão linfática
unilateral, bilateral)
Implante tumoral isolado
Comprometimento linfonodal (N0,
N1, N2)
Invasão venosa Metástase ovariana (ausente,
unilateral, bilateral)
N+/Nt* Metástase óssea
* Razão do número de linfonodos comprometidos pelo tumor pelo número de linfonodos retirados na
extirpação cirúrgica
Quanto a topografia, o tumor colorretal foi dividido em proximal à flexura
esplênica, cólon esquerdo incluindo reto intra-peritoneal e reto extra-peritoneal. O valor do
CEA considerado foi o do momento do diagnóstico.
A penetração da parede pelo tumor e o número de linfonodos comprometidos foram
classificados pela sexta edição do Comitê da Junta Americana de Câncer (AJCC): tumor T1
infiltra até submucosa, T2 infiltra muscular própria, T3 infiltra serosa ou tecido peri-retal
não peritonizado e T4 invade órgãos adjacentes e/ou perfura peritônio visceral. N0
representa a ausência de linfonodos comprometidos pelo tumor, N1 até três linfonodos
comprometidos e N2 mais de três linfonodos(74)
. Esta categorização N foi feita
independente do número total de lifonodos retirados.
A variável N+/Nt é a razão do número de linfonodos comprometidos pelo tumor
pelo número de linfonodos retirados na extirpação do tumor primário. Quando o coeficiente
era zero, não permitindo o cálculo da razão, o valor foi desprezado (Anexo 2).
Os fatores estudados relacionados ao tratamento do tumor primário e do secundário
foram representados na Tabela 3.
TABELA 3 - Fatores estudados relacionados ao tratamento.
Tratamento do tumor primário Tratamento do tumor secundário
Tratamento neoadjuvante Insuficiência hepática PO Tratamento das metástases
Cirurgia (extirpativa, derivativa, não
terapêutica, não operou)
Pneumonia PO
Infecção de sítio cirúrgico
Cirurgia
Quimioembolização
Cirurgia de urgência Reoperação Alcoolização
Radicalidade da extirpação cirúrgica
(R0, R1, R2)
Sepse PO
Deiscência de anastomose
Radioterapia
Radioablação
Margem longitudinal Íleo PO Complicação
Comprometimento de margem (livre,
comprometida)
Quimioterapia
Radioterapia
Complicação pós-operatória (PO) Antiangiogênico
Descompensação de comorbidades PO
O tratamento neoadjuvante consistiu em radioterapia de 4500 a 5040cGy associada
a 5-fluorouracil e leucovorin na primeira e última semanas, seguidas de cirurgia entre seis e
dez semanas. Já a radioterapia foi considerada tanto como terapia adjuvante como
tratamento exclusivo.
Os doentes operados foram divididos em três grupos: os que extirparam o tumor
(cirurgia extirpativa), aqueles que fizeram derivação interna ou externa (derivativa) e, por
fim, os que foram submetidos a laparotomia exploradora não terapêutica.
A classificação da radicalidade da extirpação cirúrgica (R) subdivide a exérese do
tumor primário quanto ao aspecto de lesão residual local, sendo R0 a extirpação tumoral
sem qualquer lesão residual, R1 lesão residual microscópica e R2, macroscópica(26)
. As
margens dos pacientes submetidos a extirpação cirúrgica R1 ou R2 (longitudinalmente ou
radialmente) foram consideradas comprometidas.
A margem longitudial aferida foi a menor distância entre o tumor e a secção
intestinal, seja proximal ou distal.
Somente a apresentação clínica da deiscência de anastomose foi considerada como
variável: saída de conteúdo fecal pelo dreno (quando colocado) mesmo em paciente
assintomático, saída de conteúdo fecal pela ferida, peritonite estercoral, coleção pélvica
secundária a escape de anastomose diagnosticada em tomografia computadorizada ou
diagnóstico intra-operatório. Não houve estudo radiológico em busca de deiscências
assintomáticas.
A sepse pós-operatória foi definida como a presença de critérios clínicos
(temperatura maior que 38oC ou menor que 36
oC, frequência cardíaca maior que 90bpm,
frequência respiratória maior que 20irpm ou PaCO2 menor que 32mmHg, leucocitose
superior a 12000céls/mm3 ou leucopenia inferior a 4000céls/mm
3 ou 10% de bastões)
independente da causa, seja deiscência de anastomose, tumor perfurado, pneumonia grave,
infecção de cateter, entre outras.
As complicações da quimioterapia, embora não consideradas para análise
univariada, também foram registradas.
Por fim, a evolução clínica do paciente foi documentada: óbito, vivo sem doença,
vivo com doença. Nos óbitos, identificou-se a causa: doença de base, cirurgia do tumor
primário, complicação do tratamento complementar (quimioterapia, tratamento da
metástase) ou outras causas. Os pacientes sem registro de óbito no prontuário médico e com
mais de seis meses de absenteísmo às consultas foram ativamente e exaustivamente
procurados, seja através de registros institucionais de câncer, telefonemas ou telegramas.
Cada variável apresentada anteriormente foi comparada ao desfecho (sobrevida
global, sobrevida pós-operatória e tempo livre de progressão de doença) por análise
univariada através de teste não paramétrico Mann-Whitney e Kruskal-Wallis, quando
variável qualitativa, e Spearman quando quantitativa. As curvas de sobrevida foram
estimadas através do método de Kaplan-Meier e comparadas pelo teste Log-Rank.
As variáveis cujo valor de p foi menor que 0,05 foram inclusas na análise
multivariada. Esta foi realizada pelo modelo de regressão Cox que foi aplicado para
identificar os fatores prognósticos independentes. Estabeleceu-se intervalo de confiança de
95%. Todas as análises foram feitas pelo programa SPSS (Statistical Package for Social
Sciences) versão 13.0.1, 2004.
O tempo de sobrevida global foi o intervalo entre o diagnóstico e o óbito ou a última
informação objetiva para os casos vivos. Já a sobrevida pós-operatória foi considerada
como o período entre o ato cirúrgico e o óbito ou a última informação do paciente vivo. Por
fim, considerou-se tempo livre de progressão de doença, o paciente que manteve nível
estável de CEA, sem progressão tumoral clínica ou radiológica.
4 RESULTADOS
Após a avaliação dos critérios de inclusão e exclusão de todos os doentes com
adenocarcinoma colorretal estadio IV, incluímos no estudo 149 doentes no período
estudado (dez anos).
A média de idade foi 58,5 anos, variando de 22 a 90 anos, com 14,9 anos de desvio
padrão (DP) e 59 anos de mediana (Fig. 1). Houve discreto predomínio da população
feminina (53,7% da amostra - Tab. 4).
FIGURA 1 - Distribuição etária dos 149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados
na ISCMSP entre 2000 e 2010. São Paulo, 2013.
O tempo de história clínica no primeiro atendimento variou de um dia a 60 meses,
com média de 7,4 meses e mediana de cinco meses (Fig. 2). Os sinais e sintomas mais
anos
freqüentes foram emagrecimento (65,7%), dor (61%) e tumor abdominal ou retal fixo
(51,6% - Tab. 4).
FIGURA 2 - Tempo de história dos 149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados
entre 2000 e 2010 na ISCMSP. São Paulo, 2013.
A maior parte dos pacientes não apresentou antecedente pessoal de outros tumores
ou correlação familiar com tumor colorretal (Tab. 5). Os pacientes com passado de câncer
tiveram tumores em orofaringe, supra-glote, uretra, mama e Kaposi.
meses
TABELA 4 - Distribuição da casuística e análise univariada dos fatores clínicos demográficos e sinais e
sintomas em 149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000
e 2010. São Paulo, 2013.
Variável Categoria / Medida N*(%) / Valor Sobrevida média
DP (meses)
p / Log Rank**
Sexo Masculino
Feminino
69 (46,3)
80 (53,7)
17,4
17,3
0,908
Idade (anos)
Mínima (Mín)
Máxima (Máx)
Mediana
22
90
59
58,5 14,9
0,508
Tempo de história
(meses)
Mín – Máx
Mediana
0,03 – 60
5
7,4 8,5
0,15
Sinais e sintomas Presente
Ausente
147 (98,6)
2 (1,4)
26,5
17,2
0,49
Emagrecimento
Ausente
<5%
5-10%
>10%
51(34,3)
9 (6,0)
26 (17,5)
63 (42,2)
24,1
25,0
17,4
13,6
0,044
Dor
Presente
Ausente
91 (61,0)
58 (39,0)
19,6
13,9
0,171
Tumor abdominal ou
retal fixo
Presente
Ausente
77 (51,6)
72 (48,4)
19,7
14,8
0,071
Alteração hábito
intestinal
Presente
Ausente
67 (44,9)
82 (33,0)
15,7
18,7
0,586
Sangramento Presente
Ausente
66 (44,2)
83 (55,8)
18,5
16,5
0,077
Hepatomegalia Presente
Ausente
29 (19,4)
120 (80,6)
9,1
21,1
<0,001
Distensão abdominal Presente
Ausente
14 (9,3)
135 (90,7)
15,1
17,6
0,701
Obstrução intestinal Presente
Ausente
14 (9,3)
135 (90,7)
14,1
17,7
0,462
Ascite Presente
Ausente
6 (4,0)
143 (96,0)
4,2
19,5
<0,001
Linfadenopatia Presente
Ausente
4 (2,6)
145 (97,4)
15,0
17,4
0,953
IMC (kg/m2) Mín – Máx
Mediana
34,7 – 14,2
22,8
22,6 3,7 0,568
*N: número de pacientes
**p< 0,05
TABELA 5 - Distribuição da casuística e análise univariada dos fatores clínicos - antecedentes - em 149
pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São
Paulo, 2013.
Variável Categoria N*(%) Sobrevida média
(meses)
p / Log Rank**
Antecedente
pessoal de cancer
não colorretal
Com
Sem
6 (4,0)
143 (96,0)
11,5
17,6
0,377
Comorbidades Ausente/leve
Moderada/grave
133 (89,3)
16 (10,7)
17,1
19,5
0,463
Doença
cardiovascular
Ausente/leve
Moderada/grave
135 (90,6)
14 (9,4)
17,1
19,5
0,446
Diabetes Melitus Presente
Ausente
20 (13,4)
129 (86,6)
17,4
17,3
0,493
Doença pulmonar Presente
Ausente
5 (3,4)
144 (96,6)
13,6
17,5
0,558
Insuficiência renal
crônica
Presente
Ausente
1 (0,7)
148 (99,3)
2,0
17,5
0,255
Tabagismo Presente
Ausente
40 (26,8)
109 (73,2)
16,6
17,6
0,869
Etilismo Presente
Ausente
13 (8,7)
136 (91,3)
14,5
17,6
0,324
Antecedente
familiar de câncer
Com
Sem
21 (14,1)
128 (85,9)
23,9
18,0
0,101
*N: número de pacientes
**p< 0,05
Tabagismo e etilismo não predominaram na amostra. Os principais tipos de
comorbidades foram doença cardiovascular (34,2%), diabetes melitus (13,4%) e doença
pulmonar (3,4% - Tab. 5). Outras comorbidades incluíram hipotireoidismo (2,6%),
esquistossomose (1,3%) e, com apenas um caso cada: insuficiência renal crônica, hepatite
B, transtorno afetivo bipolar, obesidade mórbida e síndrome da imunodeficiência adquirida.
TABELA 6 - Distribuição da casuística e análise univariada das variáveis laboratoriais, da admissão e do pós-
operatório, em 149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre
2000 e 2010. São Paulo, 2013.
Variável Categoria / Medida N* (%) / Valor Sobrevida média
DP (meses)
p / Log Rank**
Valores da admissão
Hemoglobina
(g/dL)
Mín – Máx
Mediana
5,3 – 18
11,3
11,1 2,0 0,246
Albumina
≥3,5g/dL
<3,5g/dL
109 (73,2)
40 (26,8)
22,2
10,4
<0,001
Coagulograma
AP >70%
≤70%
133 (89,3)
16 (10,7)
20,4
6,6
<0,001
Bilirrubina total
<2mg/dL
≥2mg/dL
144 (96,6)
5 (3,4)
19,4
3,5
<0,001
Enzimas
canaliculares
Normais
Elevadas
117 (78,5)
32 (21,5)
18,5
13,1
0,125
AST / ALT
Normais
Elevadas
139 (93,3)
10 (6,7)
19,6
6,5
0,008
Função renal
Normal
Alterada
136 (91,3)
13 (8,7)
17,7
13,5
0,207
Valores do pós-operatório***
Hemoglobina PO Hb >10g/dL
≤10g/dL
128 (85,9)
3 (2,0)
19,0
8,3
0,210
Albumina PO
≥3,5g/dL
<3,5g/dL
96 (64,4)
6 (4,0)
25,9
9,3
<0,001
Coagulograma PO
AP >70%
≤70%
96 (64,4)
6 (4,0)
22,6
21,6
0,977
Bilirrubina total PO
<2mg/dL
≥2mg/dL
101 (67,7)
1 (0,6)
25,2
4
<0,001
Enzimas
canaliculares PO
Normais
Elevadas
64 (42,9)
38 (25,5)
22,6
22,5
0,392
AST / ALT PO
Normal
Elevada
89 (59,7)
13 (8,7)
22,9
20,5
0,996
Função renal PO
Normal
Alterada
94 (63,0)
8 (5,3)
22,8
22,6
0,636
*N: número de pacientes **p< 0,05 ***Valores do pós-operatório: pacientes que não operaram e valores
desconhecidos foram exclusos da tabela.
As variáveis laboratoriais na admissão do paciente e no pós-operatório foram
caracterizadas na Tabela 6.
A localização mais frequente foi o cólon esquerdo com 49% da amostra, seguido do
tumor de reto extra-peritoneal (32,9%) e, por fim, o cólon proximal (18,1% - Tab. 7).
O tumor primário sincrônico atingiu 3,4% dos casos e a colonoscopia foi
intransponível ao tumor na maioria da amostra (43,6%), porém 34,9% dos pacientes não
realizaram colonoscopia (Tab. 7).
Quanto ao estadiamento local dos pacientes que foram submetidos a exérese do
tumor primário, os tumores localmente avançados predominaram na amostra: 75 doentes
(72,8% dos pacientes cujo tumor foi retirado) eram tumores T3 pelo estadiamento TNM da
AJCC 6ª edição(74)
, seguidos de 21 pacientes (20,3%) tumores T4.
O comprometimento linfonodal atingiu 72,8% dos pacientes cujo tumor primário foi
extirpado, sendo 33% N1 e 39,8% N2 (Tab. 7). A porcentagem de linfonodos
comprometidos pelo tumor alcançou 32% de média (N+/Nt foi 0,32) e 22% de mediana
(N+/Nt foi 0,22). O anexo 2 caracteriza a amostra em relação ao número de linfonodos
comprometidos e retirados na peça cirúrgica do tumor primário.
O grau de diferenciação moderado (83,9% da amostra global) e a ausência do
componente mucinoso (91,3%) predominaram, assim como a invasão linfática (51%), mas
não venosa nem perineural (Tab. 7).
O CEA variou muito na amostra estudada com valor mínimo de 1,2ng/mL e
máximo de 14048ng/mL (Tab. 7). Sessenta pacientes (40,2%) não tinham CEA no
diagnóstico. Apenas 15,7% dos pacientes que aferiram CEA na admissão apresentaram
valor inferior a 5ng/mL.
TABELA 7 - Distribuição da casuística e análise univariada dos fatores relacionados ao tumor primário em
149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São
Paulo, 2013.
Variável Categoria / Medida N* (%) / Valor Sobrevida média
DP (meses)
p / Log Rank**
Localização Reto extra-peritoneal
Cólon esquerdo
Cólon proximal
49 (32,9)
73 (49,0)
27 (18,1)
18,5
15,9
19,0
0,228
Tumor sincrônico
Presente
Ausente
5 (3,4)
144 (96,6)
28,0
17,0
0,337
Estenose à
colonoscopia
Transponível
Intransponível
32 (21,5)
65 (43,6)
17,5
18,9
0,830
CEA (ng/mL)
Mín – Máx
Mediana
1,2 – 14048,0
71,0
626,7 1939,7
0,004
Variáveis histológicas
Penetração da
parede (T)
T1
T2
T3
T4
0
7 (4,7)
75 (50,4)
21 (14,0)
16,1
26,2
13,3
0,024
Comprometimento
linfonodal (N)
N0
N1
N2
28 (18,8)
34 (22,8)
41 (27,5)
24,0
20,3
19,4
0,316
N+/Nt
Mín – Máx
Mediana
0 – 1
0,22
0,32 0,33
0,004
Grau de
diferenciação
tumoral
Bem diferenciado
Moderadamente
diferenciado
Pouco diferenciado
16 (10,7)
125 (83,9)
8 (5,4)
19,7
17,6
9,0
0,155
Componente
mucinoso
Presente
Ausente
13 (8,7)
136 (91,3)
19,3
17,2
0,848
Invasão perineural
Presente
Ausente
44 (29,5)
59 (39,6)
21,2
20,7
0,754
Invasão linfática
Presente
Ausente
76 (51,0)
27 (18,1)
20,4
29,7
0,05
Invasão venosa
Presente
Ausente
57 (38,2)
46 (30,9)
20,9
21,0
0,955
*N: número de pacientes **p< 0,05
O sítio metastático mais comum foi o fígado com 81,2% da amostra seguido do
peritônio e pulmão com 19,5% e 18,8%, respectivamente (Tab. 8). Trinta porcento dos
pacientes apresentavam mais de um sítio metastático.
TABELA 8 - Distribuição da casuística e análise univariada dos fatores relacionados ao tumor secundário em
149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São
Paulo, 2013.
Variável Categoria N* (%) Sobrevida média
(meses)
p / Log Rank**
Metástase hepática <50% parênquima hepático
≥50% parênquima hepático
Ausente
66 (44,3)
55 (36,9)
28 (18,8)
23,4
12,7
17,9
0,003
Carcinomatose
peritoneal
Presente
Ausente
29 (19,5)
120 (80,5)
7,9
21,6
<0,001
Metástase
pulmonar
Unilateral
Bilateral
Ausente
10 (6,7)
18 (12,1)
121 (81,2)
19,2
11,4
18,1
0,122
Implante tumoral
isolado
Presente
Ausente
13 (8,7)
136 (91,3)
16,2
17,5
0,640
Metástase ovariana Unilateral
Bilateral
Ausente
7 (4,7)
9 (6,0)
133 (89,3)
33,5
13,1
16,8
0,075
Metástase óssea
Presente
Ausente
4 (2,7)
145 (97,3)
8
17,6
0,217
*N: número de pacientes
**p< 0,05
A maioria dos pacientes, 71,8%, foi submetida a procedimento cirúrgico eletivo,
enquanto 16,1% foi de urgência (Tab. 9).
O tratamento cirúrgico foi indicado em 87,9% dos pacientes, com extirpação do
tumor primário factível em 69,1%, enquanto os demais foram submetidos a derivação
(14,8%) ou laparotomia não terapêutica (4%). Apenas 17 pacientes, 11,4% da amostra,
tiveram exérese incompleta do tumor primário: nove deles com comprometimento da
margem radial e oito, longitudinal. A taxa de extirpabilidade completa foi de 83,5% entre
os pacientes que foram submetidos a exérese do tumor primário (Tab. 9).
TABELA 9 - Distribuição da casuística e análise univariada do tratamento do tumor primário em 149
pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São
Paulo, 2013.
Variável Categoria / Medida N* (%) / Valor Sobrevida média
(meses)
p / Log Rank**
Tratamento
neoadjuvante***
Realizou
Não realizou
12 (8,1)
38 (25,5)
19,8
18
0,394
Cirurgia
Extirpativa
Derivativa
Não terapêutica
Não operou
103 (69,1)
22 (14,8)
6 (4,0)
18 (12,1)
23,3
12,1
5,1
7,5
<0,001
Cirurgia de
urgência
Eletiva
Urgência
107 (71,8)
24 (16,1)
22,5
10,0
0,001
Radicalidade da
cirurgia (R)
R0
R1
R2
86 (57,7)
5 (3,3)
12 (8,1)
22,6
9,4
14,2
0,005
Margem
longitudinal (cm)
Mín – Máx
Mediana
0 – 24
3,5
4,5 4,2
0,577
Comprometimento
de margem
Livre
Comprometida
86 (57,7)
17 (11,4)
25,4
12,8
0,003
Quimioterapia
Realizou
Não realizou
98 (65,8)
51 (34,2)
25,4
6,3
<0,001
Radioterapia***
Realizou
Não realizou
14 (9,3)
37 (24,9)
16,4
19,8
0,554
Antiangiogênico
Realizou
Não realizou
13 (8,7)
136 (91,3)
38,5
16,9
0,001
*N: número de pacientes
**p< 0,05
***Pacientes sem indicação de radioterapia (cólon e reto intra-peritoneal) foram excluídos da tabela.
A maior parte dos pacientes fez quimioterapia (65,8% - Tab. 9), 23 deles tiveram
reações adversas maior ou igual a três no sistema de graduação para os efeitos adversos do
tratamento do câncer(75)
. Os principais efeitos adversos foram hematológicos (14,2%),
infecciosos (9,1%) e do trato gastro-intestinal (7,1% - Tab. 10).
TABELA 10 - Efeitos adversos da quimioterapia em 98 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV
entre 2000 e 2010, na ISCMSP. São Paulo, 2013.
Complicação da quimioterapia Número de pacientes (%)
Complicaram 23 (23,4)
Causa hematológica 14 (14,2)
Causa infecciosa 9 (9,1)
Trato Gastro-Intestinal 7 (7,1)
Sistema Nervoso Periférico 4 (4,0)
A radioterapia foi usada em tumores de reto, quando indicada, seja na terapia
neoadjuvante (8,1%) ou não (9,3%). Os antiangiogênicos foram utilizados apenas em 8,7%
da amostra (Tab. 9).
A morbidade pós-operatória atingiu 33,5% dos pacientes, sendo a reoperação a
causa mais comum de complicação (9,3%), seguida de infecção de sítio cirúrgico (6,7%) e
íleo PO (4% - Tab. 11). Outras causas de morbidade foram descompensação de
comorbidades, pneumonia, deiscência de anastomose, sepse, insuficiência hepática,
hemorragia digestiva alta, fístula urinária, síndrome de abstinência, insuficiência renal
aguda, tromboembolismo pulmonar, eventração e retração de estoma.
As reoperações foram laparotomia exploradora por peritonite secundária a
afundamento de estoma, deiscência de anastomose, isquemia do cólon abaixado, lesão de
bexiga; drenagem de abscesso intra-cavitário; derivação interna por obstrução e ressutura
de parede por evisceração.
TABELA 11 - Distribuição da casuística e análise univariada das complicações pós-operatórias em 131
pacientes operados por adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010.
São Paulo, 2013.
Variável Categoria N* (%) Sobrevida média
(meses)
p / Log Rank**
Complicação pós-
operatória
Presente
Ausente
44 (29,5)
87 (58,4)
11,5
25,3
<0,001
Reoperação
Presente
Ausente
14 (9,3)
117 (78,5)
9,9
21,9
0,003
Infecção de sítio
cirúrgico
Presente
Ausente
10 (6,7)
121 (81,2)
16,0
18,9
0,845
Íleo pós-operatório
Presente
Ausente
6 (4,0)
125 (83,8)
18,5
18,7
0,783
Descompensação
de comorbidades
no pós-operatório
Presente
Ausente
5 (3,3)
126 (84,5)
10,4
19,0
0,180
Pneumonia pós-
operatória
Presente
Ausente
5 (3,3)
126 (84,5)
11,4
19,0
0,282
Deiscência de
anastomose
Presente
Ausente
5 (3,3)
126 (84,5)
18,0
18,7
0,852
Sepse pós-
operatória
Presente
Ausente
4 (2,6)
127 (85,2)
1,0
21,2
<0,001
Insuficiência
hepática pós-
operatória
Presente
Ausente
3 (2,0)
128 (85,9)
14,6
18,8
0,834
*N: número de pacientes **p< 0,05
A sobrevida pós-operatória foi 15,8 meses, com 9,9% de mortalidade pós-operatória
(30 dias). Excluindo mortalidade pós-operatória, a sobrevida atingiu 17,5 meses (Tab. 12).
Em pacientes submetidos a exérese do tumor primário, a sobrevida pós-operatória
foi 18,1 meses com 6,7% de mortalidade e 34,9% de morbidade. Excluindo a mortalidade
pós-operatória, atingiu-se 19,4 meses de sobrevida (Tab. 12).
TABELA 12 - Tempo de sobrevida, morbidade e mortalidade pós-operatória dos pacientes com
adenocarcinoma colorretal estadio IV operados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São Paulo, 2013.
Pacientes Número de
pacientes
Sobrevida PO
(meses)
Mortalidade PO
(%)
Morbidade PO
(%)
Operados 131 15,8 9,9 33,5
Operados exceto óbito até PO30d
118
17,5
Submetidos a exérese do tumor
primário
103
18,1
6,7
34,9
Submetidos a exérese do tumor
primário exceto óbito até PO30d
96 19,4
Submetidos a derivação
22
8,0
18,2
27,3
Submetidos a derivação exceto óbito
até PO30d
18
9,7
Submetidos a laparotomia
exploradora não terapêutica
6
4,0
33,3
33,3
Submetidos a laparotomia
exploradora não terapêutica exceto
óbito até PO30d
4
6,0
Aproximadamente um terço dos pacientes (30,2%) foi submetido a algum tipo de
tratamento da doença metastática (Tab. 13). O tratamento cirúrgico foi a terapêutica mais
indicada nas metástases: 71,1% dos pacientes submetidos a tratamento do sítio secundário
realizaram metastasectomias. Outros procedimentos terapêuticos foram
quimioembolização, alcoolização e radioablação hepática, além de radioterapia das
metástases ósseas ou cerebrais. Onze pacientes tiveram complicações desses tratamentos
(Tab. 13).
TABELA 13 - Distribuição da casuística e análise univariada do tratamento do tumor secundário em 149
pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São
Paulo, 2013.
Variável Categoria Número de
pacientes (%)
Sobrevida média
(meses)
p / Log Rank*
Tratamento das
metástases
Realizou
Não realizou
45 (30,2)
104 (69,8)
32,6
12,8
<0,001
Metastasectomia** Realizou
Não realizou
32 (21,4)
13 (8,7)
30,2
24,6
0,634
Quimioembolização** Realizou
Não realizou
5 (3,3)
40 (26,8)
29,2
28,5
0,766
Alcoolização** Realizou
Não realizou
5 (3,3)
40 (26,8)
28,6
28,6
0,766
Radioterapia** Realizou
Não realizou
5 (3,3)
40 (26,8)
26,0
28,9
0,986
Radioablação** Realizou
Não realizou
4 (2,6)
41 (27,5)
28,7
28,6
0,715
Complicação** Presente
Ausente
11 (7,3)
34 (22,8)
30,3
28,0
0,426
* p< 0,05
** Os 104 pacientes que não fizeram qualquer tratamento da doença metastática foram excluídos da tabela.
Ao final do seguimento mínimo de 24 meses, apenas sete pacientes (4,7%) estavam
vivos sem doença, enquanto quatro estavam com doença (2,7%) e, a grande maioria, 92,6%
morreram. As causas dos óbitos foram a doença de base (110 pacientes - 73,8%), cirurgia
do tumor primário (12 pacientes - 8%), tratamento complementar seja quimioterapia,
radioterapia ou tratamento da metástase (13 pacientes - 8,7%) e outras causas
(tromboembolismo pulmonar, acidente vascular cerebral e descompensação de
comorbidades).
A sobrevida global (do diagnóstico ao óbito ou até o fim do seguimento para os
pacientes vivos) variou de 2 dias a 91 meses, com média de 17,4 meses, mediana de 12
meses com tempo de seguimento mínimo de 24 meses para os pacientes vivos (Fig. 3). A
sobrevida em 2 e 5 anos foi de 28,2% e 2,7%, respectivamente (Fig. 3).
Na análise univariada, dos fatores que influenciaram a sobrevida global, diversas
variáveis foram significantes: emagrecimento; ascite; hepatomegalia; albumina,
coagulograma, bilirrubina total, AST / ALT e CEA, todos da admissão; T; N+/Nt; cirurgia;
cirurgia de urgência; comprometimento de margem; radicalidade da cirurgia; complicação
pós-operatória; reoperação; sepse pós-operatória; albumina e bilirrubina total pós-
operatória; uso de quimioterapia e antiangiogênico; metástase hepática; carcinomatose e
tratamento da metástase (Tab. 4, 6-9, 11 e 13).
As variáveis significantes na análise univariada (p<0,05) foram incluídas na análise
multivariada, exceto bilirrubina total pós-operatória que foi excluída devido reduzida
amostra (Tab. 6).
As variáveis independentes que levaram à pior sobrevida global são as ilustradas na
Tabela 14 e na Figura 4: coagulograma alterado e bilirrubina total elevada na admissão,
Probabilidade de sobrevida
meses
FIGURA 3 - Curva de sobrevida global dos 149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV
diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São Paulo, 2013.
carcinomatose peritoneal, margem comprometida, reoperação e sepse pós-operatória. Além
disso, o uso de quimioterapia, de antiangiogênico e tratar metástase se relacionaram a
melhor sobrevida.
TABELA 14 - Análise multivariada dos fatores independentes que interferiram na sobrevida global dos 149
pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São
Paulo, 2013.
Variável
Categoria (N*) Sobrevida média
(meses)
Cox** 95% IC***
Coagulograma da
admissão
AP >70% (133)
≤70% (16)
20,4
6,6
0,027 1,990 (1,079-3,668)
Bilirrubina total da
admissão
<2mg/dL (144)
≥2mg/dL (5)
19,4
3,5
0,011
3,746 (1,352-10,377)
Carcinomatose
peritoneal
Presente (29)
Ausente (120)
7,9
21,6
<0,001
2,713 (1,619-4,548)
Comprometimento
de margem
Livre (86)
Comprometida (17)
25,4
12,8
0,034
1,844 (1,048-3,242)
Reoperação
Presente (14)
Ausente (117)
9,9
21,9
<0,001
3,887 (2,099-7,202)
Sepse pós-
operatória
Presente (4)
Ausente (127)
1,0
21,2
<0,001
14,986 (4,240-52,970)
Quimioterapia
Realizou (98)
Não realizou (51)
25,4
6,3
<0,001
0,287 (0,177-0,450)
Antiangiogênico
Realizou (13)
Não realizou (136)
38,5
16,9
<0,001
0,213 (0,098-0,462)
Tratamento das
metástases
Realizou (45)
Não realizou (104)
32,6
12,8
<0,001
0,352 (0,224-0,554)
*N = número de pacientes
**p< 0,05
***IC = intervalo de confiança
FIGURA 4 - Curvas de sobrevida global das variáveis independentes dos 149 pacientes com adenocarcinoma
colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São Paulo, 2013.
AP >70%
AP ≥70%
Coagulograma da admissão
meses
Bilirrubina total da admissão
<2mg/dL
≥2mg/dL
meses
Margem
meses
livre
comprometida
Carcinomatose peritoneal
meses
ausente
presente
Sepse pós-operatória
meses
ausente
presente
Reoperação
meses
ausente
presente
Quimioterapia
realizou
não realizou
meses
realizou
não realizou
meses
Antiangiogênico
* Os pacientes censurados são os pacientes vivos.
Assim, nove variáveis foram independentes na sobrevida global do adenocarcinoma
colorretal estadio IV: seis fatores de risco e três fatores de proteção. Quando adicionadas
levaram à piora gradativa da sobrevida, isto é, os pacientes que não possuíam nenhum dos
fatores de mau prognóstico e tinham todos os fatores de proteção atingiram sobrevida
média de 50,6 meses enquanto os pacientes que apresentaram sete das dez variáveis
(incluindo presença do risco e ausência da proteção) viveram apenas 21 dias (Tab. 15, Fig.
5).
Tratamento de metástase
realizou
não realizou
meses
TABELA 15 - Sobrevida média global em relação ao número de variáveis independentes de prognóstico em
149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São
Paulo, 2013.
Número de variáveis
independentes
Número de pacientes Sobrevida media
(meses)
0 3 50,6
1 36 32,3
2 36 18,5
3 43 11
4 19 6
5 10 1,5
6 1 1,0
7 1 0,7
8 0
9 0
Total 149
FIGURA 5 - Curva de sobrevida média global em relação ao número de variáveis independentes de
prognóstico em 149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre
2000 e 2010. São Paulo, 2013.
Analisando as mesmas variáveis nos pacientes operados (131 doentes) e
comparando a desfecho final distinto, sobrevida pós-operatória, temos 21 fatores
significantes em análise univariada: hepatomegalia, IMC, coagulograma e AST / ALT da
variáveis
0
12
24
36
48
60
0 1 2 3 4 5 6 7
mes
es
admissão, albumina e bilirrubina total pós-operatória, T, N+/Nt, invasão linfática, metástase
hepática, carcinomatose peritoneal, cirurgia, cirurgia de urgência, margem, radicalidade
cirúrgica, complicação pós-operatória, reoperação, sepse pós-operatória, uso de
quimioterapia e antiangiogênico e tratamento das metástases. Para a análise multivariada,
albumina e bilirrubina total pós-operatória, além de sepse, foram excluídas devido amostra
reduzida.
A regressão Cox da análise multivariada determinou seis variáveis independentes de
sobrevida pós-operatória: carcinomatose peritoneal, complicação pós-operatória e
reoperação determinando pior sobrevida e quimioterapia, antiangiogênico e tratamento das
metástases determinando melhor sobrevida (Tab. 16).
TABELA 16 - Análise multivariada dos fatores que influenciaram a sobrevida pós-operatória em 131
pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV operados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São Paulo,
2013.
Variável
Categoria (N*) Sobrevida PO
média (meses)
Log Rank** Cox** 95% IC
Carcinomatose
peritoneal
Presente (22)
Ausente (109)
7,3
19,5
<0,001 0,001 2,465 (1,445-4,205)
Complicação
pós-operatória
Presente (44)
Ausente (87)
8,3
22,2
<0,001
0,037
1,636 (1,029-2,601)
Reoperação
Presente (14)
Ausente (117)
7,6
18,6
0,008
0,036
2,060 (1,049-4,048)
Quimioterapia
Realizou (91)
Não realizou (40)
23,6
3,4
<0,001
<0,001
0,204 (0,122-0,342)
Antiangiogênico
Realizou (11)
Não realizou (120)
33,6
15,8
0,004
0,024
0,412 (0,190-0,891)
Tratamento das
metástases
Realizou (45)
Não realizou (86)
28,6
11,2
<0,001
0,007
0,526 (0,330-0,837)
*N = número de pacientes
**p< 0,05
Comparando o tempo livre de progressão de doença com as mesmas variáveis nos
149 pacientes da amostra, 20 fatores foram significantes em análise univariada:
emagrecimento, ascite, hepatomegalia, coagulograma, bilirrubina total e AST / ALT da
admissão, albumina da admissão e pós-operatória, N+/Nt, CEA, invasão linfática,
metástase hepática, carcinomatose, cirurgia, cirurgia de urgência, complicação pós-
operatória, sepse pós-operatória, uso de quimioterapia e antiangiogênico e tratamento das
metástases.
A regressão Cox da análise multivariada determinou quatro variáveis independentes
de tempo livre de progressão de doença: albumina do momento do diagnóstico menor que
3,5g/dL e presença de carcinomatose peritoneal determinaram menor tempo livre, já o uso
de antiangiogênico e fazer tratamento das metástases determinaram maior tempo livre de
progressão de doença (Tab. 17).
TABELA 17 - Análise multivariada dos fatores independentes que interferiram no tempo livre de progressão
de doença em 149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000
e 2010. São Paulo, 2013.
Variável
Categoria (N*) Tempo livre de
progressão (meses)
LogRank** Cox** 95% IC
Albumina da
admissão
≥3,5g/dL (109)
<3,5g/dL (40)
13,9
4,6
<0,001 0,02 1,593 (1,076-2,357)
Carcinomatose
peritoneal
Não (120)
Sim (29)
13,3
3,0
<0,001
0,001
2,182 (1,381-3,446)
Antiangiogênico
Não (136)
Sim (13)
10,2
17,0
0,009
0,007
0,393 (0,200-0,771)
Tratamento das
metástases
Não (104)
Sim (45)
5,7
23,5
<0,001
<0,001
0,452 (0,294-0,696)
*N = número de pacientes
**p< 0,05
Por fim, a Tabela 18 mostra os fatores prognósticos que foram independentes nos
três desfechos: sobrevida global, sobrevida pós-operatória e tempo livre de progressão de
doença.
TABELA 18 - Fatores prognósticos independentes de sobrevida global, pós-operatória e tempo livre de
progressão de doença em pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP
entre 2000 e 2010. São Paulo, 2013.
Fator prognóstico Sobrevida global Sobrevida pós-operatória Tempo livre de
progressão de doença
Albumina da admissão Não interfere Não interfere <3,5g/dL - pior tempo
livre
Coagulograma da
admissão
Alterado - mau
prognóstico
Não interfere
Não interfere
Bilirrubina total da
admissão
>2mg/dL - mau
prognóstico
Não interfere
Não interfere
Carcinomatose
peritoneal
Mau prognóstico
Mau prognóstico
Pior tempo livre
Margem cirúrgica
Comprometida - mau
prognóstico
Não interfere
Não interfere
Complicação pós-
operatória
Não interfere
Qualquer complicação
PO - mau prognóstico
Não interfere
Reoperação
Mau prognóstico
Mau prognóstico
Não interfere
Sepse pós-operatória
Mau prognóstico
Excluído - amostra
pequena
Não interfere
Quimioterapia
Bom prognóstico
Bom prognóstico
Não interfere
Antiangiogênico
Bom prognóstico
Bom prognóstico
Melhor tempo livre
Tratamento das
metástases
Bom prognóstico
Bom prognóstico
Melhor tempo livre
5 DISCUSSÃO
De um lado temos o aumento do diagnóstico do tumor colorretal precoce através de
exames eficazes, campanhas de conscientização de diagnóstico precoce e rastreamento e
tratamentos novos e agressivos; de outro temos melhora no diagnóstico do tumor
metastático. As metástases são encontradas em fase mais precoce, a taxa de extirpabilidade
ou metástases potencialmente extirpáveis se elevou, o paciente vive mais, mesmo com
doença, e a busca da qualidade de vida é fenômeno ascendente.
No entanto, a literatura peca tanto na análise dos fatores clínicos que influenciam a
sobrevida quanto, principalmente, a qualidade de vida. Isso se dá pela menor prevalência
deste estadio em relação aos outros; dificuldade de randomizar pacientes unidos em estadio
mas com características clínicas e evolutivas tão distintas; não disponibilidade dos serviços
médicos em fornecer os melhores tratamentos seja quimioterápico, radioterápico ou
intervencionistas e, também, a dificuldade de pesquisar qualidade de vida nestes pacientes.
Este estudo visou avaliar a maior gama possível de variáveis que poderiam
influenciar na sobrevida para tentar traçar o perfil dos pacientes cujo investimento
terapêutico justifica tanta disponibilidade humana (do paciente, dos cuidadores e da equipe
médica e para-médica). Ajudando cirurgiões a identificar pacientes que sobrevivem tempo
suficiente para ter beneficio com a extirpação tumoral.
Assim, foram estudados 149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV
no período de dez anos em Hospital Terciário, com pelo menos dois anos de seguimento,
para caracterizar fatores independentes de prognóstico de sobrevida global, sobrevida pós-
operatória e fatores que interferem no tempo livre de progressão de doença.
Abaixo, avaliaremos cada variável agrupando-as em fatores relacionados ao
paciente, ao tumor e ao tratamento:
5.1 Fatores relacionados ao paciente:
5.1.1 Sexo e idade
As características demográficas se assemelharam às taxas nacionais que, diferente
das mundiais, mostram discreto predomínio do sexo feminino(3)
. A proporção homem e
mulher da amostra foi 1:1,16. A literatura, assim como o presente estudo, não mostrou
influência do sexo na sobrevida global nem pós-operatória(13,14,21,22,32-36)
.
A distribuição etária da amostra foi homogênea com 58,5 anos de média,
coincidente com a literatura(34)
. Não houve influência na sobrevida, assim como na maioria
dos estudos(14,16,21,32-35,37-42,51)
.
Divergente disso, outros autores, também em estudos retrospectivos, evidenciam
que a idade no estadio IV é variável independente de mau prognóstico, com pior sobrevida
em pacientes operados com idade superior a 65 anos(23,43)
; todos os pacientes, independente
de cirurgia, em idade igual ou superior a 75 anos(13,44)
ou, ainda, pacientes com idade
superior a 80 anos sem adjuvância(22)
.
Outro estudo evidencia que pacientes menores de 50 anos vivem mais (28,9 meses)
e, a cada década, a sobrevida diminui, chegando a 6,7 meses nos maiores de 80 anos(36)
. O
mesmo estudo, demonstra que pacientes com o tumor primário não extirpado e idade
superior a 60 anos tem pior sobrevida, enquanto nos pacientes que foram submetidos a
extirpação tumoral, essa correlação aumenta para 80 anos(36)
.
Quanto a sobrevida pós-operatória e o tempo livre de progressão de doença, nem a
idade nem o sexo foram fatores determinantes.
5.1.2 Tempo de história, sinais e sintomas
O tempo de história clínica no primeiro atendimento é bastante variável por
inúmeros motivos: desde a capacidade de comunicação médico-paciente, passando pela
instrução do paciente, da família, status de desempenho do doente, estágio da doença
(negação, raiva, barganha, depressão, aceitação), momento da consulta (como se trata de
Hospital Terciário, muitas vezes o paciente já passou em vários atendimentos médicos
prévios), entre outros.
Muitos pacientes pouco sintomáticos se surpreendem com o diagnóstico de tumor já
disseminado. Sabemos que a evolução do tumor colorretal não é rápida e que a maior parte
dos pacientes tem tumores originados da via de carcinogênese mais comum: a instabilidade
cromossômica, isto é, a sequência adenoma-carcinoma(73)
.
Este estudo avaliou o tempo de história dos sintomas que minuciosamente foram
questionados na consulta inicial. É senso comum que o paciente que teve dificuldade de
atendimento médico ou que minimizou suas queixas descobre a doença em sua forma mais
avançada e assim teria pior sobrevida, mas isso não se verificou em nossa análise.
A média de tempo de história foi 7,4 meses com mediana de cinco meses, o que
surpreende pelo curto tempo de história para doença disseminada, demonstrando a
necessidade do rastreamento do câncer colorretal para detecção precoce da doença e,
também, a desvalorização de sinais e sintomas clínicos tanto pelo paciente quanto pelo
médico.
Muitos autores classificam pacientes sintomáticos somente aqueles que apresentam
complicação como suboclusão recorrente, obstrução, enterorragia grave, peritonite, fístula e
perfuração. Esses pacientes são a minoria, em nossa amostra apenas 12,7% e na literatura,
15%(32)
. Mas na prática, muitos outros sintomas menos graves, porém não menos
debilitantes e preocupantes, existem e influenciam a evolução deste doente. Assim, deve-se
ter uma análise crítica quando se lê sobre os pacientes assintomáticos da literatura, por que
na verdade a maioria deles são oligossintomáticos.
Assim, atingindo 80% de pacientes oligossintomáticos(76,77)
, a literatura é clara
quanto a raridade do paciente completamente assintomático no estadio IV: 16,7% nos
tumores de cólon e 18,2% nos tumores de reto(33)
. E demostra que ter sintomas não é
variável independente de prognóstico(13,33,34)
, assim como em nossa amostra, cujo índice de
pacientes sintomáticos concentra quase sua totalidade (98,6%).
Considerando os sinais e sintomas dos pacientes no exame clínico inicial,
surpreende a alta porcentagem de emagrecimento (65,7%) e tumor abdominal palpável ou
retal fixo ao toque digital (51,6%).
Por vezes emagrecimento, tumor abdominal e distensão abdominal não são sintomas
notados pelo paciente. Até mesmo o tumor retal extruso pelo ânus pode ser confundido com
doença hemorroidária e o paciente não relatar espontaneamente. Daí o papel do médico ser
fundamental na primeira consulta clínica: perguntar detalhes de suas queixas e examinar
minuciosamente o doente, incluindo o peso (e perguntar peso habitual para saber se houve
perda) e o toque retal que faz parte do exame médico comum e é obrigatório principalmente
quando o paciente relata queixas do trato gastro intestinal baixo. Lembrar que 80% dos
tumores de reto são acessíveis pelo toque retal(78)
e, portanto, o diagnóstico será feito já na
primeira consulta.
Mais frequentemente que a literatura que diagnostica emagrecimento em 25% dos
casos de adenocarcinoma colorretal estadio IV(21,23)
, encontramos 42,2% de perda superior
a 10% do peso habitual. Considerando qualquer porcentagem de emagrecimento, esta cifra
sobe para 65,7%. Esta variável foi significante em análise univariada de sobrevida global e
tempo livre de progressão de doença, porém não se mostrou independente na análise
multivariada.
A dor foi o segundo sintoma da amostra (61%), considerando dor abdominal, retal,
anal ou puxo. Entendendo aqui, que o puxo é uma sensação dolorosa ou desconfortável de
evacuação incompleta(79)
.
A taxa de tumor abdominal ou retal fixo ao toque foi muito além da taxa descrita na
literatura, 51,6% (terceiro sinal e sintoma mais frequente da amostra), pois aqui
consideramos sinais e sintomas clínicos, o que por vezes difere da literatura que só
relaciona os sintomas relatados pelo doente. Essa opção foi feita porque, por ser estudo
retrospectivo, as informações descritas em prontuário podem ser incompletas e,
considerando os sinais clínicos, o grau de fidelidade é maior.
O quarto sintoma mais comum foi alteração de hábito intestinal com 44,9%, muito
próximo ao sangramento (44,2%).
Hepatomegalia, presente em 19,4% dos pacientes, foi significante na análise
univariada da sobrevida global, pós-operatória e tempo livre de progressão de doença, mas
não na multivariada.
Obstrução intestinal ocorreu em 9,3% da amostra e não foi fator de pior sobrevida,
assim como na literatura(13)
. Apesar do tumor de cólon esquerdo predominar nossa amostra
(49%), não foi importante a taxa de obstrução intestinal nesses pacientes. Nos pacientes
com estadio avançado era de se esperar um número maior de obstrução intestinal, o que
sugere que o crescimento local do tumor nem sempre se correlaciona com doença
metastática(10)
.
A ascite foi identificada em 4% dos pacientes e pode ser devido a desnutrição
(hipoalbuminemia), carcinomatose peritoneal e também insuficiência hepática secundária a
múltiplas metástases hepáticas. Em análise univariada de sobrevida global e tempo livre de
progressão de doença, esta variável foi significante porém na multivariada não mostrou ser
fator independente de sobrevida. Cabe ressaltar que a pequena amostra (seis pacientes)
pode ter influenciado esta avaliação. Na literatura apenas um estudo relaciona ascite com
mau prognóstico(39)
.
O IMC foi significante na análise univariada de sobrevida pós-operatória, mas não
na multivariada.
Uma variável que mostra ser o mais importante fator de sobrevida relacionado ao
paciente com adenocarcinoma colorretal estadio IV e que não está inclusa nesta análise é o
status de desempenho(28,34,42,45)
. Este é definido como a capacidade do indivíduo em fazer
suas atividades diárias. A não inclusão se explica pela dificuldade de identificar esta
informação no prontuário médico em nosso meio.
Estudos mostram pior prognóstico nos pacientes com capacidade limitada a seu
auto-cuidado sem possibilidade de realizar atividades de trabalho ou limitações superiores a
estas (Categoria 2 ou maior pelo critério do Eastern Cooperative Oncology Group(80)
–
Apêndice 2)(16,32,48,49)
. Identificam, até mesmo, pior prognóstico em doentes com pouca
limitação: Categoria 1 (alguma restrição física, suportando apenas trabalho domiciliar ou de
escritório)(13)
. Entretanto, um outro estudo não mostrou relação do status de desempenho
com a sobrevida em pacientes que fizeram quimioterapia e operaram ou por boa resposta ou
por complicação(38)
.
O presente estudo mostrou que nenhum sinal e sintoma foi fator independente de
sobrevida global, pós-operatória nem tempo livre de progressão de doença.
5.1.3 Antecedente pessoal e familiar de câncer
Nem antecedente pessoal, nem familiar foram significantes para sobrevida global,
pós-operatória ou tempo livre de progressão de doença no adenocarcinoma colorretal
estadio IV. A literatura não aborda essas duas variáveis.
A exclusão do passado de tumor colorretal se deveu por ser variável de confusão,
uma vez que é difícil a caracterização se a metástase é metacrônica do tumor previamente
extirpado ou sincrônica do atual.
5.1.4 Comorbidades, hábitos e vícios
A presença de comorbidades não interferiu na sobrevida global, pós-operatória, nem
no tempo livre de progressão de doença, assim como mostra a literatura(33,50)
.
A classificação ASA não foi analisada pois, por ser análise retrospectiva, alguns
pacientes não foram classificados dado ausência de indicação cirúrgica.
Na literatura, estudo com todos os pacientes operados mostra pior prognóstico em
ASA IV e V(13)
. Embora outro, com pacientes que não extirparam o tumor primário, mostra
pior sobrevida em ASA III e IV, mas sem diferença nos pacientes que foram submetidos a
exérese do tumor(36)
. Assim como outros estudos, que não mostram qualquer significância
prognóstica(33,35)
.
No presente estudo, nem o tabagismo nem o etilismo interferiram no prognóstico do
adenocarcinoma colorretal estadio IV.
5.1.5 Variáveis laboratoriais da admissão
A hemoglobina não foi fator prognóstico de sobrevida global, pós-operatória e
tempo livre de progressão de doença no adenocarcinoma colorretal estadio IV, assim como
em estudo prévio(21)
, entretanto em outro mostrou pior prognóstico se hemoglobina inferior
a 10g/dL(43)
.
A albumina foi variável independente no tempo livre de progressão de doença,
mostrando que albumina inferior a 3,5g/dL foi fator de risco de progressão de doença. Já na
sobrevida global, esta variável foi significante apenas em análise univariada e não mostrou
relação com sobrevida pós-operatória tanto em análise uni quanto multivariada.
Alguns autores mostram a relação de albumina baixa com mau prognóstico(16,42)
. Já
em outro estudo, isto ocorre apenas quando associado ao CEA: albumina normal com CEA
baixo atingiu 66% de sobrevida em seis meses, enquanto albumina baixa e CEA alto apenas
25%(17)
.
Alterações no teste de coagulação e na dosagem de bilirrubina total da admissão
mostraram ser fatores independentes de mau prognóstico na sobrevida global. Ambos
fatores se relacionaram com o tempo livre de progressão de doença na análise univariada,
mas não na multivariada. Na sobrevida pós-operatória, coagulograma foi significante em
análise univariada, bilirrubina não. Não há dados na literatura que corroborem com nosso
achado.
Enzimas canaliculares não tiveram relação com sobrevida global, pós-operatória,
nem tempo livre de progressão de doença, concordando com alguns estudos(12,32)
e
divergindo de outros que identificaram FA como fator prognóstico de sobrevida(16,42)
. Além
disso, as alterações de enzimas canaliculares, GGT e FA, não são atribuídas diretamente à
extensão da metástase hepática(12)
.
AST e ALT foram significantes apenas em análise univariada de sobrevida global,
pós-operatória e tempo livre de progressão de doença. Diferente deste achado, Tebbutt e
colaboradores mostraram que ALT elevada é variável independente de mau prognóstico(16)
.
Em análise de sobrevida pós-operatória, AST maior que 50U/L é fator de mau
prognóstico(19)
.
A função renal da admissão não teve relação com sobrevida global, pós-operatória,
nem tempo livre de progressão de doença.
DHL não é fator prognóstico(32)
, entretanto quando maior que 350U/L foi fator de
mau prognóstico(43)
. Este fator não foi estudado em nosso trabalho.
De todos os dados laboratoriais analisados na admissão, três foram particularmente
importantes: albumina, coagulograma e bilirrubina total. Estes representam, justamente,
sinais de insuficiência hepática, que no adenocarcinoma colorretal estadio IV deve-se,
principalmente, à disfunção hepática secundária às metástases.
Coagulograma alterado e bilirrubina total ≥2mg/dL foram variáveis independentes
de mau prognóstico na sobrevida global, alertando que sinais de insuficiência hepática
devem ser considerados na avaliação da terapêutica desses pacientes. A albumina não foi
variável independente de prognóstico na sobrevida global, o que pode ser explicada pela
elevada taxa de emagrecimento da amostra, fazendo a hipoalbuminemia representar
desnutrição e não insuficiência hepática.
5.1.6 Variáveis laboratoriais pós-operatórias
Foram considerados os valores laboratoriais do terceiro mês após alta hospitalar dos
pacientes operados. Este critério visou evitar as alterações pós-operatórias não relacionadas
ao tumor e sim ao ato cirúrgico ou a possível complicação pós-operatória.
Não há estudos que analisam a contribuição dos dados laboratoriais pós-operatórios
no prognóstico do adenocarcinoma colorretal estadio IV. No presente estudo, a albumina
pós-operatória foi significante apenas em análise univariada da sobrevida global, pós-
operatória e tempo livre de progressão de doença. Esta variável foi excluída da análise
multivariada de sobrevida pós-operatória por reduzida amostra.
Tanto na sobrevida global quanto na pós-operatória, bilirrubina total PO foi
significante em análise univariada mas excluídas da multivariada por diminuta amostra.
Assim, todos os dados laboratoriais de pós-operatório (hemoglobina, albumina,
coagulograma, bilirrubina, enzimas canaliculares, AST / ALT e função renal) não tiveram
qualquer importância prognóstica.
5.2 Fatores relacionados ao tumor:
5.2.1 Topografia
O comportamento do adenocarcinoma de cólon é distinto do reto quanto ao
diagnóstico, terapêutica e evolução. A caracterização topográfica no estadio IV,
distinguindo cólon de reto, não mostra diferença na sobrevida para alguns autores(13,32-35)
,
enquanto outros mostram que o carcinoma do reto apresenta melhor prognóstico(8,23)
com
16 meses de sobrevida média contra seis meses do cólon(8)
, porém a distância da borda anal
não foi significante(51)
. Entretanto, quando não há exérese do tumor primário, o carcinoma
retal apresenta pior prognóstico(36)
.
Para os autores que subdividem os tumores colorretais em tumores de cólon direito
(do ceco até o transverso médio) e esquerdo (transverso médio ao reto), mostram pior
prognóstico no cólon direito(14,38)
.
Com o maior conhecimento das síndromes hereditárias colônicas (principalmente a
síndrome hereditária do câncer colorretal não polipóide) cuja predominância dos tumores a
montante da flexura esplênica é notável, a tendência é dividir os tumores colorretais entre
cólon proximal (até flexura esplênica), cólon esquerdo e reto. Com esta caracterização,
estudos também não encontram diferença na sobrevida quanto a localização(12,22,36,41,44,50,54)
.
A localização extra-peritoneal do carcinoma retal apresenta complexidade
diagnóstica e terapêutica, justificando análise distinta de localização. Esta análise
diferenciada nunca foi feita em estudos prévios.
O tumor de reto intra-peritoneal tem comportamento biológico semelhante ao do
cólon(79)
. Entretanto, quando localizado no segmento extra-peritoneal tem características,
comportamentos e terapêuticas distintas quanto a necessidade de exames específicos para
estadiamento local, via de disseminação tumoral, importância da margem distal e
circunferencial, preservação esfincteriana, radioterapia neoadjuvante(81,82)
ou terapêutica
exclusivamente(83-86)
.
A literatura diverge bastante quanto a localização mais frequente do
adenocarcinoma colorretal estadio IV. Alguns estudos predominam cólon esquerdo(17,22,23)
,
outros reto(33,35)
e, ainda, cólon direito(12)
.
Na maior parte da nossa amostra predominou cólon distal com 81,9%, sendo 49%
cólon esquerdo e 32,9% reto extra-peritoneal. Apenas 18,1% dos pacientes tinham tumor de
cólon proximal. Não houve diferença na sobrevida global, pós-operatória, nem tempo livre
de progressão de doença quanto à distribuição topográfica.
O tumor sincrônico colorretal atinge 2 a 8% dos pacientes, independente do
estadio(26,79)
. Em nossa casuística, estadio IV, a taxa foi 3,3%.
Uma preocupação natural do cirurgião são os tumores intransponíveis ao aparelho
de colonoscopia. No presente estudo, dos 97 pacientes que fizeram colonoscopia, 67%
apresentavam tumores intransponíveis. Não há comprovação da relação entre tumor
intransponível, maior risco de obstrução e lesões mais avançadas. Esta variável, assim
como a presença de tumor sincrônico, não foi significante para sobrevida global, pós-
operatória nem tempo livre de doença do paciente com adenocarcinoma colorretal estadio
IV.
Deve-se atentar que todos os pacientes com tumores intransponíveis devem ser
avaliados quanto a presença de tumores sincrônicos seja com enema iodado de baixa
pressão ou colonoscopia virtual no pré operatório, palpação minuciosa do cólon ou
colonoscopia no intra-operatório ou, ainda, colonoscopia até seis meses de pós-
operatório(79)
. A importância da avaliação pré e/ou intra-operatória no estadio IV se dá por
dois motivos principais: a indicação cirúrgica da extirpação do tumor secundário deve ser
precedida pelo controle do tumor primário (salvo se indicada terapia reversa) e há
dificuldade para a realização da colonoscopia pós-operatória dado a necessidade de drogas
quimioterápicas de curso prolongado (oxaliplatina, por exemplo) produzirem neutropenia,
risco de translocação e mucosite com o preparo intestinal.
5.2.2 Histologia e antígeno carcino-embrionário
Os tumores localmente avançados predominaram (T3 com 50,4% da amostra e T4
com 14%) uma vez que a taxa de doença metastática em tumores T1 ou T2 é baixa(22,26,33)
.
Predominou, também, a presença de linfonodos comprometidos pelo tumor: N1 com 22,8%
da amostra e N2 com 27,5%.
Diversos estudos analisaram a invasão do tumor na parede como potencial fator de
interferência na sobrevida do paciente com adenocarcinoma colorretal estadio IV(52)
: T3 e
T4(44)
ou apenas T4(13,33,41)
com pior prognóstico. Outros(14,22,32,36,37,42)
, incluindo o nosso,
não mostraram relação independente. Na sobrevida global e pós-operatória do presente
estudo, T foi significante apenas em análise univariada, mas no tempo livre de progressão
de doença não mostrou qualquer relação.
O comprometimento linfonodal do adenocarcinoma colorretal (N) é, por vezes,
subestadiado em vigência de doença metastática. Isso se deve ao fato da despreocupação
com a dissecção linfonodal durante extirpação cirúrgica paliativa.
Apesar disso, a presença de metástase linfonodal é relacionada a pior
prognóstico(14,33,36,44,52,53)
, com 22,4 meses de sobrevida nos pacientes N0 e 13,9 meses nos
pacientes com linfonodo comprometido(44)
. A literatura também mostra relação progressiva:
quanto maior o estadiamento N pior a sobrevida(37)
. Um único estudo analisa
especificamente o linfonodo apical: 10,6% de sobrevida em 2 anos quando comprometido e
19,7% quando está livre de tumor(14)
.
A proporção linfonodos comprometidos por linfonodos totais (N+/Nt) visa melhorar
a interpretação da variável N, minimizando o efeito do subestadiamento linfonodal.
Tendo em vista que N+/Nt é marcador prognóstico do adenocarcinoma colorretal
estadio III(87,88)
, Derwinger & Gustavsson, ao analisar os linfonodos no estadio IV,
determinaram que os doentes com tumores pouco diferenciados tem maior N+/Nt(45)
.
Quando N+/Nt elevado, o paciente apresenta mais sítios de metástases e evolui com mais
efeitos adversos, intolerabilidade e pior resposta à quimioterapia(45)
. Por fim, os autores
concluem que há melhor sobrevida para os pacientes com N+/Nt entre 0 e 0,15, isto é, com
até 15% de linfonodos comprometidos pelo tumor(45)
.
Costi e colaboradores estudaram pacientes que não fizeram quimioterapia pós-
operatória e relatam que ter mais de 25% de linfonodos comprometidos é fator
independente de mau prognóstico com seis meses de sobrevida, enquanto que pacientes
com taxa menor que 25% tem 13 meses de sobrevida(22)
.
Nossa casuística vai de encontro a esta relação entre linfonodo comprometido e
sobrevida dos pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV. Tanto N quanto N+/Nt
não mostraram influência na sobrevida, assim como para outros autores(13,32,39-41,51)
. N+/Nt
foi significante apenas em análise univariada de sobrevida global, pós-operatória e tempo
livre de progressão de doença, não sendo, portanto, variável independente.
Características macroscópicas do tumor primário, como tamanho e aspecto
(polipóide, ulcerado, estenosante ou perfurado), não foram analisados em nossa casuística.
A literatura não vê relação com sobrevida nem do tamanho do tumor(14,22,32,37)
nem do
aspecto(14,22)
.
O grau de diferenciação tumoral não foi fator relacionado a sobrevida global, pós-
operatória nem tempo livre de progressão de doença nos pacientes com adenocarcinoma
colorretal estadio IV em nossa amostra, assim como na maior parte da
literatura(13,21,22,32,33,35,37-39,41,51)
, porém alguns autores relatam que o adenocarcinoma pouco
diferenciado é fator desfavorável independente de sobrevida(14,23,34,40,44,50)
.
Componente mucinoso não foi predominante em nossa amostra (apenas 8,7%) e
também não mostrou qualquer relação com sobrevida, assim como em outros
estudos(14,22,35,51)
, com exceção de um autor que descreve pior prognóstico do componente
mucinoso em pacientes submetidos a exérese do tumor primário com metástases
inextirpáveis(34)
.
Invasão venosa sugere grande associação com metástase hepática e é fator
independente da presença de metástase(89,90)
. Mas quando já existe disseminação, este fator
deixa de ser importante para a sobrevida. Assim, invasão linfática, venosa e perineural não
são importantes como preditores de sobrevida(51)
, como em nossa amostra. Apenas um
trabalho da literatura mostra invasão venosa como fator independente(14)
. Em nossa
casuística, a invasão linfática foi a mais frequente e teve significância apenas em análise
univariada de sobrevida pós-operatória e tempo livre de progressão de doença.
O antígeno carcino-embrionário é um ótimo marcador tumoral de seguimento e, em
níveis muito elevados, sugere doença avançada. Estudo coreano analisou 2230 pacientes
que extirparam o adenocarcinoma colorretal, independente do estadio, mostrando que o
CEA teve relação com sobrevida(91)
.
No entanto, especificamente no estadio IV, a literatura diverge sobre a importância
do CEA na sobrevida. A maioria dos pacientes tem CEA elevado(92)
, mas nem todos os
tumores são produtores de CEA o que não permite que este seja fator preditivo de
sobrevida(41)
. A média do CEA no Dukes D é 102ng/mL, enquanto no Dukes A é
4ng/mL(92)
. Há evidências que CEA elevado (maior que 5ng/mL) leva a pior
sobrevida(13,17,34,48,49)
com 7,7 meses para pacientes com níveis elevados e 11,9 meses para
aqueles com níveis normais(13)
. Outro estudo mostra pior prognóstico apenas em CEA
maior que 500ng/mL(43)
.
Na análise vigente, a média do CEA foi 626,7ng/mL com mediana de 71ng/mL.
Houve significância apenas em análise univariada de sobrevida global e tempo livre de
progressão de doença, mostrando não ser fator independente de sobrevida, assim como para
outros autores(32,37,40,41,50,54)
.
5.2.3 Metástases
O sítio de metástase mais frequente do adenocarcinoma colorretal é o fígado(18,23)
,
presente em 71,6% a 90% dos casos, sendo 40,8% a 53% como sítio
exclusivo(13,17,22,23,32,34,93)
, ratificando nosso achado: 81,2% dos pacientes tem metástases
hepáticas e 51,6% como único sítio.
A presença e extensão da metástase hepática foi significante em análise univariada
da sobrevida global, pós-operatória e tempo livre de progressão de doença, mas não como
fator independente. De certo modo, isso difere da literatura que afirma que a extensão da
metástase hepática é fator prognóstico independente.
Pode-se explicar tal diferença devido a seleção amostral, isto é, o presente estudo
englobou todos os pacientes estadio IV. Aqueles que não possuíam metástase hepática,
apresentavam sítios mais graves (como peritônio), fazendo dos pacientes com menos de
50% do parênquima hepático comprometido sobreviverem mais do que aqueles que não
apresentavam metástase hepática: 17,9 meses sem metástase hepática, 23,4 meses com
menos de 50% do parênquima comprometido e 12,7 meses com mais de 50% do
parênquima. Certamente se estudássemos só pacientes com metástase hepática, os dados
seriam coincidentes ao da literatura, porém nosso objetivo era estudar o comportamento de
pacientes no estadio IV como um todo e, neste caso, outras variáveis foram mais
determinantes que a presença e extensão da metástase hepática.
A literatura mostra evidências de pior sobrevida no adenocarcinoma colorretal
estadio IV quanto maior a extensão da metástase hepática(12,13,44,51,5255-57)
. Alguns autores
comprovam que doentes com 25% ou mais do parênquima hepático comprometido
sobrevivem duas vezes menos(43,54)
. Enquanto outros autores, mostram pior sobrevida em
doentes com comprometimento maior ou igual a 50% do parênquima hepático com 4,2
meses versus 14,4 meses(32,33,50,51)
, ou ainda, presença de mais de cinco metástases ou
nódulo único superior a 5cm(40,41)
e até, metástase bilobar(21,23,39)
.
Diferente desses estudos, outros não mostram que a extensão da metástase hepática
interfere na sobrevida(12,22,36-38)
.
Seguidos de metástase hepática, em nosso estudo, o peritônio (19,5%) e pulmão
(18,8%) foram os sítios mais frequentes, assim como em outras séries(12,17,22,23,34,94,95)
. A
presença de carcinomatose peritoneal foi fator independente de mau prognóstico no
adenocarcinoma colorretal estadio IV, assim como na literatura(16,23,41,51-53,56,57)
, embora não
seja observada por outros autores(22,33,36,37,39,44)
. Em nossa casuística, foi fator independente
tanto na sobrevida global, pós-operatória como também no tempo livre de progressão de
doença.
A presença de metástases extra-hepáticas é de pior prognóstico(14,58)
para alguns
autores e não foi significante para outros(37)
.
O número de sítios de metástases não foi incluso na análise do presente estudo, mas
35,5% da amostra apresentava mais de um sítio metastático, semelhante a literatura com
30,3%(23)
. A maioria dos estudos não mostram que tal variável interfere na
sobrevida(13,22,33,35,36,51,54)
, entretanto alguns evidenciam pior prognóstico(34,43)
.
Tanto metástase pulmonar quanto outros sítios metastáticos menos frequentes,
implante peritoneal isolado, metástase ovariana e óssea, não foram significantes para
sobrevida global, pós-operatória nem tempo livre de progressão de doença no presente
estudo.
5.3 Fatores relacionados ao tratamento do tumor primário:
5.3.1 Cirurgia
As evidências de benefício com a extirpação do tumor primário no adenocarcinoma
colorretal estadio IV ainda não estão completamente claras.
O tratamento do carcinoma estadio IV se baseia na gravidade dos sintomas, status
de desempenho do paciente, volume da doença metastática, ressecabilidade do tumor
primário e secundário, segurança e eficácia da quimioterapia, papel da radioterapia, riscos e
benefícios cirúrgicos(51,96)
.
É evidente que quando falamos de cura no estadio IV, o doente será submetido a
tratamento multimodal agressivo(97)
. Por muitos anos, a cirurgia era a única opção para a
maioria dos tumores parenquimatosos, porém, atualmente, muitas outras modalidades
terapêuticas se somam.
O tumor colorretal com metástase passível de extirpação é evidentemente
beneficiado com cirurgia do primário em conjunto com o secundário (simultânea); em dois
tempos (estagiada), precedida ou não de quimioterapia, ou cirurgia do tumor secundário
precedendo a do primário (reversa). Isso traz incremento de 20 a 50% na sobrevida a longo
prazo em pacientes assintomáticos e 10 a 20%, independente dos sintomas(67,68,98)
.
Já os tumores com metástases inextirpáveis são alvo de muita discussão quanto ao
papel da exérese do tumor primário. Atualmente, a quimioterapia tem resultados
surpreendentes, aumentando o tempo livre de progressão de doença em pacientes outrora
paliativos ou ainda, tornando metástases inextirpáveis em passíveis de cura.
Há inegável indicação da exérese do tumor primário em pacientes sintomáticos
complicados (hemorragia, obstrução, perfuração e fístula)(15)
mas ainda há dúvidas para
assintomáticos ou oligossintomáticos(99)
.
A ressecção do adenocarcinoma colorretal oligossintomático no estadio IV objetiva
prevenir complicação local(8,13,16,22,23,31,32,43,51,54,56,100)
; responder aos anseios do doente e
familiares que muitas vezes desejam que o tumor seja retirado(23,43,54,56)
; diminuir perda de
peso, depleção nutricial e anemia, fatores que pioram qualidade de vida e limitam a
quimioterapia(8,16,22,54)
; reduzir massa tumoral para maior efetividade da
quimioterapia(8,22,32,43,51,54,56,101)
; possibilitar cirurgia curativa da metástase no futuro(32)
e
estadiar corretamente T, N e metástases, principalmente carcinomatose peritoneal que é de
difícil diagnóstico clínico-radiológico(8,22,54)
. Alguns autores acreditam que as vantagens da
extirpação superam a morbidade peri-operatória(8,13,34,54,102)
.
Porém o objetivo principal é alcançar baixa morbi-mortalidade e alta sobrevida.
Para tanto, muitos autores criticam a conduta cirúrgica de eleição(10,12,16,60,61,103,104)
e
colocam a quimioterapia como alternativa da não operação ou como conduta que a
preceda(104,105)
, advogando que o risco de complicação do tumor primário é menor que a
morbi-mortalidade da cirurgia(10-12,61,105)
; a descompensação da doença metastática é mais
grave e precoce que a complicação local(61,105,106)
; a demora do início da quimioterapia,
decorrente do ato cirúrgico ou sua complicação, prejudica o tratamento do tumor
metastático, que é sistêmico(10-12,19,51,60-62,105)
; há ativação de fatores de crescimento, pela
imunodepressão pós-operatória, que permite a metástase hepática crescer devido ao
aumento da densidade vascular, taxa de proliferação celular e taxa de crescimento
metabólico(107-110)
.
Associado a isso, muitos países subdesenvolvidos ou em desenvolvimento(104)
tem
dificuldade com os recursos diagnósticos para estadiamento e uso de novas drogas
(oxaliplatina e irinotecano) e agentes antiangiogênicos (bevacizumabe ou cetuximabe),
restando a cirurgia como única opção eficaz(22)
.
O número de extirpação tumoral paliativa diminuiu ao longo dos anos(8)
, entretanto,
mais de 65% dos pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV são submetidos a
cirurgia do tumor primário como principal tratamento paliativo, até nos países
desenvolvidos(8,101)
, como nos Estados Unidos da América com 70% dos casos nas últimas
duas décadas(111)
. Semelhante cifra, 69,1%, deu-se em nossa casuística, em que o
tratamento cirúrgico extirpativo foi a conduta terapêutica mais frequente devido a
dificuldade de acesso da população ao serviço médico em caso de complicação do tumor
primário, associada a dificuldade de obtenção de antiangiogênicos e a expectativa do
paciente e família.
Alguns estudos mostram que a quimioterapia sem resseção é de pior sobrevida(38)
,
outros não identificam diferença de sobrevida entre as condutas(10,12,16,27,104)
, há aqueles cuja
extirpação do tumor primário foi fator prognóstico de melhor
sobrevida(8,13,15,22,23,34,36,39,46,47,50,61,99,100,111-115)
e, por fim, outros que não identificam
diferença em extirpar ou não o tumor primário(10,12,13,16,21,32,40,46,54,104,112)
.
A média de sobrevida dos estudos cuja exérese do tumor primário foi fator de bom
prognóstico é 15,4 meses, enquanto os que não o retiraram tem 5,1 meses de
sobrevida(15,22,34,36,38,39,46,47,100,111-115)
.
Com o avanço do conhecimento na área oncológica e novos agentes
quimioterápicos, a sobrevida desses pacientes aumentou e pode ser que, no futuro, vejamos
que não operar será expôr o indivíduo a complicações do tumor primário(96)
, mostrando
benefício na exérese do tumor primário.
Afinal, além da quimioterapia, há o avanço da cirurgia laparoscópica, por exemplo,
que diminui o trauma cirúrgico e pode determinar outros caminhos terapêuticos(2)
. Muitas
dúvidas surgem e a literatura não contempla suas respostas: e se começássemos a
quimioterapia junto com a cirurgia? Será que a cirurgia do primário altera a qualidade de
vida? Será que a cirurgia de Hartmann é melhor que anastomose no estadio IV? Será que a
topografia do tumor interfere na decisão da extirpação tumoral? A cirurgia diminui as
admissões hospitalares? Diminui as intervenções como necessidade transfusional e uso de
endoprótese colônica?
Revisão recente do Instituto Cochrane(27)
sobre a extirpação ou não do tumor
primário no estadio IV, incluiu apenas sete estudos de 798 artigos, todos não
randomizados(10,12,16,32,40,54,104)
. A metanálise incluiu 1086 pacientes sendo 722 submetidos
a extirpação do tumor primário, com sobrevida média de 14 a 23 meses, e 364 doentes
inicialmente submetidos a quimioterapia, atingindo oito a 22 meses de sobrevida. A
conclusão foi que extirpar o tumor não está associado a melhor sobrevida e não previne
complicação, pois esta foi semelhante entre os grupos(27)
, exceto um estudo, cujos pacientes
submetidos a quimioterapia e radioterapia concomitante, tiveram mais complicações
cirúrgicas(10)
. E, por fim, a revisão também define que a necessidade de procedimento de
urgência não está descartada com a exérese do tumor primário.
Outra metánalise incluiu 1062 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV
e conclui que extirpar o tumor pode prolongar a sobrevida em seis meses, porém esse
beneficio é influenciado por outros fatores como a extensão das metástases hepáticas(21)
,
carcinomatose peritoneal, status de desempenho do doente e, potencialmente, fosfatase
alcalina e albumina(31)
. Desta maneira, conclui que a extirpação tumoral não é variável
independente de sobrevida, como em nossa amostra(31)
.
Há forte tendência da literatura para a cirurgia e quimioterapia combinadas, a fim
de obter melhor sobrevida no estadio IV(15,22,35,38,101)
. Essa conduta supera quimioterapia ou
cirurgia isoladas, com sobrevida de 15 meses para os pacientes que fazem apenas
quimioterapia, de 11 a 22 meses aos que só extirpam o tumor primário e 30 meses para os
procedimentos combinados(15,28)
.
A quimioterapia precedendo a cirurgia é segura quando indicada em pacientes
assintomáticos ou oligossintomáticos. Há baixo risco de complicação do tumor primário(10-
12,15,104), de 9% a 21%
(11), e diminuição tumoral possibilitando tratamento cirúrgico
posterior em 3% a 43% dos pacientes(10,11,97,116-118)
, com média de sobrevida de 22,5
meses(11)
.
O tratamento cirúrgico inicial pode retardar o tratamento da doença sistêmica. Esse
retardo é particulamente indesejável nos pacientes com metástase potencialmente curável,
que quando apresentam boa resposta tumoral serão submetidos a tratamento curativo do
tumor primário e secundário. A dificuldade é conseguir classificar o paciente como
potencialmente curável(97)
, uma vez que diversas variáveis estão envolvidas tanto de arsenal
diagnóstico como terapêutico.
Outra boa indicação desta conduta é no tumor de reto com doença metastática
avançada. A cirurgia do primário é mórbida e impactante na qualidade de vida do
doente(117)
, podendo a quimioterapia preceder a cirurgia, resguardando-a aos bons
respondedores e poupando os maus respondendores do risco da extirpação tumoral(69)
.
Mesmo os autores que acreditam na baixa morbidade da exérese do reto, ponderam que
status de desempenho reduzido, sítios metastáticos múltiplos ou metástase hepática
avançada não devem ser operados para que consigam suportar quimioterapia agressiva(69)
.
Os pacientes que progridem com a quimioterapia inicial devem fazer paliação para os
sintomas ou mudar o protocolo quimioterápico(51)
.
Cada vez mais, condutas intervencionistas não cirúrgicas estão crescendo na prática
clínica, principalmente no tumor de reto e cólon esquerdo: ablação (fulguração), terapia
endoscópica a laser Nd:YAG (neodymium yttrium aluminium garnet), crioterapia, terapia
fotodinâmica, aplicação de argônio, radioterapia, endoprótese colônica e exérese transanal
como conduta cirúrgica menos agressiva(17,103,119-127)
.
Assim, discriminar pacientes que se beneficiam delas ao invés da ressecção
paliativa ou outras cirurgias paliativas é um desafio(17)
. Todos os aspectos devem ser
ponderados, alguns autores comprovam que a endoprótese colônica no tumor de cólon
esquerdo metastático leva a maior risco de perfuração durante a quimioterapia(128)
. A
exérese paliativa do tumor de reto reduz sintomas, que por vezes são exuberantes e
comprometem a qualidade de vida(51)
, fazendo com que, apesar da endoprótese colônica ser
indicada no alívio da obstrução e evitar colostomia, não soluciona tenesmo, sangramento e
dor(124)
. Outras opções, como laserterapia e radioterapia, são boas, mas são realizadas em
várias sessões e tem resposta variável(124)
.
Nos pacientes com tumor de reto que recebem radioterapia associada à
quimioterapia, 87% conseguem ficar livre de estoma em um ano(119)
. Enquanto nos
submetidos a exérese do tumor primário, 67,5% necessitam estoma, sendo que 35,1% dos
estomas são confeccionados devido derivação por anastomose colorretal baixa. A maioria,
68,6%, desses estomas temporários se transformam em definitivos no estadio IV, taxa
muito maior quando comparada com outros estadios, 31,2%(129)
. Com isso, a anastomose
baixa se torna alternativa duvidosa nesses pacientes, uma vez que a quimioterapia sistêmica
pós-operatória pode impedir a oportunidade de fechamento e, paralelo a isso, a doença se
mantém em evolução.
Considerando todas as anastomoses nas condições da extirpação tumoral paliativa, a
deiscência é infrequente, com estudo demonstando uma deiscência em 60 casos(130)
. Em
nossa amostra tivemos cinco deiscências, sendo duas urinárias e três intestinais. Estas
últimas corresponderam a 4,2% dos 70 pacientes submetidos a anastomose intestinal.
Assim, a anastomose no estadio IV também visa oferecer qualidade de vida quando
comparado ao estoma(130)
.
A extirpação tumoral não elimina o risco de recidiva no tumor de reto estadio
IV(119)
, mas a taxa não difere de outros estadios(51,57,131)
, com autores ilustrando 94% de
controle local em dois anos(51)
. Law & Chu mostram que todos os pacientes que evoluíram
com recidiva, progrediram também para carcinomatose peritoneal, comprovando doença
descontrolada(57)
.
Deve-se avaliar caso a caso quanto a real necessidade de cirurgia paliativa:
expectativa de vida, risco cirúrgico, possibilidade de alternativas não cirúrgicas que atuem
como paliação local e o impacto do tratamento na qualidade de vida. Fazio recomenda não
extirpar o tumor de pacientes com expectativa de vida menor que seis meses(120)
. Assim,
não se deve operar pacientes de alto risco e os de baixo risco, deve-se considerar a
ressecção, pois nestes há aceitável morbi-mortalidade(19)
.
A cirurgia paliativa que não retira o tumor primário é de pior
prognóstico(13,21,22,34,36,39,100,114,115)
: pacientes ressecados vivem 12,5 meses enquanto
operações paliativas não extirpativas resultam em sobrevida de 4,6 meses(114)
. Há diferença
de sobrevida em dois anos mas não em cinco anos(21)
.
O presente estudo corrobora com o achado, os pacientes cujo tumor foi extirpado
sobreviveram 23,3 meses enquanto os derivados, 12,1 meses. A taxa de laparotomia não
terapêutica em nossa amostra (4%) foi aquém da literatura (17%)(17)
.
Chafai e colaboradores(14)
comprovam que a extirpação tumoral é fator
independente de melhor sobrevida nos pacientes assintomáticos que sobreviveram à
mortalidade pós-operatória (30 dias). Em nossa amostra, a maior sobrevida pós-operatória
foi exatamente nesses pacientes com 19,4 meses, sugerindo que se o paciente superar a
mortalidade cirúrgica, a extirpação é benéfica.
Existem estudos prospectivos e randomizados analisando o adenocarcinoma
colorretal estadio IV com metástases inextirpáveis, porém não estão concluídos.
O National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) iniciou estudo
fase II propondo tratamento quimioterápico com 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatina
(mFOLFOX6) e bevacizumabe nos tumores de cólon assintomáticos com metástase
inextirpável(132)
. O objetivo primário deste estudo é a morbidade do tratamento, incluindo
taxa de complicações do tumor primário. Toxicidade e sobrevida global são objetivos
secundários(132)
.
O Dutch Colorectal Cancer Group iniciou estudo fase III visando analisar o papel
da cirurgia nos pacientes com adenocarcinoma colônico oligossintomáticos com metástase
sincrônica inextirpável. Objetiva avaliar sobrevida global e, secundariamente, tempo livre
de progressão de doença, qualidade de vida, custo-beneficio e necessidade de intervenções
não cirúrgicas(133)
.
Outros estudos também analisam sobrevida global, randomizando pacientes com
adenocarcinoma colorretal e metástases inextirpáveis que farão quimioterapia precedida ou
não de cirurgia(134,135)
e avaliando, em estudo fase III, o papel da exérese paliativa do tumor
primário(136)
.
Em relação a qualidade de vida, há poucos dados na literatura, porém houve maior
necessidade transfusional em pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV que não
foram submetidos a extirpação tumoral, o que pode comprometer a qualidade de vida,
indiretamente(16)
.
Apesar da duração da cirurgia interferir na resposta metabólica do doente, não se
demonstra relação com sobrevida no estadio IV(22)
, porém a transfusão pós-operatória
mostra piora da sobrevida(41)
.
Entre muitos estudos citados, apenas um deles definiu critérios de inoperabilidade
no adenocarcinoma colorretal estadio IV: tumores de reto T4 com expectativa de cirurgia
R2 associado a comorbidade em mais de um órgão ou ASA IV e mais de 50% de
comprometimento hepático(33)
.
Em nossa amostra, cirurgia foi variável significante em análise univariada de
sobrevida global, pós-operatória e tempo livre de progressão de doença, mas não foi fator
independente de prognóstico.
O benefício da extirpação tumoral no tempo livre de progressão de doença também
é controverso, não sendo fator independente para alguns(99)
, ratificando nosso achado, e
mostrando relação prognóstica para outros(46,47)
.
A literatura mostra melhor sobrevida global e maior tempo livre de progressão de
doença nos pacientes submetidos a exérese do tumor primário apenas em sítio metastático
único(46,99)
e piora da sobrevida em pacientes com mais de quatro metástases hepáticas,
independente da extirpação do primário(97,137)
.
5.3.2 Morbi-mortalidade e cirurgia de urgência
Neste estudo, a presença de complicação cirúrgica foi fator independente de mau
prognóstico na sobrevida pós-operatória. Já na sobrevida global e tempo livre de progressão
de doença, a presença de complicação pós-operatória foi importante apenas em análise
univariada.
Detalhando as complicações pós-operatórias, reoperação foi fator independente de
mau prognóstico tanto na sobrevida global quanto na pós-operatória e sepse foi fator
independente apenas na sobrevida global, enquanto que na sobrevida pós-operatória e no
tempo livre de progressão de doença sua significância se limitou à análise univariada. O
restante das complicações, descompensação de comorbidades, insuficiência hepática,
pneumonia, infecção de sítio cirúrgico, deiscência e íleo pós-operatório não influíram na
sobrevida.
Em revisão sistemática com 2296 pacientes(28)
, a morbidade variou de 3,5 a 50%
com média de 18%(21,32-34,36,38,39,54)
e a mortalidade variou de 0 a 11,7% com média de
5,3%(13,14,21,32-34,36,38,39,44,54)
. A amostra estudada vai ao encontro desses achados com 33,5%
de morbidade e 9,9% de mortalidade. A ampla variação das taxas, principalmente na
morbidade, deve-se a heterogenicidade dos casos inclusos.
Se considerarmos apenas os pacientes submetidos à extirpação tumoral, a
mortalidade da literatura varia de 6,4 a 13% com morbidade de 8,8% a 50,3%(21,44,119)
,
semelhante ao nosso estudo: 6,7% de mortalidade e 34,9% de morbidade.
Os pacientes que complicam na cirurgia fazem menos tratamento adjuvante(21,33)
. As
causas de complicação mais frequentes são infecção de sítio cirúrgico, infecção do trato
urinário e pneumonia(12,36,39,54,105)
. No presente estudo, a reoperação foi a complicação mais
frequente (9,4%), seguida de infecção de sítio cirúrgico (6,7%) e íleo pós-operatório (4%).
Dois pacientes de nossa amostra (1,5% dos operados) tiveram hemorragia digestiva
alta como complicação pós-operatória. Há relatos de até 4,5% de sangramento por úlcera de
estresse no pós-operatório(12)
.
Fatores que se relacionam a pior morbidade cirúrgica no adenocarcinoma colorretal
estadio IV são idade superior a 65 anos(23)
, comorbidade em mais de um sistema(33)
, tumor
de reto(33)
, metástase comprometendo mais de 50% do parênquima hepático(23,33)
,
carcinomatose peritoneal(23)
e metástase extra-hepática exclusiva(12)
. Enquanto os fatores de
pior mortalidade pós-operatória são idade superior a 65 anos(13,23,33,100)
, ASA IV e V(13,33)
,
T4(33)
, cirurgia de urgência(13)
e complicação pós-operatória(33)
.
Vibert e colaboradores determinaram que idade superior a 75 anos e AST elevada
são fatores independentes de pior morbi-mortalidade de três meses de pós-operatório(19)
. O
estudo alerta que a mortalidade de 30 dias de pós-operatório inclui apenas pacientes que
complicam rapidamente com o ato cirúrgico, porém as alterações metabólicas que
precipitam a progressão da doença ultrapassam este período fazendo-os encontrar apenas
2,5% de mortalidade em 30 dias e 28% desses sobreviventes morreram em até três meses
de pós-operatório por progressão de doença(19)
, outros autores também concordam com esta
curva de mortalidade(36)
. Pacientes com nenhum fator de risco (idade superior a 75 anos e
AST elevada) tem 13% de mortalidade de três meses pós-operatório, enquanto com um
fator de risco atinge 44% e dois fatores de risco, 100%(19)
.
A extirpação tumoral paliativa, apesar de aumentar a sobrevida em relação a
procedimentos cirúrgicos não extirpativos, apresenta maior risco de complicação pós-
operatória, por ser cirurgia de maior porte cirúrgico(21,39)
. No entanto, não mostra diferença
na mortalidade pós-operatória(13,22,104)
. A mortalidade pós-operatória da laparotomia
exploradora não terapêutica varia de 2% a 10%(23,43,50)
, com morbidade de 23%(21,23)
. Na
nossa amostra, a extirpação tumoral teve 34,9% de complicações enquanto os submetidos a
cirurgia sem extirpação teve 28,5%.
Os pacientes submetidos a cirurgia de urgência, em nosso estudo, tiveram pior
sobrevida global, pós-operatória e tempo livre de progressão de doença apenas em análise
univariada, não se caracterizando como fator independente, assim como na literatura(36)
.
A mortalidade da cirurgia eletiva no adenocarcinoma estadio IV varia de 3% a
7,3%, sendo menor que a da cirurgia de urgência com 16,9 a 40%(8,13,23,36,38,54,61,138)
. Assim
como a morbidade, com 21,4% no grupo operado eletivamente e 25 a 43% nos operados na
urgência(8,32)
. Em vigência de quimioterapia, alguns autores relatam ainda maior morbi-
mortalidade(54,104)
, ao contrário de outros(40,61)
.
Vinte por cento dos pacientes estadio IV exigem cirurgia inicialmente por obstrução
ou perfuração(16)
. A obstrução intestinal é a complicação mais comum do tumor colorretal
metastático não extirpado: 5,6 a 29%(10,12,16,61,104,105)
, sendo a principal causa de operação de
urgência. Em análise multivariada, o risco de obstrução é maior em metástase peritoneal
(omento ou carcinomatose) e idade jovem foi fator de proteção(16)
. Nem localização, nem
extirpação do tumor primário foram importantes como fatores de risco para obstrução,
argumento a favor da não extirpação do primário na presença de carcinomatose(16)
.
A endoprótese colônica foi descrita em 1991(139)
, apesar do alto-custo, pode ser útil
nas obstruções(54)
como “ponte” para cirurgia eletiva. Tem 81% de eficácia em seis
meses(139)
, diminuindo a necessidade de procedimento de urgência, que apresenta maior
morbidade(35,103,124,140)
. Porém como tratamento paliativo definitivo, apresenta maus
resultados por complicações tais como migração, perfuração, reestenose(128,139)
, manutenção
de sintomas álgicos, sangramento, puxo e tenesmo(35)
. Apesar da mortalidade relacionada
ao stent ser baixa (0 a 0,6%)(140,141)
, sua complicação é alta, atingindo 30%(100,142)
.
Outras complicações do tumor que necessitam cirurgia de urgência são peritonite
por perfuração (4% a 24%), fístula (3,7%) e sangramento (3,5%)(12,16,104)
.
5.3.3 Margem
A extirpação tumoral do tumor primário no estadio IV, considerando ausência de
lesão residual (R0), presença microscópica (R1) ou macroscópica (R2), teve diferença na
análise univariada mas não na multivariada de sobrevida global e pós-operatória.
O comprometimento da margem, seja radial ou longitudinal, o que na prática
corresponde a R0 versus R1 + R2, foi fator independente de prognóstico na sobrevida
global. Foi também significante em análise univariada de sobrevida pós-operatória, mas
não teve qualquer relação com tempo livre de progressão de doença. Já o tamanho da
margem distal não mostrou relação prognóstica.
Considerando todos os estadios do adenocarcinoma colorretal, a margem positiva é
conhecidamente o pior fator prognóstico de sobrevida(143)
. Mesmo em paciente com estadio
IV, a margem continua sendo importante para o prognóstico(14,33,44,47)
, embora haja
divergência com outros autores(32,36,51)
. Chafai e colaboradores também mostram melhor
prognóstico: nenhum paciente estadio IV com ressecção R1 viveu dois anos enquanto
19,7% dos R0 atingiram dois anos de sobrevida(14)
. Já Koopman e colaboradores mostraram
que a ressecção R0 só está associado a melhor prognóstico se o sítio metastático for único
na ausência de carcinomatose(46)
.
5.3.4 Terapia neoadjuvante, quimioterapia, radioterapia e antiangiogênico
O conceito de tratamento neoadjuvante não é bem aplicado nas cirurgias paliativas.
Além disso, neste conceito, a quimioterapia objetiva potencializar o efeito da radioterapia,
já na doença sistêmica tem finalidade terapêutica ou paliativa.
Mesmo com tais considerações, alguns pacientes são submetidos a terapia
neoadjuvante clássica para tumor de reto (radioterapia de 4500 a 5040cGy associada a 5-
fluorouracil e leucovorin na primeira e última semanas)(144,145)
e posterior extirpação
tumoral por diversas razões: melhorar condições locais para extirpabilidade completa e
subestadiamento inicial são as principais delas.
No presente estudo, os pacientes que realizaram terapia neoadjuvante não tiveram
melhora de sobrevida global, pós-operatória nem tempo livre de progressão de doença.
Diferente dos tumores de reto estadio II e III que apresentam benefício no controle local,
podendo aumentar tempo livre de doença(144,145)
. Resultado esperado, a tentativa de
controle local no estadio IV não supera a importância da doença disseminada.
Descoberto no final de 1980, o 5-fluorouracil é o agente quimioterápico principal no
adenocarcinoma colorretal. Novas drogas surgiram no final de 1990 (irinotecano) e 2000
(oxaliplatina), com incremento na resposta tumoral do adenocarcinoma colorretal estadio
IV de 15% com 5-fluorouracil e leucovorin para 50% com combinações de irinotecano ou
oxaliplatina(146-149)
, além de atingir 85% de controle de doença(146,147)
. A sobrevida também
aumentou(40,63,147,148,150-153)
: nove meses na era 5-fluorouracil para 24 meses com
oxaliplatina, irinotecano e antiangiogênicos(71,146,147,154-158)
. Estes últimos, bevacizumabe,
cetuximabe e panitumumabe, também foram descobertos em 2000(159)
.
Apesar disso, em estudos retrospectivos de sobrevida, a quimioterapia é envolvida
em um grande viés de seleção: pacientes mais graves são excluídos da quimioterapia por
falta de condições clínicas, reservando-a apenas aos pacientes com mais condições e,
consequentemente, melhores resultados(13)
. A análise multivariada minimiza este viés mas
deve-se ser crítico quanto a esta consideração. Este foi o motivo de, apesar de relatarmos a
toxicidade da quimioterapia, esta variável não fez parte da análise de sobrevida, porque
quanto mais se sobrevive no estadio IV, maior o tempo de quimioterapia e, com isso, maior
a chance de toxicidade. Considerar esse parâmetro na análise seria considerar que quem
complica na quimioterapia vive mais, o que não é causa e consequência lógica e sim
correlação temporal. A literatura também sugere que a toxicidade da quimioterapia pode ser
fator adicional de pior prognóstico no estadio IV(160)
, porém com difícil comprovação.
Não realizaram quimioterapia 34,2% dos pacientes deste estudo. Vários fatores
foram determinantes: opção do paciente e família, idade avançada, status de desempenho
ruim, problemas sociais, não disponibilidade de agentes quimioterápicos (alguns meses do
ano 2000), má adesão terapêutica do paciente, morbi-mortalidade cirúrgica, entre outros.
A quimioterapia foi fator independente de bom prognóstico na sobrevida global e
pós-operatória em nossa amostra. Não interferiu no tempo livre de progressão de doença,
embora tenha sido significante na análise univariada do mesmo.
Concordando com nosso achado, a maioria dos estudos mostra melhora da
sobrevida com o uso da quimioterapia no adenocarcinoma colorretal estadio
IV(11,13,23,33,34,40,41,45,56,57,60-64)
. Enquanto poucos, não demonstram diferença
prognóstica(14,36,37,65,66)
.
A quimioterapia pode aumentar chance de sobrevida em 1 ano em 50%, sem piorar
qualidade de vida(60)
e reduz progressão de doença, aumentando período assintomático(60,64-
66). Apesar do presente estudo não a caracterizar como fator independente de tempo livre de
progressão de doença.
Além disso, não reduz apenas massa tumoral metastática, mas também o tumor
primário, com potencial redução do risco de obstrução(11,76)
.
Os agentes antiangiogênicos vieram para melhorar a resposta clínica tumoral(107)
,
adicionando controle de doença sistêmica(155-157)
. Porém, aumentam risco de perfuração e
sangramento do tumor primário não extirpado e também deiscência quando há necessidade
de cirurgia de urgência(159)
. Em nossa amostra, foi fator independente de sobrevida global,
pós-operatória e tempo livre de progressão de doença.
No entanto, cabe ressaltar que estes agentes não foram ofertados a todos os nossos
pacientes e sim aqueles que progrediram doença mesmo em vigência de quimioterapia com
oxaliplatina ou irinotecano, a partir de 2009. Este é um viés importante que se soma ao
mesmo viés de seleção da quimioterapia.
Ofertou-se bevacizumabe a 13 pacientes, quatro deles receberam cetuximabe após
determinação do K-ras selvagem. Metanálise com cetuximabe mostrou melhora na
sobrevida dos pacientes com tumores K-ras selvagem(161)
.
Esses avanços nos agentes quimioterápicos podem diminuir metástases hepáticas
em até 40% dos pacientes que inicialmente não foram candidatos a cirurgia hepática
curativa(117,154-157)
.
A resposta ao primeiro ciclo de quimioterapia é fator independente de melhor
prognóstico(51)
. No tumor de reto com metástase inextirpável, a resposta completa ou
parcial, apesar de pouco freqüente, trouxe 85 meses de sobrevida enquanto apenas 18
meses para aqueles com pouca resposta, sem resposta ou até progressão de doença. Ao
mesmo tempo, pacientes que tiveram qualquer resposta à quimioterapia (completa, parcial,
pouca ou sem progressão) sobreviveram 28 meses enquanto os que progrediram viveram
apenas 12 meses. O autor conclui que a quimioterapia é a mais importante intervenção
terapêutica para prolongar sobrevida(51)
.
Para os pacientes não eleitos a procedimento cirúrgico, por opção terapêutica ou
contra-indicação clínica, a quimioterapia pode oferecer benefício superando a sobrevida
máxima de três meses obtida por medidas clínicas de suporte(15,149,162)
. Ela é bem
estabelecida como paliação e é preditor de sobrevida, mas seu uso isolado é incapaz de
prolongar sobrevida para mais de um ano(64)
.
Quanto a toxicidade da quimioterapia no adenocarcinoma colorretal estadio IV,
alguns estudos mostram que os pacientes que não extirparam o tumor primário, evoluem
com mais náusea, vômito e íleo adinâmico que os doentes cujo tumor foi extirpado(46,47)
.
5.4 Fatores relacionados ao tratamento do tumor secundário
Os tratamentos realizados para as metástases no presente estudo foram cirurgia, seja
hepatectomia ou ligadura de ramo portal esquerdo, radioablação, quimioembolização,
alcoolização e radioterapia (em metástase cerebral). Trinta porcento dos pacientes fizeram
algum tratamento para a metástase, sendo 71,1% desses, tratamento cirúrgico.
A doença metastática não tratada tem sobrevida de menos de 10 meses e apenas 5%
de sobrevida em cinco anos(163)
. Em contrapartida, a sobrevida de cinco anos pós
metastasectomia hepática varia de 25 a 51% e pulmonar, de 30 a 73%(24,164,165)
.
Há incremento na sobrevida, de 25 a 60%, para os pacientes que são submetidos a
tratamento da metástase(20,37,166)
, com mortalidade cirúrgica menor que 5%(166)
, 40,7 meses
de sobrevida global(97)
, 8,8 meses de tempo livre de doença pós hepatectomia(97)
, porém
49% de recidiva da doença metastática hepática a longo prazo(97)
.
Nossa amostra corrobora com isso, mostrando que tratar as metástases é fator
independente de proteção na sobrevida global, pós-operatória e tempo livre de progressão
de doença. A sobrevida global do grupo que tratou as metástases foi 32,6 meses com 23,5
meses de tempo livre de progressão de doença, enquanto aqueles que não trataram
atingiram apenas 12,8 meses de sobrevida e 5,7 meses de tempo livre de progressão de
doença.
Considerando cada tratamento isolado e a presença de complicação secundária ao
tratamento das metástases, não houve relação com a sobrevida. Isso pode ser resultado da
pequena amostra que tratou as metástases (45 doentes). Ao subdividir este grupo por tipos
de tratamento, a amostra ficou ainda mais diminuta, não mostrando relação com sobrevida.
Nas metástases inextirpáveis, a quimioembolização é o tratamento mais utilizado porém
não traz melhora na sobrevida(37)
, assim como em nosso achado.
Houve avanços na estratégia cirúrgica da hepatectomia: ressecções parciais guiadas
por ultrassonografia intra-operatória(167,168)
, hepatectomia extensa precedida por
embolização da veia hepática(169)
, hepatectomia em dois tempos(170)
, repetidas
hepatectomias(171)
, hepatectomia reversa(172-174)
, quimioterapia adjuvante(65)
, peri-
operatória(66)
ou neoadjuvante(118,175)
. Tais estratégias melhoram a sobrevida da doença
metastática extensa.
A recomendação da Liga Americana de Compreensão do Câncer para metástase
hepática extirpável ou potencialmente extirpável é hepatectomia sincrônica ou
quimioterapia neoadjuvante por dois a três meses ou, ainda, hepatectomia estagiada seguida
de quimioterapia(29,30)
.
Não há diferença de sobrevida entre a cirurgia hepática sincrônica e estagiada(96,176)
e 26% dos pacientes que não puderam extirpar o tumor primário sincronicamente com o
secundário, com quimioterapia adjuvante conseguiram em segundo tempo(96)
.
Sexo masculino(34,163,170,177,178)
, idade avançada(163,170,177,178)
, tumor pouco
diferenciado(163,170,177,178)
, N2(34)
, invasão perineural(34)
e CEA elevado(163,170,177,178)
são de
pior prognóstico nos pacientes submetidos à metastasectomia. Enquanto sexo masculino,
N2 e invasão perineural também determinam menor tempo livre de doença(34)
.
Alguns autores acreditam que não é a localização das metástases hepáticas no
parênquima que prediz a sobrevida pós-metastasectomia(179,180)
, mas outros mostram que a
metástase bilobar é o preditor negativo mais importante da indicação cirúrgica, sugerindo
que, nesta condição, o tratamento inicial com quimioterapia deva ser considerado(181)
.
Há melhor sobrevida quando metástase de lobo único sem linfonodo comprometido
(28 meses)(37,97)
e pior em pacientes com mais de cinco metástases comprometendo ambos
os lobos e com linfonodos comprometidos em número maior de três (quatro meses)(37)
.
Sakamoto e colaboradores analisaram fatores de mau prognóstico para o tratamento
da doença metastática hepática bilobar e determinaram que mais de cinco metástases
hepáticas e tumores T4 são fatores independentes de mau prognóstico. Enquanto as
variáveis sexo, idade, localização do tumor primário, N, grau de diferenciação tumoral,
invasão linfática, CEA, CA19.9, tempo da hepatectomia, técnica, margem e quimioterapia
adjuvante à hepatectomia não tiveram qualquer relação com sobrevida na metástase bilobar
tratada(97)
.
A metástase extra-hepática, principalmente pulmonar, não contra-indica
hepatectomia(58,182)
, porém deve-se avaliar cada caso em particular: o status de desempenho
do paciente, a exérese completa do tumor primário e a extirpabilidade do primeiro e do
segundo sítio metastático, pois as comorbidades dos pacientes e a doença disseminada ou
local descontrolada são limitações de cura(13)
. A quimioterapia hipertérmica intraperitonial
oferece alguma perspectiva para pacientes selecionados com carcinomatose peritoneal(183)
.
Ao final do seguimento de nossa amostra, 4,7% dos pacientes estavam vivos sem
doença, 2,7% com doença, 73,8% morreram pela doença de base, 8% pela cirurgia do
tumor primário e 8,7% pelo tratamento complementar. A literatura ratifica nosso achado,
com 3,7% de pacientes vivos, 86,6% morrendo pela doença e 6,5% pela cirurgia do tumor
primário(15)
.
Cabe ressaltar que a mortalidade pós-operatória de nosso estudo foi maior que a
porcentagem considerada como óbito secundário a cirurgia do tumor primário uma vez que
a primeira inclui todos os óbitos até 30 dias do ato cirúrgico, portanto, pacientes que
morreram por complicação do tumor e foram operados também se somam à mortalidade
pós-operatória embora a causa de morte seja a doença de base.
A sobrevida em 2 e 5 anos foi de 28,2% e 2,7%, respectivamente, com sobrevida
média de 17,4 meses. As nove variáveis independentes de sobrevida adicionadas (fatores de
risco e ausência de fatores de proteção), coagulograma alterado e bilirrubina total elevada
na admissão, carcinomatose peritoneal, margem comprometida, reoperação, sepse pós-
operatória, não fazer quimioterapia nem antiangiogênico e não tratar metástase,
determinaram piora gradativa da sobrevida global dos pacientes: doentes sem nenhum
desses fatores sobreviveram 50,6 meses; um deles, 32,3 meses e sete das nove variáveis
sobreviveram apenas 21 dias.
Considerando todas as variáveis , deve-se ter em mente que os fatores relacionados
ao doente e ao tumor são constantes(79)
, cabendo a equipe médica julgar os únicos fatores
que podem ser manejáveis para alcançar a melhor sobrevida: aqueles relacionados ao
tratamento.
Como todo estudo retrospectivo, há limitações que devem ser consideradas em sua
análise crítica: heterogenicidade da amostra; o tratamento da doença disseminada sofreu
alterações ao longo desses dez anos, principalmente na indicação do tipo de quimioterápico
e disponibilidade do uso de antiangiogênicos; a terapêutica foi determinada com base em
variáveis não controladas, isto é, a equipe decidiu a melhor terapêutica para cada caso
baseado em critérios próprios.
Mesmo assim, estudar numerosa gama de variáveis para concluir quais pacientes
com adenocarcinoma colorretal estadio IV tem melhor prognóstico, faz os autores inferirem
e sugerirem a resposta para a principal pergunta dos cirurgiões: já que a extirpação tumoral
isoladamente não melhora o prognóstico, quais pacientes oligossintomáticos não se
beneficiam de tratamento cirúrgico? Pacientes com sinais de insuficiência hepática
(albumina, coagulograma e bilirrubina), presença de carcinomatose peritoneal, previsão de
extirpação tumoral com margem comprometida e risco de complicação pós-operatória com
sepse ou necessidade de reoperação devem ser direcionados a tratamento sistêmico com
quimioterapia e antiangiogênico, pois a estimativa de sobrevida é baixa e a morbi-
mortalidade cirúrgica supera o risco de complicação do tumor primário.
Num futuro próximo, a terapia alvo fará parte da escolha terapêutica desses
pacientes. Mais do que características clínicas e histológicas, teremos aspectos moleculares
que ajudarão à entender o comportamento tumoral e optar pela melhor terapêutica.
Algumas mutações e expressões proteicas tem sido estudadas tanto para identificar
os pacientes com melhor prognóstico quanto para assumi-las como alvo terapêutico:
AKT(184)
, CDX2(185)
, cyclin D1(186)
, ciclooxigenase-2(187)
, EGFR(188)
, CD133(189)
, p27(190)
,
IMP3(191)
, CD44(192)
, KITENIN(193)
, OPRT(194)
, DPD(195)
, TP(195)
, Fas ligand(196)
, activin
A(197)
, sialyl-Le(x)(198)
, DHHC9(199)
, KAI1(200)
, cMET/hepatocyte(201)
, integrina alpha 2 e
3(202)
, fascin(203)
, ID4(204)
, LRP16(205)
, nm23-H1 e H2(206)
, RCAS1(207)
, entre outras.
Dessas, três em especial mostraram correlação com sobrevida em estadio avançado.
Foram elas: IMP3(191)
, CD44(192)
e fascin(203)
.
IMP3 é proteína oncofetal RNAm que se liga a fatores de crescimento insulina-like
II transcriptase. Ela está presente no epitélio em desenvolvimento, músculo e placenta e
ausente ou com pouca expressão em tecidos adultos. Quando está expressa no
adenocarcinoma colorretal mostrou pior sobrevida em estadio III e IV, sendo variável
independente de mau prognóstico(191)
.
A superexpressão da molécula glicoproteica transmembrânica CD44 tem sido
associada a pior prognóstico nos tumores colorretais estadio IV(192)
.
Fascin é uma 55 kDa proteína globular ligadora de actina, envolvida na motilidade
das células mesenquimais e neuronais, considerada mediador de invasão celular e
agressividade fenotípica nos tumores epiteliais. A superexpressão fascin é preditora de pior
prognóstico, com taxa de sobrevida em dois anos de 92,2% em pacientes com
adenocarcinoma colorretal fascin negativo nos estadios III e IV contra 60% em doentes
com alta expressão de fascin(203)
.
Estudo futuro avaliará tais marcadores na amostra caracterizada.
6 CONCLUSÕES
Os fatores prognósticos independentes que interferem na sobrevida global dos
pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV, relacionando-se à pior sobrevida são
carcinomatose peritoneal, coagulograma alterado e bilirrubina total elevada na admissão,
extirpação do tumor primário com margens comprometidas, sepse pós-operatória e
necessidade de reoperação. Já o uso da quimioterapia, do antiangiogênico e o tratamento
das metástases são fatores de proteção tanto na sobrevida global como na pós-operatória.
Carcinomatose peritoneal e reoperação também são fatores independentes de pior
sobrevida pós-operatória, além de complicação pós-operatória.
Já albumina baixa na admissão e carcinomatose peritoneal determinam menor
tempo livre de progressão de doença, enquanto o uso de antiangiogênico e o tratamento das
metástases determinam maior tempo livre.
7 ANEXO 1
ADENOCARCINOMA COLORRETAL ESTADIO IV Paciente no_________
Nome: _________________________________________________ Idade diag: ____anos
RG: _______________ Sexo: (1) F (2) M Nasc: _____/_____/______
End: _______________________________________________ Tel: _________________
1) Anamnese:
1.1) Tempo de história: ___________ meses
1.2)Sintomas:
(0) assintomático
(1) dor abdominal
(2) dispepsia
(3) fadiga
(4) ascite
(5) enterorragia
(6) hematoquezia
(7) puxo/tenesmo/dor
(8) perda ponderal
(9) diarréia
(10) diarréia paradoxal
(11) anemia
(12) fezes fita
(13) outra: ___________
1.3) AP de Câncer não colorretal: (0) não (1)sim:
1.4) Comorbidades: (0)nenhuma
(1) DPOC
(2) HAS
(3) IRC
(4) DM
(5) AVC
(6) ICC
(7) arritmia
(8) ICo
(9)outra:
1.5) AF de CCR: (0) não (1) sim:
2) Exame físico: IMC: ______ kg/m2
(0) normal
(1) hepatomegalia
(2) tu abdominal fixo
(3) tu abdominal móvel
(4) icterícia
(5) ascite
(6) tu retal fixo
(7) tu retal móvel
(8) anemia
(9) LNM inguinal
(10) outro: ___________
3) Diagnóstico: Data: ______/______/__________
3.1)Localização:
(1) reto alto
(2) reto médio
(3) reto baixo
(4) transição
(5) sigmóide
(6) descendente
(7) transverso
(8) ascendente
(9) ceco
3.2) Estadio local pré-operatório: T____N____ (1) TC (2) RM
3.3) Colonoscopia: (0) transponível (1) intransponível (2) sincrônico
3.4) Metástase:
(0) sem Mx
(1) fígado
(2) pulmão
(3) adrenal
(5) peritônio
(6) ovário
(7) osso
(8) cérebro
(9) outra: _____
exame: (1) TC (2) RM (3) CO
características: (1) <50% (2) >50% (3) unilateral (4) bilateral (5) carcinomatose (6) única
3.5) CEA:
4) Exames laboratoriais da admissão: Hb
Ht
Leucócitos
Albumina
TP
TTPA
AP
BT
BD
FA
GGT
TGO
TGP
U
Crea
5) Tratamento tumor primário:
5.1) Neoadjuvância: (0) não (1) sim
5.2) Cirurgia: Data: ______/______/__________
(1) AAP
(2) retossigmoidectomia
(3) ileostomia em alça
(4) Hartmann
(5) hemicolectomia D
(6) hemicolectomia E
(7) transversectomia
(8) derivação
5.3) Ressecção: (0) R0 (1) R1 (2) R2
5.4) Mx no intra-operatório:
(1) <50%
(2) >50%
(3) carcinomatose
(4) Krukemberg unilatera
(5) Krukemberg bilateral
(6) implante único
6) Anátomo-Patológico: 6.1) Tipo histológico: (0) bem (1) mod (2) pouco (3) mucinoso
6.2) Invasão: (0) sem invasão (1) perineural (2) linfática (3) vascular
6.3) Linfonodos: _____/_____
6.4) T_____
6.5) Margem distal: _____cm
7) Complicações pós-operatórias:
(1) descompensação comorbidades
(2) insuficiência hepática
(3) PNM
(4) infecção FO
(5) TVP
(6) TEP
(7) IAM
(5) reoperação:
(6) outra:
(0) nenhuma
8) Exames laboratoriais pós-operatórios: Hb
Ht
Leucócitos
Albumina
TP
TTPA
AP
BT
BD
FA
GGT
TGO
TGP
U
Crea
9) Tratamento Mx:
(1) cirurgia: _____/_____/_____ qual/AP:
(2) ablação: _____/_____/_____ quais nódulos:
(3) QE: _____/_____/_____ droga:
complicações:
10) Adjuvância:
(1) 5-FU
(2) LV
(3) Oxaliplatina
(4) Capecitabina
(5) Irinotecano
(6) Cetuximabe
(7) Bevacizumabe
(8) RDT
(9) outra:
período:
efeitos adversos:
11) Seguimento:
3m 6m 9m 12m …
Sintomas
CEA
Mx
12) Óbito: Data: ______/______/_______
(1) relacionado à doença (2) relacionado à cirurgia do tumor primário
(3) relacionado ao demais tratamentos (4) outro:
ANEXO 2
Anexo 2 - Caracterização do número de linfonodos dissecados e sua taxa de positividade em 103 pacientes
com adenocarcinoma colorretal estadio IV que foram submetidos a cirurgia extirpativa na ISCMSP entre
2000 e 2010. São Paulo, 2013.
Nt* Pacientes Média N+/Nt Nt* Pacientes Média N+/Nt
0 7 > 14 34 0,29
< 10 30 0,34 15 3 0,04
1 2 0,5 16 4 0,42
2 4 0,25 17 3 0,39
3 2 0,33 18 4 0,2
4 3 0,5 19 2 0,42
5 1 0 20 3 0,53
6 2 0,08 21 3 0,28
7 6 0,35 22 1 0
8 6 0,39 23 2 0,43
9 4 0,38 25 1 0
10-14 32 0,40 26 1 0,07
10 4 0,45 28 1 0,03
11 9 0,36 33 1 0,93
12 8 0,4 35 2 0,31
13 6 0,44 37 1 0,05
14 5 0,41 42 1 0,18
49 1 0,04
*Nt: número de linfonodos dissecados na peça cirúrgica
8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA
Cancer J Clin. 2011;61:69-90.
2. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers CD, Parkin D. GLOBOCAN 2008,
Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10. Lyon, France:
International Agency for Research on Cancer; 2010. Disponível em: http://globocan.iarc.fr.
2010 [14 mar. 2013].
3. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva.
Estimativa 2012: incidência de câncer no Brasil. [online]. Rio de Janeiro: INCA; 2011.
Disponível em: http://www.inca.gov.br/estimativa/2012/estimativa20122111.pdf [14 mar.
2013]
4. Edwards BK, Ward E, Kohler BA, Eheman C, Zauber AG, Anderson RN, et al. Annual
report to the nation on the status of cancer, 1975-2006, featuring colorectal cancer trends
and impact of interventions (risk factors, screening, and treatment) to reduce future rates.
Cancer. 2010;116:544-73.
5. Center MM, Jemal A, Smith RA, Ward E. Worldwide variations in colorectal cancer. CA
Cancer J Clin. 2009;59:366-78.
6. Mitry E, Bouvier AM, Esteve J, Faivre J. Benefit of operative mortality reduction on
colorectal cancer survival. Br J Surg. 2002;89:1557-62.
7. Sant M, Capocaccia R, Coleman MP, Berrino F, Gatta G, Micheli A, et al. Cancer
survival increases in Europe, but international differences remain wide. Eur J Cancer.
2001;37:1659-67.
8. Cook AD, Single R, McCahill LE. Surgical resection of primary tumors in patients who
present with stage IV colorectal cancer: an analysis of surveillance, epidemiology, and end
results data, 1988 to 2000. Ann Surg Oncol. 2005;12:637-45.
9. Van Cutsem E. Challenges in the use of epidermal growth factor receptor inhibitors in
colorectal cancer. Oncologist. 2006;11:1010-17.
10. Michel P, Roque I, Di Fiore F, Langlois S, Scotte M, Tenière P, et al. Colorectal cancer
with non-resectable synchronous metastases: should the primary tumor be resected?
Gastroenterol Clin Biol. 2004;28:434-7.
11. Muratore A, Zorzi D, Bouzari H, Amisano M, Massucco P, Sperti E, et al.
Asymptomatic colorectal cancer with un-resectable liver metastases: immediate colorectal
resection or up-front systemic chemotherapy? Ann Surg Oncol. 2007;14:766-70.
12. Scoggins CR, Meszoely IM, Blanke CD, Beauchamp RD, Leach SD. Nonoperative
management of primary colorectal cancer in patients with stage IV disease. Ann Surg
Oncol. 1999;6:651-7.
13. Stelzner S, Hellmich G, Koch R, Ludwig K. Factors predicting survival in stage IV
colorectal carcinoma patients after palliative treatment: a multivariate analysis. J Surg
Oncol. 2005;89:211-7.
14. Chafai N, Chan CL, Bokey EL, Dent OF, Sinclair G, Chapuis PH. What factors
influence survival in patients with unresected synchronous liver metastases after resection
of colorectal cancer? Colorectal Dis. 2005;7:176-81.
15. Kaufman MS, Radhakrishnan N, Roy R, Gecelter G, Tsang J, Thomas A, et al.
Influence of palliative surgical resection on overall survival in patients with advanced
colorectal cancer: a retrospective single institutional study. Colorectal Dis. 2008;10:498-
502.
16. Tebbutt NC, Norman AR, Cunningham D, Hill ME, Tait D, Oates J, et al. Intestinal
complications after chemotherapy for patients with unresected primary colorectal cancer
and synchronous metastases. Gut. 2003;52:568-573.
17. Dixon MR, Haukoos JS, Udani SM, Naghi JJ, Arnell TD, Kumar RR, et al.
Carcinoembryonic antigen and albumin predict survival in patients with advanced colon
and rectal cancer. MJ Arch Surg. 2003;138(9):962-6.
18. Manfredi S, Lepage C, Hatem C, Coatmeur O, Faivre J, Bouvier AM. Epidemiology
and management of liver metastases from colorectal cancer. Ann Surg. 2006;244(2):254-9.
19. Vibert E, Bretagnol F, Alves A, Pocard M, Valleur P, Panis Y. Multivariate analysis of
predictive factors for early postoperative death after colorectal surgery in patients with
colorectal cancer and synchronous unresectable liver metastases. Dis Colon Rectum.
2007;50(111):1776-82.
20. Van der Pool AE, Damhuis RA, Ijzermans JN, De Wilt JH, Eggermont AM, Kranse R,
et al. Trends in incidence, treatment and survival of patients with stage IV colorectal
cancer; a population-based series. Colorectal Dis. 2012;14:56-61.
21. Mik M, Dziki L, Galbfach P, Trzcinski R, Sygut A, Dziki A. Resection of the primary
tumour or other palliative procedures in incurable stage IV colorectal cancer patients?
Colorectal Dis. 2010;12:61-7.
22. Costi R, Mazzeo A, Di Mauro D, Veronesi L, Sansebastiano G, Violi V, et al. Palliative
resection of colorectal cancer: does it prolong survival? Ann Surg Oncol. 2007;14:2567-76.
23. Rosen SA, Buell JF, Yoshida A, Kazsuba S, Hurst R, Michelassi F, et al. Initial
presentation with stage IV colorectal cancer: how aggressive should we be? Arch Surg.
2000;135:530-4.
24. Altendorf-Hofmann A, Scheele J. A critical review of the major indicators of prognosis
after resection of hepatic metastases from colorectal carcinoma. Surg Oncol Clin N Am.
2003;12(1):165-92.
25. Martin R, Paty P, Fong Y, Grace A, Cohen A, De Matteo R, et al. Simultaneous liver
and colorectal resections are safe for synchronous colorectal liver metastasis. J Am Coll
Surg. 2003;197:233-42.
26. Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Fritz AG, Greene FL, Trotti A. Colon and rectum.
In: AJCC Cancer Staging Manual. 7a ed. New York: Springer; 2010. p.143-64.
27. Cirocchi R, Trastulli S, Abraha I, Vettoretto N, Boselli C, Montedori A, et al. Non-
resection versus resection for an asymptomatic primary tumour in patients with
unresectable stage IV colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2012;8:CD008997.
28.Stillwell AP, Ho YH, Veitch C. Systematic review of prognostic factors related to
overall survival in patients with stage IV colorectal cancer and unresectable metastases.
World J Surg. 2011;35(3):684-92.
29. Benson AB, Bekaii-Saab T, Chan E, Chen Y, Choti MA, Cooper HS, et al. Metastatic
Colon Cancer, Version 3.2013: Featured Updates to the NCCN Guidelines. J Natl Compr
Canc Netw. 2013;11(2):141-152.
30. Benson AB, Bekaii-Saab T, Chan E, Chen Y, Choti MA, Cooper HS, et al. Rectal
Cancer, Version 4.2013: Featured Updates to the NCCN Guidelines. J Natl Compr Canc
Netw. 2012;10(12):1528-64.
31. Stillwell AP, Buettner PG, Ho YH. Meta-analysis of survival of patients with stage IV
colorectal cancer managed with surgical resection versus chemotherapy alone. World J
Surg. 2010;34:797-807.
32. Galizia G, Lieto E, Orditura M, Castellano P, Imperatore V, Pinto M, et al. First-line
chemotherapy vs bowel tumor resection plus chemotherapy for patients with unresectable
synchronous colorectal hepatic metastases. Arch Surg. 2008;143:352-8.
33. Kleespies A, Fuessl KE, Seeliger H, Eichhorn ME, Müller MH, Rentsch M, et al.
Determinants of morbidity and survival after elective non-curative resection of stage IV
colon and rectal cancer. Int J Colorectal Dis. 2009;24(9):1097-109.
34. Yun HR, Lee WY, Lee WS, Cho YB, Yun SH, Chun HK. The prognostic factors of
stage IV colorectal cancer and assessment of proper treatment according to the patient’s
status. Int J Colorectal Dis. 2007;22:1301-10.
35. Kim SK, Lee CH, Lee MR, Kim JH. Multivariate analysis of the survival rate for
treatment modalities in incurable stage IV colorectal cancer. J Korean Soc Coloproctol.
2012;28(1):35-41.
36. Aslam MI, Kelkar A, Sharpe D, Jameson JS. Ten years experience of managing the
primary tumours in patients with stage IV colorectal cancers. Int J Surg. 2010;8(4):305-13.
37. Yamamura T, Tsukikawa S, Akaishi O, Tanaka K, Matsuoka H, Hanai A, et al.
Multivariate analysis of the prognostic factors of patients with unresectable synchronous
liver metastases from colorectal cancer. Dis Colon Rectum. 1997;40:1425-29.
38. Bajwa A, Blunt N, Vyas S, Suliman I, Bridgewater J, Hochhauser D, et al. Primary
tumour resection and survival in the palliative management of metastatic colorectal cancer.
Eur J Surg Oncol. 2009;35:164-7.
39. Law WL, Chan WF, Lee YM, Chu KW. Non-curative surgery for colorectal cancer:
critical appraisal of outcomes. Int J Colorectal Dis. 2004;19:197-202.
40. Seo GJ, Park JW, Yoo SB, Kim SY, Choi HS, Chang HJ, et al. Intestinal complications
after palliative treatment for asymptomatic patients with unresectable stage IV colorectal
cancer. J Surg Oncol. 2010;102:94-9.
41. Katoh H, Yamashita K, Kokuba Y, Satoh T, Ozawa H, Hatate K, et al. Surgical
resection of stage IV colorectal cancer and prognosis. World J Surg. 2008;32:1130-7.
42. Assersohn L, Norman A, Cunningham D, Benepal T, Ross PJ, Oates J. Influence of
metastatic site as an additional predictor for response and outcome in advanced colorectal
carcinoma. Br J Cancer. 1999;79:1800-5.
43. Kuo LJ, Leu SY, Liu MC, Jian JJ, Hongiun Cheng S, Chen CM. How aggressive should
we be in patients with stage IV colorectal cancer? Dis Colon Rectum. 2003;46:1646-52.
44. Harris GJ, Senagore AJ, Lavery IC, Church JM, Fazio VW. Factors affecting survival
after palliative resection of colorectal carcinoma. Colorectal Dis. 2002;4:31-5.
45. Derwinger K, Gustavsson B. A study of lymph node ratio in stage IV colorectal cancer.
World J Surg Oncol. 2008;6:127.
46. Koopman M, Antonini NF, Douma J, Wals J, Honkoop AH, Erdkamp FL, et al.
Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin
in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial. Lancet.
2007;370:135-42.
47. Tol J, Koopman M, Rodenburg CJ, Cats A, Creemers GJ, Scharama JG, et al. A
randomised phase III study on capecitabine, oxaliplatin and bevacizumab with or without
cetuximab in first-line advanced colorectal cancer: the CAIRO2 study of the Dutch
Colorectal Cancer Group (DCCG). An interim analysis of toxicity. Ann Oncol.
2008;19:734-8.
48. Massacesi C, Norman A, Price T, Hill M, Ross P, Cunningham D. A clinical nomogram
for predicting long-term survival in advanced colorectal cancer. Eur J Cancer.
2000;36:2044-52.
49. Massacesi C, Pistilli B, Valeri M, Lippe P, Rocchi MBL, Cellerino R, et al. Predictors
of short-term survival and progression to chemotherapy in patients with advanced
colorectal cancer treated with 5-fluorouracil-based regimens. Am J Clin Oncol.
2002;25:140-8.
50. Liu SK, Church JM, Lavery IC, Fazio VW. Operation in patients with incurable colon
cancer—is it worthwhile? Dis Colon Rectum. 1997;40:11-4.
51. Nash GM, Saltz LB, Kemeny NE, Minsky B, Sharma S, Schwartz GK, et al. Radical
resection of rectal cancer primary tumor provides effective local therapy in patients with
stage IV disease. Ann Surg Oncol. 2002;9:954-60.
52. Kato H, Yoshimatsu K, Ishibashi K, Watanabe K, Shiozawa S, Tsuchiya A, et al. A
new staging system for colorectal carcinoma with liver metastasis. Anticancer Res.
2005;25(2B):1251-5.
53. Hotta T, Takifuji K, Arii K, Yokoyama S, Matsuda K, Higashiguchi T, et al. Potential
predictors of long-term survival after surgery for patients with stage IV colorectal cancer.
Anticancer Res. 2006;26(2B):1377-83.
54. Ruo L, Gougoutas C, Paty PB, Guillem JG, Cohen AM, Wong WD. Elective bowel
resection for incurable stage IV colorectal cancer: prognostic variables for asymptomatic
patients. J Am Coll Surg. 2003;196:722-8.
55. Tocchi A, Mazzoni G, Brozzetti S, Miccini M, Cassini D, Bettelli E. Hepatic resection
in stage IV colorectal cancer: prognostic predictors of outcome. Int J Colorectal Dis.
2004;19(6):580-5.
56. Al-Sanea N, Isbister WH. Is palliative resection of the primary tumour, in the presence
of advanced rectal cancer, a safe and useful technique for symptom control? ANZ J Surg.
2004;74:229-32.
57. Law WL, Chu KW. Outcomes of resection of stage IV rectal cancer with mesorectal
excision. J Surg Oncol. 2006;93:523-8.
58. Elias D, Ouellet JF, Bellon N, Pignon JP, Pocard M, Lasser P. Extrahepatic disease
does not contra indicate hepatectomy for colorectal liver metastases. Br J Surg. 2003; 90:
567-74.
59. Wang WS, Lin JK, Chiou TJ, Liu JH, Fan FS, Yen CC, et al. CA19-9 as the most
significant prognostic indicator of metastatic colorectal cancer. Hepatogastroenterology.
2002;49(43):160-4.
60. Simmonds PC. Palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: systematic
review and meta-analysis. Br Med J. 2000;321:531-5.
61. Sarela AI, Guthrie JA, Seymour MT, Ride E, Guillou PJ, O’Riordain DS. Non-
operative management of the primary tumour in patients with incurable stage IV colorectal
cancer. Br J Surg. 2001;88:1352-6.
62. Schmiegel W, Pox C, Adler G, Fleig W, Folsch UR, Fruhmorgen P, et al. Guidelines
conference “colorectal carcinoma”. Z Gastroenterol. 2004;42:1129-77.
63. Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, Schmoll HJ. Survival of patients with advanced
colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil–leucovorin, irinotecan, and
oxaliplatin in the course of treatment. J Clin Oncol. 2004;22:1209-14.
64. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, Rosen LS, Fehrenbacher L, Moore MJ, et al. Irinotecan
plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med.
2000;343:905-14.
65. Mitry E, Fields AL, Bleiberg H, Labianca R, Portier G, Tu D, et al. Adjuvant
chemotherapy after potentially curative resection of metastases from colorectal cancer: a
pooled analysis of two randomized trials. J Clin Oncol. 2008;26:4906-11.
66. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, Poston GJ, Schlag PM, Rougier P, et al.
Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for
resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a
randomised controlled trial. Lancet. 2008;371:1007-16.
67. Kopetz S, Chang GJ, Overman MJ, et al. Improved survival in metastatic colorectal
cancer is associated with adoption of hepatic resection and improved chemotherapy. J Clin
Oncol. 2009;27:3677-83.
68. Sanoff HK, Sargent DJ, Campbell ME, et al. Five-year data and prognostic factor
analysis of oxaliplatin and irinotecan combinations for advanced colorectal cancer: N9741.
J Clin Oncol. 2008;26:5721–7.
69. Palmer M, Petrelli N, Herrera L. No treatment option for liver metastases from
colorectal adenocarcinoma. Dis Colon Rectum. 1989;32:698-701.
70. Meyerhardt JA, Mayer RJ. Systemic therapy for colorectal cancer. N Engl J Med.
2005;352:476-87.
71. Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, Zaluski J, Chang Chien CR, Makhson A, et al.
Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J
Med 2009;360:1408-17.
72. Baxter NN, Guillem JG. Colorectal cancer: epidemiology, etiology and molecular basis.
In: The ASCRS Textbook of Colon and Rectal Surgery. 1a ed. New York/USA: Springer;
2007. p. 335-52.
73. Azevedo SAX. O papel da via serreada na carcinogénese colo-rectal. Tese (Mestrado).
Porto/Portugal: Faculdade de Medicina da Universidade do Porto; 2011.
74. Jessup JM, Gunderson LL, Greene FL, et al. Colon and rectum. In: Greene FL, Page
AL, Fleming ID, et al (eds): AJCC Cancer Staging Manual. 6a ed. New York: Springer;
2002. p. 113-24.
75. Trotti A, Colevas D, Setser A, Rusch V, Jaques D, Budach V, et al. CTCAE v3.0:
development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer
treatment. Semin Radiat Oncol. 2003;13(3):176-81.
76. Petrelli NJ. Systemic chemotherapy should be the primary treatment of synchronous
colorectal metastases in the asymptomatic patient. Ann Surg Oncol. 2006;13(2):137-9.
77. Kemeny MM. Expressing the surgery first position on treatment of synchronous
colorectal metastases in the asymptomatic patient. Ann Surg Oncol. 2006;13(2):140-1.
78. Corman ML, Veidenheimer MC, Coller JA. Colorectal carcinoma: a decade of
experience at the Lahey Clinic. Dis Colon Rectum. 1979; 22:477-9.
79. Capelhuchnik P, Klug WA, Fang CB, Cruz SHA, Formiga FB, Credidio AV. Afecções
malignas do colo e reto. In: Saad Júnior R, Salles RARV, de Carvalho WR, Maia AM.
Tratado de cirurgia do CBC. 1a ed. São Paulo: Atheneu; 2009. p. 1021-32.
80. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, et al. Toxicity
and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol.
1982;5:649-55.
81. Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A, MichalskiW, Bebenek M, Kryj M.
Long-term results of a randomized trial comparing preoperative short-course radiotherapy
with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J Surg.
2006;93:1215-23.
82. Roh MS, Colangelo LH, O’Connell MJ, Yothers G, Deutsch M, Alegra CJ, et al.
Preoperative multimodality therapy improves disease-free survival in patients with
carcinoma of the rectum: NSABP R03. J Clin Oncol. 2009;27:5124-30.
83. Glynne-Jones R, Hughes R. Critical appraisal of the ‘wait and see’ approach in rectal
cancer for clinical complete responders after chemoradiation. Br J Surg. 2012;99:897-909.
84. Habr-Gama A, Perez RO, Nadalin W, Sabbaga J, Ribeiro U Jr, Silva e Sousa AH Jr, et
al. Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following
chemoradiation therapy: long term results. Ann Surg. 2004;240:711-7.
85. Habr-Gama A, Perez RO, São Julião GP, Proscurshim I, Nahas SC, Gama-Rodrigues J.
Factors affecting management decisions in rectal cancer in clinical practice: results from a
national survey. Tech Coloproctol. 2011;15:45-51.
86. Habr-Gama A, Perez RO, São Julião GP, Proscurshim I, Gama-Rodrigues J.
Nonoperative approaches to rectal cancer: a critical evaluation. Semin Radiat Oncol.
2011;21:234-49.
87. Lee HY, Choi HJ, Park KJ, Shin JS, Kwon HC, Roh MS, et al. Prognostic significance
of metastatic lymph node ratio in node-positive colon carcinoma. Ann Surg Oncol.
2007;14(5):1712-7.
88. Derwinger K, Carlsson G, Gustavsson B. A study of lymph node ratio as a prognostic
marker in colon cancer. Eur J Surg Oncol. 2008;34:771-5.
89. Adachi Y, Inomata M, Kakisako K, Sato K, Shiraishi N, Kitano S. Histopathologic
characteristics of colorectal cancer with liver metastasis. Dis Colon Rectum. 1999;42:1053-
6.
90. Sadahiro S, Suzuki T, Tokunaga N, Yurimoto S, Yasuda S, Tajima T, et al. Detection
of tumour cells in the portal and peripheral blood of patients with colorectal carcinoma
using competitive reverse transcriptase-polymerase chain reaction. Cancer.
2001;92(5):1251-8.
91. Park YJ, Park KJ, Lee KU, Choe KJ, Kim JP. Prognostic factors in 2230 Korean
colorectal cancer patients. World J Surg. 1999;23:721-6.
92. Bhatnagar J, Tewari HB, Bhatnagar M, Austin GE. Comparison of carcinoembryonic
antigen in tissue and serum with grade and stage of colon cancer. Anticancer Res.
1999;19:2181-8.
93. Sundermeyer ML, Meropol NJ, Rogatko A, Wang H, Cohen SJ. Changing patterns of
bone and brain metastases in patients with colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer.
2005;5(2):108-13.
94. De Haas RJ, Wicherts DA, Adam R. Resection of colorectal liver metastases with
extrahepatic disease. Dig Surg. 2008;25(6):461-6.
95. Fusai G, Davidson BR. Management of colorectal liver metastases. Colorectal Dis.
2003;5:2-23.
96. Cellini C, Hunt SR, Fleshman J, Birnbaum EH, Bierhals AJ, Mutch MG. Stage IV
rectal cancer with liver metastases: is there a benefit to resection of the primary tumor?
World J Surg. 2010;34:1102-8.
97. Sakamoto Y, Fujita S, Akasu T, Nara S, Esaki M, Shimada K, et al. Is surgical resection
justified for stage IV colorectal cancer patients having bilobar hepatic metastases?—An
analysis of survival of 77 patients undergoing hepatectomy. J Surg Oncol. 2010;102:784-8.
98. O’Connell JB, Maggard MA, Ko CY. Colon cancer survival rates with the new
American Joint Committee on Cancer sixth edition staging. J Natl Cancer Inst.
2004;96(19):1420-5.
99. Venderbosch S, De Wilt JH, Teerenstra S, Loosveld OJ, Van Bochove A, Sinnige HA,
et al. Prognostic value of resection of primary tumor in patients with stage IV colorectal
cancer: retrospective analysis of two randomized studies and a review of the literature. Ann
Oncol. 2011;18:3252-60.
100. Beham A, Rentsch M, Pullmann K, Mantouvalou L, Spatz H, Schlitt HJ, et al.
Survival benefit in patients after palliative resection vs. non-resection colon cancer surgery.
World J Gastroenterol. 2006;12:6634-8.
101. Temple LK, Hsieh L, Wong WD, Saltz L, Schrag D. Use of surgery among elderly
patients with stage IV colorectal cancer. J Clin Oncol. 2004;22:3475-84.
102. Cummins ER, Vick KD, Poole GV. Incurable colorectal carcinoma: the role of
surgical palliation. Am Surg. 2004;70(5):433-7.
103. Hunerbein M, Krause M, Moesta KT, Rau B, Schlag PM. Palliation of malignant
rectal obstruction with self-expanding metal stents. Surgery. 2005;137:42-7.
104. Benoist S, Pautrat K, Mitry E, Rougier P, Penna C, Nordlinger B. Treatment strategy
for patients with colorectal cancer and synchronous irresectable liver metastases. Br J Surg.
2005;92:1155-60.
105. Scheer MGW, Sloots CEJ, Van der Wilt GJ, Ruers TJM. Management of patients with
asymptomatic colorectal cancer and synchronous irresectable metastases. Ann Oncol.
2008;19(11):1829-35.
106. Sarela A, O’Riordain DS. Rectal adenocarcinoma with liver metastases: management
of the primary tumour. Br J Surg. 2001;88(2):163-4.
107. Verhoef C, De Wilt JH, Burger JWA, Verheul HM, Koopman M. Surgery of the
primary in stage IV colorectal cancer with unresectable metastases. Eur J Cancer.
2011;47(Suppl 3):61-6.
108. Peeters CF, Westphal JR, De Waal RM, Ruiter DJ, Wobbes T, Ruers TJ. Vascular
density in colorectal liver metastases increases after removal of the primary tumor in
human cancer patients. Int J Cancer. 2004;112(4):554-9.
109. Peeters CF, De Waal RM, Wobbes T, Westphal JR, Ruers TJ. Outgrowth of human
liver metastases after resection of the primary colorectal tumor: a shift in the balance
between apoptosis and proliferation. Int J Cancer. 2006;119(6):1249-53.
110. Scheer MG, Stollman TH, Vogel WV, Boerman OC, Oyen WJ, Ruers TJ.. Increased
metabolic activity of indolent liver metastases after resection of a primary colorectal tumor.
J Nucl Med. 2008;49(6):887-91.
111. Eisenberger A, Whelan RL, Neugut AI. Survival and symptomatic benefit from
palliative primary tumor resection in patients with metastatic colorectal cancer: a review.
Int J Colorectal Dis. 2008;23:559-68.
112. Evans MD, Escofet X, Karandikar SS, Stamatakis JD. Outcomes of resection and non-
resection strategies in management of patients with advanced colorectal cancer. World J
Surg Oncol. 2009;7:28.
113. Chan TW, Brown C, Ho CC, Gill S. Primary tumor resection in patients presenting
with metastatic colorectal cancer: analysis of a provincial population-based cohort. Am J
Clin Oncol. 2010;33:52-5.
114. Konyalian VR, Rosing DK, Haukoos JS, Dixon MR, Sinow R, Bhaheetharan S, et al.
The role of primary tumour resection in patients with stage IV colorectal cancer. Colorectal
Dis. 2007;9:430-7.
115. Frago R, Kreisler E, Biondo S, Salazar R, Dominguez J, Escalante E. Outcomes in the
management of obstructive unresectable stage IV colorectal cancer. Eur J Surg Oncol.
2010;36:1187-94.
116. Adam R, Avisar E, Ariche A, Giachetti S, Azoulay D, Castaing D, et al. Five-year
survival following hepatic resection after neoadjuvant therapy for nonresectable colorectal.
Ann Surg Oncol. 2001;8:347-53.
117. Rivoire M, De Cian F, Meeus P, Negrier S, Sebban H, Kaemmerlen P. Combination of
neoadjuvant chemotherapy with cryotherapy and surgical resection for the treatment of
unresectable liver metastases from colorectal carcinoma. Cancer 2002;95:2283-92.
118. Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO, Raab HR, Lordick F, Hartmann JT, et al.
Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following
neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet
Oncol. 2010;11(1):38-47.
119. Crane CH, Janjan NA, Abbruzzese JL, Curley S, Vauthey J, Sawaf HB, et al. Effective
pelvic symptom control using initial chemoradiation without colostomy in metastatic rectal
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 ;49:107-16.
120. Fazio VW. Indications and surgical alternatives for palliation of rectal cancer. J
Gastrointest Surg. 2004;8:262-5.
121. Jakobs R, Miola J, Eickhoff A, Adamek HE, Riemann JF. Endoscopic laser palliation
for rectal cancer—therapeutic outcome and complications in eighty-three consecutive
patients. Z Gastroenterol. 2002;40:551-6.
122. Gevers AM, Macken E, Hiele M, Rutgeerts P. Endoscopic laser therapy for palliation
of patients with distal colorectal carcinoma: analysis of factors influencing long-term
outcome. Gastrointest Endosc. 2000;51:580-5.
123. Liberman H, Adams DR, Blatchford GJ, Ternent CA, Christensen MA, Thorson AG.
Clinical use of the self-expanding metallic stent in the management of colorectal cancer.
Am J Surg. 2000;180:407-11.
124. Khot UP, Lang AW, Murali K, Parker MC. Systematic review of the efficacy and
safety of colorectal stents. Br J Surg. 2002;89:1096-102.
125. Courtney ED, Raja A, Leicester RJ. Eight years experience of high-powered
endoscopic diode laser therapy for palliation of colorectal carcinoma. Dis Colon Rectum.
2005;48:845-50.
126. Chen H, George BD, Kaufman HS, Malaki MB, Mortensen NJ, Kettlewell MG.
Endoscopic transanal resection provides palliation equivalent to transabdominal resection
in patients with metastatic rectal cancer. J Gastrointest Surg. 2001;5:282-6.
127. Law WL, Choi HK, Chu KW. Comparison of stenting with emergency surgery as
palliative treatment for obstructing primary left sided colorectal cancer. Br J Surg.
2003;90:1429-33.
128. Van Hooft JE, Fockens P, Marinelli AW, Timmer R, Van Berkel AM, Bossuyt PM, et
al. Early closure of a multicenter randomized clinical trial of endoscopic stenting versus
surgery for stage IV left-sided colorectal cancer. Endoscopy. 2008;40:184-91.
129. Formiga FB, Credidio AV, Cruz SHA, Fang CB, Klug WA. Fatores preditivos de não
fechamento da estomia desfuncionalizante para anastomose baixa no carcinoma retal
[resumo]. Rev bras Coloproct. 2009;29:2-3.
130. Moran MR, Rothenberger DA, Lahr CJ, Buls JG, Goldberg SM. Palliation for rectal
cancer. Resection? Anastomosis? Arch Surg. 1987;122:640-3.
131. Morino M, Parini U, Giraudo G, Salval M, Brachet RC, Garrone C.: Laparoscopic
total mesorectal excision: a consecutive series of 100 patients. Ann Surg. 2003;237:335-42.
132. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. Protocol C-10, a phase II trial
of 5-fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mFOLFOX6) chemotherapy plus
bevacizumab for patients with unresectable stage IV colon cancer and a synchronous
asymptomatic primary tumor. [online] 2009 Disponível em:
http://www.nsabp.pitt.edu/C10_Information.asp [24 mar. 2013].
133. Dutch Colorectal Cancer Group. The role of surgery of the primary tumour with few
or absent symptoms in patients with synchronous unresectable metastases of colon cancer
(CAIRO 4). [online] 2012. Disponível em:
http://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01606098 [24 mar. 2013].
134. Obichere A. Chemotherapy with or without surgery in treating patients with metastatic
colorectal cancer that can not be removed by surgery. [online] 2012. Disponível em:
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01086618 [24 mar. 2013].
135. Rahbari NN, Lordick F, Fink C, Bork U, Stange A, Jäger D, et al. Resection of the
primary tumour versus no resection prior to systemic therapy in patients with colon cancer
and synchronous unresectable metastases (UICCstage IV): SYNCHRONOUS - a
randomised controlled multicentre trial (ISRCTN30964555). BMC Cancer. 2012;12:142.
136. Platell. A randomised phase III multicentre trial evaluating the role of palliative
surgical resection of the primary tumour in patients with metastatic colorectal cancer.
[online] 2012. Disponível em:
https://www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?id=308218 [24 mar. 2013].
137. Fujita S, Akasu T, Moriya Y. Resection of synchronous liver metastases from
colorectal cancer. Jpn J Clin Oncol 2000;30:7-11.
138. Longo WE, Virgo KS, Johnson FE, Oprian CA, Vernava AM, WadeTP, et al. Risk
factors for morbidity and mortality after colectomy for colon cancer. Dis Colon Rectum.
2000;43:83-91.
139. Bittinger M, Messmann H. Self-expanding metal stents as nonsurgical palliative
therapy for malignant colonic obstruction: time to change the standard of care? Gastrointest
Endosc. 2007;66:928-30.
140. Meisner S, Hensler M, Knop FK, West F, Wille-Jorgenson P. Self-expanding metal
stents for colonic obstruction: experiences from 104 procedures in a single center. Dis
Colon Rectum. 2004;47:444-50.
141. Sebastian S, Johnston S, Geoghegan T, Torreggiani W, Buckley M. Pooled analysis of
the efficacy and safety of self-expanding metal stenting in malignant colorectal obstruction.
Am J Gastroenterol. 2004;99:2051-7.
142. Kim HH, Kim HK, Cho SH, Huh JW, Rhyu SY, Kim HR, et al. Usefulness of self-
expandable metallic stents for malignant colon obstruction. J Korean Soc Coloproctol.
2009;25:113-6.
143. Newland RC, Dent OF, Chapuis PH, Bokey EL. Clinicopathologically diagnosed
residual tumour after resection for colorectal cancer: a 20-year prospective study. Cancer.
1993;72:1536-42.
144. Gerard JP, Azria D, Gourgou-Bourgade S, Martel-La FFAY, Hennequin C, Etienne
PL, et al. Comparison of two neoadjuvant chemoradiotherapy regiments for locally
advanced rectal cancer: results of phase III trial ACCORD 12/0405-Prodige 2. J Clin
Oncol. 2010;28(10):1638-44.
145. Sauer R, Becker H, Hohenberer W, Rödel C, Wittekind C, Fietkau R, et al.
Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med.
2004;351(17):1731-40.
146. Tournigand C, Andre T, Achille E, Lledo G, Flesh M, Mery-Mignard D, et al.
FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a
randomized GERCOR study. J Clin Oncol. 2004;22(2):229-37.
147. Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, Fuchs CS, Ramanathan RK, Williamson SK,
et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and
oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer.
J Clin Oncol. 2004;22(1):23-30.
148. Cunningham D, Pyrhonen S, James RD, Punt CJ, Hickish TF, Heikkila R, et al.
Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after
fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet. 1998;352:1413-8.
149. Scheithauer W, Rosen H, Kornek GV, Sebesta C, Depisch D. Randomised comparison
of combination chemotherapy plus supportive care with supportive care alone in patients
with metastatic colorectal cancer. BMJ. 1993;306:752-5.
150. De Gramont A, Figer A, Seymour M, Homerin M, Hmissi A, Cassidy J, et al.
Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced
colorectal cancer. J Clin Oncol. 2000;18:2938-47.
151. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, Navarro M, James RD, Karasek P, et al.
Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line
treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet.
2000;355:1041-7.
152. Arkenau HT, Arnold D, Cassidy J, Diaz-Rubio E, Douillard JY, Hochster H, et al.
Efficacy of oxaliplatin plus capecitabine or infusional fluorouracil/leucovorin in patients
with metastatic colorectal cancer: a pooled analysis of randomized trials. J Clin Oncol.
2008;26:5910-7.
153. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, et al.
Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer.
N Engl J Med. 2004;350:2335-42.
154. Adam R, Delvart V, Pascal G, Valeanu A, Castaing D, Azoulay, et al. Rescue surgery
for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to
predict long term survival. Ann Surg. 2004;240:644-57.
155. Emmanouilides C, Sfakiotaki G, Androulakis N, Kalbakis K, Christophylakis C,
Kalykaki A, et al. Front-line bevacizumab in combination with oxaliplatin, leucovorin and
5-fluorouracil (FOLFOX) in patients with metastatic colorectal cancer: a multicenter phase
II study. BMC Cancer. 2007;7:91.
156. Van Cutsem E, Rivera F, Berry S, Kretzschmar A, Michael M, DiBartolomeo M, et al.
Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and
fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study. Ann Oncol.
2009;20(11):1842-7.
157. Ychou M, Viret F, Kramar A, Desseigne F, Mitry E, Guimbaud R, et al. Tritherapy
with fluorouracil leucovorin, irinotecan and oxaliplatin (FOLFIRINOX): a phase II study in
colorectal cancer patients with non-resectable liver metastases. Cancer Chemother
Pharmacol. 2008;62(2):195-201.
158. Zampino MG, Magni E, Massacesi C, Zaniboni A, Martignetti A, Zorzino L, et al.
First clinical experience of orally active epidermal growth factor receptor inhibitor
combined with simplified FOLFOX6 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer.
Cancer. 2007;110(4):752-8.
159. Hurwitz H, Saini S. Bevacizumab in the treatment of metastatic colorectal cancer:
safety profile and management of adverse events. Semin Oncol. 2006;33:26-34.
160. Smothers L, Hynan L, Fleming J, Turnage R, Simmang C, Anthony T. Emergency
surgery for colon carcinoma. Dis Colon Rectum. 2003;46(1):24-30.
161. Ren JJ, Li GX, Ge J, Li X, Zhao Y. Is K-ras gene mutation a prognostic factor for
colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Dis Colon Rectum. 2012;55:913-
23.
162. The Nordic Gastrointestinal Tumor Adjuvant Therapy Group. Expectancy or primary
chemotherapy in patients with advanced asymptomatic colorectal cancer: a randomized
trial. J Clin Oncol. 1992;10:904-11.
163. Pfannschmidt J, Muley T, Hoffmann H, Dienemann H. Prognostic factors and survival
after complete resection of pulmonary metastases from colorectal carcinoma: experiences
in 167 patients. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;126:732-9.
164. Shah SA, Haddad R, Al-Sukhni W, Kim RD, Greig PD, Grant DR, et al. Surgical
resection of hepatic and pulmonary metastases from colorectal carcinoma. J Am Coll Surg.
2006;202:468-75.
165. Berber E, Pelley R, Siperstein AE. Predictors of survival after radiofrequency thermal
ablation of colorectal cancer metastases to the liver: a prospective study. J Clin Oncol.
2005;23(7):1358-64.
166. Nordlinger B, Peschaud F, Malafosse R. Resection of liver metastases from colorectal
cancer – how can we improve results? Colorectal Dis. 2003;5:515-7.
167. Kokudo N, Imamura H, Sugawara Y, Sakamoto Y, Yamamoto J, Seki M, et al.
Surgery for multiple hepatic colorectal metastases. J Hepatobiliary Pancreat Surg.
2004;11:84-91.
168. Imamura H, Seyama Y, Kokudo N, Aoki T, Sano K, Minagawa M,et al. Single and
multiple resections of multiple hepatic metastases of colorectal origin. Surgery.
2004;135:508-17.
169. Kawasaki S, Makuuchi M, Kakazu T, Miyagawa S, Takayama T, Kosuge T, et al.
Resection for multiple metastatic liver tumors after portal embolization. Surgery.
1994;115:674-77.
170. Jaeck D, Oussoultzoglou E, Rosso E, Greget M, Weber JC, Bachellier P. A two-stage
hepatectomy procedure combined with portal vein embolization to achieve curative
resection for initially unresectable multiple and bilobar colorectal liver metastases. Ann
Surg. 2004;240:1037-49.
171. Ishiguro S, Akasu T, Fujimoto Y, Yamamoto J, Sakamoto Y, Sano T, et al. Second
hepatectomy for recurrent colorectal liver metastasis: analysis of preoperative prognostic
factors. Ann Surg Oncol. 2006;13:1579-87.
172. Van der Pool AE, De Wilt JH, Lalmahomed ZS, Eggermont AM, Ijzermans JN,
Verhoef C. Optimizing the outcome of surgery in patients with rectal cancer and
synchronous liver metastases. Br J Surg 2010;97(3):383-90.
173. Mentha G, Roth AD, Terraz S, Giostra E, Gervaz P, Andres A, et al. ‘Liver first’
approach in the treatment of colorectal cancer with synchronous liver metastases. Dig Surg.
2008;25(6):430-5.
174. Verhoef C, Van der Pool AE, Nuyttens JJ, Planting AS, Eggermont AM, de Wilt JH.
The “liver-first approach” for patients with locally advanced rectal cancer and synchronous
liver metastases. Dis Colon Rectum. 2009;52(1):23-30.
175. Chua TC, Saxena A, Liauw W, Kokandi A, Morris DL. Systematic review of
randomized and nonrandomized trials of the clinical response and outcomes of neoadjuvant
systemic chemotherapy for resectable colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol.
2010;17:492-501.
176. Thelen A, Jonas S, Benckert C, Spinelli A, Lopez-Hänninen E, Rudolph B, et al.
Simultaneous versus staged liver resection of synchronous liver metastases from colorectal
cancer. Int J Colorectal Dis. 2007;22:1269-76.
177. Wichmann MW, Muller C, Hornung HM, Lau-Werner U, Schildberg FW. Gender
differences in long-term survival of patients with colorectal cancer. Br J Surg.
2001;88:1092-98.
178. Compton C, Fenoglio-Preiser CM, Pettigrew N, Fielding LP. American joint
committee on cancer prognostic factors consensus conference: colorectal working group.
Cancer. 2000;88:1739-57.
179. Minagawa M, Yamamoto J, Kosuge T, Matsuyama Y, Miyagawa S, Makuuchi M.
Simplified staging system for predicting the prognosis of patients with resectable liver
metastasis: development and validation. Arch Surg. 2007;142:269-76.
180. Capussotti L, Vigano L, Ferrero A, Lo Tesoriere R, Ribero D, Polastri R. Timing of
resection of liver metastases synchronous to colorectal tumor: proposal of prognosis-based
decisional model. Ann Surg Oncol. 2007;14:1143-50.
181. Fahy BN, D’Angelica M, DeMatteo RP, Blumgart LH, Weiser MR, Ostrovnaya I, et
al. Synchronous hepatic metastases from colon cancer: changing treatment strategies and
results of surgical intervention. Ann Surg Oncol. 2009;16:361-70.
182. Adam R, de Haas RJ, Wicherts DA, Vibert E, Salloum C, Azoulay D, et al.
Concomitant extra hepatic disease in patients with colorectal liver metastases: when is there
a place for surgery? Ann Surg. 2011;253(2):349-59.
183. Maggiori L, Elias D. Curative treatment of colorectal peritoneal carcinomatosis:
current status and future trends. Eur J Surg Oncol. 2010;36(7):599-603.
184. Baba Y, Nosho K, Shima K, Hayashi M, Meyerhardt JA, Chan AT, et al.
Phosphorylated AKT expression is associated with PIK3CA mutation, low stage, and
favorable outcome in 717 colorectal cancers. Cancer. 2011;117(7):1399-408.
185. Baba Y, Nosho K, Shima K, Freed E, Irahara N, Philips J, et al. Relationship of CDX2
loss with molecular features and prognosis in colorectal cancer. Clin Cancer Res.
2009;15(14):4665-73.
186. Ogino S, Nosho K, Irahara N, Kure S, Shima K, Baba Y, et al. A cohort study of
cyclin D1 expression and prognosis in 602 colon cancer cases. Clin Cancer Res.
2009;15(13):4431-8.
187. Ogino S, Kirkner GJ, Nosho K, Irahara N, Kure S, Shima K, et al. Cyclooxygenase-2
expression is an independent predictor of poor prognosis in colon cancer. Clin Cancer Res.
2008:15;14(24):8221-7.
188. Tampellini M, Longo M, Cappia S, Bacillo E, Alabiso I, Volante M, et al. Co-
expression of EGF receptor, TGFalpha and S6 kinase is significantly associated with
colorectal carcinomas with distant metastases at diagnosis. Virchows Arch.
2007;450(3):321-8.
189. Ong CW, Kim LG, Kong HH, Low LY, Iacopetta B, Soong R, et al. CD133
expression predicts for non-response to chemotherapy in colorectal cancer. Mod Pathol.
2010;23(3):450-7.
190. Ogino S, Shima K, Nosho K, Irahara N, Baba Y, Wolpin BM, et al. A cohort study of
p27 localization in colon cancer, body mass index, and patient survival. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev. 2009;18(6):1849-58.
191. Yuan RH, Wang CC, Chou CC, Chang KJ, Lee PH, Jeng YM. Diffuse expression of
RNA-binding protein IMP3 predicts high-stage lymph node metastasis and poor prognosis
in colorectal adenocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2009;16(6):1711-9.
192. Huh JW, Kim HR, Kim YJ, Lee JH, Park YS, Cho SH, et al. Expression of standard
CD44 in human colorectal carcinoma: association with prognosis. Pathol Int.
2009;59(4):241-6.
193. Kho DH, Bae JA, Lee JH, Cho HJ, Cho SH, Lee JH, et al. KITENIN recruits
Dishevelled/PKC delta to form a functional complex and controls the migration and
invasiveness of colorectal cancer cells. Gut. 2009;58(4):509-19.
194. Tokunaga Y, Sasaki H, Saito T. Clinical role of orotate phosphoribosyl transferase and
dihydropyrimidine dehydrogenase in colorectal cancer treated with postoperative
fluoropyrimidine. Surgery. 2007;141(3):346-53.
195. Tokunaga Y, Takahashi K, Saito T. Clinical role of thymidine phosphorylase and
dihydropyrimidine dehydrogenase in colorectal cancer treated with postoperative
fluoropyrimidine. Hepatogastroenterology. 2005;52(66):1715-21.
196. Belluco C, Esposito G, Bertorelle R, Alaggio R, Giacomelli L, Bianchi LC, et al. Fas
ligand is up-regulated during the colorectal adenoma-carcinoma sequence. Eur J Surg
Oncol. 2002;28(2):120-5.
197. Wildi S, Kleeff J, Maruyama H, Maurer CA, Büchler MW, Korc M. Overexpression
of activin A in stage IV colorectal cancer. Gut. 2001;49(3):409-17.
198. Grabowski P, Mann B, Mansmann U, Lövin N, Foss HD, Berger G, et al. Expression
of SIALYL-Le(x) antigen defined by MAb AM-3 is an independent prognostic marker in
colorectal carcinoma patients. Int J Cancer. 2000;88(2):281-6.
199. Mansilla F, Birkenkamp-Demtroder K, Kruhøffer M, Sørensen FB, Andersen CL,
Laiho P, et al. Differential expression of DHHC9 in microsatellite stable and instable
human colorectal cancer subgroups. Br J Cancer. 2007;96(12):1896-903.
200. Maurer CA, Graber HU, Friess H, Beyermann B, Willi D, Netzer P, et al. Reduced
expression of the metastasis suppressor gene KAI1 in advanced colon cancer and its
metastases. Surgery. 1999;126(5):869-80.
201. Ajisaka H, Nishimura G, Tsuneda A, Fujita H, Michiwa Y, Kawamura T, et al. The
expression of cMET/hepatocyte growth factor receptor in colorectal cancer. Nippon
Shokakibyo Gakkai Zasshi. 1998;95(7):750-4.
202. Lindmark G, Gerdin B, Påhlman L, Glimelius B, Gehlsen K, Rubin K. Interconnection
of integrins alpha 2 and alpha 3 and structure of the basal membrane in colorectal cancer:
relation to survival. Eur J Surg Oncol. 1993;19(1):50-60.
203. Puppa G, Maisonneuve P, Sonzogni A, Masullo M, Chiappa A, Valerio M, et al.
Independent prognostic value of fascin immunoreactivity in stage III-IV colonic
adenocarcinoma. Br J Cancer. 2007;96(7):1118-26.
204. Umetani N, Takeuchi H, Fujimoto A, Shinozaki M, Bilchik AJ, Hoon DS. Epigenetic
inactivation of ID4 in colorectal carcinomas correlates with poor differentiation and
unfavorable prognosis. Clin Cancer Res. 2004;10(22):7475-83.
205. Xi HQ, Zhao P, Han WD. Clinicopathological significance and prognostic value of
LRP16 expression in colorectal carcinoma. World J Gastroenterol. 2010;16(13):1644-8.
206. Martinez JA, Prevot S, Nordlinger B, Nguyen TM, Lacarriere Y, Munier A, et al.
Overexpression of nm23-H1 and nm23-H2 genes in colorectal carcinomas and loss of
nm23-H1 expression in advanced tumour stages. Gut. 1995;37(5):712-20.
207. Leelawat K, Watanabe T, Nakajima M, Tujinda S, Suthipintawong C, Leardkamolkarn
V. Upregulation of tumour associated antigen RCAS1 is implicated in high stages of
colorectal cancer. J Clin Pathol. 2003;56(10):764-8.
RESUMO
Formiga FB. Fatores prognósticos em pacientes portadores de adenocarcinoma
colorretal estadio IV. São Paulo; 2013. [Dissertação de Mestrado - Faculdade de Ciências
Médicas da Santa Casa de São Paulo].
O sítio metastático mais comum do adenocarcinoma colorretal é o fígado e até 70% das
metástases sincrônicas não são elegíveis para extirpação cirúrgica com intenção curativa.
Com isso, o tratamento do tumor disseminado é ainda controverso e os fatores prognósticos
de sobrevida desses pacientes podem ajudar na decisão terapêutica. Objetivo: Identificar
fatores prognósticos que interferem na sobrevida global, pós-operatória e tempo livre de
progressão de doença em pacientes com adenocarcinoma colorretal metastático no
momento do diagnóstico. Método: Estudo de Coorte realizado com 81 variáveis
(relacionadas ao doente, ao tumor e ao tratamento) em 149 pacientes diagnosticados com
adenocarcinoma colorretal estadio IV na Santa Casa de São Paulo, no período de julho de
2000 a julho de 2010. Cada variável se comparou ao desfecho por análise univariada e, a
partir das significantes, foi realizada análise multivariada. Resultados: A média de idade foi
58,5 anos. Tumor de cólon esquerdo (49%) e reto extra-peritoneal (32,9%) predominaram
na amostra. Dos pacientes cujo tumor foi retirado, 72,8% foi pT3, 20,3% pT4, 33% pN1 e
39,8% pN2. Fígado (81,2%), peritônio (19,5%) e pulmão (18,8%) foram os sítios
metastáticos mais comuns, com 30% dos pacientes apresentando mais de um sítio. Cirurgia
foi realizada em 87,9% dos pacientes, com extirpação do tumor primário em 69,1% e
derivação em 14,8%. A morbidade pós-operatória foi 33,5% e a mortalidade 9,9%. A
sobrevida global média foi 17,4 meses. As variáveis independentes de mau prognóstico
foram coagulograma alterado (AP<70% 6,6 vs 20,4 meses AP>70%), bilirrubina total
elevada (BT>2md/dL 3,5 vs 19,4 meses <2md/dL), carcinomatose peritoneal (7,9 vs 21,6
meses), margem (comprometida 12,8 vs 25,4 meses livre), reoperação (9,9 vs 21,9 meses) e
sepse pós-operatória (1,0 vs 21,2 meses). Além disso, fazer quimioterapia (25,4 vs 6,3
meses), antiangiogênico (38,5 vs 16,9 meses) e tratar metástase (32,6 vs 12,8 meses) se
relacionaram a melhor sobrevida. Conclusões: Os fatores prognósticos independentes que
interferem na sobrevida global dos pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV,
relacionando-se à pior sobrevida são carcinomatose peritoneal, coagulograma alterado e
bilirrubina total elevada na admissão, extirpação do tumor primário com margens
comprometidas, sepse pós-operatória e necessidade de reoperação. Já o uso da
quimioterapia, do antiangiogênico e o tratamento das metástases são fatores de proteção
tanto na sobrevida global como na pós-operatória. Carcinomatose peritoneal e reoperação
também são fatores independentes de pior sobrevida pós-operatória, além de complicação
pós-operatória. Já albumina baixa na admissão e carcinomatose peritoneal determinam
menor tempo livre de progressão de doença, enquanto o uso de antiangiogênico e o
tratamento das metástases determinam maior tempo livre.
ABSTRACT
Formiga FB. Prognostic factors in patients with stage IV colorectal adenocarcinoma.
São Paulo, 2013. [Faculty of Medical Sciences of Santa Casa de São Paulo].
The most common site of metastatic colorectal cancer is the liver and up to 70% of
synchronous metastases are not eligible for surgical resection with curative intent. Thus,
treatment of disseminated tumor is still controversial and prognostic factors of survival in
these patients may help the therapeutic decision. Objectives: To identify prognostic factors
that influence the overall survival, postoperative survival and time free of disease
progression in patients with metastatic colorectal cancer at diagnosis. Methods: Cohort
Study was conducted with 81 variables (related to the patient, tumor and treatment) in 149
patients diagnosed with stage IV colorectal adenocarcinoma in Santa Casa de São Paulo,
from July 2000 to July 2010. Each variable was compared with the outcome in univariate
analysis and, based on the significant, multivariate analysis was performed. Results: Mean
age was 58.5 years. Tumor of the left colon (49%) and extra-peritoneal rectum (32.9%)
were predominated in the sample. Of the patients whose tumor was removed, 72.8% of
patients were pT3, 20.3% were pT4, 33% and 39.8% were pN1 and pN2, respectively.
Liver (81.2%), peritoneum (19.5%) and lung (18.8%) were the most common metastatic
sites, with 30% of patients having more than one site of metastasis. Surgery was performed
in 87.9% of patients, with resection of the primary tumor in 69.1% and 14.8% with
intestinal derivation. The postoperative morbidity was 33.5% and mortality 9.9%. The
median overall survival was 17.4 months. The independent variables of poor prognosis
were altered coagulation (AP <70% 6.6 vs 20.4 months AP> 70%), elevated total bilirubin
(TB>2md/dL 19.4 months vs 3.5 <2md/dL), peritoneal carcinomatosis (7.9 vs 21.6
months), margin (positive 12.8 vs 25.4 months if negative), reoperation (9.9 vs 21, 9
months) and postoperative sepsis (1.0 vs 21.2 months). Moreover, chemotherapy (25.4 vs
6.3 months), antiangiogenic (38.5 vs 16.9 months) and treated metastasis (32.6 vs 12.8
months) were related to better survival. Conclusions: The independent prognostic factors
that affect the overall survival of patients with stage IV colorectal adenocarcinoma, relating
to the worst survival are peritoneal carcinomatosis, altered coagulation and total bilirubin at
admission, removal of the primary tumor with positive margins, postoperative sepsis and
reoperation. But the use of chemotherapy, antiangiogenic and treatment of metastases are
protective factors for both overall survival and post-operative. Peritoneal carcinomatosis
and reoperation are also independent predictors of worse postoperative survival, as well
postoperative complication. Low albumin and peritoneal carcinomatosis determine shorter
progression-free disease, while the use of antiangiogenic ant treatment of metastases
determine longer progression-free disease.
APÊNDICE 1
APÊNDICE 2
Classificação do status de desempenho físico – Eastern Cooperative Oncology Group(80)
Categoria 0 Atividade plena. Capaz de atividades pré-doença, sem restrições.
Categoria 1 Restrição à atividade extenuante, mas capaz de realizar trabalho de natureza
leve ou sedentária. Por exemplo: atividade domiciliar ou trabalho em
escritório.
Categoria 2 Paciente ambulatorial. Capaz de auto-cuidado, mas incapaz de realizar
qualquer atividade de trabalho. Faz atividade em mais de 50% das horas em
vigília.
Categoria 3 Capaz apenas de limitado auto-cuidado. Está na cama ou cadeira em mais de
50% das horas em vigília.
Categoria 4 Completamente incapaz. Não pode exercer auto-cuidado. É totalmente
confinado à cama ou cadeira.
Categoria 5 Morto