Fej-nyaki daganatok

Epidemiológia, etiológia

pathologia

Tóth Erika

Országos Onkológiai Intézet

Sebészi és Molekuláris Daganatpatológiai Centrum

Fej-nyaki daganatok:

Különböző tumorok széles spektruma

Számos anatómiai struktúra, szövetek sokfélesége

arckoponya

lágyrészek

nyálmirigyek

bőr

nyálkahártya membránok

pajzsmirigy

90% laphámcarcinoma

sinonasalis traktust, szájüreget, garatot, gégét

bélelő nyálkahártyai felszínből

Hasonló morfológiájú laphámcarcinomák különböző

genetikai profil, eltérő rizikó faktorok, patogenezis,

klinikai viselkedés

Fej-nyaki laphámcarcinoma prototípusa:

Felső légúti hámból indul ki

Laphám differenciáció

Idős férfiak

Dohányos, alkoholista

Epidemiológia

Gége megbetegedés Európában, férfiak

0

5

10

15

20

25

30

1981

1982

1983

1984

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

Dánia Finnország Norvégia Svédország Szlovénia

Skócia Magyarország Spanyolország Olaszország spanyol trend

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

Gégerák halálozás Európában, nők

0

5

10

15

20

25

30

35

1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

Ausztria Dánia Finnország Norvégia Svédország Magyarország

Kis európai országok szájüregi halálozása, férfiak,

nyers ráta / 100 ezer férfi ezer férfi

0

5

10

15

20

25

30

35

1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

Franciaország Olaszország Németország Nagy-Britannia Magyarország

Nagy európai országok szájüregi halálozása, féfiak,

nyers ráta / 100 ezer férfi

Epidemiológia

Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2009, 4:49-70

Nyolcadik leggyakoribb daganat a világon

Egyesült Államokban az összes daganatos megbetegedés 3,2%-a

Általában csökkenő incidencia és mortalitás

Rizikó faktorok, etiológia

Carcinogén hatás- dohányzás

Alkohol fogyasztás

Diétás szokások

Szájhigiéne

Fertőző ágensek- HPV, EBV

Családi történet

Immunszuprimált állapot

Szájüreg, gége, hypopharynx- dohányzás, alkohol

Oropharynx- HPV16 (70%)

szexualis szokások

HIV-pozitívakban gyakoribb

Marihuana fogyasztók (immunmoduláns hatás)

Carcinogenesis, field cancerisatio

Fej-nyaki daganatok genetikája

Laphám carcinoma HPV-vel, vagy anélkül

kémiai carcinogen hatás:

nagy kromoszóma régiókat érintő allélvesztés:

3p, 5q ,18q

9p21- p16 tumor szupresszor gén

metiláció p16

mutáció 17p- p53

amplifikáció: 11q13- cyclinD1

EGFR amplifikáció

7 chr polisomia

HPV fertőzés:

a fenti genetikai eltérések nem jellemzők

p16 fehérje expresszió↑

A vonalak hossza és az

ábra számértékei az

evoluciós távolságot

mutatják, végein a HPV

típusokat tüntettük fel.

Rizikó csoportok:

Halványzöld: alacsony

Rózsaszin: átmeneti

Piros: magas

Sárga: nem meghatároz.

10

283

0.0950.0910.108

0.016

2977

0.0770.076

0.0190.052

272a

0.0560.056

57

0.034

0.097

71

90

0.1520.160

0.109

0.0310.0670.007

61

72

0.1230.124

0.024

0.070

83

89

0.1540.149

84

86

87

0.0860.0840.102

0.021

0.014

0.056

0.0190.008

0.0070.035

18

45

0.1090.107

59

0.044

0.159

39

70

0.1140.11268

0.0220.088

0.0140.033

26

69

0.1060.10451

82 0.0910.0930.0550.070

30

530.0980.100

56

66

0.0880.089

0.0360.0430.0280.0580.0280.0110.0190.010

11

6

0.0960.095

130.0320.031

74

0.0530.0860.103

0.016

0.0470.035

40 7

0.0950.091

91

0.070

0.157

0.014

0.080

0.0470.028

54

0.010

0.200

32

42

0.1250.120

0.005

0.084

35

0.1500.1520.154

0.003

3358

0.0970.095

67

0.048

0.142

52

0.006

0.149

0.0210.033

34

0.080

-0.008

73

0.0240.101

0.013

0.091

0.0050.009

75

760.043

0.043 930.1570.197 80

92

96

0.1730.171

0.1940.0270.0050.005

0.0050.004 0.080

0.2

II.

64

A11

A9

A1I.

43

A8

44

55

A10

A6

A2

A4

62

III.

A3

A5

A7

81

16

31

Squamo-columnaris

junctio

Laphám metaplasia

A HPV fertőzés

módja, cervix:• Squamo-columnaris

junction keresztül

• Laphám metaplasián

keresztül

• A laphám sérülésein

keresztül

A fertőző HPV először a

méhnyak laphámjának

bazális membránjához

kötődik, mielőtt belépne a

laphám sejtekbe.

Védőoltás utána a laphám

alatti kapillárisokból és a

hámsérülés által kiváltott

serosus exudatumokból az

anti-HPV IgG könnyen eléri

a bazális membránon lévő

vírus partikulumokat.

HPV fertőzés

Mikrotrauma

Hengerhám

Transzformációs zóna

Bazális membránhoz

kötött HPV

HPV fertőzés

Oropharynx microanatómiája

Lymphoepitheliális hám

Külső antigének eljuttatása a tonsilla lymphoid szövetéhez

Inkomplett, porózus basalis réteg

Intermedier rétegben lymphocyták és antigén prezentáló sejtek

Felső réteg vékony, sérülékeny

HPV (episomalis)

latens fertőzés

a nyh. bazális

sejtjeiben

HPV (linearizált)

transzformáló

fázis, a HPV beépül

a genomba

E1–E2: inaktív

E6–E7 fokozott

expressio

p53 és Rb gén

inaktiváció

Malignus

transzformáció

A HPV fertőzés fejlődésmenete

Proliferatív fázis

Halmozódó génmutációk,

Fokozott sejtproliferáció,

Nincs L1 és L2 fehérje

HPV pozitív laphámrákok

tonsilla

Oropharynx tumorok 40-60%-a HPV asszociált

HPV16 a leggyakoribb

Általában rosszabbul differenciáltak

Jobb kemo- és sugárterápiás érzékenység

Hosszabb túlélés

szájfenék

Recurralo laryngealis papilloma

Recurralo juvenilis laryngealis papillomatosis HPV 6-11

HPV-pozitív HPV-negatív

Rizikó faktorok Szexuális szokások Cigaretta, alkohol

Tumor lokalizáció Nyelvgyök,

garatmandula

Oropharynxon kívül

Szövettan Basaloid, el nem

szarusodó, rosszul diff

Elszarusodó, kp diff

Molekuláris eltérések

P53 szignálút Wt p53 degradáció E6 P53 mutáció, 17p LOH

Rb szignálút Wt Rb degradáció E7 P16 promoter

hypermetiláció

Kemoradioszenzitivitás jobb rosszabb

Relatív prognózis jobb rosszabb

HPV- pozitív és negatív laphámrákok

Különbségek

Szövettani diagnosztika célja

• Rákmegelőző állapotok felismerése

• Daganat morfológiai jellemzése

• Tumor grading

• Szövettani prognosztikai faktorok

Hasonló szövettani megjelenés, eltérő biológiai viselkedés

Biológiai markerek kutatása

Fej-nyaki dysplasiák

Többféle grading szisztéma (WHO, SIN, Ljubljana klasszifikáció)

Kevés validált morfológiai kritérium

Nagy inter- és intraobserver eltérés az értékelésükben

Fej-nyakon leggyakrabban elszarusodó dysplasia,

ahol nem alkalmazható a cervix esetében is alkalmazott szisztéma

Jelentősége:

Progresszió prediktálása

Radikális sebészeti beavatkozás szükségességének elkerülése

Túlélés javítása

Felesleges betegkövetés elkerülése

Fej-nyaki dysplasiák klasszifikációja

2005 WHO SIN Ljubljana klassz.

(SIL)

Laphámsejt

hyperplasia

Laphámsejt

hyperplasia

Laphámsejt

hyperplasia

Enyhe dysplasia SIN1 Basal sejtes

hyperplasia

Közepes dysplasia SIN2 Atípusos

hyperplasia

Súlyos dysplasia SIN3 Atípusos

hyperplasia

In situ carcinoma SIN3 In situ carcinoma

SIN: squamous intraepithelial neoplasia

SIL: squamous intraepithelial lesions

Elszarusodó dysplasiák

Elszarusodó dysplasiák

1) Lokalizáció

2) Diagnózis

3) Sebészi szélek

4) Tumor átmérő, vastagság

5) Differenciáltság, szövettani grade

6) Invázió mintázata

7) Vascularis invázió jelenléte

8) Lágyrészek, idegek, csontok, porc infiltrációja

9) Nyirokcsomó metastasis, extranodalis terjedés

10) Eredményes intraopratív szövettani diagnosztika

11) Multifokális megjelenés

12) pTNM

13) Távoli metasztázis

A szövettani prognosztikai paraméterek

fej-nyaki laphámrákokban

Rezekciós szél pontos vizsgálatának alapvető feltételei:

Sebész: A preparátum pontos jelölése, orientálása

Patológus: Makroszkópos leírás, indítás

Sebészi szélek festése

Anatómiai struktúrák pontos megnevezése

Orientációnak megfelelő kimetszések

Sebészi szél

Sebészi szél

Nyálkahártyai és mély rezekciós szél

Royal College ajánlása:

mucosalis és mély rezekciós szél:

•nagyobb mint 5 mm: szabad

•1-5 mm között: közeli

•kisebb mint 1 mm: érintett

Sebész szempontjából mély rezekciós szél a

problematikusabb

Intraoperatív vizsgálat indikációi

Sebészi szélek megítélése (esetek 90%-a)

Sebészi specimen vagy kis biopszia (max 2cm-es)

legkisebb sebészi szél meghatározása vagy

teljes felület tumormentességének vizsgálata (shave)

Mintavétel eredményességének igazolása

csak az anyag kis részét szabad fagyasztani

Előző mintavételek sikertelenek

Közvetlen terápiás következmény várható

Nyirokcsomó áttét igazolása

Pajzsmirigy elváltozások:

papilláris, medulláris, anaplasticus ca diagnózisának

megerősítése

nem alkalmas follicularis neoplasia diff.dg-ra

Intraoperatív vizsgálat

eredményességének feltételei

•Megfelelő kommunikáció a sebész és

a pathologus munkacsoport között

•Indikáció pontos meghatározása

•Megfelelő mintavétel (sebész és pathologus)

•Helyes interpretáció

•Technikai felkészültség

Fagyasztásos vizsgálatot végző patológus

legyen jártas a szakmában,

hozzáállásában konzervatív és

megfelelő ítélőképességgel rendelkezzen.

(Dr Lauren Ackerman)

Pozitív sebészi szél definíciója

Az elváltozás kisebb, mint 5mm-re van a rezekciós széltől (gége 2mm!)

Dysplasticus epithelium a szélben (közepes, súlyos dysplasia)

Carcinoma in situ a szélben

Invazív carcinoma a szélben

Kiújulás valószínűsége 80% bármelyik esetben.

Ép sebészi szél nem jelent biztos lokális kontrollt.

Szövetek zsugorodása kb 30%-os a patológiai feldolgozás során

Szövettani metszetben 5mm-es ép szél kb 7-8mm-es valós szélt jelent

Rezekciós szél, sugárterápiás konzekvenciák

Pozitív szél

Perineurális infiltráció

Csont infiltráció

Szövettani pontrendszer (Brandwein-Gensler):

•invázió mintázata

1= széles alapú un. „pushingoid” front

2= kesztyűujj-szerű invazív front

3= a tumor perifériáján nagyobb, mint 15 sejtből álló tumorsejt csoport

4= a tumor perifériáján kisebb, mint 15 sejtből álló tumorsejt csoport

5= setelliták 1mm-re vagy távolabb a tumor fő tömegétől

•perineurális invázió (nincs=0, kis ideg=1, nagy ideg=2)

•lymphocytas reakció (kifejezett sáv-szerű=1, nagy foltokban=2, minimális=3)

Rizikó

score

Kiújulás valószínűsége OS valószínűsége Adjuváns RT

0 alacsony jó Nem szükséges

1 v 2 közepes közepes Nem szükséges

3-9 kifejezett rossz Indokolt, nagyobb, mint

5mm szél esetén is

Tévedési lehetőségek

Reaktív epitheliális elváltozások:

pseudoepitheliomatosus hámhyperplasia

Postirradiációs elváltozások anamnézis!

bizarr cytológiai atípia (hám, endothel, fibroblast)

hám atrófia

felszíni fekély

atípusos laphám metaplasia nyálmirigyekben

submucosalis fibrosis

Chievitz féle juxtaoralis szerv

trigonum mandibule, laphámsejt fészkek,

nincs keratinizáció, ductus-szerű struktúrák lehetnek

Perineurális invázió jelentősen nagyobb arányban

mutatható ki immunhisztokémiai vizsgálattal.

Lágyrészek, idegek, csontok, porc infiltrációja

S100AE1-AE3

Lokalizáció

Lokalizáció önmagában is prognosztikai értékű

Gége tumorok általában jobb prognózisúak.

•Glottis, supraglottis, subglottis- eltérő nyirokérellátás

Glottis tájon submucosalisan kevés nyirokér,

mikroinvazív daganatok nem adnak nyirokcsomó áttétet

Supraglotticus, subglotticus mikroinvazív daganat

20%-ban metastasis

Perineurális és vascularis invázió jelentősen

nagyobb arányban mutatható ki

immunhisztokémiai vizsgálattal.

Vasculáris invázió

CD31

Laphámcarcinoma morfológiai típusai

Konvencionális, elszarusodó, el nem szarusodó (a)

Papilláris (d)

Verrucosus

Orsósejtes (c)

Basaloid (b)

Differenciálatlan (lymphoepithelioma-szerű, nasopharyngealis)

Angiomatosus

Papilláris laphámcarcinoma

Invazívnak kell tekinteni definitív stroma invázió hiányában is!

Azonos T stádium esetén jobb a prognózisa, mint a konvencionálisnak.

Verrucosus carcinoma

Lokálisan destruktív, de nem metasztatizál. Biopsziából

diagnosztizálni csak akkor lehet, ha a hám-kötőszövet határ jól

látszik. Etiológia: dohányzás, HPV. Terápia: sebészi, sugár.

Kevert verrucosus és konvencionális laphámrák!!!

Proliferatív verrucosus leukoplakia:

Szájüregi leukoplakia ritka, agresszív formája.Rákmegelőző állapot.

A hám felszínesen marad, a hámpapillák nem terjednek mélyebbre a környező

hámnál.

Nasopharyngealis carcinoma

Előfordulás 25% 60%

Életkor,

nem

Ffi>Nő 60é fölött Ffi>Nő 60é fölött Ffi>Nő

bimodális

20é és 60é fölött

Szövettani

jellemzők

Keratinizáció

Konvencionális

laphámca-hoz

hasonló

Desmoplasticus

reakció

Fokális keratinizáció

lehet

Transitionalis ca-hoz

hasonló növekedés

Desmoplasticus

reakció nem jellemző

Keratinizáció

nincs

Szinciciális növ.

Desmoplasticus

reakció nincs

Prominens

nucleolus, sok mit

IHC CK+ CK+ CK+, LCA-,

Desmin-

EBV

pozitivitás

ritka gyakori gyakori

Kezelés Nem sugárérzékeny Kevéssé

sugárérzékeny

Sugárérzékeny

Túlélés (5

éves)

10-20% 35-50% 60%

Elszarusodó El nem szarusodó Differenciálatlan

AE1-AE3

Nasopharyngealis carcinoma

Basaloid laphámcarcinoma

• Agresszív, magas malignitású tumor

• Gyakran multifokális, mélyen infiltrál, korán metastatisal

• Lehet konvencionális laphámrák komponense

• Gyakran HPV asszociált

• Radikális sebészi eltávolítás, radikális nyaki

blokkdisszekció, kiegészítő radio-kemoterápia

• Magas mortalitási arány

Basaloid laphámcarcinoma és adenoid cysticus carcinoma

Differenciál diagnosztikája

p63

BSCC ACC

Basaloid laphámcarcinoma immunfenotípus

AE1-AE3 p63 Calponin S100

Microinvasiv, superficialis vagy korai invasiv

laphámcarcinoma

• A lamina propria felszínes részét infiltráló tumor

• Szubjektív, nincs egységes definíció

– Közvetlenül a basalis membrán alatt;

– 1-2mm-re a basalis membrántól;

– 0,5mm-nél kisebb a stroma invázió mélysége;

• Ha vascularis invázió jelen van már nem microinvasiv

• 2 típus:

– Dysplasticus felszíni hám, CIS alatt

– Nincs dysplasia felette, basalis rétegből indul ki

• Invazív fészek: cytológiai atípia, mitoticus alak,

dyskeratosis, szabálytalan fészek, desmoplasticus

stroma reakció, oedema

• Biológiai viselkedése egyezik az invazív carcinomáéval

Microinvasiv, superficialis vagy korai invasiv

laphámcarcinoma

Felszínes invázió szövettani jelei

Mély keratinizáció

keratingyöngy

dyskeratocyta

Basal membrán áttörése

egyenetlenné válik a BM

egyesével leváló sejtek

desmoplasia

reaktív infiltrátum

Prognosztikai faktorok

Szövettani paraméterek

Specifikus P53 mutáció, ami teljesen blokkolja a DNS kötést

Rossz prognózis

gyors tumorprogresszió

csökkent terápiás érzékenység

rövidebb túlélés

HPV-16 jelenléte

Kedvezőbb prognózis

immunrendszer- vírus specifikus tumorantigének

intakt apoptoticus válasz besugárzáskor

genetikai eltérések minimálisak

nincs field cancerisatio