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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
CENTRO DE CIÊNCIAS EXATAS E DA TERRA
INSTITUTO DE QUÍMICA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA
Estudo preparativo e computacional da reação de 2,3-dicloroquinoxalina
com o éster metílico da cisteína
Djalan França de Lima Dissertação de Mestrado
Natal/RN, fevereiro de 2018
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DJALAN FRANÇA DE LIMA
ESTUDO PREPARATIVO E COMPUTACIONAL DA REAÇÃO DE 2,3-
DICLOROQUINOXALINA COM O ÉSTER METÍLICO DA CISTEÍNA
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-
graduação em Química da Universidade Federal
do Rio Grande do Norte, como parte dos
requisitos para Obtenção do grau de Mestre em
Química.
Orientador: Prof. Dr. Fabrício Gava Menezes
Coorientador: Prof. Miguel Angelo Fonseca de
Souza
Área de Concentração: Química orgânica
Natal/RN
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Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN
Sistema de Bibliotecas - SISBI
Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Central Zila Mamede
Lima, Djalan França de.
Estudo preparativo e computacional da reação de 2,3 dicloroquinoxalina com o éster metílico da cisteín / Djalan França de Lima. - 2018.
70 f.: il.
Dissertação (Mestrado) - Universidade Federal do Rio Grande do
Norte, Centro de Ciências Exatas e da Terra, Programa de Pós-
Graduação em Química. Natal, RN, 2018.
Orientador: Prof. Dr. Fabrício Gava Menezes. Coorientador: Prof. Dr. Miguel Angelo Fonseca de Souza.
1. Substituição nucleofílica heteroaromática - Dissertação. 2.
2,3-dicloroquinoxalina - Dissertação. 3. Cisteína - Dissertação.
4. Síntese - Dissertação. 5. Cálculo computacional -Dissertação.
I. Meneze, Fabrício Gava. II. Souza, Miguel Angelo Fonseca de.
III. Título.
RN/UF/BCZM CDU 519.6
Elaborado por Ana Cristina Cavalcanti Tinoco - CRB-15/262
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AGRADECIMENTOS
Agradeço primeiramente a Deus, Por ter me sustentado e me guiado a cada dia. Por ter me
ajudado a fortalecer a fé nos momentos mais difíceis.
Ao meu orientador, Prof. Fabrício Gava Menezes, pela oportunidade que me ofereceu, tão
valiosa para minha vida e para o meu desenvolvimento profissional. Agradeço por sua paciência,
compreensão, ensinamentos e dedicação como orientador no decorrer de toda a pesquisa do
mestrado.
A Prof. Dr. Miguel Ângelo Fonseca de Souza pela orientação na realização dos cálculos
teóricos. Também por toda sua dedicação e atenção nos momentos do desenvolvimento dos
métodos computacionais.
À toda família em especial a minha esposa (Tatiana da Silva), por toda dedicação, por todo
amor, compreensão e apoio nos momentos mais difíceis da vida.
A meu filho Vitor Guilherme, pelo seu grande amor, carinho, alegria que sempre me
transmite, e pela compreensão, apesar de tão pequeno, nos momentos em que estive ausente.
À professora Renata Mendonça Araújo, pela colaboração e parceria no laboratório, pela
disponibilidade em realizar as análises de RMN, e por sua amizade conosco.
A todos os amigos do LSHMA e LISCO pelo companheirismo, em especial a André
Erivaldo e Daniel Segundo, Edson Lima pela amizade e parceria.
A o Professor Dr. Norberrto de Kassio Vieira Monteiro e professora Lívia Nunes
Cavalcante por aceitar compor a banca examinadora de defesa de mestrado.
Ao instituto de Química da UFRN, pela estrutura que nos ofereceram, e a todas as pessoas
que o compõe ajudando de alguma forma no dia a dia do laboratório.
A CAPES pela ajuda financeira fornecida durante todo o Mestrado
Ao CENAPAD-UFC por disponibilizar seus equipamentos para que os cálculos
computacionais focem efetivados.
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“Se Deus é por nós quem será contra nós?”
(Romanos 8:31)
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RESUMO
Tradicionalmente, os livros textos de química orgânica propõem que a maioria das reações de
substituição nucleofílica em substratos aromáticos e heteroaromáticos (SNAr) ocorrem via
mecanismo com formação de intermediário de Meisenheimer. As quinoxalinas compreendem uma
classe de compostos heterociclos com importantes aplicações em diversas áreas, e dentro deste
contexto, as metodologias sintéticas envolvendo o composto 2,3-dicloroquinoxalina (DCQX) em
reações de SNAr são frequentemente relatadas na literatura. O DCQX é um substrato
adequadamente ativado para tais reações uma vez que possui dois átomos de cloro ativados por
conta da deficiência eletrônica das posições 2 e 3 do anel quinoxalínico. O presente trabalho
apresenta um estudo experimental e teórico voltado para a reação entre DCQX e o éster metílico
da cisteína (CysMe). A escolha da CysMe se deu basicamente por conta da natureza nucleofílica
distinta do referido éster de aminoácido, e devido à possibilidade de aplicação dos possíveis
produtos gerados em diferentes áreas. O interesse em estudar os mecanismos das possíveis reações
se dá, especialmente, por falta de dados disponíveis na literatura para sistemas heteroaromáticos
em reações de SNAr. A reação de DCQX com CysMe, em DMF, e na presença de bicarbonato de
sódio, forneceu três produtos distintos cuja a caraterização espectroscópica (RMN, IV e Massas de
alta resolução) apontou para os inéditos na literatura ésteres metílicos derivados da quinoxalina.
Cálculos computacionais (M06-2X/6-311+g(3df,2p), e B3LYP 6-31+g (d,p)) foram realizados no
intuito de varrer todas as possibilidades associadas à reatividade da CysMe frente ao DCQX. Para
este trabalho foram avaliados as diferenças energéticas entre reagentes e os possíveis produtos de
reação para o sistema, a monossubstituição pelo enxofre (CysQX1) ou pelo átomo de nitrogênio
(CysQX2), dissubstituição via dupla ataque do enxofre (CysQX3), duplo ataque do nitrogênio
(CysQx4), ou um ataque do enxofre e outro do nitrogênio (CysQX6) e a formação do produto
ciclizado CysQX5. Para os ataques nucleofílico pelo átomo de enxofre, foram consideradas tanto a
hipótese do grupo nucleofílico ser neutro ou aniônico. Os estudos computacionais sugerem que o
produto mais estável termicamente é o ciclizado, CysQX5, com valor da variação de energia livre
de Gibbs de – 26,78 kcal.mol-1. Os cálculos indicaram que a formação deste produto pode seguir
duas rotas distintas para ciclização: i) a partir do produto monossubstituído CysQX1; ii) a partir do
produto dissubstituido por CysQX3. Os estados de transição para a formação de todos os produtos
formados foram avaliados e apontam uma barreira energética para formação do produto CysQX5
+37.62 Kcal.mol-1 a maior entre as demais. Não foram encontradas até o momento a possibilidade
de rearranjo do tipo Smiles.
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Palavras-chave: substituição nucleofílica heteroaromática; 2,3-dicloroquinoxalina; cisteína;
síntese; cálculos computacionais.
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ABSTRACT
Traditionally, organic chemistry text books suggest araomatic/heteroaromatic nucleophilic
substitution (SNAr) procedding via Meiseinheimer-type intermediate mechanism. Quinoxaline are
a class of nitrogen heterocycles with application in many fields. IN this context, several synthetic
methodologies based on SNAr reactions involving the substrate 2,3-dichloroquinoline (DCQX)
have been reported in literature. In fact, DCQX is adequately for this type of reaction since it has
two chlorine atoms as potential leaving group due the activation promoted by electron-deficient
nature of the quinoxaline ring. The present work presents a combined experimental and theoretical
study involving the reaction of DCQX and cysteine methyl ester (CysMe). The choice for CysMe
arrives from its interesting nucleophilic nature and due the reaction products being potentially
applied in many areas. On the other hand, a computational study of the mechanisms of this
reaction is especially interesting due the small number of reports concerned on SNAr involving
heterocycles substrates. The reaction of DCQX and CysMe in DMF, in the presence of potassium
carbonate, afforded a major product (yielding 80.2%) in which spectroscopic characterization
(NMR and IR) suggest to be 3,4-dihydro-2H-1-thia-4,9,10-triaza-anthracene carboxylic acid
methyl ester (CysQX5). A secondary product is also formed in the reaction, and this has not been
properly isolated and characterized. Theoretical calculations (M06-2X/6-311+g(3df,2p) and
B3LYP 6-31+g(d,p)) were performed in attempt to screen all possibilities associated to the
reactivity of CysMe toward DCQX. To the moment, this work is based on the thermodynamics
aspects. They were evaluated the Gibbs free energy variation between the reagents and all possible
products, including those originated from monossubstituion by sulfur atom (CysQX1) or nitrogen
atom (CysQX2), as well as dissubstitution by sulfur atoms (CysQX4), by nitrogen atoms
(CysQX4), or simultaneously by sulfur and nitrogen (CysQX6), besides the cyclized product
CysQX5. Both neutral and anionic nucleophiles were taken into account in the reactions
originated from nucleophilic attack of sulfur atom. Computational results suggest that the more
stable product is CysQX5 (Gibbs free energy variation of – 26.78 kcalmol-1), and it could be
formed from two distinct intramolecular cyclization paths: i) from the monosubstituted product
CysQX1; ii) from disubstituted product CysQX3. At the time, transition states of all processes
involving in the reactions of DCQX and CysMe are being evaluate, including the possibility of
Smile-type rearrangements.
Keywords: Heteroaromatic nucleophilic substitution; 2,3-dichloroquinoxaline; cysteine;
synthesis; computational calculations.
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LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Cisteína como espécie dinúcleofilica ..................................................................... 21
Figura 2. Exemplos de algumas Unidades heterocíclicas conhecidas com aplicações
importantes .............................................................................................................................. 22
Figura 3. Derivados quinoxalínicos com potencial terapêutico.................................. 23
Figura 4. A natureza elétron-deficiente do anel pirazina e outros fatores que tornam o
DCQX um bom percussor sintético ........................................................................................ 24
Figura 5. Modelo computacional da reação de pentacloropiridina com amônia em fase
gasosa ...................................................................................................................................... 26
Figura 6 Exemplo de moléculas formadas a partir da reação do DCQX com espécies
dinucleofílicas ......................................................................................................................... 27
Figura 7 Varredura relaxada referente ao mecanismo de ciclização em que o cloro do
DCQX é substituído pelo átomo de enxofre do metil éster cisteína. Lado esquerdo é mostrado
o perfil de energia (em kcal mol‒1) obtido no scan em função da coordenada RC‒S (distância
em Å). No lado direito são mostradas as estruturas de dois pontos do scan, a saber: (A) é o
ponto de partida e (B) representa a estrutura adequada para se
determinar................................................................................................................................ 36
Figura 8 Espectro de RMN 1H de DCQX (400 MHz, DMSO-D6) ...................................... 39
Figura.9 Espectro de RMN 13C de DCQX (100 MHz, DMSO-D6 ...........................40
Figura 10. IV do CysQX1 .............................................................................................41
Figura 11. Espectro de RMN 1H de CysMeQX1 (500 MHz, CDCl3) .......................... 42
Figura 12. Espectro de RMN 13C do CysMeQX1 (100 MHz, CDCl3) .........................43
Figura 13. Espectro de massas para CysQX1............................................................... 44
Figura 14. IV do CysQX5 ............................................................................................ 45
Figura 15. Espectro de RMN 1H de CysMeQX5 (500 MHz, CDCl3) .......................... 47
Figura 16 Espectro de RMN 13C do CysMeQX5 (100 MHz, CDCl3) ........................ 48
11
Figura 17 Distribuição de densidade eletrônica e energias HOMO e LUMO para o DCQX e
o CysMe.......................................................................................................................................... 50
Figura 18. Diagrama de energia livre de Gibbs em função do caminho da reação para os possíveis
produtos da reação. CysQX5* faz referência ciclização com a saída de HCl após uma
monossubstituição pelo CysMe ..................................................................................................... 52
Figura 19. Gráfico das energias relativas de gibbs dos TS para reação do DCQX com CysMe.. 54
Figura 20. Diagrama de energia livre de Gibbs mostrando o caminho reacional para formação
do CysQX5 .................................................................................................................................... 55
Figura 21. Distribuição de densidade eletrônica e energias HOMO e LUMO para o DCQX e
o CysMe. Levando em consideração o uso da base NaHCO3 e que a base desprotonação tiol
..........................................................................................................................................................56
Figura 22. Diagrama da enégia livre de Gibbs da reação do DCQX com a CysMe levando em
consideração o atomo de enxofre desprotonado............................................................................. 58
Figura 23. Diagrama de energia livre de Gibbs mostrando o caminho reacional da reação do
DCQX comCysMe......................................................................................................................... 60
Figura 24. Diagrama de energia livre de Gibbs mostrando o caminho reacional para formação
do CysQX5*................................................................................................................................... 61
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LISTA DE ESQUEMAS
Esquema 1. Rota sintética para obtenção do fenol a partir do cloreto de fenila .........................16
Esquema 2. Complexo aniônico observado por Meisenheimer e colaboradores ........................17
Esquema 3. Proposta mecanística para substituição do nitro por metilamina no 1,2-dicloro-4,5-
dinitrobenzeno ................................................................................................................................ 18
Esquema 4. Mecanismo de substituição nucleofílica aromática via mecanismo
SNAr.................................................................................................................................................19
Esquema 5. Substituições nucleofílicas sequenciais em anidrido 4-nitro-1,8-naftálico por
cisteína ............................................................................................................................................ 21
Esquema 6. Rota geral para obtenção de derivados quinoxalinicas ........................................... 23
Esquema 7. Etapas reacionais para formação do 2,3-dicloroquinoxalina (DCQX) a partir do
1,4-Dihidroquinoxalina-2,3-diona (QXDO) ................................................................................. 24
Esquema 8. Reação de 2-cloropiridina com metóxido estabilização da carga negativa no
nitrogênio na espécie intermediária ............................................................................................... 31
Esquema 9. Esquema de reação de 2, 3, 4,5-pentacloropiridina reagindo com amônia ............ 31
Esquema 10. Reação de NBD-comum com Cys e H2S. Onde a substituição da cumarina por H2S
não gera uma sonda fluorescente e a substituição por Cys gera essa sonda
......................................................................................................................................................... 28
Esquema 11. Rearranjo intramolecular para formar uma sonda fluorescente. Dada à observação
que princípio o ataque do tiolato não gerou uma sonda fluorescente ............................................ 28
Esquema 12. Não seletividade da reação em PH 7,4, onde ambos os análogos Hcy e Cys reagem
formando o produto..........................................................................................................................29
Esquema 13. Preparação do Bloco de construção DCQX ........................................................... 33
Esquema 14. Possíveis produtos obtidos a partir da reação do DCQX com CysMe ................... 34
Esquema 15. Metodologia sintética para obtenção do bloco de construção ................................ 39
13
Esquema 16. Reação para formação do composto CysQX1 ...................................................... 41
Esquema 17. Reação para formação do composto CysQX5........................................................45
Esquema 18. Possíveis produtos da reação do DCQX com CysMe.......................................... 49
Esquema 19. Possivel rota mecanistica para formação do CysQX5 ......................................... 55
Esquema 20. Proposta mecanistica basiados no diagrama de enegia livre de Gibbs para
formação do CysQX5................................................................................................................... 61
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LISTA DE ABREVIAÇÔES E SIGLAS
CCD Cromatografia de camada delgada
CH2Cl2 Diclorometano
CH3CN Acetonitrila
DCQX 2,3-dicloroquinoxalina
QXDO 1,4-Dihidro-6,7-dinitroquinoxalina-2,3-diona
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
DMSO-d6 Dimetilssulfóxido deuterado
HCl Ácido clorídrico
RMN 1H Ressonância magnética nuclear de hidrogênio
RMN 13C Ressonância magnética nuclear de carbono
IV Infravermelho
SNAr Substituição nucleofílica aromática
SOCl2 Cloreto de tionila
CysMe Éster metílico da cisteína
Cys Cisteína
CysQX1 Monossubstituição via ataque nucleofílico do grupo tiol
CysQX2 Monossubstituição via ataque nucleofílico do grupo amina
CysQX3 Dissubstituição via ataque nucleofílico do grupo tiol
CysQX4 Dissubstituição via ataque nucleofílico do grupo amina
CysQX5 Ciclização via ataque nucleofílico ou do grupo tiol ou do grupo amina
CysQX6 Produto de dissubstituição via tiol/ amina
15
∆Hr° Variação da entalpia de ativação
∆Sr° Variação da entropia padrão
∆Gr° Variação da energia livre de Gibbs padrão
T Temperatura
ppm Parte por milhão
δ Deslocamento química em ppm
s Singleto
d Dubleto
t Tripleto
q Quarteto
m Multipleto
TS Estado de transição
16
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ............................................................................................................... 17
1.1 SUBSTITUIÇÕES NUCLEOFÍLICAS AROMÁTICAS (SNAr) ............................. 16
1.1.1 Efeito do substrato ........................................................................................... 18
1.1.2 Efeito do grupo abandonador ......................................................................... 19
1.1.3 Efeito do nucleófilo........................................................................................... 19
1.1.3.1 Cisteína e análogos como nucleófilos em substituição nucleofílica
aromática........................................................................................................................... 20
1.1.4 Efeito do solvente ............................................................................................. 21
1.2 SUBSTITUIÇÕES NUCLEOFÍLICAS EM HETEROAROMÁTICOS .................... 21
1.2.1 Quinoxalinas (QX) .......................................................................................... 22
1.2.2 Síntese de quinoxalinas .................................................................................. 23
1.2.3 2,3-dicloroquinoxalina (DCQX) em reações de substituição nucleofílica
heteroaromática .............................................................................................................. 24
1.2.4 Rações do 2,3-dicloroquinoxalina (DCQX) com espécies dinúcleofilicas ... 27
1.3 A CISTEÍNA EM REAÇÕES DE SUBSTITUAÇÕES NUCLEOFILICAS
HETEROAROMATICAS ................................................................................................ 28
1.4 CÁLCULOS COMPUTACIONAIS ........................................................................ 29
2 OBJETIVOS E JUSTIFICATIVAS .............................................................................. 31
2.1 OBJETIVOS GERAIS .............................................................................................. 31
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS .................................................................................... 31
2.3 JUSTIFICATIVA ...................................................................................................... 32
3 METODOLOGIAS E PROCEDIMENTOS ................................................................ 33
3.1 METODOLOGIAS ................................................................................................... 33
3.1.1 Metodologias de síntese ................................................................................... 33
3.1.2 Metodologias computacionais ......................................................................... 34
3.2 PARTE EXPERIMENTAL ........................................................................................ 36
16
17
3.2.1 Materiais...........................................................................................................36
3.2.2 Equipamento....................................................................................................36
3.3 SÍNTESE DOS COMPOSTOS DERIVADOS DE QUINOXALINA ....................... 37
3.3.1 Síntese de 1,4-dihidroquinoxalina-2,3-diona (QXDO) .................................. 37
3.3.2 Síntese de 2,3-Dicloroquinoxalina (DCQX) .................................................... 37
3.3.3 Síntese de CysQX1 ............................................................................................ 37
3.3.4 Reação de obtenção do CysQX5 ..................................................................... 38
4. RESULTADOS E DUSCUSÃO ....................................................................................... 39
4.1 SÍNTESE DE COMPOSTOS DERIVADOS DA QUINOXALINA .......................... 39
4.1.1 Preparação do bloco de construção DCQX .................................................... 39
4.1.2 Preparação do CysQX1 .................................................................................... 40
4.1.3 Preparação do CysQX5 ................................................................................... 44
4.2 ESTUDO MECANISTÍCO COMPUTACIONAL DAS REAÇÕES DO DCQX COM
O ÉSTER METÍLICO DA CISTEÍNA ............................................................................. 48
4.2.1 Reação do DCQX e CysMe em meio neutro .................................................. 49
4.2.2 Reação do DCQX com CysMe em meio básico .............................................. 55
5. CONCLUSÕES ............................................................................................................ 62
16
1 INTRODUÇÃO
1.1 SUBSTITUIÇÕES NUCLEOFÍLICAS AROMÁTICAS (SNAr)
A literatura aponta que as reações de substituições nucleofílicas em substratos
aromáticos não ocorrem facilmente em condições normais de pressão e temperatura. Isso devido
ao fato que a natureza do anel aromático rica em elétrons, impossibilita a interação com espécies
nucleofílicas que também são ricas em elétrons, ou seja, tem pouca tendência de interação,
necessitando de alta energia par ocorrer que ocorra a reação. Um exemplo que traduz a presente
discussão consiste na clássica síntese do fenol (2) a partir do cloreto de arila (1), a qual requer
condições de alta temperatura e pressão para ocorrer com altos rendimentos (MENEZES, 2007)
Esquema 1.
Esquema 1. Rota sintética para obtenção do fenol a partir do cloreto de fenila.
Fonte: Autor, 2018
A pesar da baixa reatividade das reações de substituição nucleofílicas aromáticas frente a
espécies nucleofílicas, alguns fatores específicos podem contribuir para que estas reações se
tornem produtivas em síntese, tais como: i) reações envolvendo substratos altamente ativados por
grupos retiradores de elétrons; ii) catalisadas por bases fortes; iii) substituição de N2 em sal de
diozônio via mecanismo SN1; e iv) reações ocorrendo por processos radicalares. (MENEZES,
2006).
A maioria das reações de substituições nucleofílicas em substratos aromáticos ocorre via
o mecanismo de substituição nucleofílica aromática (SNAr), ou seja, tem como etapa inicial a
adição com formação de um intermediário, aniônico ou dipolar (σ-complexos) a depender da
natureza do nucleófilo, e com posterior eliminação do grupo de saída. Os σ-complexos são
estáveis ou transientes de adição covalente de nucleófilos a átomos de carbono de anel não
substituído ou substituído com grupos capazes de retirar elétrons deixando o substrato deficiente
eletronicamente, esse fato e valido tanto para aromáticos como para heteroaromáticos. Assim, π-
complexos são formados quando a ligação é bastante fraca e deslocalizada. Interações mais fortes
resultam em σ-complexos, o intermediário contendo tanto o nucleófilo e o grupo de saída é
17
conhecido como um complexo de Meisenheimer ou σ-complexo (LILJENBERG et al., 2012). Este
tipo de complexo é conhecido desde o início do século XX, quando Meisenheimer evidenciou sua
formação (MEISENHEIMER, 1902). Como exemplo, o Esquema 2 traz a formação de uma
espécie resultante da reação de éteres derivados do ácido pícrico com alcóxidos de potássio. Foi
verificado que tanto o éster metílico quanto o etílico geram os mesmos produtos em suas reações
com etóxido de potássio e metóxido de potássio, respectivamente. A espécie intermediária para
ambas as reações era a mesma, ou seja, ambas as reações com reagentes diferentes passam por
mínimos de energias próximos. Este intermediário foi inclusive isolado em sua forma sólida,
(MEISENHEIMER, 1902).
Esquema 2. Complexo aniônico observado por Meisenheimer e colaboradores.
Fonte: Autor, 2018
As reações SNAr dependem sobretudo da estrutura dos reagentes e do meio reacional. A
interação na SNAr quase sempre ocorre com transferência de carga do nucleófilo para o composto
aromático, sendo que o tipo de interação depende da forma e da extensão como ocorre essa
transferência, portanto, quanto mais efetiva for essa transferência mais fácil de ocorrer a reação.
Outro fator interessante é que o grupo nitro (NO2), não comumente deslocados em substratos
18
alifáticos por nucleófilos, o são em SNAr (MENEZES, 2006), como pode ser visto no exemplo do
1,2-dicloro-4,5-dinitrobenzeno (3) conforme o Esquema 3.
Esquema 3. Proposta mecanística para substituição do nitro por metilamina no 1,2-dicloro-4,5-dinitrobenzeno
Fonte: Autor, 2018.
Outro fator interessante diz respeito às chamadas reações improdutivas, que podem ser
observadas quando o ataque nucleofílico se dá em posições orto ou para em relação a grupos
ativadores, em substratos que não possuem grupos de saída em potencial. Um exemplo clássico é
reação de 1,3,5-trinitrobenzeno com o aminas (MENEZES, 2006). Um fato interessante e que na
literatura atual aponta que essa reação pode ocorrer de forma consertada, ou seja, não passando
por um intermediário iônico (LILJENBERG, 2012).
1.1.1 Efeito do substrato
As reações de substituições nucleofílicas em substratos aromáticos diferem muito
quando comparadas às substituições alifáticas, uma vez que são quase sempre inertes nas
condições de substituição nucleofílica unimolecular (SN1), e impossíveis de acontecerem via
mecanismo de substituição nucleofílica bimolecular tal como o SN2 (MCMURRY, 2012). Desta
forma a maioria das reações SNAr ocorre via um mecanismo de adição/eliminação, envolvendo: i)
a adição do nucleófilo para formação do intermediário aniônico (complexo de Meisenheimer),
deve ser estabilizada por ressonância, especialmente pela presença de bons grupos retiradores de
elétrons, preferencialmente nas posições orto e/ou para; ii) eliminação do grupo abandonador,
com regeneração da aromaticidade no produto formado (MACMURRY, 2011, CLAYDEN, 2011,
MARCH, 2001). Como um exemplo bastante expressivo temos a reação do 1-cloro-2-
nitrobenzeno (4) com o ânion hidróxido Esquema 4.
19
Esquema 4. Mecanismo de substituição nucleofílica aromática via mecanismo SNAr.
Fonte: Autor, 2018
Para este mecanismo temos o NO2, que é um grupo retirador de elétrons, deixando o
carbono na posição 1 eletronicamente deficiente. Além deste fator o grupo nitro presente na
estrutura, também estabiliza a carga negativa durante a ressonância, tornando o composto mais
eletrofílico, facilitando a ocorrência da reação.
1.1.2 Efeito do grupo abandonador
De forma geral, os grupos de saída nas reações de substituições nucleofílicas em
compostos alifáticos são os haletos, íons tosilato ou mesmo água. Tendo como uma exceção a
água, estes grupos abandonadores também o são nas SNAr, entretanto, para este último mecanismo
as ordens mudam consideravelmente com reação a grupo de saída. Um exemplo, é a habilidade de
saída dos halogênios é F >>Cl > Br > I, ela é inversa à observada no mecanismo SN1 e SN2 de
alifáticos (MENEZES, 2006). Essa ordem é devido ao efeito da eletronegatividade do halogênio e
a fatores estéricos, os quais torna o carbono ipso mais positivo e menos impedido, e
consequentemente mais apto a sofrer ataques nucleofílicos com maior facilidade.
O fato é que na SNAr, por exemplo, o flúor (F) por possuir menor raio atômico, e com
isso promove um menor impedimento estérico e também maior efeito indutivo, tornando-se o
melhor grupo abandonador, deixa o carbono o qual está ligado eletronicamente deficiente,
favorecendo assim o ataque nucleofílico, diferentemente das substituições dos alifáticos. Outro
grupo que se destaca é o nitro, que raramente visto atuar como nucleófugo em reações de
substituição nucleofílica alifática, porém em reações SNAr ele pode atuar. Já o cloro é bastante
conhecido e por ser considerado um bom grupo de saída em reações SNAr. De modo geral segue a
ordem aproximada de reatividade dos grupos abandonadores: F-> NO2 > Ots > SOPh > Cl-, Br-, I->
N3> NR3> OAr, OR, SR, SO2R, NH2 (MARCH, 2001).
1.1.3 Efeito do nucleófilo
Um dos fatores determinantes na velocidade de uma reação é natureza da espécie
nucleofílica que é determinante para as substituições nucleofílicas aromáticas. Em geral, os
20
nucleófilos de enxofre estão entre as espécies com maior caráter nucleofílico frente substratos
aromáticos (MARCH 2001). Por outro lado, tioéteres também podem ser substituídos, liberando
tiol/tiolato como grupo de saída. E isso se mostra bastante interessante do ponto de vista
mecanísticos em reações com espécies dinucleofílicas.
A nucleofilicidade para uma dada espécie depende das condições a qual as reações são
submetidas. Porém de maneira geral, seguem uma tendência de ordem de reatividade em SNAr:
NH2-> Ph3C
-> ArS-> RO-> R2NH > ArO-> HO-> ArNH2> NH3> I-> Br-> Cl-> H2O > ROH
(MARCH,2001). Podemos justificar a ordem de reatividade dos haletos (I-> Br- > Cl-), pelo seu
raio atômico, onde os elétrons (para estes haletos) estão mais afastados do núcleo, e
consequentemente os tornam mais reativos. (MCMURRY, 2012).
Especialmente quando aminas são nucleófilos, a possibilidade de catálise deve ser levada
em consideração. Uma vez que após o ataque nucleofílico, o intermediário deve liberar tanto o
grupo de saída quanto um próton. A etapa de eliminação pode ocorrer tanto de forma concertada,
quanto sob catálise básica (MARCH,2001).
1.1.3.1 Cisteína e análogos como nucleófilos em substituição nucleofílica aromática
A cisteína (5) é um aminoácido essencial. Apesar de ser o menos abundante dos
aminoácidos na composição de proteínas, representando apenas 1,9 % de abundância (PACE;
WEERAPANA, 2013), ela está envolvida em diversas funções biológicas importantes. A cisteína
pode ser sintetizada a partir da metionina, via processo de transulfuração, e possui papéis
importantes no centro catalítico de enzimas como por exemplo, pode atuar nos mecanismos de
proteção contra oxidação irreversível da de enzimas ALDH (MUÑOZ-CLARES et al., 2017), entre
outros exemplos (STARKENMANN et. al., 2005, MELO et al., 2006, WAKAMATSU,
KAZUMASA et al., 2009). Ademais, a cisteína é também um interessante nucleófilo em reações
de substituições nucleofílicas em substratos aromáticos. Um dos fatores que torna a cisteína
interessante para este tipo de reação é que ela é uma espécie dinúcleofilica, a qual, tanto o átomo
de enxofre como o grupo amina podem atuar como nucleófilos em reações SNAr (Figura 1). Um
exemplo interessante foi reportado por MA et al. 2012, e envolve um quimiossensor fluorescente
para cisteína. O trabalho se baseia na substituição inicial do grupo nitro contido no anidrido 4-
nitro-1,8-naftálico, que é substituído por cisteína via ataque do átomo de enxofre. Em seguida,
uma nova substituição nucleofílica ocorre, de forma intramolecular (tipo spyro), por um ataque do
átomo de nitrogênio presente na estrutura da cisteína, liberando o grupo tiol como grupo de saída
21
(Esquema 5). Um destaque para esta reação é a estabilização do estado de transição da reação
intramolecular via ligações de hidrogênio.
Figura 1. Cisteína como espécie dinúcleofilica.
Fonte: autor 2018
Esquema 5. Substituições nucleofílicas sequenciais em anidrido 4-nitro-1,8-naftálico (6) por 5.
Fonte: Autor, 2018
1.1.4 Efeito do solvente
Um aspecto adicional relevante na reatividade da SNAr é o efeito do solvente,
especialmente no que se refere às velocidades destas reações. Em geral, solventes próticos tendem
a deixar o nucleófilos menos reativo devido às possibilidades de ligações de hidrogênio. Por outro
lado, solventes dipolares apróticos, tais como DMF, DMSO e acetonitrila, tendem a aumentar as
velocidades das reações, especialmente por favorecerem as formações dos intermediários e
estados de transição. Em certas situações, solventes como clorofórmio e THF são bastante úteis,
pois mesmo a carretando em reações mais lentas, são mais fáceis de serem eliminados do sistema,
facilitando assim o processo de purificação.
1.1.5 SUBSTITUIÇÕES NUCLEOFÍLICAS EM HETEROAROMÁTICOS
A classe dos compostos heterocíclicos, como o nome sugere, diz respeito à moléculas
cíclicas contendo ao menos um heteroátomo (tais como nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre) como
parte do ciclo. Existem várias classes e exemplos de heterocíclos relatadas na literatura,
especialmente em função das suas propriedades químicas, físicas e biológicas. Alguns exemplos
de unidades heterocíclicas nitrogenadas são apresentados na Figura 2. O pirrol (7) é encontrado
na estrutura de enzimas, como parte do grupo prostético heme uma estrutura tetrapirrólica, e
22
também na nicotina. A piridina (8) é um solvente orgânico de natureza básica amplamente
utilizada em síntese orgânica, e, juntamente com a pirazina (9), está presente em diversas
moléculas com atividades biológicas de destaque notadamente anticâncer (ÜNGÖREN et al.
2013). Como destaque na Figura 2, está o sistema heteroaromático benzopirazínico comumente
conhecido como quinoxalina (10), que se destaca por possuir uma enorme gama de aplicações,
sobretudo, como agentes terapêuticos (KUMAR et al., 2012; NERES et al., 2015)
Figura 2. Exemplos de algumas Unidades heterocíclicas conhecidas com aplicações importantes.
Fonte: Autor, 2018
As reações envolvendo substratos heteroaromáticos com grupos de saída em potenciais
(trais como cloro e nitro) e espécies nucleofílicas tem sido alvo de diversas publicações científicas
ao longo de anos (CHOU, 2011, NERI, 2017).
Compostos heterocíclicos nitrogenados são vastamente relatados na literatura em função
de seus interessantes aspectos estruturais, os quais, possibilitam diversas aplicações tanto na área
biológica como na tecnológica (BROWN, 2002). Dentro deste contexto, funcionalização de
unidades heterocíclicas por espécies nucleofílica se mostra bastante interessante para diversas
áreas. (MARIN et al., 2015).
1.2.1 Quinoxalinas (QX)
Dentre as inúmeras unidades heterocíclicas nitrogenadas conhecidas, os derivados de
quinoxalina tem um grande destaque, especialmente por ser parte-estrutural de compostos
opticamente interessantes, incluindo candidatos a componentes de dispositivos OLED e
quimiossensores para espécies iônicas (ZAPATA et al., 2009; GRYKO, 2006; CHEN et al.,
2008). Esses derivados também são relatados como compostos com atividades biológicas
importantes (CHAMBERS et al., 2004; SUNDARAM et al., 2007; GALAL et al., 2011;
ALSWAH, 2013; ATTIA, 2012). As quinoxalinas nos últimos anos tem despertado um grande
interesse, em termos sintéticos, principalmente no desenvolvimento de novas metodologias
eficientes para se obter novos compostos oriundos das quinoxalinas (TARPADA et al., 2013;
PEREIRA et al., 2015). Para enfatizar tal afirmação, podemos citar outros trabalhos publicados
focados na unidade quinoxalina conforme Figura 3. Como parte presente de moléculas
biologicamente relevantes (JARMOUMI, 2009), incluindo ação antiviral (11) (WILHELMSSON
23
et al., 2008), antibacteriana (12) (ZHANG; HUANG, 2005) também possuem ações terapêuticas
para a doença de Alzheimer, diabetes mellitus tipo 2, e doença de Parkinson (13,14) (CHEI; JU;
SUH, 2012).
Figura 3. Derivados quinoxalínicos com potencial terapêutico.
Fonte: Autor, 2018
1.2.2 Síntese de quinoxalinas
O método mais comum para obtenção de derivados quinoxalínicos é através da reação
envolvendo orto-fenilenodiamino (15) e um α-dialdeído/α-dicetona (16), na presença de um
catalisador (geralmente ácido) (GALAL et al., 2011; MENEZES 2010; MOHAN, 1990),
conforme Esquema 6. Todavia, outras abordagens são relatadas na literatura, das quais se destaca
a reação para a formação do derivado 2,3-dicloroquinoxalina (DCQX, 19), que é um importante
percussor sintético nas reações de substituição nucleofílica aromática (ALSWAH et al., 2013).
Esquema 6. Rota geral para obtenção de derivados quinoxalinicas
Fonte: Autor, 2018
24
1.2.3 2,3-dicloroquinoxalina (DCQX) em reações de substituição nucleofílica
heteroaromática
O Esquema 7 ilustra a forma de se obter o derivado 2,3-dicloroquinoxalina, em duas etapas
sequenciais, e que se traduz em uma estratégia bastante eficaz. A mesma consiste na reação de o-
fenilenodiamino (15) com ácido oxálico (17), em meio ácido, que culmina na formação do
composto 1,4-Dihidroquinoxalina-2,3-diona (QXDO, 18). Partindo de 18, em uma reação com
cloreto de tionila e diclorometano/DMF para formar o 19.
Esquema 7. Etapas reacionais para formação do 2,3-dicloroquinoxalina (DCQX) a partir do
1,4-Dihidroquinoxalina-2,3-diona (QXDO).
Fonte: autor, 2018
Quinoxalinas contendo átomos de cloro nas posições 2 e 3, conforme apresentado na
Figura 4, são aptas a sofrerem substituições nucleofílicas aromáticas, tal fato surge da deficiência
eletrônica dos carbonos 2 e 3, especialmente por conta do efeito retirador de elétrons causados
pelos átomos de nitrogênios nas posições 1 e 4 do anel pirazina.
Figura 4. A natureza elétron-deficiente do anel pirazina e outros fatores que tornam o DCQX um bom percussor
sintético
Fonte: Autor 2018
25
Deste modo, quando se trata de heterocíclos nitrogenados de natureza aromática, tais como
a quinoxalina, a maior eletronegatividade do nitrogênio em relação ao carbono conduz a uma
deficiência eletrônica no carbono do anel vizinho ao nitrogênio, à presença de dois grupos cloros,
conhecidos por serem bons grupos de saída, ligados ao grupamento quinoxalina, torna o composto
19 bastante versátil no desenvolvimento de novas metodologias sintéticas para se conseguir
compostos de importância relevante.
Neste contexto, o composto DCQX cumpre com o requisito de substrato para as reações de
substituição nucleofílicas aromáticas, uma vez sabido que a natureza do anel pirazina deixa os
carbonos das posições 2 e 3 deficientes em elétrons, possibilitando a substituição de ambos os
cloros de forma controlada. Diante do proposto, diversas são as possibilidades de funcionalização
da unidade quinoxalínica por espécies nucleofílicas de diferentes naturezas, que poderão,
inclusive, sofrer transformações sintéticas posteriores.
O composto 2,3-dicloroquinoxalina se mostra extremamente versátil, ele também é muito
relatado na literatura como percussor de novas plataformas com aplicações importantes tais como
na área biológica (KUMAR et al., 2012; UNCITI-BROCETA et al., 2005). Ademais, sua
aplicação se mostra promissora em diferentes áreas, tais como ambiental e de materiais. Apesar de
a literatura apresentar inúmeras referências baseadas nas substituições de um ou dois cloros do
DCQX por N-, O-, S-, P- e C-nucleófilos, sob nosso conhecimento, não há nenhum trabalho
mecanísticos explorando tal substrato. Isto é uma importante lacuna da química orgânica,
especialmente pelo fato de que alguns trabalhos dão indício de que as reações de compostos
heterocíclicos clorados podem ocorrer de forma concertada (LILJENBERG, 2012) ao contrário
inclusive, do que consta em importantes livros textos de química orgânica (CAREY, 2011). De
fato, as reações de substituições de halogênios por nucleófilos em compostos aromáticos elétron-
deficientes são conhecidas há mais de um século e como visto, são de grande importância tanto
para a síntese orgânica de bancada, quanto para a indústria. Por exemplo, este tipo de reação é
utilizado na obtenção de reagentes de extrema valia, tal como o fenol (a partir do cloreto de arila),
assim no desenvolvimento de fármacos para tratamento de doenças como câncer (MOORS et al.,
2016).
Como forma de entender melhor as substituições nucleofílicas no DCQX, podemos nos
basear em um modelo simples expresso no Esquema 8, a do 2-cloropiridina (20). Nos livros
textos de química orgânica, é apresentado que o ataque nucleofílico à posição 2 do 20 forma um
intermediário aniônico (cuja densidade eletrônica é estabilizada pelo átomo de nitrogênio), o qual
tem sua heteroaromaticidade regenerada para originar o produto da reação.
26
Esquema 8. Reação de 2-cloropiridina com metóxido estabilização da carga negativa no nitrogênio na espécie
Intermediária.
Fonte: Autor, 2018
Entretanto em estudos mais recentes, utilizando química teórica foi sugerido que uma
reação de natureza similar pode ocorrer via um mecanismo concertado, este fato é constatado
quando observado as reações de 2, 3, 4,5- pentacloropiridina (21) com amônia (22), com a
substituição ocorrendo no carbono 4 conforme o Esquema 9 (LILJENBERG, 2012).
Esquema 9. Esquema de reação de 2, 3, 4,5-pentacloropiridina reagindo com amônia.
Fonte: Autor, 2018
E que cujo estado de transição proposto através de cálculos computacionais é apresentado
na Figura 5.
Figura 5. Modelo computacional da reação de pentacloropiridina com amônia em fase gasosa.
Fonte: LILJENBERG, 2012, p. 3265
27
1.2.4 Rações do 2,3-dicloroquinoxalina (DCQX) com espécies dinúcleofilicas
Outra vantagem de se utilizar o composto DCQX como bloco de construção é a sua
versatilidade também frente a espécies dinúcleofilicas. Como visto anteriormente, o fato do
composto DCQX possuir os carbonos nas posições 2 e 3 deficientes em elétrons o possibilita
reagir com essas espécies, onde ambos os cloros presentes em sua estrutura podem ser substituídos
em uma reação SNAr. Este tipo de reação ficou bastante evidente quando Neri et al. (2018), em
um trabalho recente de revisão, demonstra vários exemplos em que o ele reage com especies
dinucleofilicas formando moléculas com propriedades relevantes, tanto em área tecnológica como
em biológica conforme Figura 6, os compostos 2- (tiofen-2-il) - [1,4] oxatiino [2,3-b]
quinoxalina(23), benzo [5,6] [1,4] ditiino [2,3-b] quinoxalina (24), 12H-benzo [5,6] [1,4] tiazino
[2,3-b] quinoxalina (25), apresentam atividades fotoluminescentes. Já o composto (E)-2- (2- (17-
(6-metilheptan-2-il) tetradecahidro-1H-ciclopenta [a] fenantren-6(10H)-ilideno)hidrazinil)-
[1,3]oxatiolo[4,5-b]quinoxalina (26) apresenta atividade antibacteriana. Muitos outros exemplos
são relatados em seu trabalho demostrando a grande versatilidade do DCQX frente a espécies
dinúcleofilicas, principalmente quando estas espécies possuem em sua estrutura grupos tais como
amina e tióis.
Figura 6. Exemplo de moléculas formadas a partir da reação do DCQX com espécies dinucleofílicas.
Fonte: Autor, 2018
28
1.3 A CISTEÍNA EM REAÇÕES DE SUBSTITUAÇÕES NUCLEOFILICAS
HETEROAROMATICAS
Podemos citar da literatura atual uma grande quantidade de reações envolvendo compostos
heteroaromáticos reagindo com o aminoácido cisteína para formar estruturas de relevantes
aplicações. Como exemplo bastante significativo, Hammers e Pluth 2014 mostram em seu
trabalho que a reação de um 4-Cumarina-7-nitrobenzo[c][1, 2,5]oxadiazol (27) com a cisteína (3)
gera uma sonda fluorescente, diferentemente de quando a reação é comparada com a reação com
Sulfeto de hidrogênio (situação onde essa sonda fluorescente não é formada) como exemplificado
no Esquema 10.
Esquema 10. Reação de NBD-comum com Cys e H2S. Onde a substituição da cumarina por H2S não gera uma sonda
fluorescente e a substituição por Cys gera essa sonda.
Fonte: Autor, 2018
Hammers verificou que em um primeiro momento da reação da cisteína com 27, o ataque
do tiol forma um composto não florescente. Porém conforme o Esquema 11, em um segundo
momento ocorre um rearranjo intramolecular para formar uma sonda fluorescente, isso ocorre
quando há substituição do átomo de enxofre pelo grupo amina. Este tipo de rearranjo é bastante
relatado na literatura (HAMMERS; PLUTH, 2014).
Esquema 11. Rearranjo intramolecular para formar uma sonda fluorescente. Dada à observação que princípio o
ataque do tiolato não gerou uma sonda fluorescente
Fonte: Autor, 2018
29
Outro exemplo interessante de compostos heteroaromáticos foi relatado por Lee, Dayoung
et al. (2015). No trabalho os autores sintetizaram um nitrobenzotiazol (28) substituído com aril-
tioéster (29) para detecção seletiva de cisteína e homocisteína em células vivas. Nesta reação tanto
a cisteína como a homocisteína promoveram um aumento na intensidade da fluorescência da
sonda, trazendo resultados bem interessantes de acordo com a variação do pH. Em pH 7,4 ambos
os compostos (cisteína e homocisteína) reagiram, provocando alterações nas propriedades de
emissão e absorção da sonda como representado no Esquema 12. Já em pH 6,0, a reação se
mostra seletiva apenas para Cys. Diferente do caso anterior, somete neste casso ocorre o rearranjo
intramolecular (LEE et al., 2015).
Esquema 12. Não seletividade da reação em PH 7,4, onde ambos os análogos Hcy e Cys reagem formando o produto.
Fonte: Autor, 2018
Portanto compostos tais como a cisteína possuem uma grande capacidade de reagirem
como bons nucleófilos em reações de substituições nucleofílicas aromáticas.
1.4 CÁLCULOS COMPUTACIONAIS
Nas últimas décadas a química contemporânea tem mudado seu olhar sobre as abordagens
teóricas e computacionais (MCCOY; SCUSERIA, 2014). De fato, os métodos computacionais de
modelagem molecular têm auxiliado na interpretação dos resultados obtidos em estudos
experimentais e às vezes obtendo informações inacessíveis experimentalmente. Mais
particularmente para os estudos da reatividade dos compostos orgânicos, os cálculos
computacionais quânticos têm permitido obter informações com um nível de exatidão adequado
para propriedades estruturais, energéticas e entrópicas. Por exemplo, geometrias, distribuição de
cargas (momento dipolar e polarizabilidade), energias e densidades eletrônicas, propriedades
termodinâmicas e cinéticas podem ser calculadas (LUCENA JUNIOR, JURACY REGIS, 2008;
KUMSAPAYA et al., 2009).
30
Na abordagem computacional a investigação de um processo reacional passa inicialmente
pela obtenção e caracterização dos principais pontos críticos (ou estacionários) da superfície de
energia potencial (PES, do inglês potential energy surface). A PES corresponde à energia
potencial em função dos graus de liberdade das espécies envolvidas nas reações químicas e a PES
completa deve representar os (3N – 6, em que N é o número de átomos) graus de liberdade de um
sistema, sendo, portanto, multidimensional. Em outras palavras, a metodologia computacional
necessária para uma descrição adequada de um mecanismo reacional requer à varredura da PES,
onde são analisadas as propriedades estruturais e energéticas de pontos estacionários de mínimo
(reagentes, produtos e intermediários) e de máximo (TS, do inglês transition state) (BACHRACH,
2014). A partir dos pontos estacionais caracterizados é possível obter as suas respectivas
propriedades termodinâmicas (entalpia, entropia e energia de Gibbs). Então, pode-se analisar e
sugerir se numa dada reação, em que múltiplos produtos são possíveis, o controle da seletividade
se estabelece pela termodinâmica ou cinética.
A confiabilidade de uma caracterização suficiente adequada de um processo reacional
depende fortemente da escolha do método quânticos de estrutura eletrônica. A quantidade destes
métodos é bem diversificada na atualizada. Por exemplo: (i) os métodos ab-initio, que englobam,
por exemplo, o Hartree-Fock (HF) e os pós-HF; (ii) as inúmeras formulações de funcionais da
densidade; e (iii) os métodos semiempíricos. A escolha dos métodos de estrutura eletrônica no
estudo de propriedades moleculares, geralmente, depende da relação custo-benefício, ou seja,
demanda computacional versus exatidão. Nesta relação os métodos quânticos de estrutura
eletrônica baseados no funcional da densidade (DFT, do inglês density functional theory) têm
recebido muito destaque. De fato, os métodos DFT tem se destacado pela sua versatilidade na
descrição de inúmeras propriedades, possibilitam o estudo de sistemas com muitos átomos sem
demasiada exigência de recursos computacionais, porem apresentando resultados satisfatórios.
31
2 OBJETIVOS E JUSTIFICATIVAS
2.1 OBJETIVOS GERAIS
O objetivo principal do presente trabalho é avaliar em termos de reatividade a reação do
DCQX com o éster metílico da cisteína. Será aplicada uma abordagem experimental e
computacional, visando identificar o(s) produto(s) formado(s) nesta reação, e quais os caminhos
(mecanismos) de formação dos mesmos.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Sintetizar e caracterizar (RMN de 1H, RMN de 13C, IV, CHN, EM) todos os produtos e
intermediários sintéticos da reação do QCQX com a CysMe.
Estudar o mecanismo das reações através de cálculos teóricos, objetivando entender quais
as reações preferíveis (ataque pelo nitrogênio e/ou pelo enxofre, incluindo processos
intramoleculares).
32
2.3 JUSTIFICATIVA
Os derivados quinoxalínicos pertencem à classe dos compostos heterocíclicos, e são
altamente relevantes por conta dos importantes aplicações em diversas áreas, tais como nos
materiais ópticos, devido à estabilidade térmica e propriedades luminescentes oriundas do sistema
conjugado. Destacadamente, derivados quinoxalínicos também são altamente relevantes em áreas
biológicas, especialmente pelas diversas atividades verificadas, incluindo anticâncer e
antibacteriana, além de propriedades de intercalação e clivagem do DNA, capacidade de atuar
como antagonista no sistema nervoso central, dentre outras.
As reações de substituição nucleofílica em sistemas aromáticos e heteroaromáticos são
amplamente relatadas na literatura, sendo que alguns pontos relacionados aos mecanismos destas
reações têm sido atualmente reavaliados. No presente trabalho, serão investigadas as reações do
DCQX com éster metílico da cisteína (CysMe), uma espécie dinúcleofilica que pode gerar a
diferentes produtos de reações. Dessa forma, entender as preferências nas substituições
nucleofílicas aromáticas através das reações experimentais justificadas pelos cálculos
computacionais para esse sistema, culminam na contribuição para o estado da arte destas reações.
Ademais, com base nos atributos estruturais dos compostos almejados, poderão ser obtidos novos
candidatos a agentes antitumorais, especialmente por conta de resultados prévios de nosso grupo
de pesquisa (NERI, 2017). Por fim, estes compostos poderão atuar como precursores de novas
plataformas estruturais para materiais opticamente relevantes, tais como cristais líquidos.
33
3 METODOLOGIAS E PROCEDIMENTOS
3.1 METODOLOGIAS
3.1.1 Metodologias de síntese
As metodologias de síntese abordadas no presente trabalho são baseadas em métodos
relatados da literatura e/ou adaptação dos mesmos, além de métodos próprios desenvolvidos por
nosso grupo de pesquisa. Utilizando-se da técnica de cromatografia de camada delgada (CCD)
para prever o consumo dos reagentes e formação dos produtos.
Inicialmente preparou-se o bloco de construção 2,3-dicloroquinoxalina (19). O
procedimento sintético dá-se em duas etapas: i) A ciclização do O-fenilenodiamino (15) quando
reage com ácido oxálico catalisado por ácido, para formar o composto 1,4-dihidroquinoxalina-2,3-
diona (17); ii) A cloração das posições 2 e 3 do 18 utilizando-se o cloreto de tionila (SOCl2)
conforme Esquema 13 gerando o composto 19.
Esquema 13. Preparação do Bloco de construção DCQX
Fonte: Autor, 2018
Em seguida, foram avaliadas as condições para que as reações do composto 19 com o
éster metílico da cisteína (CysMe, 30) ocorressem de forma a gerar os produtos desejados. Para
isso, foi investigado o efeito do solvente, proporção de reagentes, temperatura e necessidade de
catalisadores. Ademais, foi feito um estudo teórico onde verificou-se uma gama de possibilidades
de formação de produtos conforme o Esquema 14. Essas possibilidades são: produto
Monossubstituição via ataque nucleofílico do grupo tiol (CysQX1), dissubstituição via ataque
nucleofílico do grupo tiol (CysQX2), monossubstituição via ataque nucleofílico do grupo amina
(CysQX3), dissubstituição via ataque nucleofílico do grupo amina (CysQX4), Ciclização via
ataque nucleofílico ou do grupo tiol ou do grupo amina (CysQX5) e produto de dissubstituição via
34
tiol/ amina (CysQX6). Todas as possibilidades de substituições são propostas para utilizando-se o
composto 30 como nucleófilo.
Esquema 14. Possíveis produtos obtidos a partir da reação do DCQX com CysMe.
Fonte: Autor, 2018
3.1.2 Metodologias computacionais
Inicialmente foram determinados e caracterizados todos os pontos estacionários referentes
ao Esquema 14. Nesta etapa, portanto, as propriedades eletrônicas e estruturais dos reagentes e
produtos da reação foram obtidas. Para tal o funcional da densidade M06-2X combinado com o
conjunto de função de bases 6-311+g (2d, p) foi utilizado (ZHAO; TRUHLAR, 2007). Este DFT
tem sido referendado por vários benchmarks, comparando propriedades cinéticas e
termodinâmicas de espécies orgânicas. De fato, o M06-2X tem sido bastante testado em estudos
que incluem barreiras de energia, análises conformacionais e energias de dissociação (MORGON,
2013). Já o conjunto de funções de base de Pople 6-311+g (2d, p) apresenta uma excelente relação
custo benefício. A parte 6-311 inclui um conjunto de funções de base contraídas para descrever os
átomos, sendo suficientemente adequadas para muitas aplicações em química quântica. Além
disso, um conjunto de funções de polarização (2d, p) e funções difusas (+) tem sido inclusa. As
primeiras permitem uma melhor descrição das ligações químicas enquanto as funções difusas
tornam a base mais flexível para descrever ânions.
Todos os cálculos foram realizados utilizando o software Gaussian G09 (M.J. FRISCH et
al.,2009) sendo que a criação dos inputs e a análise dos resultados obtidos foram realizados com o
Gaussview 5. Todos os cálculos foram realizados com os critérios padrões de convergência da
35
energia, gradiente e Hessiana do Gaussian G09. Em todos os cálculos realizados neste trabalho, o
efeito do solvente foi considerado de forma implícita por meio do método CPCM, sendo o
solvente utilizado o N,N-dimetilformamida DMF. A maioria dos cálculos foi realizada no centro
de supercomputação do Ceará (CENAPAD-UFC).
Do ponto de vista prático, a determinação e caracterização dos pontos estacionários passa
por cálculos de otimização e frequências. Neste sentido, a caracterização dos pontos estacionários
envolve um cálculo de frequência, a saber: (i) o ponto estacionário de mínimo, reagentes e
produtos, devem conter apenas frequências positivas; (ii) os pontos estacionários de máximo, TS,
devem conter uma única frequência imaginária. O modo de deslocamento desta frequência
imaginária está associado ao deslocamento estrutural que leva reagente(s) ao(s) produto(s), ou
seja, a coordenada de reação. A busca pelos estados de transição representa uma das etapas mais
complicada na identificação do mecanismo de reação. Para facilitar a determinação dos estados de
transição foram realizados cálculos de varredura relaxada (scan) em função do(s) grau(s) de
liberdade crítico(s), que está(ão) associado(s) ao caminho de reação. Por exemplo, a Figura 7
mostra o resultado de um scan referente ao mecanismo de ciclização em que o cloro do DCQX é
substituído pelo átomo de enxofre do metil éster cisteína. A estruturas de partida para scan são
idênticas às estruturas otimizadas dos reagentes, sendo a estrutura rotulada por (A) na Figura 7.
No procedimento de varredura são realizados cálculos de otimização com passos controlados, isto
é, a cada ponto do scan todos os graus de liberdade do sistema molecular são relaxados exceto a
coordenada do scan, que é mantida “congelada”. A partir do scan pode ser obtida uma estrutura
que se assemelhe com a estrutura do TS. Tal ponto é justamente o máximo em energia potencial
deste scan relaxado, sendo a estrutura rotulada por (B) na Figura 6. Esta é uma estrutura de partida
adequada para a determinação do TS do mecanismo em questão. Além disso, a confirmação de
que o TS está conectando reagente(s) e produto(s) desejado(s) pode ser feita através de cálculos de
coordenação de reação (IRC, do inglês intrisic coordinate reaction). Assim todos os TS
determinados neste estudo passaram por um processo similar.
36
Figura 7. Varredura relaxada referente ao mecanismo de ciclização em que o cloro do DCQX é substituído pelo
átomo de enxofre do metil éster cisteína. Lado esquerdo é mostrado o perfil de energia (em kcal mol‒1) obtido no scan
em função da coordenada RC‒S (distância em Å). No lado direito são mostradas as estruturas de dois pontos do scan, a
saber: (A) é o ponto de partida e (B) representa a estrutura adequada para se determinar o TS.
Fonte: Autor, 2018
3.2 PARTE EXPERIMENTAL
3.2.1 Materiais:
Os reagentes e solventes utilizados foram obtidos comercialmente. Os reagentes
empregados nas reações (1,2-diaminobenzeno, ácido oxálico, ácido clorídrico, cloreto de tionila,
etanolamina, dietanolamina, trietilamina, tiouréia) assim como os solventes de uso rotineiro em
laboratório (diclorometano, dimetilformamida, clorofórmio, metanol, etanol, acetonitrila) e outros
materiais (sílica gel, placas para cromatografia de camada delgada (CCD), foram adquiridos de
fontes comerciais (Sigma-Aldrich, Merck, Synth, Dinâmica) e utilizados sem purificação prévia.
Os solventes utilizados para as análises de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) foram CDCl3
ou DMSO-D6.
3.2.2 Equipamentos:
As medidas das temperaturas de fusão dos compostos sintetizados foram realizadas em
um aparelho Microquímica MQAPF-301, localizado no laboratório de ensino de orgânica,
instituto de química da UFRN, e as medidas não foram corrigidas. Os espectros de RMN foram
obtidos em espectrômetros Bruker, modelo avance DRX-400 e DPX-300, os quais pertencem ao
37
Centro Nordestino de Aplicação e Uso da Ressonância Magnética Nuclear da Universidade
Federal do Ceará (CENAUREMN-UFC)
3.3 SÍNTESE DOS COMPOSTOS DERIVADOS DE QUINOXALINA
3.3.1 Síntese de 1,4-dihidroquinoxalina-2,3-diona (QXDO)
Uma suspensão contendo 10 g (0,0925 mol) de 1,2-diaminobenzeno, 11,65 g (0,129 mol)
de ácido oxálico diidratado, em 150 ml de ácido clorídrico 3 mol L-1 foi refluxada por 5 horas.
Passado esse tempo, a solução resultante foi resfriada à temperatura ambiente e adicionou-se 500
ml de água. Foi obtido um precipitado, que foi filtrado a vácuo e lavado com água e etanol frio,
fornecendo um sólido puro de coloração cinza. Rendimento de: 82%. Pf > 230ºC. RMN 1H (400
MHz, DMSO-D6) δ (ppm) 11,91 (S, 2H, NH); 7,15-7,10 (m, 2H, CH, Ar); 7,09-7,04 (m, 2H, CH,
Ar). RMN 13C (100 MHz, DMSO-D6) δ (ppm) 155, 126, 123, 115.
3.3.2 Síntese de 2,3-Dicloroquinoxalina (DCQX)
A uma suspensão formada pela adição do QXDO (5,00 g, 0,031 mol) em 25 ml de
diclorometano-dimetilformamida 4:1 v/v, foram adicionados, gota a gota, por meio de um funil de
adição, 20 ml de uma solução de diclorometano-cloreto de tionila 1:1 v/v foi posta em refluxo por
2h:30min. e passado esse tempo, foi realizada uma nova adição de diclorometano-cloreto de
tionila (20 ml, 1:1 v/v). e deixada em agitação por mais 2h:30 min. A reação durou um total de 5h
e foi deixada para evaporação por 24hs na capela, a pós esse tempo foi adicionado 50 ml de água
destilada. O sólido foi filtrado a vácuo e foi lavado com água e etanol frio. O solido resultante
passou por uma recristalização com etanol/agua (4:1). Foi obtido um sólido puro de cor branca.
Rendimento88% (5,41 g). Pf 152ºC. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8,13-8,05 (m, 2H, CH,
Ar); 7,97-7,91 (m, 2H, CH, Ar). RMN 13C (100 MHz, DMSO-D6) δ (ppm) 144.5, 140.0, 131.7,
127.9.
38
3.3.3 Síntese de CysQX1
Em um balão de 25 ml uma solução contendo 0,1g (5x10-4 mol) de DCQX em 4 ml de
CH3CN-DMF (4:1 v/v) foi posta em agitação magnética em temperatura ambiente. Em um
erlenmeyer de 25 ml uma solução de 0,17g (1,0x10-3 mol) de CysMe e 0,5g (6,0x10-3 mol) de em
4 ml de CH3CN-DMF (4:1 v/v) em agitação magnética em temperatura ambiente por alguns
minutos. A solução contendo a CysMe foi adicionada a solução contendo o DCQX e a reação
prosseguiu por 18h. Então a solução contendo a reação foi vertida em 25 ml de água destilada e
deixada na NaHCO3 geladeira para precipitação. A pois 4h na geladeira o precipitado formado foi
filtrado, sólido amarelo. Rendimento de 49.3 %; pf.: 98 oC; IV (KBr, max/cm-1): 3340, 1732, 1164,
1113, 962. 1H RMN (500 MHz, CHCl3-d6) δ (ppm): 8.07 (d, 1H, J = 6.9 Hz, ArH), 8.04 (d,
1H, J =6.8 Hz, ArH), 7,84 (d, 1H, J = 7.0 Hz, ArH), 7.81 (d, 1H, J = 6.9 Hz, ArH), 4.01-3.90 (m,
1H, CH), 3.79 (s, 3H, O-CH3), 3.55-3.49 (d,d, 2H, CH2 ), 13C RMN (125 MHz, CHCl3-
d6) δ (ppm): 171.3, 148.1, 140.6, 137.9, 136.5, 131.0, 128.1, 126.3, 129.9, 57.1, 52.8, 25.1, HRMS
(ESI/TOF-Q) m/z: [M−H]+ Calcd para C12H13ClN3O2S = 298,0412 , obtido = 298,0408 : m/z
=298,0412.
3.3.4 Reação de obtenção do CysQX5
Partindo do CysQX1, um balão de 25 ml uma solução contendo 0,1g (5x10-4 mol) de
DCQX, 0,35g (2,0 x10-3 mol) de CysMe e 1,4 g (1,6x10-2 mol) de NaHCO3 em 7 ml de
CH3CNDMF (4:1 v/v), foi posta em agitação magnética em aquecimento de 100°C durante 4
horas. Após este tempo, a solução resultante foi trada com água (10 ml) e depois acidificada com
ácido clorídrico 1M até a precipitação do produto, que foi recolhida por filtração. O sólido obtido
foi analisado por Pf: 107ºC. IV (KBr, max/cm-1): 3368, 1738, 1518, 1433, 750. 1H RMN (500
MHz, CHCl3-d6) δ (ppm): 7,84 (d, 1H, J = 8.15 Hz, ArH), 7.71 (d, 1H, J =8.05 Hz, ArH), 7,61 (t,
1H, J = 7.9 Hz, ArH), 7.48 (t, 1H, J = 8.05 Hz, ArH), 6.40 (d, 1H, NH), 5.25 (q, 1H, α-carbonila
CH), 3.83 (s, 3H, O-CH3 ) 3.5 (d,d, 2H, CH2 ), 13C RMN (125 MHz, CHCl3-d6) δ (ppm): 171.3,
146.8, 140.8, 137.8, 137.1.5, 130.4, 128.2, 126.0, 53.8, 53.1, 40.7
39
4. RESULTADOS E DISCUSSÕES
4.1 SÍNTESE DE COMPOSTOS DERIVADOS DA QUINOXALINA
4.1.1 Preparação do bloco de construção DCQX
Esquema 15. Metodologia sintética para obtenção do bloco de construção.
Fonte: Autor, 2018
Através da análise do espectro de RMN de 1H Figura 8 para o DCQX, verifica-se a
presença de dois multipletos entre 8,13-8,05 ppm, e entre 7,97-7,91 ppm, com integração para dois
hidrogênios referentes aos CH aromáticos, além de ausência dos hidrogênios dos grupamentos
amida presentes no composto QXDO. O espectro de RMN de 13C apresenta quatro sinais, como
esperado Figura 9. Os grupos CH no anel pirazínico são verificados em 144,5 ppm; em 140 ppm
estão os grupos CH de aromático, e os metílicos estão em 127 e 131 ppm.
Figura 8. Espectro de RMN 1H de DCQX (300 MHz, DMSO-D6)
Fonte: Autor, 2018
40
Figura 9. Espectro de RMN 13C de DCQX (100 MHz, DMSO-D6)
Fonte: Autor, 2018
4.1.2 Preparação do CysQX1
O CysQX1 foi obtido através da reação do DCQX com o éster metílico da cisteína.
Inicialmente o tiolato oriundo da estrutura da CysMe, formado a partir da desprotonação com o
uso da base, em uma reação do tipo SNAr, ataca um dos carbonos deficientes eletronicamente e o
átomo de cloro é substituído, via mecanismo de adição e eliminação, tendo a possibilidade de a
espécie intermediária ser estabilizada pelo átomo de nitrogênio vizinho ao carbono ipso. Nesse
sentido, temos a formação de um composto monossubstituído pelo grupo tiol, conforme o
Esquema 16.
O produto foi devidamente caracterizado determinação do ponto de fusão (102ºC) e pela
análise de RMN de 1H, 13C, IV e MS e apresentou um rendimento de 43%.
N
N Cl
Cl
41
Esquema 16. Reação de formação do CysQX1
Fonte: Autor, 2018
O infravermelho apresentado na Figura 10, demonstra a presença uma banda em 3340
cm-1 característica do estiramento da ligação NH de amina primária, o que indica que o ataque
inicial não ocorreu pelo átomo de Nitrogênio. Banda de estiramento da ligação C=0 em 1732 cm-1,
referente a carbonila do éster metílico, banda de estiramento da ligação C—O e em 1164 cm-1 e
em 1113 cm-1 C—C—O, uma banta em aproximadamente 962 cm-1 referente ao estiramento do
C—Cl. No espectro temos a ausência de bandas características de OH de álcoois ou ácido
carboxílico, indicando que não ocorreu reação no éster metílico.
Figura 10. IV do CysQx1
Fonte: Autor, 2018
A analise do RMN de 1H para o CysQX1, conforme a Figura 11, um dubleto em 8.07
ppm (d, 1H, J = 6.9 Hz, ArH), dubleto em 8.04 ppm (d, 1H, J =6.8 Hz, ArH), dubleto em 7.84
ppm (d, 1H, J =7.0 Hz, ArH) e outro dubleto em 7.81 ppm ( d, 1H, J = 6.9 Hz, ArH) todos
característicos de C—H orto de anel aromático. Também foram observados picos múltiplos em
42
4.01-3.90 ppm (m, 1H, CH), em singleto característico de O—CH3 de ésteres metílicos em 3.79
ppm (s, 3H, O—CH3). Ainda pode ser visto, dois dubletos de dubletos 3.55-3.49 ppm (d,d, 2H,
CH2 ) característicos de CH2 diastereotópico. Já o RMN de 13C apresentado na Figura 12,
apresenta um pico 170 ppm, esse pico corresponde a carbonila de éster, pico em 148,1 ppm
referente ao carbono ligado a cloro, já em 140.6 ppm corresponde ao carbono ligado ao enxofre,
que, é menos eletronegativo que o cloro, blinda mais do campo fazendo com que ele possua menor
valor de deslocamento em relação ao cloro. Os picos de 137.9, 136.5, 131.0, 128.1, 126.3, 129.9
ppm correspondem aos seis carbonos que formam o anel benzeno, presente na estrutura da
quinoxalina. O pico com deslocamento químico 52,85 ppm corresponde ao CH3 do éster metílico.
Figura 11. Espectro de RMN de 1H para o CysQX1.
Fonte: Autor, 2018
43
Figura 12. Espectro de RMN de 13C para o CysQX1.
Fonte: Autor, 2018
Os dados de massa calculados para C12H13ClN3O2S (M+H) m/z 298,0412, encontrado m/z
298,0408 conforme Figura 13. Isso demostra que de fato foi obtido o composto almejado
CysQX1.
44
Figura 13. Espectro de massas para o CysQX1
Fonte: Autor, 2018
4.1.3 Preparação do CysQX5
Partindo da reação de CysQX1 em uma reação com um equivalente de CysMe foi possível
obter-se o produto inédito CysQX5. Para essa reração após a formação do CysQX1, o outro cloro
pode ser substituído por duas rotas distintas. Na primeira rota a reação passa por uma reação
intramolecular de ciclização, gerando o CysQX5 com a substituição do cloro, ou ainda, o produto
pode ser gerado após uma dissubstituição por CysMe que, posteriormente terá um tiol substituído
em uma reação de ciclização formado o produto com anel de 6 membros liberando como
subproduto CysMe. Nesse sentido, teríamos por ambas as rotas a formação do composto ciclizado
CysQX5, mostrado no Esquema 17.
A reação e apresentou um rendimento de 80,2%, sendo o produto devidamente
caracterizado pela determinação do ponto de fusão (105ºC) e pela análise de RMN de 1H, 13C e
IV.
45
Esquema 17. Reação para formação do composto CysQX5
Fonte: Autor, 2018
O infravermelho apresentado na Figura 14, mostra uma banda de estiramento da ligação
NH em 3381 cm-1, referentes à amina secundaria, a banda estar alargada devido à possibilidade de
interação do hidrogênio da amida com a carbonila próxima a ela. Em 1736 cm-1 é observado à
presença da banda de estiramento C=O referente à carbonila do éster metílico. O que demostra que
a substituição não ocorreu na carbonila do CysMe. Não foram observadas bandas referentes a SH
na região de aproximadamente 2500 cm-1. Também não foram encontradas bandas de estiramentos
OH de álcoois ou ácidos na região de 3300-3600 cm-1.
Figura 14. IV do CysQX5.
Fonte: Autor, 2018
As Figuras 15 e 16 apresentam os espectros de RMN de 1H e de 13C, respectivamente, para
o composto CysQX5. Através da análise do espectro de RMN de 1H, verifica-se para os
hidrogênios do anel aromático, a presença de um dubleto em 7,84 ppm com constante de
46
acoplamento J orto (d, 1H, J = 8.15 Hz, ArH), um dubleto 7.71 ppm (d, 1H, J =8.05 Hz, ArH)
com constante de acoplamento J orto, Tripleto 7,61 (t, 1H, J = 7.9 Hz, ArH) e 7.48 (t, 1H, J = 8.05
Hz, ArH), ambos com acoplamento J orto. Isso demostrando que estes hidrogênios só acoplaram
com o seu vizinho, e não desdobraram em d.d ou d,d,d como esperado. Para os Hidrogenios não
aromáticos, foi observado a presença de um pico dubleto em 6.40 ppm (d, 1H, NH) referente ao
hidrogênio da amida. Um pico em 5.25 ppm (q, 1H, α-carbonila CH) referente ao CH alifático α-
carbonila, o pico em 3.83 ppm (s, 3H, O-CH3) relaciona-se aos hidrogênios metílicos do éster
parte presente na estrutura, isso demostra que não ocorreu reação na carbonila do CysMe. Ainda
pode ser observado dois picos dubletos de dubletos em 3.55 ppm e 3.51 ppm (d,d, 2H, CH2 ) com
integração para 2H, referentes aos hidrogênios diastereotópicos (β-acarbonila), que por não serem
quimicamente equivalentes desdobram-se em dubletos de dubletos (d,d). O espectro de RMN de
13C apresenta 12 picos que são coerentes com a estrutura proposta. O pico em 172 ppm relaciona-
se à o carbono carbonilico. Os picos na região de 137.79, 137.16, 128.46, 128.18, 126.34, 126.03
ppm, referentes à os 6 picos do anel aromático do benzeno. Já os picos em 146,86 e 140.77 são
referentes os carbonos 2,3 pertencentes ao anel pirazina que são desblindadas devido ao efeito
retirador de elétrons provocado pelos nitrogênios do anel. O pico em 53.80 ppm refere-se ao
carbono do éster metílico presente na estrutura. O pico em 53.11 ppm faz referência ao carbono α-
carbonila, e o pico em 40.73 ppm pertence ao carbono β-carbonila.
47
Figura 15. Espectro de RMN 1H de CysMeQX5 (500 MHz, CDCl3)
Fonte: Autor, 2018
48
Figura 16. Espectro de RMN 13C do CysMeQX5 (100 MHz, CDCl3)
Fonte: Autor, 2018
4.2 ESTUDO MECANISTÍCO COMPUTACIONAL DAS REAÇÕES DO DCQX COM O
ÉSTER METÍLICO DA CISTEÍNA
A grande maioria dos cálculos computacionais começam com a busca de estruturas
quimicamente interessantes. Em geral, uma análise inicial dos aspectos estruturais e energéticos
dos reagentes e dos possíveis produtos é realizada. Posteriormente, busca-se localizar, no estado
de transição, o caminho que leva os reagentes para os produtos. Em outras palavras, é preciso
caracterizar as energias de superfície potencial, que relaciona a energia com as coordenadas
atômicas. Em geral estruturas interessantes de superfície de energias potenciais são os pontos
críticos, pontos onde o gradiente de energia desaparece (BACHRACH, 2014). Analisando os
resultados obtidos experimentalmente da reação do DCQX com o éster metílico da cisteína
(CysMe), surgem algumas lacunas e pontos mecanísticos interessantes para serem discutidos
como: qual(is) o(s) produto(s) principal(ais) da reação? Porque o produto da reação se dá
primeiramente pelo ataque do enxofre e não pelo nitrogênio? Existe possibilidade de rearranjo? O
49
produto ciclizado se forma através da substituição do cloro após o primeiro ataque ou, também,
pode ocorrer através da substituição do enxofre após uma dissubstituição?
Para entender um pouco mais afundo essa reação, foram investigadas,
computacionalmente, todas as possibilidades dos possíveis produtos da reação, mais
especificamente, foram calculadas as energias dos reagentes, produtos e possíveis estado
transição, utilizando o N,N-dimetilformamida (DMF) como solvente implícito.
A reação do DCQX com CysMe, Esquema 18, pode levar à formação de inúmeras
possibilidades de produtos, resultante da perda do grupo de saída e/ou a desprotonação após o
ataque nucleofílico. Este esquema resume de modo geral o alvo dos estudos computacionais
realizados no presente trabalho, incluindo parâmetros termodinâmicos e cinéticos.
Esquema 18. Possíveis produtos da reação do DCQX com CysMe.
Fonte: Autor, 2018
4.2.1 Reação do DCQX e CysMe em meio neutro
Como passo inicial da investigação, a Figura 18 nos mostra a distribuição da densidade
eletrônica dos reagentes inicias: DCQX e CysMe. Com isso, podemos ter algumas pistas da
natureza reacional do substrato e do nucleófilo envolvidos na reação. Como pode ser visto na
Figura 20, os carbonos 2 e 3, adjacentes aos cloros, são altamente deficientes em elétrons. Como
já relatado na literatura, os nitrogênios pertencentes ao anel pirazina causam esse efeito nos
carbonos ipso, logo, estes carbonos podem sofrer facilmente o ataque nucleofílico durante a
50
reação. Já para a CysMe, a densidade eletrônica rica em elétrons, está concentrada entre os átomos
de enxofre e nitrogênio, demostrado que em um possível ataque nucleofílico poderia ocorrer de
duas formas distintas.
Quando estudamos as estruturas em termos de energias dos orbitais de fronteiras, HOMO
e LUMO, sabendo que as contribuições de cada um dos átomos ligantes são diferentes, e que a
contribuição deve vir de cada orbital atômico, e a simetria dos orbitais tem que ser adequada para
que o orbital molecular possa ser construído. Podemos perceber Conforme a Figura 20, uma
indicação que a reação ocorre com o ataque do grupo tiol. O orbital molecular LUMO localizados
na região dos carbonos 2 e 3 do DCQX e o orbital molecular HOMO, bem localizado no
grupamento tiol, ambos estão posicionados adequadamente indica que, de fato, pode ocorrer uma
sobreposição efetiva, com a reação ocorrendo inicialmente pelo ataque do tiol.
Figura 17. Distribuição de densidade eletrônica e energias HOMO e LUMO para o DCQX e o CysMe.
Fonte: Autor, 2018
Com base na Figura 17 e no Esquema 18, objetivando entender a formação dos produtos
preferencias da reação, vamos avaliar os parâmetros termodinâmicos e cinéticos para formação
dos diferentes possíveis produtos da reação. Os resultados que constam na Tabela 1 são referentes
à energia padrão de formação ∆Gr°, ∆Hr
°, ∆Sr° dos possíveis produtos investigados.
51
Tabela 1. Valores de energias da reação do DCQX com CysMe sem considerar o uso da base NaHCO3. CysQX5* faz
referência ciclização com a saída do cloro do DCQX após uma monossubstituição.
Espécie química
(produtos)
G
(kcal mol‒1)
H
(kcal mol‒1)
TS (kcal
mol‒1 K‒1)
CysQX1 ‒7,68 ‒9,74 ‒1,73
CysQX2 ‒14,50 ‒16,23 ‒1,73
CysQX3 ‒13,48 ‒16,67 ‒3,19
CysQX4 ‒21,65 ‒26,84 ‒5,19
CysQX5, Rota 1 ‒26,78 ‒20,48 +6,30
CysQX6 ‒10,09 ‒14,21 ‒4,12
Fonte: Autor, 2018
A partir dos resultados da Tabela 1, foi possível construir um diagrama de energia livre de
Gibbs, em função da coordenada de reação, conforma a Figura 21. Quando comparado as
energias obtidas computacionalmente, vemos que a reação do DCQX com o CysMe, leva à
formação do produto CysQX5*, cuja enérgia é livre de é -26,78 kcal.mol-1 mais baixa do que a do
sistema inicial. Uma observação importante é que a formação do CysQX5 pode ocorrer por duas
rotas distintas.
Como pode ser visto na Tabela 1, existem outros produtos em energeticamente favoravéis
para serem formados, tais como o CysQx4 que possui uma energia ‒21,65 kcal. mol‒1, esse valor
de energia livre é apenas + 4,92 kcal. Mol‒1 maior que a do CysQX5. Já em em termos de entalpia
o CysQx4 se mostra favoravel, tendo em vista que a energa entalpica do CysQX5 é de ‒20,48
kcal. Mol‒1 e a do CysQX4 é de ‒26,84 kcal. mol‒1, uma diferença de ‒6,36 kcal. mol‒1,
entretanto, um outro fator contribui para que o CysQX5* seja o produto mais estavel
termicamnete formado, a entropia, que ,por sua vez, se mostra mais favorável para a formação do
CysQX5 com um valor de +6,30 kcal. mol-1. K
-1.
52
Em geral, do ponto de vista termodinâmico, maiores valores de entropia favorecem as
reações. Outro fator, é que a reação para formação do CysQX5 ocorre intramolecularmente, o que
a torna mais rápida, tendo em vista que as reações intramoleculares são mais favoráves
cinéticamente e termodinamicamente que intermoleculares que demandam mais enérgia (RYU et
al., 2003). Desta forma, conclui-se que a formação do produto de ciclização apartir da saída do
cloro (CysQX5) possui maior probabilidade de ser formando, gerando um produto de menor
enégia e mais estavel termmodinamicamente. Ademais, a mesma deve ocorrer por um mecanismo
do tipo SNAr, conforme o diagrama de energia livre de Gibbs, presente na Figura 18.
Figura 18. Diagrama comparativo da energia livre de Gibbs para os possíveis produtos da reação baseados nos
valores da tabela 1.
Fonte: Autor, 2018
53
Na tentativa de estabelecermos um melhor caminho reacional, foram feitos os cálculos de
energias dos estados de transição cujo os valores se encontram na Tabela 2.
Tabela 2. Valores de energias para os TS da reação do DCQX com CysMe sem considerar o uso da base NaHCO3. N
indica a não convergência da estrutura
Espécie química
(produtos)
G
(kcal mol‒1)
H
(kcal mol‒1)
TS (kcal
mol‒1 K‒1)
CysQX1 +44,19 +31,62 ‒13,41
CysQX2 +18,12 +4,71 ‒12,57
CysQX3 +45,51 +31,95 ‒13,56
CysQX4 N N N
CysQX5, Rota1 +22,34 +18,81 ‒3,54
CysQX5, Rota 2 +51,33 +48,81 ‒2,52
CysQX6 N N N
Fonte: Autor, 2018
Como pode ser visto na Tabela 2, tanto os valores de energias do TS para o CysQX4,
quanto para o CysQX6 os cálculos não convergiram (N), mesmo tendo partido de estruturas
próximas calculadas por SCAN’S.
Através dos dados contidos na Tabela 2, foi possível construir um gráfico das energias
relativas de gibbs pela coordenada da reação para os TS, conforme Figura 19, e compará-los com
os dados anteriores.
54
Figura 19. Gráfico das energias relativas de gibbs dos TS para reação do DCQX com CysMe.
Fonte: Autor, 2018
Os dados contidos no gráfico da Figura 19, mostram que uma maior quantidade de
energia de ativação seria necessária para se obter o produto de mono substituição, o CysQX1,
gerando um valor de + 44,19 kcal mol‒1, quando comparada com a energia para formação do
CysQX2 que é de + 18,12 kcal mol‒1, portanto, o CysQX2 possui uma menor energia de ativação
com uma diferença de menos 26,07 kcal mol‒1. A reação de formação do CysQX2 quando
comparada com a formação do CysQX1 leva ao produto de menor energia, isso porque forma um
produto termodinamicamente mais estável, com menor valor de energia -14,50 Kcal mol-1 e
cineticamente mais favorável. Já para formação do produto CysQX5, partindo do CysQX1, tem-
se uma energia de ativação com valor de +22,34 Kcal.mol-1, muito próxima da energia de
formação do CysQX2, todavia, os cálculos teóricos apontam que o produto inicial é o CysQX2, o
produto com ataque do grupo amina, o que inviabiliza a ciclização de ocorrer por essa rota. Como
o tiol pode agir como nucleófilo, após a formação do CysQX2 pode ocorrer a ciclização através
do tiol, que gera uma barreira de energia de +51,33 Kcal.mol-1 levando ao produto de ciclização
intramolecular com uma energia térmica de -26,78 Kcal.mol-1, mais estável termodinamicamente
que os demais. Isso demostra que a formação do CysQX5 é cineticamente desfavorável, porém,
termodinamicamente muito favorável, logo, necessitaria de uma maior quantidade de energia
fornecida para que essa reação ocorra. Para formação do produto CysQX3, seria necessário
empregar uma grande quantidade de energia inicial ao sistema, já que o produto inicial com a
55
ataque via tiol possui uma barreira de energia de ativação bastante alta +44,19 Kcal.mol-1 e
segunda substituição para formação do CysQX3 possui uma barreira de +45,51 Kcal.mol-1 esse
produto seria aquele com menor probabilidade de ocorrer na reação.
Analisando as informações apresentadas no diagrama de energia livre de Gibbs podemos
propor o seguinte caminho da reação, conforme a Figura 20 e um mecanismo para essa reação,
como é exemplificado no Esquema 19.
Figura 20. Diagrama de energia livre de Gibbs mostrando o caminho reacional para formação do CysQX5 Rota1.
Fonte: Autor, 2018
Esquema 19. Possivel rota mecanistica para formação do CysQX5
Fonte: Autor, 2018
4.2.2 Reação do DCQX com CysMe em meio básico
Para essa etapa computacional tomamos como passo inicial da investigação a Figura 21,
onde temos a representação do DCQX e do CysMe, este último em sua forma aniônica. Pode-se
observar que a densidade eletrônica está concentrada no tiolato, diferentemente de quando não
56
havia desprotonação. Logo, podemos prever que o ataque nucleofílico ocorre inicialmente através
do ataque nucleofílico do tiolato presente na estrutura. Além disso, ainda podemos observar na
Figura 21, que os orbitais LUMO e HOMO do DCQX e da CysMe respectivamente, ambos
estão posicionados de forma a permitir que a interação destes substratos ocorra de forma efetiva.
Figura 21. Distribuição de densidade eletrônica e energias HOMO e LUMO para o DCQX e o CysMe. Levando em
consideração o uso da base NaHCO3 e que a base desprotonação tiol.
Fonte: Autor, 2018
Partindo deste pressuposto, foi realizada uma série de cálculos computacionais na tentativa
de entender melhor o observado experimentalmente na reação, além de buscar evidências para
uma possível proposta mecanística da reação. Mais precisamente, foram calculadas as energias
dos reagentes e produtos (Tabela 2).
57
Tabela 2. Valores de energias da reação do DCQX com CysMe considerando o uso da base NaHCO3 e a
desprotonação ocorrendo no átomo de enxofre
Produtos da reação G (kcal mol‒1) H (kcal mol‒1) TS (kcal
mol‒1 K‒1)
CysQX1 ‒31,85 ‒35,26 ‒3,41
CysQX3 ‒61,81 ‒67,72 ‒5,91
CysQX5* ‒50,95 ‒46,01 +4,94
CysQX5** ‒80,57 ‒76,93 +3,64
CysQX6 ‒58,42 ‒65,25 ‒6,83
Fonte: Autor, 2018
A partir dos resultados da Tabela 2, foi possível construir um diagrama de energia, livre de
Gibbs em função da coordenada de reação (Figura 22). Diferente do estudo anterior, a parti de
CysMe em sua forma neutra, quando levamos em conta a desprotonação para com formação de
tiolato, o ataque do enxofre é preferencial ao ataque do nitrogênio. Ataque pelo nitrogênio
aniônico foi desconsiderado devido à baixa acidez do grupos amino quando comparado com o
tiolato. Assim sendo, vamos considerar apenais três produtos possives da reação são eles:
CysQX1,CysQX3, CysQX5. Onde para a formação do CysQX5 tem-se a possibilidade de rotas
reacionais diferentes, conforme o diagrama de energia livre de Gibbs presente na Figura 22.
58
Figura 22 Diagrama da enégia livre de Gibbs da reação do DCQX com a CysMe levando em consideração o atomo
de enxofre desprotonado.
Fonte: Autor, 2018
Como pôde ser visto no diagrama acima, após ocorrer a reação do DCQX com CysMe,
temos a formação do CysQX1, cujo a enégia é ̶ 35,85 Kcal mol-1, mais baixa que a do sistema
inicial. Nessa etapa temos a possibilidade de rotas distintas para formação do CysQX5 como; i) A
formação do CysQX5* com a substituição através de uma ciclização intramolecular, onde o grupo
amina que também é um bom nucleófilo em reações SNAr é quem substitui o átomo de cloro
remanescente da estrutura do DCQX. a energia do produto rota 1 CysQX5 formado apois essa
substituição é ̶ 50,95 Kcal mol-1 menor que a do sistema inicial e ̶ 19,10 Kcal mol-1 menor que a
do a do CysQX1; ii) Partindo do CysQX1 temos a possibilidade de formação do CysQX3, que
possui ̶ 61,81 Kcal mol-1 de menor enégia que o sistema inicial e ̶ 29,96 Kcal mol-1 menor que o
CysQX1, ainda ̶ 10,96 Kcal mol-1 de menor energia que o CysQX5 rota 1. Assim sendo, o
CysQX3 deveria ser o produto majoritário da reação, entretanto, em uma segunda reação de
ciclização ocorre substituindo o enxofre libelando CysMe como grupo de saída, logo, em uma
segunda rota reacionaldo temos a formação do CysQX5 rota 2 que possui ̶ 80,57 Kcal mol-1 de
menor energia que a do sistema inicial, e ̶ 20,76 Kcal mol-1 de menor energia que a o CysQX3.
Isto mostra que, de fato, a formação do CysQX5 rota 2 é mais favoravel termodinamicamente de
se ocorrer.
Para estabelecermos com maior precisão uma rota mecanistica para esta reção, foi
calculadas as energias do estado de transição, cujos valorores se encomtram na Tabela 4 .
59
Tabela 4. Valores de energias para os TS da reação do DCQX com CysMe como o uso da base NaHCO3. CysQX5#
ciclização através do cloro. N indica a não convergência da estrutura
Espécie química
(produtos)
G
(kcal mol‒1)
H
(kcal mol‒1)
TS (kcal
mol‒1 K‒1)
CysQX1 +18,68 +6.63 ‒12,05
CysQX3 +23,24 +9,27 ‒13,97
CysQX5# +31.02 +27,49 ‒3,53
CysQX5## +37,62 +34,02 ‒3,60
CysQX6 N N N
Fonte: Autor, 2018
Analizando os valores de energias presnte na Tabela 4, foi possível contruir um diagrama
de energia pela coordenada da reação Comnforme Figura 23, Portanto, para formação do
CysQX1 tem energia de ativação de +18,68 Kcal mol-1 e leva a um produto de -31, 85 Kcal mol-1,
ou seja, a formação do CysQX1 é portanto cinética, como temodinamicamete favórevel, portanto,
nesecita de uma menor energia fornecida ao cistema para que ela ocorra. De fato, a fomação deste
produto ocorre em temperatura ambiente diferentemente dos demais que só são observados em
aquecimento de 100 °C. Já para a formação do CysQX5 conforme citado anteriormente,
analizando as duas rotas possíveis temos 1°) para reação de ciclização direta, ou seja, com a
ciclização ocorrendo com a substituição do cloro, uma energia de ativação de +31,02 Kcal mol-1
uma maior barreira de energia quando comparado com a formação do CysQX1 de +12,34 Kcal
mol-1. 2°) Ciclização com assubstituição do grupo tiol. Como pode ser visto no grafico essa
substituição leva a um produto mais estavel termodinamicamente com uma energia de -80,57 Kcal
mol-1 o produto de menor energia livre de gibbs, porém, em termos de energia de ativação esse
produto é o que possui uma maior energia com um valor de +37,62 Kcal mol-1 uma diferença de
+6.60 Kcal mol-1 quando comparado com a rota 1 e 18,94 Kcal mol-1 de maior energia que a de
formação do CysQX1.
60
Figura 23. Diagrama de energia livre de Gibbs mostrando o caminho reacional da reação do DCQX com CysMe.
Fonte: Autor, 2018
Desta forma, podemos propor o seguinte caminho reacional. O taque nucleofílico ocorre a
partir do ataque do tiolato, formando o CysQX1 na primeira etapa da reação. Em uma segunda
etapa, ocorre a formação do produto CysQX3, apartir de um segundo ataque nucleofilico de uma
outra molecula de CysMe, que substitui o segundo átomo de cloro. A terceira etapa da reação
ocorre uma reação de ciclização intramolecular muito rápida, formando o CysQX5 conforme a o
caminho proposto na Figura 23 e o e o mecanismo do esquema Esquema 20.
61
Figura 24. Diagrama de energia livre de Gibbs mostrando o caminho reacional para formação do CysQX5.
Fonte. Autor, 2018
Esquema 20. Proposta mecanistica basiados no diagrama de enegia livre de Gibbs para formação do CysQX5.
Fonte: Autor, 2018
62
5. CONCLUSÕES
No presente trabalho, foi estudada a reação de substituição nucleofílica aromática entre
DCQX e CysMe. Foi obtido dois produtos oriundos da reação o produto de monossubstituição
pelo átomo de enxofre e o produto de ciclização intramolecular pelos átomos de nitrogênio, com
49% e 81% de rendimento respectivamente. Os produtos, foram adequadamente caracterizados
RMN (1H e 13C) HRMS e IV. Estudos teóricos apontaram que o produto CysQX1 forma em
condições mais suaves que o CysQX3 e o CysQX5, porém, o CysQX5 é o produto mais favorável
termodinamicamente da reação, e que outros produtos de reação também podem existir no
caminho de formação destes como o CysQX3 que não foi isolado na reação. Através dos cálculos
foi constado que a formação do produto da reação CysQX5, pode passar por duas rotas distintas,
sendo a rota que leva a formação com a substituição de um grupamento tiol após uma
dissubstituição a mais favorável. Os cálculos dos estados de transição mostram que o
caminho/mecanismo da formação do produto ciclizado oriundo da reação de DCQX e CysMe é
cineticamente desfavorável mais termodinamicamente favorável. Ademais, trabalhos futuros com
novas metodologias serão realizados na tentativa de se obter e caracterizar outros possíveis
produtos oriundos da reação.
63
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