FARMAKOTERAPIJAINFEKCIJA GORNJEG 

RESPIRATORNOG TRAKTA

Miroslav M. Savić

Katedra za farmakologiju

Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu

Lekovi koji deluju na respiratorni sistem

• Antitusici: blokiraju refleks kašlja

• Dekongestivi: smanjuju protok krvi kroz gornji respiratorni trakt (efekat je prevashodno izražen na nivou sluznice nosa) i tako smanjuje prekomernu produkciju sekreta

• Ekspektoransi: olakšavaju otklanjanje mukusa iz donjeg respiratornog trakta

• Dva tipa ekspektoranasa: mukolitički – “cepaju” mukus, i stimulativni –povećavaju ukupnu produkciju (volumen) mukusa i tako olakšavaju čišćenje vazdušnih puteva

• Antihistaminici: antiholinergički efekti antihistaminika mogu da budu od koristi kod rinoreje (smanjenje sekrecije)

• Lekovi za bronhijalnu astmu

• ANTIBIOTICI

Slučaj: G-din Šmrkavi, 35 godina

• žali se da se oseća umorno i bolno već par dana

• danas: zapušen nos, gust, žut sekret u nosu

• ovog jutra započeo i neproduktivni kašalj

• bez groznice

• traži antibiotik

• želi da sazna koji lekovi bez recepta mogu da budu korisni

Šta je najverovatnija dijagnoza?

a. influenca

b. Akutni bakterijski sinuzitis

c. Obična prehlada

d. pneumonija

e. astma

Simptomi Grip Prehlada “Stomačni grip”

Groznica Najčešće Ponekad Retko

Bolovi (najviše u mišićima)

Često Blagi Uobičajeno

Gubitak apetita Ponekad Ponekad Uobičajeno

Kašalj Obično Ponekad Retko

Gušobolja Ponekad Ponekad Retko

Kijanje Ponekad Uobičajeno Retko

Zahvaćenost celog tela Često Nikada Samo želudac i creva

Brz nastanak simptoma Uvek Postepenije Prilično brz

Izrazit umor Uobičajeno Retko Ponekad

Komplikacije Pneumonija; može da ugrozi život

Sinuzitis, otitis Dehidratacija

PPPPPpPPPPPPPPPPP

PpP

Preko 200 virusa uzrokuje prehladu

Virusni tip Serotipovi

Adenovirusi 41

Coronavirusi 2

Influenza virusi 3

Parainfluenza virusi 4

Respiratorni sincicijalni virus 1

Rhinovirusi  100+

Enterovirusi 60+

Učestalost respiratornih sindromaVirus Najčešće Povremeno RetkoRhinovirusi Prehlada Egzacerbacija hroničnog

bronhitisa i astmePneumonija kod dece

Coronavirusi Prehlada Egzacerbacija hroničnog bronhitisa i astme

Pneumonija i bronhiolitis

Humani respiratorni sincicijalni virus

Pneumonija i bronhiolitis kod male dece

Prehlada kod odraslih Pneumonija kod starijih i imunosuprimiranih pacijenata

Parainfluenza virusi Krup i bolest donjeg respiratornog trakta kod male dece

Faringitis i prehlada Traheobronhitis kod odraslih; bolest donjeg respiratornog trakta kod imunosuprimiranih pacijenata

Adenovirusi Prehlada i faringitis kod dece Epidemija akutne respiratorne bolesti kod vojnika

Pneumonija kod dece; diseminovana bolest donjeg respiratornog trakta kod imunosuprimiranih pacijenata

Influenza A virusi Influenca Pneumonija i ekscesivni mortalitet kod visoko-rizičnih pacijenata

Pneumonija kod zdravih osoba

Influenza B virusi Influenca Rinitis ili faringitis bez drugih znakova

Pneumonija

Enterovirusi Akutne nediferencirane febrilne bolesti

Rinitis ili faringitis bez drugih znakova

Pneumonija

Herpes simplex virusi Gingivostomatitis kod dece; faringotonzilitis kod odraslih

Traheitis i pneumonija kod imunokompromitovanih pacijenata

Diseminovana infekcija kod imunokompromitovanih pacijenata

Humani metapneumovirusi Bolest donjeg respiratornog trakta kod dece

Bolest donjeg respiratornog trakta kod odraslih

Pneumonija kod starijih i imunosuprimiranih pacijenata

Transmisija

Kapljičnim putem (npr. kašalj, kijanje, govor)

Kontakt (direktni ili sa kontaminiranom površinom)

Transmisija

Virus na rukama

KVIZ

Gospodin Šmrkavi želi da sazna da li bi poljubcem mogao da prenese bolest supruzi. Kažete mu da se virus:

a. Verovatno prenosi poljubcem

b. Verovatno ne bi preneo poljubcem

Akutne respiratorne infekcije su najveća oblast primene antibiotika

• Akutne respiratorne infekcije koje zahtevaju smanjenje izlišne upotrebe antibiotika u odraslih su nekomplikovani akutni bronhitis (isključujući akutna pogoršanja hroničnog bronhitisa), akutni sinuzitis, faringitis i nespecifične infekcije gornjeg respiratornog trakta (uključujući običnu prehladu)

• Ove dijagnoze se obično postavljaju u prisustvu kliničkog sindroma sa predominantnom kliničkom crtom, tako da se istaknuti akutni kašalj poistovećuje sa akutnim bronhitisom, simptomi od strane nosa i sinusa su potrebni za sinuzitis, a istaknuta gušobolja se smatra faringitisom

• Akutni respiratorni simptomi u odsustvu predominantnog simptoma tipično se dijagnostikuju kao “infekcija gornjeg respitatornog trakta”. Svaki od ovih sindroma može da bude izazvan velikim brojem različitih virusa i, povremeno, bakterija

Principles of Appropriate Antibiotic Use for Treatment of Acute Respiratory Tract Infections in Adults  Annals of Internal Medicine. March 20, 2001

• Preporuka 1.Dijagnoza (nespecifične) infekcije gornjeg respiratornog trakta treba da označi akutnu infekciju koja je tipično virusna po poreklu i u kojoj simptomi od strane sinusa, ždrela i donjih respiratornih puteva, iako često prisutni, nisu istaknuti[B]

Arroll B. Common cold. Clinical Evidence 2011; pii: 1510: ukupno samo 21 sistematski pregled ili 

randomizovana kontrolisana studija• U oblasti terapijskih mogućnosti kod prehlade, za dva tretmana 

se smatra da su verovatno korisna: antihistaminici (mogu da suzbiju curenje nosa i kijanje, ali bez značajne razlike za ukupne simptome) i dekongestivi (obezbeđuju kratkotrajno – tokom 3‐10 sati – olakšanje kongestivnih simptoma)

• Sledeći tretmani imaju nepoznatu efektivnost: analgetici ili antiinflamatorni lekovi, dekongestivi (nedovoljno dokaza za procenu dugotrajnijih – >10 h – efekata na kongestivne simptome), dekongestivi sa antihistaminicima, Echinacea, inhalacija vodene pare, cink (intranazalni gel ili lozenge)

• Za vitamin C je navedeno da korist od njegove primene nije verovatna, a za antibiotike da su verovatno neefektivni ili štetni 

Lekovi koji se izdaju bez recepta za “kašalj i prehladu” (sadrže različite kombinacije antihistaminika, dekongestiva, antitusiva i ekspektoranasa) za primenu kod dece: stavovi iz New Eng J Med 2007; 357: 2321‐24)

• U nijednoj od 6 randomizovanih, placebo‐kontrolisanih ispitivanja primene preparata za kašalj i prehladu kod dece mlađe od 12 godina sprovedenih posle 1985. godine nije pokazana značajna razlika između aktivnih preparata i placeba

• Američki koledž pulmologa je 2006. zaključio da “literatura koja se odnosi na OTC lekove za kašalj ne podržava efikasnost takvih proizvoda u pedijatrijskoj populaciji”

• Američki centri za kontrolu trovanja su u periodu 2000‐2007 primili više od 750 000 poziva vezanih za zabrinutost pri primeni proizvoda za kašalj i prehladu

• Potencijalni ozbiljni problemi pri primeni ovakvih proizvoda kod dece: povezanost dekongestiva sa srčanim aritimijama i drugim kardiovaskularnim događajima, antihistaminika sa halucinacijama, antitusika sa depresijom svesnosti i encefalopatijom

• Veliki proizvođači u SAD su se 2007. dobrovoljno odrekli primene ovih proizvoda kod dece mlađe od 2 godine, i predložili dodavanje upozorenja: “Ne koristiti za sedaciju dece”

• Preporuka 2.

Tretman antibiotikom u odraslih sa nespecifičnom infekcijom gornjeg respiratornog trakta ne ubrzana rezoluciju bolesti i ne preporučuje se [A].

• Preporuka 3.

Purulentni sekreti iz nozdrva ili ždrela (uobičajeno zapažani u pacijenata sa nekomplikovanom infekcijom gornjeg respiratornog trakta) niti podrazumevaju da je u pitanju bakterijska infekcija niti na njih ima korisnog uticaja primena antibiotske terapije [A].(sem ako perzistira > 10 do 14 dana ?)

Akutni faringitis

• Etiologija

– Virusna >90% • Adenovirus

• Herpes simplex virus

• Coxsackievirus

– Bakterijska

• Grupa A beta‐hemolitičkih streptokoka (S. pyogenes)

• Mycoplasma pneumoniae

• Neisseria gonorrhea

• Chlamydia pneumonia

• ...

Faringitis• Akutna infekcija gornjeg respiratornog trakta koja zahvata mukozu ždrela; može 

da bude praćena glavoboljom, groznicom i opštom slabošću

• Klinički se teško razdvaja bakterijski uzrok (najčešće Streptococcus pyogenes) od virusnog

• Supurativne (gnojne) komplikacije uključuju akutni otitis media (najčešće), akutni sinuzitis i peritonzilarni apsces (gnojno zapaljenje krajnika)

• Ne‐supurativne komplikacije su danas retke u razvijenom svetu, a uključuju akutnu reumatsku groznicu i akutni glomerulonefritis

• NSAIL i paracetamol smanjuju bol kod akutne infekcije

• Antibiotici smanjuju komplikacije kod faringitisa izazvanog beta hemolitičkim streptokokom grupe A

• Pojedinačna doza kortikosteroida može da smanji vreme do nastupa ublažavanja bola i skrati trajanje bola

• Probiotici – superkolonizacija sa streptokokom izolovanim od zdravih individua rezistentnih na streptokokne infekcije  bi mogla da smanji ponovne pojave streptokokne angine (za sada, eksperimentalni nalazi) (BMJ Clin Evid 2008; 01: 1509)

Principi primene antibiotika u odraslih sa akutnim faringitisom

• Odnose se na imunokompetentne odrasle osobe bez komplikovanih komorbidnih stanja, kao što su hronične bolesti pluća ili srca

• Grupa A beta-hemolitičkih streptocoka (GABHS) je uzročnik oko 10% svih slučajeva faringitisa. Ogromna većina odraslih sa akutnim faringitisom ima samo-ograničavajuću bolest, za koju je potrebna samo suportivna terapija

• Antibiotski tretman faringitisa u odraslih dokazano je koristan samo u pacijenata sa infekcijom sa GABHS. Svi pacijenti sa faringitisom treba da imaju na raspolaganju odgovarajuće doze analgetika i antipiretika, kao i druge suportivnu negu

• Ograničiti propisivanje antibiotika na pacijente za koje je verovatno da imaju infekciju sa GABHS. Svi odrasli pacijenti treba da se ispitaju na prisustvo četiri Centor-ova kriterijuma: groznica u anamnezi, tonzilarni eksudati, izostanak kašlja i osetljiva anteriorna cervikalna limfadenopatija (limfadenitis). Ne treba testirati ili tretirati pacijente koji ima jedan ili nijedan od ovih kriterijuma, jer nije verovatno da imaju infekciju sa GABHS

Principi primene antibiotika u odraslih sa akutnim faringitisom

• Za pacijente sa dva ili više kriterijuma prihvatljiva su sledeće tri strategije: 1. testirati pacijente sa dva, tri ili četiri kriterijuma koristeći brzi antigen test, i ograničiti primenu antibiotika na pacijente sa pozitivnim rezultatima testa; 2. testirati pacijente sa dva ili tri kriterijuma koristeći brzi antigen test, i ograničiti primenu antibiotika na pacijente sa pozitivnim rezultatima testa ili pacijente sa četiri kriterijuma; ili 3. ne koristiti dijagnostičke testove i ograničiti primenu antibiotika na pacijente sa tri ili četiri kriterijuma

• Kultura uzorka iz ždrela nije preporučena za rutinsku primarnu procenu odraslih sa faringitisom ili za potvrđivanje negativnih rezultata brzih antigen testova sa osetljivošću >80%. Kultura ždrela može da bude indikovana kao deo istraživanja epidemija GABHS bolesti, za praćenje razvoja i širenja rezistencije na antibiotike, ili kada se razmatraju patogeni kao što su gonokoke

• Antibiotik izbor za tretman akutnog GABHS faringitisa je penicilin, ili eritromicin u pacijenata alergičnih na peniciline

Paranazalni sinusi

Sfenoidalnisinus

Maksilarnisinus

Frontalnisinus

Etmoidalnisinus

Ostiomeatalnikompleks

Sinuzitis• Zapaljenje sluznice sinusa javlja se u 90% osoba sa

“prehladom”

• Bakterijska infekcija komplikuje ~2% ovih slučajeva

• Gotovo svi slučajevi nastaju nakon infekcije gornjeg respiratornog trakta;  povremeno komplikacija alergijskog rinitisa

• Uobičajeni bakterijski uzročnici—

• Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae (zajedno odgovorni za 50‐60% slučajeva)

• Moraxella catarrhalis (oko 20% slučajeva, posebno u dece

• Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes

Klasifikacija• Akutni:

– Simptomi do 4 nedelje

• Subakutni:

– Simptomi 4‐12 nedelja

• Hronični:

– Simptomi >12 nedelja

• Rekurenti akutni:

– 4 i više epizoda u jednoj godini, svaka u trajanju>7dana

Principi primene antibiotika u odraslih sa akutnim rinosinuzitisom

• Principi se odnose na dijagnozu i tretman akutnog maksilarnog i etmoidalnog rinosinuzitisa u odraslih koji nisu imunokompromitovani

• Većina slučajeva akutnog rinosinuzitisa dijagnostikovanog u ambulantnoj praksi izazvano je nekomplikovanim virusnim infekcijama gornjeg respiratornog trakta

• Na temelju kliničke slike, teško je razlikovati bakterijski i virusni rinosinuzitis. Klinička dijagnoza akutnog bakterijskog rinosinuzitisa treba da bude rezervisana za pacijente sa simptomima rinosinuzitisa koji traju 7 dana ili više, a koji imaju maksimalni bol ili osetljivost u licu ili zubima (posebno kada je unilateralno) i purulentne nazalne sekrete

• Nije verovatno da pacijenti sa simptomima rinosinuzitisa koji traju manje od 7 dana imaju bakterijsku infekciju, iako retko neki pacijenti sa akutnim bakterijskim rinosinuzitisom imaju dramatične simtome teškog unilateralnog maksilarnog bola, otoka i groznice

• Ne preporučuje se sinusna radiografija u dijagnozi rutinskih slučajeva

Principi primene antibiotika u odraslih sa akutnim rinosinuzitisom• Akutni rinosinuzitis se povlači bez antibiotskog tretmana u većini

slučajeva

• Simptomatski tretman i umirenje predstavljaju najbolju početnu strategiju kontrole pacijenata sa blagim simptomima

• Antibiotska terapija treba da bude rezervisan za pacijente sa umereno teškim simptomima koji ispunjavaju kriterijume za kliničku dijagnozu akutnog bakterijskog rinosinuzitisa i za one sa teškim simptomima rinosinuzitisa – posebno unilateralnim bolom lica – bez obzira na trajanje bolesti

• Za inicijalnu terapiju treba koristiti antibiotik koji ima najuži spektar dejstva, a aktivan je protiv verovatnih patogena, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae

Principi primene antibiotika kod sinuzitisa

• Pacijenti sa blagom bolešću i bez izloženosti antibiotiku u prethodnih mesec dana treba da prime  inicijalnu terapiju sa amoksicilinom ili kombinacijom amoksicilin‐klavulanat

• U slučaju skorašnje izloženosti antibiotiku ili težih manifestacija izbor su amoksicilin‐klavulanat ili cefalosporini (oralni – cefuroksim, cefpodoksim ili parenteralni ‐ceftriakson)

• U slučaju preosetljivosti tipa I na peniciline: trimetprim‐sulfametoksazol, makrolidi, fluorohinoloni (levofloksacin, moksifoloksacin)

• Dužina terapije  10‐14 dana, ili najmanje 7 dana nakon prestanka znakova i simptoma oboljenja  

Otitis media

• Obično se javlja nakon virusne infekcije nazofarinksa i klasifikuje se u:

‐ akutni otitis media – simptomatska infekcija srednjeg uha koja se javlja naglo i sa efuzijom (izliv, prisustvo tečnosti)

‐ otitis media sa efuzijom (serozni ili sekretorni otitis media) – prisustvo tečnosti u srednjem uhu bez simptoma akutne bolesti

‐ Antibiotici su indikovani samo kod akutnog otitis media

AOM ‐ Etiologija

1) Streptococcus pneumoniae: 40 ‐ 50 %

2) Haemophilus influenzae: 30 ‐ 40 %

3) Moraxella catarrhalis: 10 ‐ 15 %

4) Group A streptococcus: retko

5) Staphylococcus aureus: retko

6) Anaerobi: retko

7) Virusna infekcija: manje od 10%

Penicilin-rezistentan Streptococcus pneumoniae je najčešći uzročnik rekurentnog/perzistentnog otitis media

AOM ‐ Simptomi

otalgija

groznica

iritabilnost

povraćanje

dijareja

loš apetit

često povezano sa kašljem i rinitisom

AOM ‐ tretman

70‐90 % dece ima spontanu remisiju u toku 7‐14 dana

Generalno….

1) Kontrola bola

2) Pažljivo čekanje

3) Antibiotici

4) Dalje praćenje

AOM – pažljivo čekanje

‐Opservacija tokom 48‐72 sati

‐Ako simptomi perzistiraju ili se pogoršavaju, tretirati antibioticima

‐2 pristupa: 

1) Vraćanje u kliniku za ponovnu procenu

2) Dati recept koji treba da se podigne kroz 48 h 

Pažljivo čekanje ili antibiotici

APSOLUTNO DA ZA ANTIBIOTIKE

1) Manje od 6 meseci starosti

2) 6 meseci – 2 godine sa pouzdanim AOM

3) Stariji od 2 godine sa teškom infekcijom (umerena ili teška otalgija ili temperatura veća od 39 C)

Pažljivo čekanje ili antibiotici

PAŽLJIVO ČEKANJE

1) 6 meseci – 2 godine sa blagim otitis media ili nesigurnom dijagnozom

2) Deca starija  od 2 godina sa blagim simptomima ili nesigurnom dijagnozom

Važno

Roditelji moraju da budu osposobljeni da procene simptome u deteta i vrate se lekaru ukoliko nema poboljšanja u 48‐72 h

AOM ‐ Antibiotici

PRVA LINIJA

amoksicilin (80‐90mg/kg podeljeno na dve doze x 10 dana)

Napomena: U dece starije od 6 godina, tretirati 5‐7 dana

KONTRAINDIKACIJE

1) Uporedni purulentni konjunktivitis

2) Terapija antibioticima u poslednjih mesec dana

3) Hemoprofilaksa amoksicilinom

4) Alergija na penicilin

AOM ‐ Antibiotici

ALERGIJA NA PENICILINE?

Urtikarija/anafilaksa: makrolidBez urtikarije/anafilakse: cefalosporin

POVRAĆANJE/NE‐KOMPLIJANSA?

ceftriakson 50mg/kg IV/IM u pojedinačnoj dozi

AOM ‐ Antibiotici

PERZSITENTAN AOM

?: Bez poboljšanja simptoma u toku prvih 48‐72 h

Neophodan ponovni pregled. Potvrditi dijagnozu.  Započeti antibiotik ako nije prethodno uveden.  Ako je uziman amoksicilin, preći na drugu liniju.

AOM ‐ Antibiotici

ANTIBIOTICI DRUGE LINIJE

1) Visoko‐dozni amoksicilin‐klavulanat (90/6.4 mg/kg/dan)

2) Cefalosporin (cefpodoksim, ceftriakson, Cefuroksim)

3) Makrolid

AOM ‐ odrasli

Isti antibiotici kao u dece

Mogu da budu korisni nazalni/oralni steroidi u slučaju postojanja alergijskog oboljenja i perzistentnog AOM

U slučaju unilateralne efuzije srednjeg uha koja pertzistira duže od 2 meseca, potreban CT glave kako bi se isključila intrakranijalna neoplazma

IgE – antitelima posredovana alergijska oboljenja

Tipovi alergijskog rinitisa

• Sezonski ili intermitentni (SAR) –ponavljajući sezonski simptomi koji se mogu predvideti

• Perenijalni ili perzistentni (PAR) –simptomi se javljaju tokom cele godine – nema sezonskog obrasca

Alergijski konjunktivitis

• Alergijski konjunktivitis je najčešći klinički oblik alergije na oku • Često je povezan sa alergijskim rinitisom, i tada se u praksi 

koristi termin alergijski rinokonjunktivitis• Alergijski rinitis, u akutnom, sezonskom ili perenijalnom obliku, 

predstavlja blaži i mnogo češći (oko 98%) oblik alergije na oku, dok se po kliničkoj slici po pravilu teži oblici (vernalni keratokonjunktivitis, atopijski keratokonjunktivitis, džinovski papilarni konjunktivitis, kontaktni dermatokonjunktivitis) javljaju u preostalih 2% slučajeva

• Glavni simptom alegijskog konjunktivitisa je svrab; u odsustvu ovog simptoma, ispravnost dijagnoze se dovodi u pitanje. Drugi simptomi su suzenje, cvenilo oka, osećaj grebanja, edem

• Prva linija terapije su antihistaminici, stabilizatori mastocita i nesteroidni antiinflamatorni lekovi, lokalno 

• Za procenu efikasnosti terapije kod alergijskog rinitisa koriste se subjektivni (kijanje, svrab nosa, rinoreja, nazalna opstrukcija, gubitak mirisa, svrab oka, curenje suza, fotofobija, iritirano grlo, kašalj) i objektivnu simptomi (znaci) alergijskog rinitisa (otok mukoze nosa, eritem konjunktive, crvenilo mukoze ždrela) 

Terapija alergijskog rinitisa

• Izbegavanje identifikovanih alergena

• Nazalni steroidi

• Antihistaminski nazalni sprejevi

• Antihistaminici per os (sedirajući i nesedirajući)

• Dekongestivi

– Nazalni sprejevi i kapi za nos (ograničeno na 2-3 dana)

– Oralno, često preferirani od strane pacijenata, ali primenu ograničavaju neželjena dejstva i mere opreza

• Nazalna irigacija

• Antagonisti receptora za leukotriene, intranazalni antiholinergici

Terapija alergijskog rinitisa

• Antihistaminici i intranazalni kortikosteroidi su prva linija terapije alergijskog rinitisa, svi drugi lekovi predstavljaju sekundarnu opciju

• “Alergenske vakcine” – specifični ekstrakti alergena u sklopu alergenske imunoterapije u pacijenata koji ne podnose tradicionalne lekove (npr. krvarenje pri primeni intranazalnih steroida ili sedacija sa antihistaminicima), imaju teške simptome, komorbidna stanja (npr. astma, sinuzitis), nemaju dobru komplijansu ili bi želeli da da izbegnu dugotrajnu primenu lekova

• Omalizumab – indikovan kod bronhijalne astme – ispoljio i određeni stepen efikasnosti kod sezonskog alergijskog rinitisa