farmakokinetika · ciljnim mestu u organizmu, tj. uticaj leka na organizam •farmakokinetika je...
TRANSCRIPT
Farmakokinetika14.03.2020.
Definicije
• Farmakodinamika je disciplina koja proučava kako lek interreaguje sa ciljnim mestu u organizmu, tj. uticaj leka na organizam
• Farmakokinetika je disciplina koja proučava kako lek stiže do ciljnog mesta i kako organizam deluje na lek tokom tog putovanja, tj. uticaj leka na organizam
• Farmakokinetika se bavi proučavanjem kako se lek (oslobađa), apsorbuje, raspodeljuje (distribuira), metaboliše i eliminiše iz organizma - (L)ADME
Farmakokinetika
Četiri (pet) elemenata čine suštinu Farmakokinetike:
• Oslobađanje leka
• Apsorpcija
• Distribucija (raspodela)
• Metabolizam
• Eliminacija
Apsorpcija leka
• Odnosi se na način na koji lek dospeva u organizam/cirkulaciju i zavisi od oblika leka odnosno načina/puta primene leka
• Zavisi od hidrofilnosti/lipofilnosti(hidrofobnosti), polarnosti i jonizacije leka
Apsorpcija leka
• Načini primene leka• Oralno (per os, p.o.)
• Inhalatorno• Pare, gasovi
• Preko sluznica• Intranazalno (ušmrkavanje)
• sublingvalno
• rektalne supozitorije
• Injekciono (parenteralno)• intravenski (IV)
• intramuskularno (IM)
• subkutano (SC)
• intraperitonealno (IP)
• Transdermalno
Apsorpcija leka
• Lekovi se većinom primenjuju peroralno – najjednostavniji način – vanbolnički uslovi
• Najvećim delom apsorbuju se u tankom crevu
• Neki lekovi sublingvalno - nitroglicerin
• Rektalna apsorpcija (supozitorije) – NSAIL, opioidni analgetici
• Retko lekovi se apsorbuju i u želucu – etanol
• Molekuli leka treba da budu blizu sluznice creva kako bi bili apsorbovani
• Sam lek treba da bude rastvorljiv u crevnom sadržaju ili u vehikulumu
Apsorpcija leka
• Većina lekova koji se dobro rastvaraju u vodi i mastima će biti apsorbovani kroz ćelijsku membranu ćelija sluznice creva
• Transportni proteini su način prolaska polarnih lekova levodopa fluorouracil, lizinopril, metotreksat i eritromicin
• Drugi polarni lekovi sa velikom molekulskom masom se apsorbuju pinocitozom (bez prolaska kroz membranu)
• Neki polarni lekovi sa malom molekulskom masom (<200) se apsorbuju prolaskom kroz pore između ćelija sluznice
Apsorpcija leka
• N.B: ponekad su lekovi sa namerom izuzetno polarni kako ne bi bilo
apsorpcije i kako bi čitava količina aktivne supstance ostala u crevima
– npr. antibiotici za lečenje crevnih infekcija
Apsorpcija leka
• Inhalatorna primena• Velika površina
• Tanka membrana
• Difuzija
• Veoma dobra perfuzija
Načini primene lekova
• Oralna primena• Prednosti
• Relativno bezbedna, ekonomična, jednostavna za pacijenta, praktična
• Nedostaci: • Teško je proceniti koji će nivo leka biti u krvi zbog velikog broja faktora
koji utiču na apsorpciju
• Neki lekovi su osetljivi na delovanje želudačne kiseline
• Neki lekovi iritiraju probavni trakt
Načini primene lekova• Parenteralna primena
• Prednosti (s.c., i.m., i.p.)• Brža apsorpcija u poređenju sa oralnom primenom
• Prednosti intravenske primene• Ne postoji apsorpcija leka (lek se injektuje direktno u cirkulaciju)
• Brzina injektovanja može da se kontroliše
• Moguće je precizno doziranje leka
Načini primene lekova
Rizici kod parenteralne primene• Mogućnost predoziranja
• Ukoliko se lek primeni prebrzo kolaps kardiovaskularnog sistema ili respiratornog sistema
• Lekovi nerastvorljivi u vodi ili rastvorljivi u ulju se ne smeju primeniti I.V.
• Sterilne tehnike primene neophodne su radi izbegavanja rizika od infekcija
Određivanje biološke raspoloživosti
• Lek primenjen intravenski - biološka raspoloživost je 1(100% )
• Drugim načinima davanja postiže se biološka raspoloživost manja od 1
• Apsolutna biološka raspoloživost izračunava se kao odnos površine ispod krive kod npr oralnog načina primene i intravenskog načina primene
Distribucija lekova
• Kada se lek apsorbuje, on se brzo raspodeljuje u krvotoku, a zatim polako u razna tkiva i organe
• Lekovi se različito distribuiraju u organizmu
• Vezivanje za proteine plazme može ograničiti distribuciju
• Lipofilni lekovi se mogu nakupljati u masnom tkivu
• U jetri, bubrezima i drugim ekskretornim organima obično su visoke koncentracije leka
Distribucija lekova
• Lekovi u plazmi vežu se za albumine i druge proteine
• Jedino slobodan lek može stupiti u interakciju sa enzimima ili receptorima
• Jedino slobodan lek može da se izluči putem bubrega
Distribucija lekova - barijere
• Koncentracije leka u mozgu se često veoma razlikuju u odnosu na koncentracije u
krvi
• Lekovi koji ulaze u CNS treba da prođu kroz hematoencefalnu barijeru
• Polarni lekovi (npr. penicilin) nisu u mogućnosti da prođu kroz barijeru ukoliko ne
postoje posebni transportni proteini ili se lekovi unose pinocitozom (npr insulin)
• Neki lekovi prolaze kroz placentu u fetus i mogu dovesti do poremećaja razvoja ili
mogu imati toksični efekat kod novorođenčadi (npr. alkohol, nikotin, barbiturati...)
Hematoencefalna Barijera
• „tight junctions“ u kapilarima• Slabije razvijena kod odojčadi• Trauma mozga može oštetiti HB
Placentalna barijera
Distribucija lekova
• Sva tečnost u organizmu (ukupna telesna voda) u kojoj lek može biti rastvoren se može podeliti u tri odeljka (kompartmana)
intravaskularni (plazma unutar krvnih sudova)
Intersticijalni (tečnost koja okružuje ćelije)
intracelularni (tečnost unutar ćelija, tj citisol)
• Raspodela leka u ove kompartmane zavisi od fizičkih i hemijskih osobina leka
Distribucija lekova
• Kretanje leka
Distribucija lekova
• Intravaskularni – 5L – 6% TM• Ekstravaskularni (intersticijalni)
– 9L – 13% BW • Intracelularni – 28L – 41% BW
Volumen distribucije - Vd
• Volumen distribucije (raspodele)
Vd =Količina leka u organizmu / koncentracija leka u plazmi
• Primeri Vd(L)• kokain 140• klonazepam 210• amitriptilin 1050• amjodaron ~5000
Kada se lek primenjuje oralnim putem vrednost biološke raspoloživosti će biti:a) Manja od 1 (100%)
b) 1 (100%)
c) Viša od 1 (100%)
d) Nijedno od navedenog
Ukoliko Vd iznosi 5L to znači da se lek nalazi:a) Samo u krvi
b) U interstiicjalnoj tečnosti i krvi
c) U nekoj vrsti depoa
d) Nijedno od navedenog
Eliminacija
• Ireverzibilno otklanjanje leka iz organizma
Eliminacija
Metabolizam lekova
(Biotransformacija)Ekskrecija
Metabolizam lekova
• Biotransformacija (metabolizam) – jetreni enzimi u hepatocitima transformišu molekule leka u manje liposolubilne produkte (polarnije supstance koje će se lakše ekskretovati)
• Metabolizam lekova može da se odvija u različitim tkivima (zid creva, pluća, bubrezi i drugi organi), ali većinom se metabolizam odvija u jetri.
• Lekovi koji se uzimaju oralnim putem mogu biti podložni efektu prvog prolaska
• Lekovi koji se primenjuju parenteralnim putem izbegavaju efekat prvog prolaska kroz jetru
Metabolizam lekova
• Faza I• Hidroksilacija
• Oksidacija - ljudi
• Redukcija
• Faza 2 (konjugacija, sintetske reakcije)• glukuronidacija
• Sulfatacija
• Konjugacija glutationom
• Konjugacija cisteinom
• Acetilacija itd.
Faza I
• Konverzija polaznog molekula u više polarni (=hidrofilniji) metabolit dodavanjem ili skidanjem funkcionalnih grupa (-OH, -SH, -NH2, -COOH, itd.) npr. oksidacija
• Često su ovakvi molekuli inaktivni
• Ponekad su dovoljno polarni da mogu biti izlučeni bez metabolisanja u drugoj fazi
Metabolizam lekova - oksidacija
• Enzimi iz sistema citohroma P450 odgovorni su za reakcije oksidacije
• Ovaj enzimski sistem karakterišu velike interindividualne razlike
dovodeći do velikih razlika u metabolisanju lekova
• Metabolišu većinu lekova, metabolišu strukturno različite lekove
• Aktivnost enzima citohroma P450 može da se menja pod uticajem
hrane, hemikalija, lekova dovodeći do interakcija koje za posledicu
mogu imati i neželjene efekte lekova
CYP porodica enzima
• mogu se naći u jetri, tankom crevu, plućima, bubrezima, placenti
• postoji > 50 izoformi
• procenjuje se da 90% i više reakcija oksidacije lekova može da se pripiše aktivnosti 6 glavnih enzima:
• CYP1A2 • CYP2D6
• CYP2C9 • CYP2E1
• CYP2C19 • CYP3A4
Udeo lekova koji se mtabolišu glavnim CYP
CYP 1A2
CYP 2D6
CYP 2C
CYP 3A4
CYP 2E1
Inhibitori i induktori mikrozomalnih enzima
•Inhibitori: cimetidin produžava aktivnost lekova ili inhibiše aktivnost lekova koji se primenjuju u obliku proleka
•Induktori: barbiturati, karbamazepin skraćuju aktivnost lekova ili povećavaju aktivnost lekova koji se daju u obliku proleka
Interakcije lekova
Inhibicija CYP enzima
Usporena razgradnja lekova koji se koriste pored inhibitora
Povišene koncentracije leka u plazmi
Rizik od ozbiljnih neželjenih reakcija
Indukcija CYP enzima
Ubrzana razgradnja lekova koji
se koriste pored inhibitora
Snižene koncentracije u plazmi
Gubitak terapijskog efekta
Faktori koji utiču na biotransformaciju • Faktori
• Genetski• Životna sredina/navike (npr. ishrana)• Fiziološke razlike (npr. starost, pol)
• Interakcije lekova
• Neki lekovi povećavaju ili smanjuju enzimsku aktivnost • karbamazepin stimuliše CYP-3A3/4
• SSRI inhibišu CYP-1A2, CYP-2C
Faza II
• Osnovna uloga reakcija I faze metabolizma jeste da pripremi supstance za II fazu metabolizma i posledičnu ekskreciju
• Faza dva predstavlja istinsku „detoksikaciju“ u procesu metabolizma
• Konjugacija sa različitim molekulima dalje pojačava hidrosolubilnost
Faza II
• Reakcije konjugacije
• Glukuronidacija (na -OH, -COOH, -NH2, -SH grupe)
• Sulfatacija (na -NH2, -SO2NH2, -OH grupe)
• Acetilacija (na -NH2, -SO2NH2, -OH grupe)
• Konjugacija aminokiselinama (na -COOH grupe)
• Konjugacija glutationom
• Konjugacija masnim kiselinama
Glukuronidacija
• Konjugacija u a-d-glukuronksu kiselinu
• Kvantitativno najvažnija reakcija II faze za lekove i endogene supstance (bilirubin)
• Produkti konjugacije se obično izlučuju putem žuči
Faza I i II - sažetak
• Krajnji produkt je najčešće više rastvorljiv u vodi od početnog molekula
• Ovakvi produkti su najčešće spremni za izlučivanje putem bubrega
• Postoji dosta reakcije koje su komplementarne, ili slede jedna za drugom ili su kompetitivne
Najvažnije hemijske reakcije u Fazi I metabolizma su:a) Reakcije redukcije
b) Reakcije hidrolize
c) Rekacije oksidacije
d) Ništa od navedenog
Najvažnije hemijska reakcija u Fazi II metabolizma je:a) Konjugacija glutationom
b) Sulfatacija
c) Glukuronidacija
d) Acetilacija
e) Konjugacija aminokiselinama
Eliminacija lekova (ekskrecija lekova)
• Ekskrecija lekova može da se odvija preko znoja, izdahnutog vazduha,
žuči, ali se najčešće odvija preko bubrega (urina)
• Bubrezi filtriraju krv i otklanjaju lekove i njihove metabolite prilikom
prolaska krvi kroz nefron
• Nepolarne (liposolubilne) supstance se reapsorbuju – ponovo ulaze u
krv), dok polarne supstance ostaju u nefronima i izlučuju se putem
urina
Bubrezi
• Funkcije bubrega• Ekskrecija produkata
metabolizma
• Regulacija količine telesne tečnosti i elektrolita
• Bubreg odrasle osobe filtrira oko 1 L plazma u minutu; preko 99% tečnosti se reapsorbuje
• Filtracija, aktivna sekrecija, tubularna reapsorpcija
Farmakokinetski parametri
• Biološka raspoloživost – govori o tome koji deo primenjene doze dospeva u sistemsku cirkulaciju
• Volumen distribucije (raspodele) – govori o teoretskom volumenu tečnosti u kojem je lek raspodeljen
• Klirens – govori o tome koja količina krvi se u jedinici vremena očisti od leka npr. volumen/min
• Poluvreme eliminacije (poluživot leka) – govori o tome koje vreme je potrebno da se iz organizma izluči polovina količine leka prisutne u organizmu
• Otprilike 5 poluvremena eliminacije potrebno je da se primenjena doza leka izluči iz organizma
Idealne farmakokinetske osobine leka –klinička perspektiva• Lek daje uvek iste koncentracije kod svih pojedinaca nakon primene
jedne iste doze
• Bez varijacija u metabolizmu
• Lek se izlučuje i putem bubrega i putem jetre – insuficijencija jetre ili bubrega ne predstavlja problem
• Brz, predvidljiv početak aktivnosti leka
• Klirens dovoljno velik te se lek brzo izlučuje iz organizma – ukoliko dođe do pojave neželjenih efekata
Idealne farmakokinetske osobine leka –klinička perspektiva• Ne postoji akumulacija(nakupljanje) leka
• Ne postoje interakcije kod istovremene primene više lekova usled
• Visokog afiniteta za proteine plazme
• Metabolizma (indukcija ili inhibicija)
• Inteferencija prilikom ekskrecije
Idealne farmakokinetske osobine leka –perspektiva proizvođača• Lek treba da bude efikasan i pri doziranju jednom na dan
• Jedna ili dve doze treba da budu bezbedne i efikasne kod svih pojedinaca
• Nije potrebno podešavanje doze kod multiplog doziranja