farmacos antihipertensivos (upagu 2009-i)
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UNIVERSIDAD PRIVADA ANTONIO GUILLERMO URRELOFARMACIA Y BIOQUÍMICA
FARMACOQUÍMICA I
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (IECA)
Q.F/OBST.. PATRICIA I. MINCHÁN HERRERA
ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (ECA)
• Pertenece al grupo de metaloproteasas que contienen Zn²+ en su molécula, que son enzimas responsables de la modulación de la reacción de diversas hormonas y neurotransmisores.
• La ECA, es una dipeptidilcarboxipeptidasa que separa el dipéptido histidil-leucina de la Angiotensina I (inactiva), formando el octapéptido Angiotensina II
• Desactiva la Bradicinina
• La mayor parte de esta enzima se localiza en las células endoteliales. Gran parte de la conversión ocurre en los pulmones.
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SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA
Asp–Arg-Val-Tyt-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu – Leu - Val-Tyr-Ser
Angiotensinógeno (α-globulina Renina
Retención deNa y H2O
(-)
Asp- Arg- Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe - His-Leu
Angiotensina I
VASOCONSTRICCIÓN
ECA
Arg- Val- Tyr- Ile- His- Pro- Phe
Angiotensina II
Asp- Arg- Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
(-)
Aldosterona
Angiotensina III
SISTEMA RENINA – ANGIOTENSINA – ALDOSTERONA
ACCIONES AT - II(mantener homeostasis circulatoria)
• vasoconstricción arteriolar• reabsorción renal de Na+
• secreción de aldosterona
EFECTOS SOBRE EL MIOCARDIO
• sobrecarga e hipertrofia ventricular
• apoptosis• fibrosis y remodelado
cardiaco
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DESARROLLO DE INHIBIDORES SELECTIVOS DE ECA
• El primer IECA sintetizado fue el nonapéptido sintético teprótido, un fragmento de la secuencia de ciertos péptidos aislados del veneno de la serpiente Bothrops jararaca (Brasil)
Inhibidorcompetitivo de ECA Resistencia frente a la hidrólisis
No administración oral
Diseño de IECA selectivos Mejor biodisponibilidad
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DESARROLLO DE INHIBIDORES SELECTIVOS DE ECA
• No obstante estudios preliminares demostraron que los análogos del teprótido que incorporaba el fragmento terminal Ala-Pro, en vez de Pro-Pro resultaban más eficaces como inhibidores.
• Si bien estos análogos no resultaron más resistentes frente a la hidrólisis que la molécula original, sirvieron para el diseño racional de los IECA con utilidad terapéutica.
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DESARROLLO DE INHIBIDORES SELECTIVOS DE ECA
• La analogía entre ECA y ciertas metaloproteasas(carboxipeptidasa A bovina) llevó a plantear la hipótesis orientada hacia el diseño racional de inhibidores selectivos de este tipo de enzima.
• Se conoció el modelo de centro activo de las carboxipeptidasas, en el que desempeñan un papel importante los siguientes elementos:
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DESARROLLO DE INHIBIDORES SELECTIVOS DE ECA
• Un centro electrófilo, constituido por un átomo de Zn²+ que actúa como un ácido de Lewis activando el grupo carbonilo del enlace peptídico a hidrolizar
• Un centro con carga positiva, responsable de la formación de un enlace iónico con el resto aniónico del ácido carboxílico del sustrato.
INTERACCIÓN SUSTRATO-ENZIMA
Modelo propuesto para la interacción de un sustratocon el centro activo del ECA
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DESARROLLO DE INHIBIDORES SELECTIVOS DE ECA
Serie N-succinilprolinas
Cambio por enlace C-C
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DESARROLLO DE INHIBIDORES SELECTIVOS DE ECA
Estructura ACABEZA DE SERIEInhibidor más potente
Incorporación de otros grupos funcionales capacesde mejorar la coordinación con el átomo de ZnZn²²++
Se cambio el grupo carboxilopor el grupo mercapto(base blanda)
IECA selectivo100 veces más potente que el prototipoFARMACOQUÍMICA I
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INTERACCIÓN FÁRMACO-ENZIMA
El grupo metil estabiliza la conformación bioactiva
Interacción del Captopril con la ECA
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INHIBIDORES DE LOS ANÁLOGOS DE LOS ESTADOS DE TRANSICIÓN
• El diseño de análogos del estado de transición es el método más efectivo debido a la elevada afinidad que presenta el centro activo de la enzima frente a especies estructuralmente relacionadas con el estado de transición, que representa el estado de máxima energía del complejo enzima-sustrato de la reacción.
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INHIBIDORES DE LOS ANÁLOGOS DE LOS ESTADOS DE TRANSICIÓN
• En la ECA, el mecanismo de hidrólisis, análogamente al mecanismo postulado para la hidrólisis ácida de ésteres, implica la formación de un intermedio tetraédrico
Sustrato
Estado de transición postulado para la hidrólisis catalizada por la ECA
INHIBIDORES DE LOS ANÁLOGOS DE LOS ESTADOS DE TRANSICIÓN
• En la ECA, el mecanismo de hidrólisis, análogamente al mecanismo postulado para la hidrólisis ácida de ésteres, implica la formación de un intermedio tetraédrico
Sustrato modelo
Estado de transición postulado para la hidrólisis catalizada por la ECA
INHIBIDORES DE LOS ANÁLOGOS DE LOS ESTADOS DE TRANSICIÓN
Diseño de análogos del estado de transición
Sustrato modelo de la Rxcatalizada por ECA
FosinopriloDerivado del Ac. FosfónicoPROFÁRMACO
Metabolito activo: Ac. fosfínicoGeometría tetraédrica análogo a la del estado de transiciónActúa como ligando del ZnZn²²++del centro activo de la enzima
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INHIBIDORES DE LOS ANÁLOGOS DE LOS ESTADOS DE TRANSICIÓN
• Otras agrupaciones funcionales que se han incorporado con éxito en e diseño de inhibidores análogos del estado de transición son:
Aminoácidos Aminocetonas Aminoalcoholes Ac. fosfínicos
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Ramiprilo CilazapriloEnalapril
Perindoprilo LisinopriloDelaprilo
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IECAS• Los IECAS han tenido mucho éxito en el tratamiento
antihipertensor.
• Sin embargo la enzima ECA es una proteasa no específica que también cataliza la hidrólisis de otros péptidos, como la sustancia P, las encefalinas y la bradicinina, por lo que, a veces, estos fármacos producen efectos secundarios (con frecuencia, una tos nerviosa)
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INHIBIDORES DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II (ARA)
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SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA
Asp–Arg-Val-Tyt-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu – Leu - Val-Tyr-Ser
Angiotensinógeno (α-globulina Renina
Retención deNa y H2O
(-)
Asp- Arg- Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe - His-Leu
Angiotensina I
VASOCONSTRICCIÓN
ECA
Arg- Val- Tyr- Ile- His- Pro- Phe
Angiotensina II
Asp- Arg- Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
(-)
Aldosterona
Angiotensina III
RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II
• El receptor de angiotensina II es un ocatapéptido que se produce por la acción de la ECA.
• Glicoproteína presetne en distintos tejidos y presenta diversos subtipos (AT1 y AT2).
• Receptores AT1 acoplados a proteínas G, cuando interactúan con el ligando agonista, se produce inhibición de adenilciclasa ( AMPc) o la estimulación de la fosfolipasa C (formándose IP3 y liberándose Ca2+ intracelular)
• Hay producción de descarga simpática y liberación de aldosterona vasoconstricción y presión arterial.
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EFECTOS CARDIOVASCULARES
• Inhibición del efecto vasoconstrictor directo mediado por A-II
• ↓ liberación de aldosterona y reabsorción de Na+.
• ↓ actividad simpática.
• ↓ actividad renina angiotensina en SNC => sensibiliza baroceptores.
• ↓ hipertrofia del músculo liso vascular y cardiaco.
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ARAs
• Muchos antagonistas AT1 con estructura no peptídica, que se denominan “sartanes” son utilizados como antihipertensores.
• Los sartanes son estructuras simples que minetizanla proción Tyr-Ile-His-Pro-Phe de la angiotensina II.
• En ellos, es muy importante el grupo carboxilo vecino al bencilo.
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BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO
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CANALES DE IONES CALCIO DEPENDIENTES DE POTENCIAL
• Los canales de calcio son proteínas localizadas en la membrana de multitud de células excitables, que sufren cambios continuos entre estados conformacionales de apertura (activación) y cierre (inactivación).
• Se han identificado varios tipos y se conocen reguladores de canales L (de large), de canales T (de transient), y de los tipos N, P, Q, R y sus distintos subtipos.
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CANALES DE IONES CALCIO DEPENDIENTES DE POTENCIAL
• La alteración de los niveles de calcio intracelular es una de las claves para controlar los procesos biológicos.
• Su acción parece estar relacionada con su capacidad para formar puentes entre dos grupos aniónicos, de la que se deriva la de “formar estructuras” y producir cambios conformacionales y asociaciones entre macromoléculas.
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BLOQUEADORES DE CANALES DE IONES CALCIO: FAMILIAS ESTRUCTURALES
Según OMS:
• 1,4-dihidropiridinas: cabeza de serie Nifedipino (selectivas de la musculatura lisa vascular. Hipotensores)
• Fenilalquilaminas: verapamilo
• Benzotiazepinas: dilitiazem
• Difenilmetilalquilaminas: prenilamina (vasodilatador coronario) y flunarizina (tto de la migraña)
A nivel de fibra del miocardioFármacos antianginosos
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1,4 –DIHIDROPIRIDINAS: RELACIÓN ESTRUCTURA - ACTIVIDAD
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1,4 –DIHIDROPIRIDINAS: RELACIÓN ESTRUCTURA - ACTIVIDAD
O
H Treonina
OC Glutamina
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1,4 –DIHIDROPIRIDINAS.
NIFEDIPINA
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1,4 –DIHIDROPIRIDINAS: CARACTERÍSTICAS
• Las DHPs son moléculas flexibles en la que los sustituyentes arilo en C4 y éster en C3 y C5 pueden rotar.
• En su gran mayoría son quirales.
• Se observa una gran estereoselectividad.
• Se ha observado diferencias entre enantiómeros, que se traduce en sus efectos sobre el canal de calcio, pudiendo ser un enantiomeroagonista y el otro antagonista.
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Posición β
Posición α
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