ANTONIO A. GORDILLO MOSCOSODepartamento de Epidemiología Clínica

Facultad de Medicina, U.A.S.L.P.

gordillo@uaslp.mx

FARMACOLOGIA DE LAS HIPERLIPIDEMIAS

COLESTEROL

Forma parte de la membrana

celular

Necesario para la sintesis de:

ACIDOS BILIARES

HORMONAS ESTEROIDEAS

Principal fuente de energía

Insolubles en agua, son

transportados por proteínas

plasmáticas : LIPOPROTEINAS

TRIGLICERIDOS

CICLO DEL COLESTEROL Triglicéridos

Colesterol

QuilomicronesR-LDL

HDL3-nacienteT. adiposoT. muscular

Apo E

Apo B-48

Apo B-100

Acidos biliares

VLDL-cLDL-c

ILDL-c

Apo A-1

HDL-2

SR-B1

SR-A

Grumos, gachas - endurecimiento

ARTERIOSCLEROSIS

ATEROTROMBOSIS

ATEROSCLEROSIS

HISTORIA Y EPIDEMIOLOGÍA

A.T. Sandison, Medical History 1962

TEORÍA DE RESPUESTA AL DAÑO MECÁNICO 1856 R. Virchow

TEORÍA TROMBOGÉNICA 1856 Rokitansky

TEORÍA LIPÍDICA 1913 N. Anitschkow

MODIF. A LA RESPUESTA A DAÑO MECÁNICO 1973 R. Ross y J. Glomset

TEORÍA INFLAMATORIA 1993 R.Ross

ORIGEN DE LA ATEROSCLEROSIS

Citoquinas

a).- Citoquinas pro-inflamatorias primarias (IL-1, TNF-α)

b).- Citoquinas pro-inflamatorias secundarias (IL-6)

c).- Citoquinas quimio-atrayentes (IL-8, MCP-1)

Proteínas o reactantes de fase aguda

a).- Producidas en muy alta concentración (PC-R, ASA)

b).- Producidas en baja concentración (Fibrinógeno)

Stary et al., Circulation 1995

Ross R. New Engl J Med 1999

Libby P. Nature 2002Falk et als. Hurst´s the Heart . 2004

INFLAMACIÓN Y ATEROSCLEROSIS

• Accidente Isquémico Transitorio

• ACV isquémico

• Angina pectoris (estable, inestable)

• Infarto agudo de miocardio

• Claudicación intermitente

Muerte

súbita

Adaptado de: Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002.

• Insuficiencia renal e hipertensión renovascular

PRINCIPALES SÍNTOMAS CLÍNICOS DE LA ATEROSCLEROSIS

TRATAMIENTO DE LA ATEROSCLEROSIS

- FARMACOLÓGICO

Prevención secundaria:

Inhibidores de ECA- Antagonistas RA II

Estatinas

Aspirina

Betabloqueador

Nitratos

Bloqueadores de canales de Ca++

AHA /ACC Guidelines for secondary prevention of CHD. Circulation 2006

Fernández –Palomeque et al., Rev Esp Cardiol 2000

- INTERVENCIONISTA

- QUIRÚRGICO

INSTITUTOCARDIOVASCULAR

Hospital Clínico San CarlosMadrid

Riesgo “compuesto” de complicaciones mayores tempranas : 27%(muerte, IAM perioperatorio, EVC, ICCV, IRA, complicación pulmonar)

Ferguson et al., Ann Thorac Surg 2002

A M I

CIRUGÍA DE REVASCULARIZACIÓN

LA BUSQUEDA DEL CULPABLE

CICLO PENTANO-PERHIDROFENANTRENO,

alias colesterol, alias grasa humana

FOR CARDIOVASCULAR DEATHS

HIPERCOLESTEROLEMIA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Relación entre el colesterol sérico y la enfermedad coronaria en varones de 39-49 años estudiados

durante 6 años (Estudio Framingham)

Control sérico mg/100 mL

Inc

ide

ncia

de e

nfe

rme

dad

co

ron

ari

a/1

00

0

HIPERCOLESTEROLEMIA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Riesgo relativo de CHD

50

Prevención secundaria

Prevención primaria

CARE-Rx

4S-Rx

LIPID-Rx

CARE-PL

LIPID-PL

4S-PL

AFCAPS-RxAFCAPS-PL

WOSCOPS-RxWOSCOPS-PL

70 90 110 130 150 170 190 210

0

5

10

15

20

25

LA DISMINUCIÓN DE LDL-COLESTEROL REDUCE LOS EVENTOS

CORONARIOS

Adapted from Illingworth DR. Med Clin North Am. 2000;84:23-42.

LDL Colesterol (mg/dL)

Objetivo primario:

Cambio porcentual en volumen total ateroma:

VTA (mes18) – VTA (basal)

-------------------------------------- x 100 VTA= Σ(MEE-Lumen)

VTA (basal)

Steven E. Nissen et al

JAMA 2004; 291: 1071-1080

EFECTO DE TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE INTENSIVO EN COMPARACIÓN

CON TRATAMIENTO MODERADO EN LA PROGRESIÓN

CLASIFICACION DE LAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS

TIPO TRIGLICERIDOS COLESTEROL LP ELEVADA RIESGO CV

I ↑↑↑↑ Normal o ↑ ↑ quilomicrones, VLDL nl No

IIa Normal ↑↑↑ ↑ LDL Alto

IIb ↑↑↑ ↑↑↑ ↑ LDL y VLDL Alto

III ↑↑↑ ↑↑ ↑ IDL Moderado

IV ↑↑↑ Normal o↑ ↑ VLDL, LDL nl Moderado

V ↑↑↑ ↑ ↑ quilomicrones y VLDL

Friedericksen

NIVELES PLASMATICOS IDEALES

Colesterol total < 200 mg/dL

LDL-colesterol < 160 mg/dL

Triglicéridos < 150 mg/dL

HDL-colesterol > 45 mg/dL

Cociente LDLc/HDLc < 3

Recomendación Riesgo del paciente Colesterol total LDL (mgldl)

ATP III

< 2 factores riesgo (a) NC > 190

>2 factores riesgo y RIM <10% NC > 160

> 2 factores riesgo y RIM 10-20% NC > 130

Equivalentes de riesgo (b) NC > 130

PAPPS-SEMFYC

RC< 20% > 300 > 190 (e)

RC 20% > 250 > 160

RC > 30%(c) o diabético con riesgo > 20% > 200 > 130

Enfermedad cardiovascular > 200 > 130

Sociedades

Europeas (2003)

RMC 5% (d) > 190 > 115

Enfermedad cardiovascular (f) > 190 > 115

Diabético (f) > 190 > 115

NC > 320 (g) > 240 (g)

RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO DE LAS HIPERLIPIDEMIAS

RIM: riesgo de infarto de miocardio; RC: riesgo coronario; RMC: riesgo de muerte cardiovascular; NC: no considerado; ATP: Adult Treatment Panel; PAPPS-SEMFYC: Programa

de Actividades Preventivas y de Promoción de la Salud de la Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria; LDL: Colesterol de las lipoproteínas de baja densidad.

a Factores de riesgo según ATP III : varón ~ 45 años o mujer ~ 55 años, fumador, presión arterial ~14O/90 mmHg o medicación hipotensora, HDLc < 40 mg/dl (suma un factor),

HDLc ~ 60 mg/dl (resta un factor), antecedentes de cardiopatía isquémica antes de los 55 años en familia­res varones de primer grado o antes de los 65 años en familiares

mujeres de primer grado.

b Equivalentes de riesgo: cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica, aneurisma de la aorta abdominal, enfermedad de la arteria carótida (accidente isquémico

transitorio, ictus, o estenosis> 50%), diabetes o RIM a los 10 años ~ 20%.

c Si el riesgo coronario es entre 20% y 30% Y el colesterol total entre 250 y 300 mg/dl, individualizar tratamiento.

d RMC ~ 5% a los 10 años o si se proyecta el riesgo a la edad de 60 años en menores de esta edad.

e En varones < 35 años o mujeres premenopáusicas las cifras de LDL serán de 220 mg/dl.

f En pacientes con enfermedad cardiovascular o diabetes los objetivos de tratamiento deberían ser más bajos: colesterol total < 175 mg/dl y LDL < 100 mg/dl.

g Considerar hipercolesterolemia familiar.

GRUPOS DE FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES

TIPO Col T y LDL TRIGLICERIDOS HDL

FIBRATOS

RESINAS

ESTATINAS

AC.NICOTINICO

EZETIMIBA

MECANISMO DE ACCIÓN:

- Análogos del Acido mevalónico

- Inhibición competitiva y reversible de la HMG-CoA reductasa

- Reducen la síntesis celular de colesterol (vía endógena)

- Aumentan expresión de HMG-CoA reductasa (Hepática)

- Aumentan captación hepática de LDL y VLDL

. LOVASTATINA

. SIMVASTATINA

. PRAVASTATINA

. FLUVASTATINA

. ATORVASTATINA

ESTATINAS

Dr. Akira Endo

Lovastatina Simvastatina Pravastatina Fluvastatina Atorvastatina

Absorción (%) 30 60-85 35 98 ?

Efecto de los alimentos en la absorción (%)

50

=

30

15-25

13

Fijación a Proteínas (%)

95 95-98 45 99 98

Paso de la BHE Extracción hepática (%)

Si

70

Si

80

No

45

No

70

?

?

Semivida (h) Excr. renal (%)

3 30

1.9

13

3

60

1.2

6

14

<2

FARMACOCINETICA

ESTATINAS

Efecto LDL 20-60%

HDL 5-15%

Triglicéridos 10-40%

Contraindicaciones Enfermedad hepática

ACCIONES PLEIOTROPICAS:

Sobre la función endotelial

Oxidación de LDL

Sobre la placa ateromatosa

Efecto anti-inflamatorio

Efecto sobre celulas musculares lisas vasculares

Efecto antitrombótico

PORCENTAJE DE REDUCCIÓN DEL COLESTEROL DE LAS

LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD CON LAS ESTATINAS

DOSIS (mg) 5 10 20 40 80

Atorvastatina 31.5 37.3 43.1 49.2 55

Simvastatina 22.5 27.3 32.1 37.1 41.9

Rosuvastatina 38.3 43.3 48.3 53.3 58.3

Pravastatina 15.2 19.8 24.4 28.8 33.3

Lovastatina NC 21.3 29.2 36.9 44.8

FIuvastatina 9.6 15.4 21.3 27.1 32.9

NC: no considerado.

ESTATINAS

REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS

Gastrointestinales (dispepsia, nausea, flatulencia)

Hepatitis (aumento de transaminasas)

Miopatías (mialgias, miositis, rabdmiolisis)

Cefalea, insomnio y sueños vívidos.

FÁRMACOS Y CONDICIONES CLÍNICAS QUE AUMENTAN EL

RIESGO DE MIOPATÍA

Enfermedades crónicas (insuficiencia renal y diabetes).

Múltiples fármacos.

Intervenciones quirúrgicas.

Dosis altas de estatinas.

Estatinas en combinación con:Fibratos.

Ácido nicotínico (no claramente establecido)

Ciclosporina.

Antimicóticod imidazoles.

Antibióticos macrólidos

Inhibidores de las proteasas del VIR.

Verapamilo.

Amiodarona.

Abuso del alcohol.

Jugo de toronja (> 1 litro diario)

RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO

- Colestiramina

- Colestipol

MECANISMO DE ACCIÓN

- No se absorben

- Forman complejos resinas–ácidos biliares.

- Interfieren la circulación entero-hepática de los ácidos biliares

- Interfieren la absorción intestinal de colesterol.

- Aumentan la captación hepática de LDLc.

- Aumentan la actividad de la HMG-CoA reductasa.

- Disminuyen LDL ≈ 20- 40 %, pero no modifican HDL ni triglicéridos

REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS

Gastrointestinales

Náuseas

Vómito

Distensión abdominal

Meteorismo

Disminución de la absorción de otros fármacos

Pancreatitis en pacientes con hipertrigliceridemia

RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO

FIBRATOS

Clofibrato

Gemfibrozilo

Fenofibrato

MECANISMO DE ACCION

- Derivados del ácido Clorfenoxibutírico.

- Se une a PPARα y aumenta actividad de enzimas implicadas

en la oxidación de AGL en hígado y musculo esquelético.

- Disminuyen la síntesis de TGL y la secreción de VLDL .

- Aumentan expresión de LPL y Apo-AI.

- Aumentan los niveles de HDLc (20%).

- Aumenta eliminación biliar de colesterol.

FARMACOCINETICA

- Buena absorción por vía oral (excepto fenofibrato)

- Alta unión a proteínas plasmáticas.

- Atraviesan barrera hemato-encefálica y placentaria.

- Se conjugan en hígado con glucosa.

- Se eliminan por vía renal (60-90%).

- Se debe ajustar dosis en IRC.

FIBRATOS

FIBRATOS

REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS

- Gastrointestinales - Hematológicas

Náuseas Anemia

Vómito Leucopenia

Diarrea

Dolor abdominal

Colestasis

- Cutáneas - Neurológicas

Prurito Cefalea

exantema Inestabilidad

Urticaria Visión borrosa

Alopecia Fatiga

- Otras (aumento del apetito, disminución de la libido e impotencia)

ACIDO NICOTINICO (ÁCIDO PIRIDIN-3-CARBOXILICO)

Es una vitamina (Niacina)

MECANISMO DE ACCION

- Efecto hipolipemiante no bien conocido

- Reduce la síntesis hepática de triglicéridos

- Estimula la acción de LPL.

FARMACOCINETICA

- Absorción completa

- Se conjuga con glicina a Ac. Nicotinúrico

- Se elimina por orina (t ½ 60 minutos)

REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS

- Poco tolerado por enrojecimiento y prurito facial

- GI, alteraciones de PFH, Exantema, hiperpigmentación

- Resistencia a insulina, hiperuricemia

- Taquicardia y fibrilación auricular en ancianos.

EZETIMIBE

MECANISMO DE ACCIÓN

- Inhibe absorción intestinal de colesterol en las células cepillo intestinales

- No afecta la absorción de vitaminas liposolubles

Disminuye LDLc en 15-20%, aumenta HDLc en 4-8%, no afecta TGL.

FARMACOCINÉTICA

• Buena absorción oral

• Metabolismo (conjugación con glucurónico)

• t ½ de 22h

• No interactua con citocromos P-450.

LDL-colesterol mg/dL

% d

e e

ve

nto

s c

ard

iova

scu

lare

s

O´Keffe et al., JACCC 2004;43: 2142

HASTA DONDE SE DEBE BAJAR EL COLESTEROL

NUEVOS FÁRMACOS

TORCETAPRIB

Nissen S et al. N Engl J Med 2007

Objetivo

160mg/dl

Objetivo

130mg/dl

Objetivo

100mg/dl

o

opcional

70mg/dl*

Objetivo

130mg/dl

o

opcional

100mg/dl**N

ive

les d

e C

-LD

L

70

190

160

130

100

Grundy SM y cols. Circulation 2004;110:227-239.

* Opción terapéutica en pacientes de muy alto riesgo y en pacientes con TG altos, C-No-HDL <100 mg/dl;

** Opción terapéutica; 70 mg/dl =1,8 mmol/l; 100 mg/dl = 2,6 mmol/l; 130 mg/dl = 3,4 mmol/l; 160 mg/dl = 4,1 mmol/l

Riesgo CV alto o

equivalente de CV

(riesgo 10 años >20%)

Riesgo

Moderadamente

alto 2 FR

(riesgo 10 años 10-20%)

Riesgo Moderado

2 FR

(riesgo 10 años <10%)

Riesgo Bajo

<2 FR

NCEP ATP III: OBJETIVOS C-LDL PROPUESTA DE MODIFICACIONES 2004

COMIDA SANA Y BALANCEADA

HACER EJERCICIO REGULARMENTE (R 1)

Gracias otra vez……………