farmacologia clínica do sistema nervoso central: antipsicóticose lítio
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Farmacologia clínica do Sistema Nervoso central: Antipsicóticos e Lítio
Prof. Dr. Gildomar Lima Valasques JuniorFarmacêutico Clínico-Industrial
Doutor em Biotecnologia
Jequié
2015
Agente Antipsicótico
• Antipsicótico ou neuroléptico
– Fármacos usados para tratar esquizofrenia e outras psicoses e estados de agitação
• História
– Usados a mais de 50 anos
– Primeiros representantes
• Clorpromazina (ainda usado)
• Reserpina
Agente Antipsicótico
• Natureza da psicose e esquizofrenia
– Psicose
• Variedade de distúrbios mentais
• Esquizofrenia é um tipo de psicose– Pensamento acentuado
– Patogenia desconhecida
– Hipótese genética
– Anormalidade da função da dopamina
– Doença muito complexa
Agente Antipsicótico
• Farmacologia básica
– Tipos químicos
• Derivados da fenotiazina– Alifáticos
» Clorpromazina
– Piperidina
» Tioridazina
» Mais seletivos
» Mais potentes
Agente Antipsicótico
• Farmacologia básica
– Tipos químicos
• Derivados do tioxanteno– Tioxanteno
– Menos potentes
• Derivados da butirofenona– Haloperidol
– Intenso efeito extrapiramidal
• Estrutura mistas– Olanzapina
– Quetiapina
– Risperidona
– outros
Agente Antipsicótico
• Farmacologia básica– Farmacocinética
• Biodisponibilidade oral– De 25% (Clorpromazina) a 65% (haloperidol)
• Lipossolubilidade– Alta
• Ligação à proteínas plasmáticas– 92 a 99%
• Alto volume de distribuição
• Alta afinidade aos receptores– Ação mais longa que a estimada pela meia-vida
• Recidiva após a suspensão do uso pode levar até 6 semanas para acontecer
Agente Antipsicótico
• Farmacologia básica– Farmacocinética
• Altamente metabolizados
• Não formam metabólitos ativos importantes– Tioridazina é um pro - fármaco
– Efeitos farmacológicos• Bloqueio de uma ampla gama de receptores
– Adrenoreceptor
– Receptores muscarínicos
– Receptores histamínicos H1
– Receptores de serotonina
– Receptores da dopamina
Agente Antipsicótico
• Farmacologia básica
• Efeitos farmacológicos
– Sistemas dopaminérgicos
» Mesolímbica-mesocortical (Comportamento)
» Nigroestriatal (movimento voluntário)
» Tuberoinfudibular (inibe a secreção de prolactina)
» Medula-periventricular (nervo motor vago)
» Incerto-hipotalâmica
Agente Antipsicótico
• Farmacologia básica
• Efeitos farmacológicos
– Sistemas dopaminérgicos
» Fármacos antipsicóticos como antagonistas da dopamina
» Bloqueiam a dopamina no sistema mesolímbico e mesocortical
» Bloqueio da dopamina em outros sistemas dopaminérgicos causam os efeitos colaterais
Agente Antipsicótico
• Farmacologia básica
• Efeitos farmacológicos
– Receptores da dopamina e seus efeitos
» 5 receptores da dopamina (D1, D2, D3, D4 e D5)
» D1 acoplados a proteína Gs
» D5 aumenta cAMP, é encontrado no hipocampo hipotálamo (Gs)
» D2 acoplado a proteína Gi (pré e pós sináptico)
» D3 acoplado a proteína Gi (cortex frontal, medula e mesencéfalo)
» D4 acoplado a proteína Gi
Agente Antipsicótico
• Efeito farmacológico
– Receptor dopaminérgico
• A ativação do receptor D2 aumenta atividade motora e alteração de comportamento em ratos
• Agonista D2 agrava a esquizofrenia
• Fármacos atípicos (olanzapina, clozapina, quetiapina e aripiprazol) não tem afinidade muito alta pelo D2
Agente Antipsicótico
• Efeito farmacológico
– Receptor serotoninérgico
• Fármacos atípicos tem alta afinidade pelo receptor 5-HT2A
Quadro 29.1
Agente Antipsicótico
• Efeito farmacológico– Diferenças entre fármacos antipsicóticos
• A maioria dos fármacos antipsicóticos são tão potentes em inibir receptores serotoninérgicos como em inibir o D2.
• São capazes de inibir o alfa 2
• Antipisicóticos atípicos tem ação seletiva para o sistema mesolímbico
– Menos efeitos extrapiramidais
• Efeito extrapiramidal associado a alta seletividade para o D2
Agente Antipsicótico
• Efeito farmacológico
– Efeitos psicológicos
• Efeitos subjetivos não psicóticos– Sonolência
– Inquietação
– Efeitos autonômicos
– Ações diferentes de medicamentos hipnóticos
– Efeitos eletroencefalográficos
• usar em doses suficientes que não causem crises conculsivas
Agente Antipsicótico
• Efeito farmacológico– Efeitos endócrinos
• Aumento da conversão periférica de andrógenos em estrógenos
• Homens– Redução da libido
– Ginecomastia
• Mulheres– Aumento da libido
– Amenorréia-galactorréia
– Testes de gravidez falso-positivo
Agente Antipsicótico
• Efeito farmacológico
– Efeitos cardiovasculares
• Hipotensão ortostática
• Taquicardia em repouso
• Arritimias
Agente Antipsicótico
• Farmacologia clínica
– Indicações psiquiátricas
• Indicação primária– Esquizofrenia
• Indicações secundárias– Transtornos esquizoafetivos
– Transtorno bipolar grave associado a outros agentes
– Mania
– Erroneamente tem sido utilizado em transtornos de ansiedade associado a distúrbios emocionais
Agente Antipsicótico
• Farmacologia clínica
– Indicações não psiquiátricas
• Antiemético– Com exceção da tioridazina
– Bloqueio da zona de gatilho na região quimiorreceptora (D2)
– Bloqueio do receptor H1
» Prometazina
» Ação anti histamínica
» Alívio do prurido
Agente Antipsicótico
• Farmacologia clínica – Escolha do fármaco
• Efeitos adversos
• Eficácia
• Setor público muito usado 2 agentes– Clorpromazina
– Haloperidol
• Fármacos antigos, devido ao baixo custo, foram usados de forma indiscriminada
– Ação não seletiva causa muitos efeitos colaterais
• Olanzapina,, risperidona e clozapina tem efeito superior ao haloperidol
Agente Antipsicótico
• Farmacologia clínica – Escolha do fármaco
• Evitar o uso de fármacos de baixa potência– Clorpromazina
– Tioridazina
• Clozapina é usado quando o paciente não responde a outros fármacos convencionais
– Risco de agranulocitose e convulsão
• Risperidona em dose abaixo de 6mg/dia é usado com segurança
• Olanzapina e quetiapina são os mais seguros
Agente Antipsicótico
• Farmacologia clínica
– Dosagem usuais
• Faixa de dosagem
ampla
Agente Antipsicótico
• Farmacologia clínica – Preparações parenterais
• Alta biodisponibilidade
• Dosagens menores que as orais
• Decanoato de haloperidol é o fármaco mais usado
– Esquema posológico• Dose diária específica para cada pessoa
• Uso 1 vez a noite é o alvo a ser alcançado
Agente Antipsicótico
• Farmacologia clínica
– Combinações de fármacos
• Confundem a avaliação da eficácia dos fármacos
• A depressão pode ser tratada com ADT ou ISRS
• Lítio de ácido valpróico podem ser associados
• Ansiolíticos podem ser úteis no tratamento de ansiedade não tratada por antipsicóticos
Agente Antipsicótico
• Farmacologia clínica
– Reações adversas
• Algumas podem ser previsíveis outras não – Reações alérgicas
– Reações idiossincrásicos
• Efeitos comportamentais– Pseudodepressão
– Doses mais altas
• Efeitos neurológicos– Síndrome de parkinsonismo
» Autolimitante (3 a 4 meses)
– Reações distônicas agudas
Agente Antipsicótico
• Farmacologia clínica – Reações adversas
• Efeitos neurológicos– Discinesia tardia
» Movimentos involuntários lentos (coroatetóides)
» Causada por deficiência colinérgica
» Curso variável, e autolimitado
» Eliminar fármacos antiparkisonianos e anticolinérgicos (ADT)
» Introdução de diazepam com doses de 30 a 40mg por dia
– Convulsões
» Pacientes tratados com clozapina
Agente Antipsicótico
• Farmacologia clínica
– Reações adversas
• Efeitos no Sistema Nervoso Autonômico
– Efeitos antimuscarínicos
» Retenção urinária
» Hipotensão ortostática
» Problemas com a ejaculação
• Efeitos metabólicos e endócrinos
– Ganho ponderal de peso
– Hiperglicemia
– Aumento da resistência à insulina
– Hiperprolactinemia e amnorréia em mulheres
– Perda da libido em homens impotência e infertilidade
Agente Antipsicótico
• Farmacologia clínica – Reações adversas
• Reações tóxicas ou alérgicas– Agranulocistose
» Necessidade de hemogramas completos semanais nos 6 primeiros meses, após esse período, fazer de 3 em 3 meses
» 1 a 2% dos pacientes tratados desenvolve essa reação
» Potencialmente fatal
» Reversível com a descontinuação do uso do fármaco
Agente Antipsicótico
• Farmacologia clínica – Reações adversas
• Complicações oculares– Clorpromazina acentua o envelhecimento da córnea
e do cristalino
– Causa ritinite pigmentar
– Doses máximas de 800mg/dia
• Toxicidade cardíaca– Tioridazina em doses acima de 300mg/dia causam
arritmias
• Síndrome neuroléptica maligna– Efeitos extrapiramidais graves
Agente Antipsicótico
• Farmacologia clínica – Interações medicamentosas
• Uso concomitante de anticolinérgicos e fármacos com ação sedativa
• Nenhuma interação relatada foi de grande importância clínica
– Overdoses• Raramente fatais• A sonolência pode evoluir para um coma• Excitabilidade neuronal pode evoluir para uma
convulsão• Pupilas mióticas• Hipotermia e hipotensão• Arritmias cardíacas
Lítio e outros estabilizantes do humor
• Carbolítio é freqüentemente chamado defármaco antimaníaco ou estabilizante dohumor– Ação de evitar oscilações no humor
(transtorno maníaco-depressivo).
• Carbamazepina e valproato também sãousados para esse fim
• Dos atípicos, a onlazapina está sendopesquisada como potencial agenteestabilizante do humor
Lítio e outros estabilizantes do humor
• Natureza do transtorno afetivo bipolar– Distúrbio grave
– Ataques cíclicos de mania, e sintoma de esquizofrenia paranóide• Diferenciar transtorno bipolar de esquizofrenia
– O aumento da atividade de catecolamina exacerbam a mania
– A diminuição da atividade de dopamina e norepinefrina aliviam a mania
– Mudança abrupta no comportamento tem causa incerta.
Lítio e outros estabilizantes do humor
• Farmacologia básica do lítio
– Farmacocinética
Quadro 29.5
Lítio e outros estabilizantes do humor
• Farmacologia básica do lítio
– Farmacodinâmica
• Mecanismo obscuro
• Hipóteses– Efeito nos eletrólitos transporte iônico
– Defeito em neurotransmissores e sua liberação
– Efeito dos segundos mensageiros e enzimas intracelular que medeiam a ação do transmissor
Lítio e outros estabilizantes do humor
• Farmacologia básica do lítio
– Farmacodinâmica