farmacologia do sistema nervoso autônomo: profa tania tano fundação benedito pereira nunes...
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Farmacologia do sistema nervoso autônomo:
Profa Tania Tano
Fundação Benedito Pereira NunesFaculdade de Medicina e Farmácia de Campos
COLINOMIMÉTICOSANTICOLINESTERÁSICOS
Sistema Nervoso
Sistema Nervoso Central
Cérebro
Medula Espinhal
Divisão Eferente
Divisão Aferente
Sistema SomáticoSistema Somático
ParassimpáticoParassimpáticoSimpáticoSimpático
Sistema Nervoso Periférico
Sistema AutônomoSistema Autônomo
Transmissão neurohumoral: Langley
John Newport Langley1898
Histórico: Transmissão colinérgicaHistórico: Transmissão colinérgica
Sir Henry Dale em 1894.-Sir Henry Dale em 1894.-
Estudou as propriedades Estudou as propriedades farmacológicas da Ach e farmacológicas da Ach e outros esteres da colina outros esteres da colina e diferenciou as as ações e diferenciou as as ações nicotínicas e nicotínicas e muscarínicasmuscarínicas
(1875-1968)(1875-1968)
Premio Nobel dePremio Nobel defisiologia 1936fisiologia 1936
Histórico: Transmissão Humoral
Experiência de Otto Loewi (1921) sobre a estimulação vagal
Sir Henry Dale: isolou e identificou a acetilcolinaVan Euler: demonstrou que o transmissor simpático era a noradrenalina
Estimulação elétrica
Coração 1
Coração 2
Coração 1
Coração 2
Nervo Vago Estimulação
Experimento de Dale mostrando a ação da ACh na Pressão Arterial do gato
Experimento de Furchgott, 1980
TIPOS DE RECEPTORES COLINÉRGICOSTIPOS DE RECEPTORES COLINÉRGICOS
RECEPTORES NICOTÍNICOS
RECEPTORES MUSCARÍNICOS
TIPOS DE RECEPTORES COLINÉRGICOSTIPOS DE RECEPTORES COLINÉRGICOS
DESSENSIBILIZAÇÃO DO RECEPTOR
Fármacos que interferem com neurotransmissão colinérgica:
- Agonistas colinérgicos- Anticolinesterásicos-Antagonistas muscarínicos
Tronco crebral
S.N. Parassimpático
Neurotransmissão Colinérgica
Alvos para a interação Farmacológica
ColinaColina + AcCoA
ACh
ACh
CATNa+
Ca++Ca++
Hemicolínio
Vesamicol
Toxina botulínicaAminoglicosídeosBloq. Canais de Ca++
AChAChEColina
+ acetato AgonistasAntagonistas
Inibidores da AchE
(+)
Anestésicos locais
G Receptores Nicotínicos
ReceptoresMuscarínicos
Tipos de Receptores, Localização e Resposta
Subtipo de receptor
Localização Resposta celular Resposta funcional
Nicotínico muscular (NM)
JNM perm. Na+; K+ Excitatório: PPM e contração
Nicotínico periférico (NN)
GângliosMedula adrenal
perm. Na+; K+ Excitatatório: despolarização; secreção
Nicotínico central SNC; pré e pós-juncional
perm. Aos cátions Na+; K+
ou Ca++Ver
M1 SNCGângliosGlândulas gástricas e salivares
+PLC -IP3 e DAG+PLA2 – AA / PGs
Função cognitiva (aprendizado e memória)atividade convulsivantedespolarização dos gânglios autônomos das secreções
M2 SNCCoraçãoML e terminações nervosas do SNA
AMPc - gK+ e gCa++ Coração: bradicardia, velocidade de condução no nodo AV; contraçãoM. esquelética: contraçãoNervos periféricos: R. pré-sinápticos – inibição neuralSNC: inibição neural: tremor; hipotermia; analgesia
M3 SNC (pouco)ML e glândulasCoração
+PLC -IP3 e DAG+PLA2 – AA / PGs
ML: contraçãoEndotélio: ativação da NO sintaseGlândulas: secreção
M4 Principal/ no SNC AMPc - gK+ e gCa++ Inibição da liberação de NTsAnalgesia; facilitação da liberação de dopamina
M5 Principal/ nos neurônios dopaminérgicos da área tegumentar ventral e substância nigra
+PLC -IP3 e DAG+PLA2 – AA / PGs
Mediador da dilatação das artérias e arteríolas cerebrais (?)Facilita a liberação de dopaminaDependência à drogas (opiáceos e cocaína)
Respostas dos diversos órgãos efetores
Sistemas / Órgãos receptores Efeito parassimpátcoOlhos: Músculo do esfíncter da íris Músculo ciliar Gl. Lacrimais
M3; M2 Contração (miose) +++Contração p/ visão próxima +++Secreção +++
Coração: Nodo SA Átrio Nodo AV Sistema His-Purkinje Ventrículo
M2 >> M3
Redução da freqüência +++Redução da contratilidade ++Bloqueio AV +++Pouco efeitoLeve redução da contratilidade
Vasos sanguíneos: Endotélio vascular Artérias e arteríolas: Coronariana, pele e mucosa, ME, cerebral, pulmonar, vísceras
M3
-Ativação da NO sintase (NO)Sem inervação
Pulmão: Musculatura lisa Glândulas brônquicas
M2 = M3
M3; M2
BroncoconstricçãoEstimulação da secreção
Respostas dos diversos órgãos efetoresSistemas / Órgãos receptores Efeito parassimpátcoGlândulas salivares M3 ; M2 Secreção ++Glândulas naso-faríngeas M3 ; M2 Secreção ++Estômago: Motilidade e tônus Esfíncter piloro Secreção gástrica
M2 = M3
M3; M2
M3; M2
Aumento +++Relaxamento (usualmente) +Estimulação +++
Intestino: Motilidade e tônus Esfínctrer Secreção
M3; M2
M3; M2
M3; M2
Aumento +++Relaxamento (usualmente) +Estimulação ++
Pâncreas: Ácinos M3; M2 Secreção ++Bexiga:Músculo detrussorTrígono e Esfincter
M3 > M2 Contração +++Relaxamento ++
Órgão sexual masculino M3 Ereção +++Medula adrenal N > M Secreção ++Terminais nervosos autonômicos:Fibras simpáticas:Fibras parassimpáticas:
M2 ; M4 Inibição da liberação de NEInibição da liberação de ACh
FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOSESTIMULANTES COLINÉRGICOS
Fármacos de ação direta
Fármacos de ação indireta
Receptores:MuscarínicosNicotínicos
ANTICOLINESTERÁSICOS - ACh
Reversíveis
Irreversíveis
Éster de colina
Alcalóides
Agonistas Colinérgicos: Relação estrutura - atividadeFármacos Estrutura Especificidade
Musc NicHidrólise
AChE
Acetilcolina +++ +++ +++
Metacolina ++ + + Maior duração da açãoMaior seletividade musc.(predomínio dos efeitos
muscarínicos)
Carbacol* ++ +++ - Resiste à hidrólise pela AChE
Betanecol* +++ - - Ação predominantemente muscarínica
Muscarina +++ - - Seletivida pelos receptores muscarínicos
Pilocarpina*(cloridrato de pilocarpina, Gencarpine)
++ - - Seletividade pelos receptores muscarínicos
Arecolina ++ ++ Alcalóide da areca catechu, uma planta da índia,
indonésia e ásia (psicoativa)
(CH3)3 N+CH2CH2OCCH3
O||
(CH3)3 N+CH2CHOCCH3
O||
CH3
(CH3)3 N+CH2CH2OCNH2
O||
(CH3)3 N+CH2CHOCNH2
O||
CH3
(CH3)3 N+CH2 CH3
OH
H 3CCH2 CH3
O N
N
O
CH2
JABORANDI: Pilocarpus pennatifolium
MIOSE INDUZIDA PELA PILOCARPINA
MIDRÍASE INDUZIDA PELA ATROPINA
Benefícios da Pilocarpina no Glaucoma
Em aplicação tópica ocular, a pilocarpina induz miose e contração do músculo ciliar e abre a malha trabecular em volta do canal de Schlemn, causando queda imediata da pressão intra-ocular resultante da drenagem aumentada do humor aquoso.
Câmera anterior do olho, mostrando a via de secreção e drenagem do humor aquoso
Algumas propriedades Farmacológicas dos Ésteres de Colina e Alcalóides
NaturaisSusceptibili
dade à AchE
Atividade Muscarínica Antagonismo CV GI Bexiga Olho Atropina
Atividade nicotínica
Acetilcolina +++ ++ ++ ++ + +++ ++
Metacolina + +++ ++ ++ + +++ +Carbacol - + +++ +++ ++ + +++Betanecol - +++ +++ ++ +++ -Pilocarpina - + +++ +++ ++ +++ -Muscarina - ++ +++ +++ ++ +++ -
Trato GI – Trato GU – Glândulas – Sistema respiratório – sistema CV - Olhos
INDICAÇÕES CLÍNICAS DOS COLINOMIMÉTICOS
OFTALMOLOGIA – GLAUCOMA - Pilocarpina (0,5 -4% efeito imediato, duração 4-8h). Inibidores da AChE possuem maior duração.
MIOSE APÓS CIRURGIA (ACh sol. Oftálmica – Miochol-E)
DISORDENS GI: DISTENÇÃO ABDOMINAL PÓS-OPERATÓRIA E ATONIA GÁSTRICA OU GASTROPARESTESIA -Betanecol (10-20 mg VO 3-4xd)
ATONIA VESICAL (retenção urinária não-obstrutiva) Betanecol (10-50 mg VO 2-4xd ou 2,5 mg SC)
XEROSTOMIA (induzida por radiação ou Síndrome de Sjogren´s)Pilocarpina 5-10 mg VO 3xd, Betanecol ou Cevimelina (Evoxac; ag. M3)
SNC: Doença de Alzheimer
Diagnóstico da hiperatividade brônquica (metacolina inalatória)
Glaucoma: Tratamento com fármacos colinérgicos e adrenérgicos
Efeitos AdversosGlândulas: sudorese (diaforese), salivação (sialorréia), lacrimejamento, secreção ácido gástrico.
Efeitos GI: náuseas, vômitos, diarréia e dor abdominal
Bexiga: micção
Olhos: miose e dificuldade de acomodação visual
Efeitos CV: bradicardia, hipotensão, rubor
Cefaléia (vasodilatação dos leitos vasculares cerebrais)
Efeitos Neurológicos (pilocarpina): irritabilidade, ataxia, delírios, alucinação e convulsão.
Precauções e Contra-indicações
ASMA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA ÚLCERAS PÉPTICAS HIPERTIREOIDISMO – riscos Fibrilação atrial. HIPOTENSÃO E REDUÇÃO DO FLUXO SANGUÍNEO CORONARIANO
inocybeinocybe clitocybeclitocybe
Amanita phalloidesAmanita phalloides LepiotaLepiota
Psilocybe,Psilocybe,
Amanita muscariaAmanita muscaria
INTOXICAÇÃO COM PILOCARPINA, MUSCARINA ARECOLINA E
COGUMELOS
Sintomas (30-60 min após a ingestão) :- Salivação, lacrimejamento, náuseas, vômitos, cefaléia, distúrbios visuais, cólicas abdominais, diarréia, broncoespasmo, bradicardia, hipotensão e choque.
Efeitos Neurológicos: irritabilidade, ataxia, alucinação, delírio, sonolência e sedação in-tensa.
Reversão da Intoxicação Com Muscarina
SULFATO DE ATROPINA 0,5 – 2 mg Adulto SC ou IM ou IV
ADRENALINA 0,3 – 1 mg SC ou IV
EFEITOS CARDIO-VASCULARES
EFEITO PULMONAR
Lavagem gástrica + Carvão ativado
Alucinação causada pela Amanita
AGENTES ALUCINÓGICOS:-MUSCIMOL-ÁCIDO IBOTENICO-OUTROS DERIVADOS ISOXAZOLE
-Sintomas: irritabilidade, cansaço, ataxia, alucinação,delírio, sonolência e sedação
-TRATAMENTO DE SUPORTE: BENZODIAZEPÍNICO (inibição da resposta excitatória)ATROPINA (pode exacerbar o delírio)
AGENTES ATICOLINESTERÁSICOS
Fisostigmina (eserina)
Isolamanento -Jobst e Hesse (1864)Laquer (1877) - Glaucoma
ENZIMAS COLINESTERASES
ACETILCOLINESTERASE(colinesterase verdadeira ou específica)
Pseudocolinesterase(butirilcolinesterase e propilcoliesterase)
(Soro, fígado, cérebro, associada às cels gliais e capilares e alguns neurônios)
(sinapses colinérgicas, eritrócitos e placenta)
ANTICOLINESTERÁSICOS
MECANISMO DE AÇAO
ANTICOLINESTERÁSICOS: Classificação
Anticolinesterásicos reversível:
Carbamatos: EdrofônioNeostigminaFisostigminaPiridostigmina
Inseticida Carbamato Aldicarb (chumbinho)
Anticolinesterásicos irreversível:
Organofosforados:Ecotiopato* (Glaucoma)Diflos (inseticidas)Paration, Malation (inseticidas)Pesticidas organoclorados: DDT, HCH, BHC, Aldrin-dieldrinTabun – Sarin – Soman (gás dos nervos)
Agentes Anticolinesterásicos Reversíveis
Fisostigmina (eserina)